專利名稱：作為IKK-β絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶抑制劑的取代噻吩羧酰胺的制作方法
作為ΙΚΚ-β絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶抑制劑的取代噻吩羧酰胺
本發(fā)明涉及以分子中存在α，α-二取代的甘氨酸酯基序為特征的噻吩羧酰胺， 涉及含有它們的組合物，涉及它們的制備方法，并涉及它們在治療自身免疫疾病和炎性疾 病的IKK抑制劑類藥物中的應用，所述疾病包括慢性阻塞性肺病、哮喘、類風濕性關節(jié)炎、 銀屑病、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性回腸炎、多發(fā)性硬化癥、糖尿病、特應性皮炎、移植物抗 宿主病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。所述化合物還可用于治療增生性疾病狀態(tài)，如癌癥。
發(fā)明背景
許多促炎性基因的表達受轉(zhuǎn)錄激活因子核因子-kB(NF-kB)調(diào)節(jié)。這些轉(zhuǎn)錄因子 自從被發(fā)現(xiàn)以來就被懷疑在慢性和急性炎性疾病中發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)在看來，NF-kB的異 常調(diào)節(jié)也可能是自身免疫疾病和不同類型癌癥的基礎。
取決于NF-kB活化的基因的例子包括細胞因子腫瘤壞死因子TNF-α，白介素 (IL)-6、IL-8*IL-li3 ；黏著分子E-選擇蛋白，胞間黏著分子(ICAM)-1和血管細胞黏著分 子(VCAM)-I ；以及酶類一氧化氮合酶(N0Q和環(huán)加氧酶(COX)-2。NF_kB通常與IkB抑制 蛋白家族成員形成無活性復合物存在于未刺激細胞的胞質(zhì)內(nèi)。然而，在細胞激活之后，IkB 被IkB激酶(IKK)磷酸化并隨后發(fā)生降解。游離NF-kB然后易位到細胞核并在那里介導促 炎性基因表達。
有三類經(jīng)典IkB =IkBa , IkB β和IkB ε ；它們都要求兩個關鍵絲氨酸殘基被磷酸 化之后才能被降解。IKK-α和IKK-β這兩種主要的酶似乎負責IkB的磷酸化。發(fā)現(xiàn)這些 酶中任何一種的顯性失活(DN)形式(此時關鍵激酶結(jié)構(gòu)域殘基的突變造成ATP無法結(jié)合) 能抑制TNF- a、IL-I β和LPS激活NF-kB 重要的是，發(fā)現(xiàn)IKK- β DN是比IKK- a DN更有 效的抑制劑(Zandi，E Cell, 1997,91,243) ο此外，產(chǎn)生IKK-α和IKK-β缺乏小鼠確定促 炎性刺激物激活NF-kB需要有IKK-β并強調(diào)了生化數(shù)據(jù)提示的IKK-β的顯著作用。明確 證實IKK-α不是這些刺激物激活NF-kB所必需的(Tanaka，Μ. ；Immunity 1999，10，421)。 因此，對ΙΚΚ-β的抑制代表了調(diào)節(jié)免疫功能，并因此開發(fā)出治療自身免疫疾病的藥物的潛 在有吸引力靶點。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一類噻吩羧酰胺，它是IKK同種型尤其是IKK- β的有力和選擇性抑 制劑。因此，該化合物可用于藥物，所述藥物例如用于治療各種增生性疾病狀態(tài)，如與IKK 活性過高相關的癥狀以及受NF-kB級聯(lián)調(diào)節(jié)的疾病。此外，本發(fā)明的化合物可用于治療中 風、骨質(zhì)疏松癥、類風濕性關節(jié)炎和其他炎性疾病。所述化合物以分子中存在能被胞內(nèi)羧酸 酯酶水解的α，α-二取代的甘氨酸酯基序為特征。具有親脂性α，α-二取代的甘氨酸酯 基序的本發(fā)明化合物跨細胞膜并可被胞內(nèi)羧酸酯酶水解成酸。極性水解產(chǎn)物由于無法方便 地跨越細胞膜而在胞內(nèi)累積。因此，該化合物的IKK抑制活性在細胞內(nèi)被延長和增強。本 發(fā)明的化合物涉及國際專利申請?zhí)朩O 2004063186中披露的IKK抑制劑，但不同之處在于， 本發(fā)明的化合物具有上述α，α-二取代的甘氨酸酯基序。
本發(fā)明的化合物還涉及我們的待批國際專利申請PCT/GB2007/004114中披露的 那些。后述化合物具有α-單取代的甘氨酸酯基序，該基序使得化合物能夠穿過細胞膜進 入細胞，并在此處被胞內(nèi)羧酸酯酶水解成相應的酸。然而，該公布未暗示α，α-二取代的 甘氨酸酯偶聯(lián)物也可被胞內(nèi)羧酸酯酶水解。事實上，之前似乎未研究過胞內(nèi)羧基酯酶，尤其 是hCE-1、hCE-2和hCE-3，水解α，α - 二取代的甘氨酸酯的能力。
我們的國際專利申請WO 2006/117567中披露了將α -單取代的甘氨酸酯基序與 胞內(nèi)酶或受體的調(diào)節(jié)物相偶聯(lián)將有利于羧酸水解產(chǎn)物的胞內(nèi)累積的一般概念。然而，該公 布未暗示α，α-二取代的甘氨酸酯偶聯(lián)物也可被胞內(nèi)羧酸酯酶水解。如上所述，之前似乎 未研究過胞內(nèi)羧基酯酶，尤其是hCE-1、hCE-2和hCE-3，水解α，α - 二取代的甘氨酸酯的 能力。
