專利名稱：不可分型流感嗜血桿菌疫苗和它們的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)涉及 不可分型流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)疫苗和它們?cè)谥委煼尾∪缏宰枞苑尾『拖械挠猛?。本申?qǐng)也涉及用于治療肺病如慢性阻塞性肺病和哮喘的新的流感嗜血桿菌菌株。
背景技術(shù)：
主要?dú)w因于吸入煙草煙霧的慢性阻塞性肺病(COPD)是發(fā)病率和死亡率的主要病因，為世界上第四大最常見(jiàn)的死亡原因(Lung Disease Data(2008).美國(guó)肺學(xué)會(huì))。根據(jù)國(guó)家心、肺和血液研究所估計(jì)，在2007年美國(guó)COPD的年度費(fèi)用是426億美元，包括0. 267億美元直接健康護(hù)理費(fèi)用(Lung Disease Data(2008).美國(guó)肺學(xué)會(huì))。建立旨在大幅度改善結(jié)局的醫(yī)學(xué)療法的失敗是令人失望的并且需要新的治療策略(C0PD全球倡議(2006). COPD 診斷、治療和預(yù)防的全球策略，這可以在慢性阻塞性肺病全球倡議的網(wǎng)址上找到)。COPD的基礎(chǔ)性病理學(xué)包括小氣道狹窄和肺實(shí)質(zhì)毀壞，這至少部分是炎性過(guò)程的結(jié)果。再發(fā)急性病情加重與氣流阻塞和健康狀態(tài)的惡化有關(guān)，可能因?yàn)樗鼈兎从掣鼜?qiáng)烈的支氣管內(nèi)炎癥。這種炎性應(yīng)答的原因是復(fù)雜的，但部分地包括細(xì)菌定居已經(jīng)因吸入有毒物質(zhì)而受損的肺內(nèi)支氣管黏膜(Sethi, 2006, Chest 129:223-224)。急性病情加重是COPD自然歷程中的重要事件并且在嚴(yán)重疾病中更常見(jiàn)。急性病情加重降低生活質(zhì)量、加速肺功能進(jìn)一步降低并且是入院治療和死亡的主要決定因素 (C0PD 全球倡議，2006 ；Niewoehner, 2006, Am. J. Med. 119 (10 增干Ij 1) 38-45 ；Wedzicha 和 Seemungal，2007，Lancet370(9589) :786_96 ；Sethi,2006, Chest 129 223~224 ；Anzueto, 2007，Clin. Chest Med. 28 (3) :609_16，vii ；和 Look 等人，2006，Proc. Am. Thorac. Soc. 3 (6) :482-3)。一旦患者在病情加重情況下入院，他們?nèi)杂性俅稳朐夯蛩劳龅母唢L(fēng)險(xiǎn) (Sin 和 Tu，2001，Am. J. Respir. Crit. Care Med. 164(4) :580_4)。防止COPD病情加重是治療的主要目標(biāo)(C0PD全球倡議指南，2002 ;Celli和 MacNee, 2004，Eur. Respir. J. 23 (6) :932_46 ；0' Donnell 等人，2007，Can. Respir J. 14 增刊B :5B-32B)，防止病情加重或減少其數(shù)目同樣對(duì)疾病的長(zhǎng)期臨床過(guò)程和患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生有益影響(Burge 等人，2000，BMJ320 (7245) 1297-303 ;Calverley 等人，2003，Chest 124(4) 1350-6 ；Vincken 等人，2002，Eur. Respir. J. 19(2) :209_16 ；和 Casaburi 等人， 2002, Eur. Respir J. 19(2) :217_24)。哮喘是以可逆性氣道阻塞為特征的氣道慢性炎性疾病，并且傳統(tǒng)上已經(jīng)分類為外源性哮喘(因?qū)ξ氲淖儜?yīng)原如花粉和屋塵螨的變態(tài)反應(yīng)引起)或內(nèi)源性哮喘(不因經(jīng)典變態(tài)反應(yīng)引起)，其機(jī)制未知。