專利名稱：具有親水性聚合物涂層的醫(yī)療器械的放射線滅菌方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種插入生物體、用于治療 診斷的醫(yī)療器械的放射線滅菌方法。更 具體而言，本發(fā)明涉及一種從消化器官、消化腺、泌尿器官、性器官、血管(動脈、靜脈)、淋 巴管、耳鼻或皮膚插入人體的、進(jìn)行治療 診斷的、實施了親水性涂布的一次性醫(yī)療器械的 放射線滅菌方法及制造方法。
背景技術(shù)：
一次性醫(yī)療器械從防止院內(nèi)感染、醫(yī)療經(jīng)濟(jì)性的觀點考慮被廣泛接受，并進(jìn)行了 各種改良。例如，在插入生物體使用的醫(yī)療器械的表面使用體液或生理鹽水進(jìn)行溶脹、實施 了發(fā)揮潤滑性作用的親水性涂布的醫(yī)療器械已實用化。親水性涂布的作用在于減小與生物 體組織的摩擦阻力，通過滑溜的光滑表面來減小與生物體組織的摩擦阻力。結(jié)果，易于進(jìn)行 醫(yī)療器械的插入、旋轉(zhuǎn) 前進(jìn)后退的操作，在縮短手工操作時間和減輕插入拔去時伴隨的患 者的痛苦方面發(fā)揮重要作用。一次性醫(yī)療器械作為已經(jīng)滅菌的產(chǎn)品，由專業(yè)生產(chǎn)廠家制造銷售并提供給醫(yī)療機(jī) 構(gòu)。其中，由于導(dǎo)管類的大部分為合成高分子材料，所以逐漸適用環(huán)氧乙烷氣體(E0G)滅 菌。換言之，一直以來，對于涂有親水性聚合物涂層的導(dǎo)管或?qū)Ыz，由于擔(dān)心材料劣化及產(chǎn) 品功能下降，主要采用E0G滅菌。近年，鑒于環(huán)境問題人們尋求一種不使用作為特定化學(xué)物質(zhì)(毒性物質(zhì))的E0G 的滅菌方法，所以重新看待使用、射線、X射線、電子射線(EB)等放射線的放射線滅菌。對 微生物的殺傷作用(殺菌作用或抑菌作用)的初期過程為放射線與微生物的構(gòu)成分子或 附近的分子相互作用生成離子、自由基等具有高化學(xué)反應(yīng)性的活性分子種，該活性分子種 與微生物的DNA或其他的生物體分子等發(fā)生反應(yīng)而發(fā)揮作用。活性分子種的生成是由于通 過、射線照射及X射線照射時，其大部分通過Y射線從物質(zhì)中激出高速電子，該高速電子 進(jìn)一步引起物質(zhì)的離子化、激發(fā)。由于電子射線照射是直接將高速電子激入物質(zhì)，所示電子 射線與、射線及X射線在本質(zhì)上具有相同的作用機(jī)制。從利用作為放射線滅菌特長的常溫處理及透過性，包裝后從外側(cè)照射能夠處理至 中心部的觀點考慮，Y射線的高透過性是較大的優(yōu)點。然而，進(jìn)入90年代，由于電子加速 器的性能提高，能得到充分的透過性，所以嘗試對醫(yī)療器械照射電子射線，從20世紀(jì)90年 代后半段開始，電子射線(EB)滅菌穩(wěn)步增加。一直以來，為了使放射線滅菌適用于經(jīng)E0G滅菌后的醫(yī)療器械，需要對目標(biāo)醫(yī)療 器械放射線滅菌后的原料及產(chǎn)品的劣化或耐久性進(jìn)行調(diào)查。具體而言，需要詳細(xì)調(diào)查照射 后機(jī)械特性的變化、生成的異臭、著色或降解產(chǎn)物是否溶出。關(guān)于它們的詳細(xì)內(nèi)容及放射線 滅菌中產(chǎn)品合格性的確認(rèn)方法，在國際標(biāo)準(zhǔn)IS011137中有所記載。本發(fā)明的發(fā)明人等從事于放射線滅菌對醫(yī)療器械適性的研究工作，在研究使電子 射線滅菌適用于現(xiàn)有經(jīng)E0G滅菌后的產(chǎn)品的研究中遇到了各種問題。特別是遇到了對涂有 親水性聚合物涂層的醫(yī)療器械，詳細(xì)而言對于涂有親水性聚合物涂層的導(dǎo)管 導(dǎo)絲的耐溶出性和滑動性能，與E0G滅菌相比使用電子射線滅菌時存在引起溶出物增加或在特定條件 下功能劣化(滑動性能降低或潤滑性降低)的事例。