發(fā)明詳述
根據(jù)本發(fā)明，提供了一種式(IA)或(IB)的化合物或其鹽
權利要求
1.式(IA)或(IB)的化合物或其鹽
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R7是氫。
3.如權利要求1或2所述的化合物，其特征在于，A是任選取代的1，4_亞苯基或1，3-亞苯基。
4.如上述權利要求中任一項所述的化合物，其特征在于，A中的任選取代基選自氟、氯、甲基或三氟甲基。
5.如上述權利要求中任一項所述的化合物，其特征在于，R1是式-(C= 0)0R14的酯基， 其中 1 14是1^91 1(1(-，其中是氫、氟或任選取代的(c「c3)烷基-(Z1)a-[(C1-C3)烷基]b-或(C2-C3)烯基-(ζ1)a-[ (C1-C3)烷基]b_，其中a和b獨立為0或1，Z1是-0-、-S-或-NR11-,其中R11是氫或(C1-C3) 燒基；且R9和R10獨立為氫或(C1-C3)烷基-；(Ii)R8是氫或任選取代的R12R13N-(C1-C3)烷基-，其中R12是氫或(C1-C3)烷基和R13是 氫或(C1-C3)烷基；或R12和R13與它們所結(jié)合的氮一起形成任選取代的5-或6-個環(huán)原子 的單環(huán)雜環(huán)或8-10個環(huán)原子的二環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，且&和Rltl獨立為氫或(C1-C3)烷基-；或(土^)1 8和1 9與它們所結(jié)合的碳一起形成任選取代的3-7個環(huán)原子的單環(huán)碳環(huán)或8-10 個環(huán)原子的二環(huán)碳環(huán)系統(tǒng)，且Rltl是氫。
6.如權利要求1-4中任一項所述的化合物，其特征在于，R1是甲基，乙基，正丙基或異 丙基，正丁基、仲丁基或叔丁基，環(huán)己基，烯丙基，苯基，芐基，2-、3_或4-吡啶基甲基，N-甲 基哌啶-4-基，四氫呋喃-3-基、甲氧基乙基、2，3- 二氫化茚基、降冰片基、二甲基氨基乙基 或嗎啉代乙基酯基團。
7.如上述權利要求中任一項所述的化合物，其特征在于，&和R3獨立為苯基、或雜芳 基、或式-CRaRbRe的基團，該式中Ra、Rb和Rc各自獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基、 (C3-C8)環(huán)烷基；或Rc是氫，Ra和Rb獨立為苯基或雜芳基，如吡啶基；或Rc是氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基或(C3-C8)環(huán)烷基， Ra和Rb與它們所結(jié)合的碳原子一起形成3-8元環(huán)烷基或5-6元雜環(huán)；或Ra、Rb和R。與它們所結(jié)合的碳原子一起形成三環(huán)(例如金剛烷基)；或Ra和Rb各自獨立為(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基、或 是除氫之外的如下文對R。定義的基團，或者Ra和Rb與它們所結(jié)合的碳原子一起形成環(huán) 烷基或雜環(huán)，且 Rc 是氫、-OH、-SH、鹵素、-CN、-CO2H, (C1-C4)全氟烷基、-CH2OH, -O(C1-C6) 烷基、-O(C2-C6)烯基、-S (C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2 (C1-C6)烷基、-S (C2-C6)烯 基、-SO (C2-C6)烯基、-SO2 (C2-C6)烯基或基團-Q-W，其中，Q 代表鍵或-0-、-S-、-SO-或-SO2-, W代表苯基、苯基烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基烷基、(C4-C8)環(huán)烯基、(C4-C8)環(huán) 烯基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，基團W可任選被一個或多個獨立選自下組的取代基 取代羥基、鹵素、-CN、-CONH2, -CONH(C1-C6)烷基、-COMKC1-C6 烷基)2、-CHO, -CH2OH, (C1-C4)全氟烷基、-O(C1-C6)烷基、-S (C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2 (C1-C6)烷 基、-NO2、-NHy-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、_NHC0(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6) 烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C4-C8)環(huán)烯基、苯基或芐基。