外源性哮喘也稱作“變應(yīng)性”哮喘，而內(nèi)源性哮喘也稱作“非變應(yīng)性”或“特發(fā)性”哮喘。與COPD相反，哮喘是經(jīng)常應(yīng)答于一種或多種觸發(fā)物的涉及呼吸系統(tǒng)的典型慢性病癥，其中氣道偶爾收緊、變得紅腫并且內(nèi)襯有過(guò)量粘液。這些發(fā)作可以由以下事物觸發(fā)， 如暴露于環(huán)境刺激，如變應(yīng)原、環(huán)境煙霧、冷或暖空氣、香料、寵物毛屑、潮濕空氣、運(yùn)動(dòng)或用力或者情緒壓力。在兒童中，最常見(jiàn)的觸發(fā)物是病毒疾病如引起普通感冒的那些疾病。這種氣道狹窄引起癥狀如喘鳴、氣短、胸悶和咳嗽。氣道窄縮應(yīng)答于支氣管擴(kuò)張劑。在發(fā)作之間，大部分患者感覺(jué)良好但是可能具有輕微癥狀，并且在運(yùn)動(dòng)時(shí)間長(zhǎng)于未患病的個(gè)體后，他們可能仍然氣短。通?？梢杂盟幬锖铜h(huán)境改變的組合控制從輕微到致命威脅范圍的哮喘癥狀。在最近報(bào)道的基于確診的哮喘受試者的研究中，基于痰中嗜酸性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的差異對(duì)哮喘分類(Simpso等，2006，Respirology 11:54-61)。與健康對(duì)照受試者相比較，基于這些細(xì)胞類型的存在，將該研究中的受試者劃分成不同的哮喘亞型。鑒定了幾種哮喘亞型，包括嗜中性粒細(xì)胞性哮喘(> 61%嗜中性粒細(xì)胞)和嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘(> 1.01%嗜酸性粒細(xì)胞)。嗜中性粒細(xì)胞性哮喘群體占哮喘者總數(shù)的大約20%。該研究還報(bào)道了在兩次取樣之間的短期(4周)和長(zhǎng)期(平均5. 3年)間隔范圍內(nèi)大多數(shù)的這些受試者中持久的嗜中性粒細(xì)胞增多癥，盡管在評(píng)估前的當(dāng)月期間沒(méi)有受試者報(bào)道氣道感染。雖然發(fā)現(xiàn)哮喘受試者比健康對(duì)照具有更高水平的胞內(nèi)細(xì)菌和巨噬細(xì)胞，但是在嗜中性粒細(xì)胞性哮喘者和其他哮喘群體之間未發(fā)現(xiàn)顯著差異。實(shí)際上，該報(bào)道指出所發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌水平低于與急性細(xì)菌感染相一致的細(xì)菌水平，并且該報(bào)道得出結(jié)論不存在解釋嗜中性粒細(xì)胞性哮喘的炎性過(guò)程的細(xì)菌感染證據(jù)。支氣管炎是肺中的支氣管(中等大小的氣道)發(fā)炎。慢性支氣管炎(CB)不必定由感染引起并且一般是COPD綜合征的一部分。CB在臨床上定義為連續(xù)2年產(chǎn)生痰(粘痰)和粘液至少3個(gè)月的持續(xù)咳嗽。不可分型流感嗜血桿菌(Non-typable Haemophilus influenzae, NTHi)是與慢性支氣管炎(CB)相關(guān)的最常見(jiàn)致病菌(Sethi和Murphy，2001，Clin. Microbiol. Rev. 14 336-363)。NTHi可以在健康患者和CB患者的上氣道(例如鼻、中耳、咽和竇)(Sethi和 Murphy, 2001, Clin. Microbiol. Rev. 14 :336_363)中以及呼吸道的幾個(gè)部位(包括腔，附著于粘膜下層間質(zhì)組織中的粘膜上皮細(xì)胞)找到(Molle等人，1998,Am. J. Respir. Crit. Care Med. 157 950-56)。非阻塞性和阻塞性CB的研究已經(jīng)觀察到巨大比例的患者具有NTHi持續(xù)感染(Murphy 等人，2004，Am. J. Respir. Crit. Care Med. 170 :266_72)。