已知用于血液處理機(jī)(透析裝置、透析器)的膜，通過放射線的照射受到損傷而發(fā) 生劣化，來自中空纖維膜的溶出物增加。針對放射線滅菌時的原料劣化特別是溶出物增加 的問題，到目前為止已經(jīng)提出了各種對策。例如，專利文獻(xiàn)1和專利文獻(xiàn)2中公開了在對干 燥狀態(tài)的透析器產(chǎn)品進(jìn)行滅菌時，同時裝入脫氧劑和所需的調(diào)濕劑，在實質(zhì)無氧下進(jìn)行滅 菌的方法。另外，專利文獻(xiàn)3中公開了與水分放出型脫氧劑一起密封在氣體不透過性材料 制容器中，在實質(zhì)無氧下進(jìn)行滅菌的方法。上述的滅菌方法在實質(zhì)無氧下進(jìn)行，不能利用對微生物具有較強(qiáng)損害作用的氧分 子種、特別是氧自由基或臭氧。因此，為了提高殺菌效果需要增大滅菌劑量，結(jié)果產(chǎn)生了因 高劑量而引起材料劣化的問題。并且，在不存在氧的條件下，也可能出現(xiàn)厭氧細(xì)菌特別是專 性厭氧細(xì)菌增殖的問題。為了抑制材料劣化，例如專利文獻(xiàn)4中公開了使中空纖維膜中含有滅菌保護(hù)劑 (甘油，聚乙二醇等)，在水分含有率為30%以下的狀態(tài)下照射Y射線的方法。但是，滅菌 保護(hù)劑的使用需要現(xiàn)有E0G滅菌中未使用的滅菌保護(hù)劑，成本提高，故不優(yōu)選。并且，甘油 等滅菌保護(hù)劑涂布在涂有親水性涂層的導(dǎo)管或?qū)Ыz上并殘留，這從安全性及體現(xiàn)潤滑性的 觀點考慮不優(yōu)選。另外，專利文獻(xiàn)5中公開了血液處理器的照射滅菌方法，其特征在于對由聚砜類 樹脂及親水性樹脂組成的中空纖維膜在含水率為5%以下、且中空纖維膜附近氣氛的相對 濕度為40%以下的狀態(tài)下進(jìn)行照射滅菌。另一方面，如專利文獻(xiàn)6所述，已知進(jìn)行、射線滅菌時，將中空纖維膜調(diào)節(jié)為飽和 含水率以上的濕潤狀態(tài)，由此防止中空纖維膜劣化的方法。對專利文獻(xiàn)5和專利文獻(xiàn)6進(jìn)行比較時，確認(rèn)了在含水率方面存在差異，考慮這是 由于專利文獻(xiàn)5的例子是將聚砜膜和親水性樹脂進(jìn)行組合才實現(xiàn)的。因此，難以直接適用 于使用各種原料的涂有親水性聚合物涂層的導(dǎo)管 導(dǎo)絲。另外，專利文獻(xiàn)5中公開的將中 空纖維膜調(diào)節(jié)為飽和含水率以上的濕潤狀態(tài)的方法或填充水的透析器的滅菌方法，從因產(chǎn) 品的重量增加而引起的運(yùn)輸成本的上升及運(yùn)輸保管中微生物的增殖的觀點考慮不優(yōu)選，到 目前為止也未被實用化。另外，專利文獻(xiàn)7中公開了高性能中空纖維膜型血液凈化器，其特征在于放射線 滅菌后中空纖維膜中的自由基自旋含量為20. 0X1016自旋/g以下，但這也限于原料為聚砜 膜，另外，限于下述情況，即在氣體不透過性材料組成的容器中同時密封聚砜類中空纖維膜 型血液處理器和脫氧劑，照射Y射線進(jìn)行滅菌。到目前為止上述限定原料而完成的透析器 的放射線滅菌方法的現(xiàn)有技術(shù)難以直接適用于適用E0G滅菌的導(dǎo)管或?qū)Ыz。專利文獻(xiàn)8中作為具有親水性聚合物涂層的導(dǎo)管的制造方法，公開了在用聚乙烯 吡咯烷酮(PVP)溶液潤濕期間照射放射線進(jìn)行滅菌的方法。該方法是指用交聯(lián)PVP被覆最 表面，由于其他親水性聚合物產(chǎn)品改變了現(xiàn)有該產(chǎn)品所具有的來自聚合物涂層劑的潤滑特 性，所以不適合其他親水性聚合物產(chǎn)品。另外，最終滅菌時直接使用含有有機(jī)溶劑的PVP溶 液可能存在殘留有機(jī)溶劑對生物體的安全性問題。專利文獻(xiàn)9中作為由不同的高分子化合物組成的醫(yī)用水凝膠的應(yīng)用，公開了將含