8.如權利要求1-6中任一項所述的化合物，其特征在于，&和民獨立為!^讓4-、苯 基、單環(huán)雜環(huán)基、C3-C7環(huán)烷基、苯基(Alk4)-、雜環(huán)基(Alk4)_或C3-C7環(huán)烷基(Alk4)-，其中 的雜環(huán)基部分是具有3-7個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基，且其中的-Alk4-是直鏈或支鏈的二價 (C1-C6)亞烷基、(C2-C6)亞烯基或(C2-C6)亞炔基，該基團可任選被醚(-0-)、硫醚(-S-)或 氨基(-NRa-)連接基團打斷或終止，其中Ra是氫或任選取代的(C1-C3)烷基，其中的Alk4-或 環(huán)部分是任選取代的。
9.如權利要求1-6中任一項所述的化合物，其特征在于，R2和R3獨立為甲基、乙基、正 丙基或異丙基、或者正丁基、伸丁基或叔丁基。
10.如上述權利要求中任一項所述的化合物，其特征在于，R2和R3中至少一個是甲基。
11.如權利要求1-6中任一項所述的化合物，其特征在于，&和R3與它們所結(jié)合的碳原 子一起形成C3-C7環(huán)烷基環(huán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
12.如上述權利要求中任一項所述的化合物，其特征在于，基團I^1C(R2)(R3) NH-Y-L1X1-(CH2)z-選自 R1C (R2) (R3) NH-C ( = 0)-, R1C(R2) (R3)NH-(CH2)a-, R1C(R2) (R3) NH-(CH2)aO-或 R1C(R2) (R3)NH-CH2CH = CHCH2-，其中 a 是 1、2、3、4 或 5。
13.如權利要求1所述的化合物，所述化合物是N-{3-[4-氨基甲?；?5-(氨基甲酰基氨基)-2-噻吩基]芐基}-2_甲基丙氨酸環(huán)戊 酯，或N-{3-[4-氨基甲酰基-5-(氨基甲?；被?-2-噻吩基]苯基}乙基)-2-甲基丙 氨酸環(huán)戊酯或它們的鹽、N-氧化物、水合物或溶劑合物。
14.一種包含上述權利要求中任一項所述化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體 和/或賦形劑的藥物組合物。
15.如權利要求1-13中任一項所述的化合物在制備用于抑制IKK酶活性的組合物中的應用。
16.如權利要求15所述的應用，其特征在于，用于離體或體內(nèi)抑制ΙΚΚ-β活性。
17.如權利要求1-13中任一項所述的化合物在制備用于治療腫瘤性/增生性疾病、免 疫疾病或炎性疾病的組合物中的應用。
18.—種抑制IKK酶活性的方法，所述方法包括使所述酶接觸有效進行這種抑制的量 的如權利要求1-13中任一項所述的化合物。
19.如權利要求18所述的方法，其特征在于，用于離體或體內(nèi)抑制IKK-β活性。
20.一種治療腫瘤性/增生性疾病、免疫性疾病或炎性疾病的方法，該方法包括給予患 有這種疾病的對象有效量的如權利要求1-13中任一項所述的化合物。
21.如權利要求15所述的應用或如權利要求20所述的方法，其特征在于，用于治療癌 細胞增殖。
22.如權利要求15所述的應用或如權利要求20所述的方法，其特征在于，用于治療肝 細胞癌或黑色素瘤。
23.如權利要求15所述的應用或如權利要求20所述的方法，其特征在于，用于治療腸 癌、卵巢癌、頭頸癌和宮頸鱗狀細胞癌、胃癌或肺癌、間變性少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性成膠質(zhì) 細胞瘤或髓母細胞瘤。
24.如權利要求15所述的應用或如權利要求20所述的方法，其特征在于，用于治療類 風濕性關節(jié)炎、硬皮病、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、多發(fā)性 硬化癥、糖尿病、特應性皮炎、移植物抗宿主病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、II型糖尿病或阿爾茨海默 病。
全文摘要
式(IA)或(IB)的化合物是IKK抑制劑，可用于治療自身免疫疾病和炎性疾病式中，R7是H或任選取代的(C1-C6)烷基；和A是5-13個環(huán)原子的任選取代芳基或雜芳基；Z是R1C(R2)(R3)NH-Y-L1-X1-(CH2)z-的基團，其中R1是羧酸基(-COOH)，或可被一種或多種胞內(nèi)羧酸酯酶水解成羧酸基的酯基；且R2和R3獨立表示天然或非天然α氨基酸的側(cè)鏈，但R2和R3都不是氫，或者R2和R3與它們所結(jié)合的碳原子一起形成C3-C7環(huán)烷基環(huán)，z、Y、L1和X1如權利要求所定義。
文檔編號A61K31/381GK102036980SQ200980118911
公開日2011年4月27日 申請日期2009年4月23日 優(yōu)先權日2008年4月26日
發(fā)明者D·F·C·莫法特, S·J·戴維斯 申請人:色品療法有限公司