以前已經(jīng)顯示NTHi和金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)均誘導(dǎo)非IgE 介導(dǎo)的和增強(qiáng)型IgE介導(dǎo)的組胺從肥大細(xì)胞釋放，其中所述的肥大細(xì)胞通過(guò)支氣管肺泡灌洗術(shù)從CB患者的氣道獲得。在NTHi的情況下，已經(jīng)報(bào)道外毒素可能負(fù)責(zé)增強(qiáng)IgE介導(dǎo)的組胺釋放(Clementsen等人，1990，Allergy 45:10-17)。已經(jīng)顯示從急性病情加重期間的CB患者分離的免疫細(xì)胞被患者自身的細(xì)菌致敏并對(duì)其具有高反應(yīng)性(Norn等人， 1994，Agents Actions 41，大會(huì)?？?Special Conference Issue) 1994 :C22_C23)。幾項(xiàng)研究也已經(jīng)報(bào)道了應(yīng)答于真菌(例如，曲霉屬(Aspergillus))和病毒(例如，呼吸道合胞體病毒、副流感病毒(Welliver等人，1982，J. Pediatrics 101 :889_96))和細(xì)菌(肺炎鏈球菌(S. pneumoniae) (Kjaergard 等人，1996，APMIS104 :61_67 ；Tee 和 P印ys，1982， Clin. Allergy 12 439-50 ；PauweIs 等人，1980，Allergy 157 :665_9)、金黃色葡萄球菌 (S. aureus) (Rhode 等人，2004，Respir. Med. 98 :858_64 ；Tee 禾口 P印ys，1982，Clin. Allergy 12 :439-50)、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(Shen 等人，1981， Infect. Immun. 32 :967_68)和肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae) (Seggev 等人，1996，Ann. Allergy Asthma Immunol. 77 :67_73)所致呼吸道感染而產(chǎn)生的特異性IgE抗體。在CB患者(Kjaergard 等人，1996，APMIS 104 ；61-67 ；Tee 和 Pepys, 1982，Clin. Allergy 12 :439_50) 和囊性纖維化患者0^6和？印78，1982，(1丨11^116印712 :439_50)的血清中也已經(jīng)鑒定到特異于NTHi的IgE抗體。 在支氣管哮喘患者的研究中，在29%的患者中發(fā)現(xiàn)了針對(duì)NTHi的IgE抗體。針對(duì) NTHi和/或肺炎鏈球菌的抗體也存在于22%的沒(méi)有其他IgE介導(dǎo)超敏反應(yīng)的患者中。然而，在具有針對(duì)多種吸入性抗原的明顯IgE抗體(表明變應(yīng)性表型)的患者中發(fā)現(xiàn)較高水平的IgE細(xì)菌抗體(Pauwels等人，1980，Allergy 157 :665_9)。雖然已假設(shè)細(xì)菌感染可能在誘發(fā)和加劇外源性哮喘中發(fā)揮作用，但認(rèn)為哮喘的病情加重主要由病毒感染觸發(fā)。確實(shí)， 細(xì)菌疫苗在哮喘治療中的臨床效果已遭質(zhì)疑，導(dǎo)致國(guó)際世界衛(wèi)生組織(WHO)提議細(xì)菌疫苗在現(xiàn)代哮喘治療中沒(méi)有用處。盡管有大量研究集中于治療性哮喘干預(yù)和療法，但該病癥依然是現(xiàn)代西方社會(huì)中一個(gè)主要的、昂貴和日益增多的問(wèn)題。對(duì)本申請(qǐng)中任何參考文獻(xiàn)的援引和標(biāo)識(shí)不應(yīng)當(dāng)解釋為承認(rèn)這種參考文獻(xiàn)作為現(xiàn)有技術(shù)可獲得本申請(qǐng)。發(fā)明概述開(kāi)發(fā)了一種新形式的免疫療法，其涉及口服施用滅活的不可分型流感嗜血桿菌 (NTHi)以刺激常見(jiàn)黏膜系統(tǒng)。