4有生物適合性高的高分子和放射線交聯(lián)的高分子化合物的溶液涂布在醫(yī)療器械主體上，通 過放射線照射固定于醫(yī)療器械主體表面上的方法和醫(yī)療器械的制造方法。此處，作為醫(yī)療 器械舉出了涂有親水性聚合物涂層的導(dǎo)絲，表明通過放射線交聯(lián)可以形成被膜。但是，未記 載導(dǎo)絲的潤滑性能，并且，也沒有記載或暗示放射線滅菌是否適用于導(dǎo)絲。
S卩，到目前為止，主要作為透析器的聚砜膜的溶出物的對策而進(jìn)行研究的放射線 滅菌技術(shù)不能直接適用于實施了親水性聚合物涂布的導(dǎo)管或?qū)Ыz。另外，到目前為止也沒 有對關(guān)于實施了親水性聚合物涂布的導(dǎo)管或?qū)Ыz在適用放射線滅菌時的溶出物和滑動性 能的穩(wěn)定化的技術(shù)或知識的報道。
日本特開2006-110164號公報 日本特開2005-95270號公報 日本特開2005-95271號公報 日本特開平6-28516號公報 日本特開2000-288085號公報 日本特公昭55-23620號公報 日本特開2005-334319號公報 日本特表2002-530158號公報 日本特開2004-215709號公報專利文獻(xiàn)1
專利文獻(xiàn)2
專利文獻(xiàn)3
專利文獻(xiàn)4
專利文獻(xiàn)5
專利文獻(xiàn)6
專利文獻(xiàn)7
專利文獻(xiàn)8
專利文獻(xiàn)9

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于使放射線滅菌適用于實施了親水性聚合物涂布的醫(yī)療器械。詳細(xì)而言，本發(fā)明的目的在于提供一種放射線滅菌方法，所述滅菌方法能夠抑制 實施了親水性聚合物涂布的一次性醫(yī)療器械例如導(dǎo)管或?qū)Ыz等在放射線滅菌時發(fā)生的不 良情況，即，抑制溶出物的增加及/或產(chǎn)品性能(滑動性能)的降低。進(jìn)而，本發(fā)明的目的也在于提供一種溶出物的增加及/或產(chǎn)品性能(滑動性能) 的降低被抑制的一次性醫(yī)療器械的制造方法。發(fā)明人等進(jìn)行深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過調(diào)整醫(yī)療器械的含水率進(jìn)行放射線滅菌， 能夠?qū)崿F(xiàn)經(jīng)放射線滅菌后的醫(yī)療器械的溶出物的減少和維持滑動性能。即，本發(fā)明為以下的[1] [14]。[1] 一種醫(yī)療器械的放射線滅菌方法，所述方法為使用氣體透過性包裝材料對具 有親水性聚合物涂層的一次性醫(yī)療器械進(jìn)行包裝，調(diào)節(jié)產(chǎn)品含水率，進(jìn)行放射線滅菌。[2]如[1]所述的放射線滅菌方法，其中，所述一次性醫(yī)療器械為導(dǎo)管或?qū)Ыz。[3]如[1]或[2]所述的放射線滅菌方法，將使用氣體透過性包裝材料包裝的一次 性醫(yī)療器械在規(guī)定的濕度氣氛中保持含水率達(dá)到平衡的時間以上的時間，由此調(diào)節(jié)產(chǎn)品的 含水率。[4]如[1]或[2]所述的放射線滅菌方法，將使用氣體透過性包裝材料包裝的一次 性醫(yī)療器械在相對濕度為60 98% RH的濕度環(huán)境中保持3小時以上，由此調(diào)節(jié)產(chǎn)品的含水率。[5]如[1] [4]中任一項所述的放射線滅菌方法，其中，所述氣體透過性包裝材 料為具有1000g/m2 24h(25°C ；90% RH)以上的透濕度、在常壓下不透水的透濕性包裝袋。
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[6]如[1] [5]中任一項所述的放射線滅菌方法，其中，所述親水性聚合物為甲 基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物單烷基酯或以該共聚物單烷基酯為主成分的共聚物，放射線 照射時的產(chǎn)品含水率為0. 1 0. 5質(zhì)量％。[7]如[1] [5]中任一項所述的放射線滅菌方法，其中，所述親水性聚合物為 聚乙烯吡咯烷酮或以聚乙烯吡咯烷酮為主成分的共聚物，放射線照射時的產(chǎn)品含水率為 0. 1 0. 5質(zhì)量％。[8]如[1] [7]中任一項所述的放射線滅菌方法，使用電子射線進(jìn)行放射線滅 菌。[9]如[1] [7]中任一項所述的放射線滅菌方法，使用、射線進(jìn)行放射線滅菌。[10]如[1] [7]中任一項所述的放射線滅菌方法，使用X射線進(jìn)行放射線滅菌。[11] 一種醫(yī)療器械的制造方法，所述方法為準(zhǔn)備具有親水性聚合物涂層的一次性 醫(yī)療器械，使用氣體透過性包裝材料對該醫(yī)療器械進(jìn)行包裝，調(diào)節(jié)產(chǎn)品含水率，進(jìn)行放射線 滅菌。[12]如[11]所述的制造方法，將使用氣體透過性包裝材料包裝的一次性醫(yī)療器 械在規(guī)定的濕度氣氛中保持含水率達(dá)到平衡的時間以上的時間，由此調(diào)節(jié)上述產(chǎn)品含水率。[13]如[11]或[12]所述的制造方法，將使用氣體透過性包裝材料包裝的一次性 醫(yī)療器械在相對濕度為60 98% RH的濕度環(huán)境下保持3小時以上，由此調(diào)節(jié)上述產(chǎn)品含水率。[14]如[11] [13]中任一項所述的制造方法，其中，所述氣體透過性包裝材料為 具有1000g/m2 24h(25°C ；90% RH)以上的透濕度、在常壓下不透水的透濕性包裝袋。根據(jù)本發(fā)明的放射線滅菌方法，可以對經(jīng)現(xiàn)有E0G滅菌的醫(yī)療器械在對其自身不 作任何改變的情況下直接進(jìn)行放射線滅菌。特別是對于實施了親水性聚合物涂布的導(dǎo)管及 /或?qū)Ыz，能夠提供同時具有耐溶出性和潤滑性能的滅菌產(chǎn)品。并且，由于不使用可能具有 毒性的E0G，所以可以降低環(huán)境負(fù)擔(dān)，同時可以為醫(yī)療現(xiàn)場提供穩(wěn)定且高品質(zhì)的醫(yī)療器械。 另外，由于不使用藥物，所以工序簡易，安全性也高。


[圖1]圖1為本發(fā)明的放射線滅菌方法的實施例的概念圖。[圖2]圖2為表示供應(yīng)于本發(fā)明的放射線滅菌方法的醫(yī)用器具的包裝的例子之一 的圖。[圖3]圖3為供應(yīng)于本發(fā)明的放射線滅菌方法的涂有親水性聚合物涂層的導(dǎo)絲的 剖面圖。[圖4]圖4為導(dǎo)絲滑動性評價方法的模式圖。[圖5]圖5為表示溶出量與照射劑量的關(guān)系(劑量依存性)的曲線圖。[圖6]圖6為對滑動阻力值相對于滑動次數(shù)的變化進(jìn)行比較的曲線圖。[圖7]圖7為比較溶出量的曲線圖。[圖8]圖8為表示溶出量與產(chǎn)品含水率的關(guān)系的曲線圖。[圖9]圖9為比較滑動性能的曲線圖。
[圖10]圖10為表示供應(yīng)于本發(fā)明的放射線滅菌方法的涂有親水性聚合物涂層的 膀胱留置氣囊導(dǎo)管的例子之一的外觀的圖。[圖11]圖11為膀胱留置氣囊導(dǎo)管滑動性評價方法的概念圖。[圖12]圖12為比較由不同的滅菌方法導(dǎo)致的膀胱留置氣囊導(dǎo)管的滑動差異的曲 線圖。
具體實施例方式本發(fā)明是調(diào)節(jié)產(chǎn)品含水率進(jìn)行放射線滅菌的發(fā)明，特別優(yōu)選表示整體流程的概念 圖(圖1)中所示的方案。即，特別優(yōu)選下述方案，所述方案包括使用氣體透過性包裝材料 進(jìn)行包裝的“包裝工序”和使用電離放射線對醫(yī)療器械進(jìn)行照射的“滅菌工序”，并且在“包 裝工序”之后、“滅菌工序”之前含有控制產(chǎn)品含水率的“調(diào)濕工序”。也可以為將控制產(chǎn)品含水率的“調(diào)濕工序”設(shè)置在制造(準(zhǔn)備)醫(yī)療器械的“制造 工序”和使用氣體透過性包裝材料進(jìn)行包裝的“包裝工序”之間的方案，但較優(yōu)選在使用氣 體透過性包裝材料進(jìn)行包裝的“包裝工序”之后設(shè)置控制產(chǎn)品含水率的“調(diào)濕工序”的上述 方案。