針對(duì)COPD中急性病情加重的保護(hù)作用與NTHi在痰內(nèi)的密度降低相關(guān)。這些早期研究使用了表征不良的NTHi分離株。使用了選擇測(cè)定法的組合來(lái)鑒定誘導(dǎo)廣泛交叉保護(hù)作用的一個(gè)NTHi分離株(除非另外說(shuō)明，該分離株在本文中互換地稱作 NTHi 164，HI-164,分離株 164 或菌株 164)。申請(qǐng)人:已經(jīng)另外今人驚訝地發(fā)現(xiàn)HI-164接種可用于治療哮喘并減少抗哮喘療法的需求。因此，本申請(qǐng)涉及含有HI-164和相似NTHi菌株的疫苗和它們治療疾病的用途，其中所述的疾病涉及黏膜系統(tǒng)(如下氣道黏膜系統(tǒng))定居的急性發(fā)作。本申請(qǐng)也涉及含有 HI-164和相似NTHi菌株的疫苗和它們治療肺病如哮喘、COPD和與COPD不相關(guān)的慢性支氣管炎的用途。在某些實(shí)施方案中，該疫苗是包含一個(gè)或多個(gè)NTHi菌株和/或所述NTHi物種的一種或多種免疫原性部分的單菌疫苗。在本申請(qǐng)疫苗中有用的NTHi菌株表征為任意(例如，2、3、4、5、6或全部)以下特征的組合(1)缺少B莢膜基因；(2)是生物型I;(3)缺少β -內(nèi)酰胺酶基因；(4)需氧生長(zhǎng)；(5)能夠激發(fā)黏膜型流感嗜血桿菌特異性IgA反應(yīng)，如唾液中流感嗜血桿菌特異性IgA至少10%、至少20%、至少50%、至少70%、至少100%或其他統(tǒng)計(jì)顯著地增加所反映；(6)能夠刺激派爾斑中的流感嗜血桿菌特異性T細(xì)胞，如來(lái)自應(yīng)答于流感嗜血桿菌暴露的派爾斑的T-細(xì)胞的淋巴因子產(chǎn)生至少10%、至少20%、至少50%、至少70%、至少100%或其他統(tǒng)計(jì)顯著地增加所反映；(7)編碼與NTHi-164的外膜2蛋白顯示至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、至少99. 5%或100%序列同一性的外膜蛋白2 ；(8)編碼與NTHi-164的外膜26蛋白顯示至少90 %、至少95 %、至少98 %、至少 99%、至少99. 5%或100%序列同一性的外膜蛋白26 ；(9)表達(dá)在一維聚丙烯酰胺凝膠電泳上作為雙聯(lián)體運(yùn)行的外膜蛋白2 ；(10)表達(dá)具有pi 9. 1-9. 3、最優(yōu)選地具有pi 9. 2的外膜蛋白2 ；(11)在全細(xì)胞提取物的二維凝膠上顯著表達(dá)至少5種、至少10種或至少15種在表IlA中所列出的蛋白質(zhì)；(12)在全細(xì)胞提取物的二維凝膠上顯著表達(dá)至少2種或至少3種在表IlB中所列出的蛋白質(zhì)；(13)在全細(xì)胞提取物的二維凝膠上顯著表達(dá)至少3種、至少4種、至少5種、至少 7種或至少10種在表IlA中所列出、但在表IlC中未列出的蛋白質(zhì)；

(14)在全細(xì)胞提取物的二維凝膠上顯著表達(dá)至少3種、至少4種或至少5種在表 IlA和表IlD中所列出的蛋白質(zhì)。如本文中所用的，術(shù)語(yǔ)“在二維凝膠上顯著表達(dá)的蛋白質(zhì)”表示該蛋白質(zhì)存在于二維凝膠上足以提取和MALDI分析的一個(gè)點(diǎn)中。另外，本申請(qǐng)為COPD患者和哮喘患者提供了治療方案。在某些實(shí)施方案中，哮喘的治療方案包括(1)對(duì)患者(例如顯示哮喘癥狀的患者) 檢測(cè)(a)唾液中升高的嗜中性粒細(xì)胞水平，(b)痰或唾液中微生物的存在，和/或(c)對(duì) NTHi特異的抗體，和(2)施用本申請(qǐng)的疫苗至測(cè)試為一個(gè)、二個(gè)或全部三個(gè)參數(shù)呈陽(yáng)性的患者。在某些實(shí)施方案中，施用的疫苗包含本申請(qǐng)的一個(gè)、二個(gè)或多個(gè)NTHi菌株和/或本申請(qǐng)NTHi菌株的免疫原性部分。本申請(qǐng)的疫苗可以是多價(jià)疫苗或更優(yōu)選地是單菌疫苗。在某些實(shí)施方案中，本申請(qǐng)的疫苗可以是片劑的形式，所述片劑包含了含有所述群體或所述膜部分的核芯和包圍所述核芯的腸溶包衣。