這是由于所謂滅菌是指盡可能地減少微生物的行為，并非能達(dá)到完全無菌的狀態(tài)，濕 潤狀態(tài)的產(chǎn)品中微生物可能增殖，但并不限定于此。另外，如果早期對產(chǎn)品進(jìn)行包裝，在以 后的工序中的操作性顯著提高?！鞍b工序”中，將完成了原材料的加工 裝配的每個醫(yī)療器械裝入保護(hù)構(gòu)件(托 盤或管)中，并使保護(hù)構(gòu)件易于從能維持滅菌狀態(tài)的包裝材料中適當(dāng)取出。“包裝工序”中， 例如將以圖2中所示形式進(jìn)行單個包裝的醫(yī)療器械匯集為發(fā)貨箱形式，或直接以單個包裝 送到下一工序。此時的搬運(yùn)計劃用傳送帶，但并不限定于此，搬運(yùn)工具可以為無人搬運(yùn)機(jī)或 有人的叉式升降車等任何工具。對于用于單個包裝的包裝材料，選擇氣體透過性包裝材料并且耐放射線優(yōu)異的材 料。作為可以使用的包裝材料，符合國際標(biāo)準(zhǔn)(IS011607)《最終滅菌的醫(yī)療器械的包裝》 為必要條件，可以從市售的醫(yī)用滅菌包裝材料中適當(dāng)選擇。作為包裝材料和包裝形式，例如 可以使用在塑料薄膜中插入耐水性膠帶的背膠袋、紙或特殊紙/塑料薄膜的封膠紙(seal paper)、紙或特殊紙/紙或特殊紙的封膠紙、或者紙或特殊紙/塑料片材的吸塑包裝等。另 外，由于在放射線滅菌工序之前進(jìn)行“調(diào)濕工序”，所以優(yōu)選制成以氣體透過性材料構(gòu)成的 單個包裝。包裝材料優(yōu)選具有1000g/m2 -24h (25°C ,90% RH)以上的透濕度，并且為在常壓下 不透水的具有氣體透過性的透濕性包裝袋。這是由于透濕度在1000g/m2 24h(25°C,90% RH)以下時難以調(diào)濕，另外，是由于考慮到越透水對大的細(xì)菌芽胞的透過性的阻力性越低， 但并不只限定于上述原因。詳細(xì)而言，作為包裝材料，優(yōu)選特殊紙/塑料薄膜的封膠紙的組合。例如，優(yōu)選圖 2所示的、以氣體透過性的特殊紙15作為硬紙側(cè)、透明薄膜16作為上面?zhèn)鹊陌b材料。作 為特殊紙的氣體透過構(gòu)件，較優(yōu)選使用一部分Tyvek(注冊商標(biāo)、DuPont公司)。這主要是 考慮可信賴性和實際效果，但并不限定于此?？梢允褂靡徊糠炙魵馔感詷渲∧ぁ⒃摌渲?薄膜與機(jī)織物或無紡布的復(fù)合品、或醫(yī)用膠乳浸漬涂層紙。需要說明的是，本發(fā)明中，所謂 特殊紙是指將樹脂纖維熱壓接成紙狀，或者是涂有樹脂的紙，耐放射線性優(yōu)異。
優(yōu)選的包裝材料及包裝形式的例子之一為圖2所示的例子。涂有親水性涂層的導(dǎo) 絲主體(10)被裝入起保護(hù)作用的聚乙烯樹脂性支撐管(11)內(nèi)，支撐管通過支撐夾(12)被 固定為圓形。另外，導(dǎo)絲主體(10)的前端側(cè)被夾固物部件(13)保護(hù)。另外，在支撐管(11) 的夾固物(13)的遠(yuǎn)位末端側(cè)設(shè)置有支撐襯套(14)。圖2的11、12、13及14的材料為熱塑 性樹脂即可，不限定為特定的材料。Tyvek等特殊紙(15)與聚酯/聚乙烯等多層塑料制透 明薄膜(16)的聚乙烯側(cè)在封膠部(17)進(jìn)行熱粘接進(jìn)行制袋。醫(yī)療器械的“包裝工序”中，為了將制造環(huán)境維持在藥事法中規(guī)定的GMP基準(zhǔn)值 內(nèi)，用空氣調(diào)節(jié)器控制在確定的溫濕度、換氣次數(shù)及潔凈度內(nèi)。例如，將溫度控制為19 23°C、相對濕度控制為25 50% RH及將潔凈度控制為Class 100 10，000等。根據(jù)理科 年表可知，從1971年到2000年東京的年平均濕度為63% RH，與此相比可以說醫(yī)療器械的 制造環(huán)境被控制為較低濕度。“調(diào)濕工序”中，將使用氣體透過性包裝材料包裝的滅菌目標(biāo)醫(yī)療器械置于一定濕 度的環(huán)境中，使產(chǎn)品中含有的水分達(dá)到平衡狀態(tài)，使產(chǎn)品含水率恒定?？梢酝ㄟ^產(chǎn)品含水率 進(jìn)行控制，但較優(yōu)選通過調(diào)濕時間進(jìn)行控制。這是因為考慮到簡便性，但不限定于此。將使用氣體透過性包裝材料包裝的親水性聚合物涂層產(chǎn)品(涂有親水性聚 合物涂層的導(dǎo)絲)放置于一定濕度環(huán)境下時，每隔一定時間使用聚合物用微量水分計 (Brabender公司制Aquatrac plus)對產(chǎn)品含水率進(jìn)行測定，產(chǎn)品含水率達(dá)到飽和時所需 時間為約3小時。涂有其他親水性聚合物涂層的醫(yī)療器械產(chǎn)品也同樣為約3小時。多數(shù)情 況下，在1小時時為吸濕中途，產(chǎn)品含水率易產(chǎn)生偏差。由于在一定濕度環(huán)境下制造的醫(yī)療器械為在該環(huán)境下的平衡含水率，所以為了達(dá) 到期望的產(chǎn)品含水率，通過對在規(guī)定的濕度環(huán)境下使含水率達(dá)到平衡的時間進(jìn)行管理，可 以不進(jìn)行通過取出產(chǎn)品等來測定產(chǎn)品含水率，因此是高效的。產(chǎn)品含水率根據(jù)目標(biāo)醫(yī)療器 械的不同而不同，即，使用的原料構(gòu)成不同時產(chǎn)品含水率根據(jù)目標(biāo)醫(yī)療器械的不同而不同， 這是容易理解的。考慮到同時達(dá)到醫(yī)療器械溶出物的降低和維持滑動性能時，不能只以產(chǎn)品含水率 對廣泛原料構(gòu)成的醫(yī)療器械進(jìn)行管理。但是，如果特定為特定構(gòu)成的產(chǎn)品則可以用產(chǎn)品含 水率進(jìn)行管理。此處，產(chǎn)品含水率達(dá)到平衡的調(diào)濕條件是重要的，這可以通過在規(guī)定濕度氣 氛中保持的時間進(jìn)行管理。產(chǎn)品含水率的測定可以使用上述的微量水分計或重量增加等也 可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何測定方法?！罢{(diào)濕工序”的相對濕度優(yōu)選為60% RH以上，較優(yōu)選為60 98% RH，更優(yōu)選為 70 98% RH。這是由于“制造工序”的濕度例如通常控制在相對濕度為25 50% RH，另 外產(chǎn)品的含水率與時間相比更易受環(huán)境濕度的影響，環(huán)境濕度越高，產(chǎn)品的平衡含水率也 越高，但并不限定于上述理由。但是，不優(yōu)選相對濕度為100% RH以上。這是由于有時能引 起產(chǎn)品上的結(jié)露，干燥后在包裝材料上殘留水滴的瘢痕，或在包裝材料上產(chǎn)生褶皺等而變 得不美觀等。另外，也由于浸在水中之類過量的吸水狀態(tài)也能引起產(chǎn)品滑動性能降低，故不 優(yōu)選?！罢{(diào)濕工序”中，在25°C (室溫)的情況下，優(yōu)選將醫(yī)療器械保持在規(guī)定的濕度環(huán) 境下1小時以上，較優(yōu)選保持3小時以上。產(chǎn)品含水率如上所述可以通過在規(guī)定濕度環(huán)境下的保持時間進(jìn)行管理，將產(chǎn)品特
8定為類似結(jié)構(gòu)、類似尺寸或類似的構(gòu)成原料等時，也可以以產(chǎn)品的含水率直接進(jìn)行管理。此 時，例如以加入造影劑的聚氨酯被覆的使用Ni-Ti單絲的導(dǎo)絲中，涂有各種親水性聚合物 涂層的塑料型導(dǎo)絲的平衡含水率，例如放置在98% RH下為0. 4質(zhì)量％左右。另外，放置在 通常室內(nèi)環(huán)境濕度即50%RH左右下時為0. 1質(zhì)量％左右。因此，照射前的產(chǎn)品含水率可以 控制在0. 1 0.5質(zhì)量％的范圍。產(chǎn)品含水率優(yōu)選控制在0. 1 0.5質(zhì)量％。這是由于為 0. 1質(zhì)量％以下時與未滅菌品相比較溶出物增加，為1. 