在本申請(qǐng)的疫苗中，核芯的重量是400mg至500mg。在本申請(qǐng)的疫苗中，滅活的細(xì)菌或膜部分構(gòu)成所述片劑的核芯的7. 5%至15%重量。在本申請(qǐng)的疫苗中，滅活的細(xì)菌或膜部分構(gòu)成所述片劑的所述核芯的大約10%重量。在本申請(qǐng)的疫苗中，所述的次腸溶包衣導(dǎo)致核芯的2%至3%重量。在本申請(qǐng)的疫苗中，所述的腸溶包衣導(dǎo)致核芯的10%至12%重量。對(duì)本說(shuō)明書(shū)中已經(jīng)包括的文件、文獻(xiàn)、材料、裝置、物品等的任何討論僅出于為本申請(qǐng)?zhí)峁┍尘暗哪康?。不?yīng)視為承認(rèn)任何或全部這些內(nèi)容構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)的一部分，或是構(gòu)成于本申請(qǐng)優(yōu)先權(quán)日之前已經(jīng)存在的本申請(qǐng)所屬技術(shù)領(lǐng)域的公知常識(shí)。本申請(qǐng)的特征和優(yōu)點(diǎn)將由如下對(duì)其實(shí)施方案的詳細(xì)描述而變得更加顯而易見(jiàn)。附圖簡(jiǎn)述

圖1描述了 NTHi-164和參考菌株對(duì)多種肉湯培養(yǎng)基的生長(zhǎng)曲線。圖2描述了細(xì)菌的清除率數(shù)據(jù)，其從采用NTHi-164的不同接種方案在雄性Dard Agouti大鼠中產(chǎn)生。
圖3A和圖3B描述了用變動(dòng)劑量大小的NTHi-164免疫的小鼠中的平均細(xì)菌水平。圖4描述了來(lái)自用NTHi-164免疫的大鼠的腸系膜淋巴結(jié)淋巴細(xì)胞的平均增殖反
應(yīng)。 圖5A-5C描述了應(yīng)答于HI-164接種的人受試者中的淋巴細(xì)胞增殖。圖5A顯示體外針對(duì)1 μ g HI-164抗原的外周血淋巴細(xì)胞增殖。圖5B顯示體外針對(duì)10 μ g HI-164抗原的外周血淋巴細(xì)胞增殖。圖5C顯示體外針對(duì)PHA的外周血淋巴細(xì)胞增殖。圖6描述了用HI-164接種后人受試者中的唾液溶菌酶(均數(shù)士SEM)。圖7顯示用HI-164接種人受試者對(duì)血清IgG水平的影響。圖8是顯示安慰劑給藥的人受試者研究組的漱口液中所分離NTHi的平均數(shù)的曲線圖。圖9是顯示安慰劑組和用口服滅活的NTHi疫苗免疫的治療組中的人受試者內(nèi)血清NTHi特異性IgG水平的曲線圖。圖10是顯示安慰劑組和用口服滅活的NTHi疫苗免疫的治療組中的人受試者內(nèi)唾液NTHi特異性IgG水平的曲線圖。圖11是與用安慰劑免疫相比，用HI-1640V免疫后痰中總細(xì)菌分離株的列表。圖12是與用安慰劑免疫相比，用HI-1640V免疫后痰中特定細(xì)菌分離株的列表。圖13描述了與(PCT申請(qǐng)?zhí)朩086/05691中描述的)產(chǎn)品Broncostat 相比 HI-1640va功效的比較。圖14顯示一維凝膠電泳HI-164和HI-166的提取物的結(jié)果。圖15顯示一維凝膠電泳多種流感嗜血桿菌分離株/菌株的提取物的結(jié)果。圖16A-16D顯示二維凝膠電泳多種流感嗜血桿菌分離株/菌株的結(jié)果。圖16A. HI-164，平板培育制備物2。圖16B.HI-166，平板培育制備物1。圖16C. HI-167，平板培育制備物1。圖16D.HI-164，外膜蛋白(OMP)制備物。發(fā)明詳述本申請(qǐng)?zhí)峁┗贜THi的用于治療肺病如哮喘和COPD的疫苗?；颊卟恍枰哂蠳THi感染以從本申請(qǐng)的疫苗獲益。因此，在某些方面，施用本申請(qǐng)疫苗的患者不具有NTHi感染或提示NTHi感染的標(biāo)志物(例如，NTHi特異性抗體)。在其他方面，該患者對(duì)NTHi感染呈陽(yáng)性或具有提示NTHi感染的標(biāo)志物。