0質(zhì)量％以上的水分過量狀態(tài)時引 起滑動性能的降低，但并不限定于上述原因。但是，由于目標(biāo)醫(yī)療器械的原料構(gòu)成不同時含 水率也不同，所以上述的優(yōu)選含水率的范圍適用于涂有親水性涂層的塑料型導(dǎo)絲的情況。本發(fā)明的發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)了下述現(xiàn)象，S卩，對于親水性聚合物涂層產(chǎn)品，在干燥狀態(tài) 下照射放射線時引起親水性聚合物的分解反應(yīng)，溶出物增加，而在過量吸水的狀態(tài)下照射 放射線時親水性聚合物發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，引起滑動性能降低。即，本發(fā)明著眼于放射線照射親 水性聚合物涂層產(chǎn)品時引起親水性聚合物的分解反應(yīng)及交聯(lián)反應(yīng)的容易程度依賴于親水 性聚合物層的含水量，從而通過控制產(chǎn)品含水率來抑制溶出物的增加及滑動性能的惡化。另外，為了實現(xiàn)在實際生產(chǎn)現(xiàn)場實施時的簡便性，本發(fā)明也可以通過在規(guī)定濕度 氣氛中保持的時間來控制產(chǎn)品含水率。“調(diào)濕工序”中，可以以分批形式保持在一定濕度的容器內(nèi)，也可以使用空氣調(diào)節(jié) 器機(jī)使搬運(yùn)工序處于濕度為60 98% RH的環(huán)境中，同時進(jìn)行搬運(yùn)和調(diào)濕。“滅菌工序”中，也可以根據(jù)需要對放射線的照射室進(jìn)行濕度控制。照射室的濕度 控制并非必須。這是因為通過親水性聚合物自身的保濕力，可以使調(diào)濕后數(shù)小時以內(nèi)的產(chǎn) 品含水率實質(zhì)上不變化，得以維持。“滅菌工序”之后，優(yōu)選進(jìn)一步包括對已經(jīng)滅菌的實施了親水性聚合物涂布的醫(yī)療 器械進(jìn)行干燥的“干燥工序”。這是為了防止流通 保管時微生物的增殖，但并不限定于此 目的。但是，不言而喻，在流通 保管時間短時，可以不包括“干燥工序”。在即將使用親水性聚合物涂層產(chǎn)品之前，使用注射器等(圖中未示出)從支撐襯 套(13)灌注生理鹽水等，將該產(chǎn)品從支撐管(11)中取出。由于被設(shè)計為被水潤濕后才發(fā)揮 潤滑性，所以產(chǎn)品是否干燥在實際使用中并不存在問題。但是，從微生物增殖的觀點考慮， 優(yōu)選導(dǎo)絲產(chǎn)品在流通保管時為干燥狀態(tài)。滅菌后的干燥可以使用通入干燥空氣或真空干燥 等本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法。對“滅菌工序”不需要特殊考慮?？梢允褂秒娮由渚€(EB)、Y射線、X射線等。使用電子射線時，優(yōu)選使用具有0. 2 lOMeV加速電壓的電子加速器，較優(yōu)選使用 具有5 lOMeV加速電壓的大型電子加速器。這是由于加速電壓高時電子射線的透過性高， 可以以發(fā)貨箱形式直接滅菌，但并不限定于上述原因。使用Y射線時，可以優(yōu)選使用鈷60(6°Co)或銫137(137Cs)、較優(yōu)選使用鈷 60 (60Co)作為射線源。使用X射線時，X射線可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意方法產(chǎn)生，但優(yōu)選使用 使加速的電子射線撞擊重金屬(例如鉬、鎢、鉭等)靶而產(chǎn)生的變換X射線。此時，加速電 壓優(yōu)選為5MeV以下。滅菌劑量例如通常使用15 60kGy。滅菌劑量根據(jù)《關(guān)于對醫(yī)療器械滅菌驗證的 指導(dǎo)原則》(平成10年05月01日發(fā)布的醫(yī)藥監(jiān)第69號厚生省醫(yī)藥安全局監(jiān)視指導(dǎo)課長通知)中所述的方法進(jìn)行確定。