在某些實(shí)施方案中，因?yàn)楸旧暾?qǐng)的疫苗能夠針對(duì)不同于NTHi的細(xì)菌激發(fā)非特異性免疫應(yīng)答，患者可以對(duì)不同于NTHi的細(xì)菌感染呈陽(yáng)性或具有提示被不同于NTHi的細(xì)菌感染的標(biāo)志物。在具體實(shí)施方案中，該細(xì)菌是一種或多種下列細(xì)菌金黃色葡萄球菌；流感嗜血桿菌的可分型菌株；肺炎鏈球菌；大腸桿菌(Escherichia coli)；銅綠假單胞菌；肺炎支原體；副流感嗜血桿菌(Haemophilus parainfluenzae) ； β -溶血性鏈球菌某些物種(β-Haemolytic Streptococcus spp. ) ； α -溶血性鏈球菌某些物種；假單胞菌屬(Pseudomonas)某些物種；肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)；粘質(zhì)沙雷氏菌 (Serratia marcescens)；陰溝腸桿菌(Ehterobacter cloacae)；月市炎衣原體(Chlamydia pneumoniae)禾口+砠貞iilif (Moraxella catarrhal is)。根據(jù)本申請(qǐng)施用疫苗的患者通常會(huì)是人，不過(guò)該疫苗也可以施用至任何合適的哺乳動(dòng)物哮喘模型。
下文討論施用本申請(qǐng)疫苗的患者的額外和備選參數(shù)。按慣例在哮喘研究中，關(guān)注于研究離散的群體，并且通常將患有清晰界定的哮喘 (例如，經(jīng)典的外源性哮喘)的受試者與其他群體(例如，患有吸煙相關(guān)氣道疾病的那些群體)分開(kāi)，使得研究在與其他哮喘者群體隔離的經(jīng)定義哮喘者群體上進(jìn)行。然而，這是一種人為分類，并且，更現(xiàn)實(shí)的是將哮喘視為如線路圖1所示的一系列氣道疾病。
權(quán)利要求
1.疫苗，其包含(a)滅活的流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae)群體或滅活的流感嗜血桿菌群體的膜部分，其中所述流感嗜血桿菌表征為任意兩個(gè)或多個(gè)以下特征的組合(i)是不可分型的； ( )是生物型I ；(iii)在需氧條件下生長(zhǎng)；(iv)缺少B莢膜基因；和(ν)缺少β-內(nèi)酰胺酶基因；和(b)可藥用載體。
2.權(quán)利要求1的疫苗，其具有胃保護(hù)性包衣。
3.權(quán)利要求2的疫苗，其為膠囊劑、片劑或腸溶包衣顆粒劑形式。
4.權(quán)利要求3的疫苗，其中所述的片劑包含了含有所述群體或所述膜部分的核芯和包圍所述核芯的腸溶包衣。
5.權(quán)利要求4的疫苗，其還包含在所述核芯與所述腸溶包衣之間的次腸溶包衣。
6.權(quán)利要求4的疫苗，還包含薄膜包衣作為其最外層。
7.權(quán)利要求4的疫苗，其中所述的核芯包含乳糖。
8.權(quán)利要求4的疫苗，其中所述的核芯包含纖維素或纖維素衍生物。
9.權(quán)利要求8的疫苗，其中所述的纖維素或纖維素衍生物是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
10.權(quán)利要求4的疫苗，其中所述的核芯包含填料。
11.權(quán)利要求10的疫苗，其中所述的填料是硬脂酸鎂。
12.權(quán)利要求4的疫苗，其中所述核芯的重量是400mg至500mg。
13.權(quán)利要求4的疫苗，其中滅活的流感嗜血桿菌或膜部分構(gòu)成所述核芯的7.5%至 15%重量。
14.權(quán)利要求13的疫苗，其中滅活的流感嗜血桿菌或膜部分構(gòu)成大約10%的所述核芯。
15.權(quán)利要求5的疫苗，其中所述的次腸溶包衣導(dǎo)致所述核芯的2%至3%重量。
16.權(quán)利要求15的疫苗，其中所述的次腸溶包衣包含OpadryII白。
17.權(quán)利要求4的疫苗，其中所述的腸溶包衣導(dǎo)致所述核芯的10%至12%重量。
18.權(quán)利要求17的疫苗，其中所述的腸溶包衣是水性丙烯酸包衣。
19.權(quán)利要求18的疫苗，其中所述的水性丙烯酸包衣是Acryl-E^紅。
20.權(quán)利要求6的疫苗，其中所述的薄膜包衣是純化水。
21.權(quán)利要求1至20任一項(xiàng)所述的疫苗，其是單菌疫苗。
22.權(quán)利要求1至20任一項(xiàng)所述的疫苗，其是多菌疫苗。
23.權(quán)利要求1至20任一項(xiàng)所述的疫苗，其中流感嗜血桿菌是如保藏于國(guó)家計(jì)量研究所(“匪I”)并賦予保藏號(hào)V08/021002的分離株NTHi-164或如保藏于匪I并賦予保藏號(hào) V08/021003 的分離株 NTHi-167。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至23任一項(xiàng)所述的疫苗，其中該疫苗的單位劑量包含約IO8至約 IO13個(gè)滅活的菌落形成單位的所述流感嗜血桿菌或約IO8至約IO13個(gè)滅活的菌落形成單位的所述流感嗜血桿菌的膜部分。
25.治療患有慢性黏膜疾病的患者的方法，包括施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至23任一項(xiàng)所述的疫苗至所述患者。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述的有效量是每日施用1至3個(gè)單位劑量的所述疫苗， 連續(xù)施用2至5日，每個(gè)單位劑量包含約IO8至約IO13個(gè)滅活的菌落形成單位的所述流感嗜血桿菌或約IO8至約IO13個(gè)滅活的菌落形成單位的所述流感嗜血桿菌的膜部分。
27.權(quán)利要求沈的方法，還包括3周至5周間隔后重復(fù)所述的施用。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述的施用重復(fù)兩次，每個(gè)施用在前次施用后以3周至5 周時(shí)間期間重復(fù)。
29.權(quán)利要求25的方法，其中所述的慢性黏膜疾病是慢性阻塞性肺病或囊性纖維化相關(guān)疾病。
30.權(quán)利要求四的方法，其中所述的慢性阻塞性肺病是慢性支氣管炎。
31.權(quán)利要求四的方法，其中所述的慢性阻塞性肺病是肺氣腫。
32.權(quán)利要求四的方法，其中所述的慢性阻塞性肺病是中度至重度的。
33.治療哮喘的方法，包括施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至23任一項(xiàng)所述的疫苗至有需求的患者。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述的有效量是每日施用1至3個(gè)單位劑量的所述疫苗， 連續(xù)施用2至5日，每個(gè)單位劑量包含約IO8至約IO13個(gè)滅活的菌落形成單位的所述流感嗜血桿菌或約IO8至約IO13個(gè)滅活的菌落形成單位的所述流感嗜血桿菌的膜部分。
35.權(quán)利要求34的方法，還包括3周至5周間隔后重復(fù)所述的施用。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述的施用重復(fù)兩次，每個(gè)施用在前次施用后以3周至5 周時(shí)間期間重復(fù)。
37.權(quán)利要求33的方法，其中哮喘是內(nèi)源性哮喘。
38.如保藏于匪I并賦予保藏號(hào)V08/021002的不可分型流感嗜血桿菌分離株 NTHi-164或其傳代培養(yǎng)物。
39.如保藏于匪I并賦予保藏號(hào)V08/021003的不可分型流感嗜血桿菌分離株 NTHi-167或其傳代培養(yǎng)物。
全文摘要
提供了用于治療患者中慢性阻塞性肺病和哮喘的不可分型流感嗜血桿菌疫苗。在某些方面，所述疫苗是單菌疫苗。也提供了用于本申請(qǐng)疫苗中的細(xì)菌菌株。
文檔編號(hào)A61K35/74GK102159225SQ200980136455
公開(kāi)日2011年8月17日 申請(qǐng)日期2009年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月17日
發(fā)明者M·鄧克利, R·克蘭西 申請(qǐng)人:亨特免疫有限公司