是根據(jù)常居菌的數(shù)目和產(chǎn)品的負(fù)載形式確定的，本發(fā)明采 用據(jù)此確定的滅菌劑量。即，根據(jù)指導(dǎo)原則或出口國的要求滅菌劑量為25kGy時，使用該滅 菌劑量。此處所謂滅菌劑量是指滅菌時的最低劑量，由于在實際的產(chǎn)品中產(chǎn)生劑量分布，所 以應(yīng)確認(rèn)的商品的性能應(yīng)在劑量分布最大值以上的劑量下確認(rèn)。例如，滅菌劑量為25kGy 時，產(chǎn)品內(nèi)的劑量分布比為最大劑量/最小劑量=2時，需要在25X2 = 50kGy以上的條件 下進(jìn)行產(chǎn)品的性能確認(rèn)。多數(shù)情況下再多加10%作為劑量偏差的界限，即在55kGy下進(jìn)行 試驗。所述產(chǎn)品內(nèi)的劑量分布即使是同一商品也會隨負(fù)載形式的不同而不同。因此，需要 考慮最大允許劑量對醫(yī)療器械性能的影響，所述最大允許劑量是由根據(jù)滅菌驗證指導(dǎo)原則 得到的滅菌劑量和劑量分布確定的。作為本發(fā)明的滅菌對象的涂有親水性聚合物涂層的醫(yī)療器械，例如為血管造影 導(dǎo)管、導(dǎo)絲、血管擴(kuò)張導(dǎo)管(氣囊)、鞘穿刺組(Sheathlntroducer)、微導(dǎo)管、熱稀釋導(dǎo)管 (Thermodilution Catheter)及冠動脈貫通導(dǎo)管等血管內(nèi)診斷 治療用導(dǎo)管類，以及導(dǎo)尿管 及引流管等廢液 回流導(dǎo)管類等。即，為了減小與生物體的摩擦阻力而涂布了親水性涂層 的醫(yī)療器械。作為本發(fā)明的滅菌對象的實施了親水性聚合物涂布的醫(yī)療器械的代表，舉出導(dǎo)絲 (圖3)。以下，詳細(xì)說明親水性涂層導(dǎo)絲的具體的構(gòu)成材料。圖3為被稱作塑料型的親水 性涂層導(dǎo)絲的結(jié)構(gòu)例。在前端側(cè)逐漸變細(xì)的錐狀的金屬制芯線(18)上形成含有造影劑的 樹脂被覆層(19)。芯線(18)的原料通常主要使用不銹鋼、鎳-鈦合金、0鈦合金、鎳合金、 或鈷合金等，本發(fā)明對芯線的原料沒有限定。其直徑為0.2 2. 0mm，芯線(18)的長度通常 為0. 1 5. 0m，最常用的長度為1. 5m左右。另外，有無樹脂被覆層(19)均可，但通常用樹 脂被覆。也有時用金屬線圈代替樹脂進(jìn)行被覆(圖中未示出)。被覆樹脂是在熱塑性樹脂 中配合造影劑形成的，作為造影劑混煉鎢或硫酸鋇等X射線不透過材料。作為樹脂被覆層 (19)的樹脂，為了柔軟性和親水性聚合物的固定，例如使用聚氨酯較多的樹脂。本發(fā)明中，與生物體接觸的最表面必須是親水性聚合物，示例導(dǎo)絲的原料構(gòu)成和 直徑 長度不受任何限制。只要是通常使用的原料、結(jié)構(gòu)、直徑 長度的導(dǎo)絲即可，可以根 據(jù)需要進(jìn)行使用。但是，將Y射線或電子射線不能穿透的直徑大的金屬材料用作芯線的導(dǎo) 絲時，有時需要在照射上下工夫。親水性聚合物(20)直接涂布在芯線(18)的金屬原料上或涂布在樹脂被覆(19) 上。該涂層可以為單層也可以為多層，是否為共價鍵合均可，優(yōu)選耐剝離性優(yōu)異的涂層。實 施了親水性聚合物涂布的醫(yī)療器械具有潤滑性的原理是該親水性聚合物涂層(20)通過保 持大量的水分而形成潤滑層。表面潤滑性的表現(xiàn)是通過親水性聚合物吸收生理鹽水、緩沖 液或血液等水類溶劑而產(chǎn)生的。即，一般認(rèn)為是存在于材料表面的水在與血管壁接觸的表 面通過流體潤滑表現(xiàn)出潤滑功能而產(chǎn)生的。本說明書中，所謂親水性聚合物，是指浸漬在生理鹽水中時的吸水率為以上的 高分子化合物。可適用于本發(fā)明的親水性聚合物，優(yōu)選親水性有機(jī)單體、寡聚物、預(yù)聚物或 共聚物，例如為乙烯醇、N-乙烯吡咯烷酮、N-乙烯基內(nèi)酰胺、丙烯酰胺、酰胺、苯乙烯磺酸、 聚乙烯醇縮丁醛和N-乙烯吡咯烷酮的組合、2-乙基-2-噁唑啉、甲基丙烯酸羥基乙基酯、 丙烯酸、乙烯基*甲基醚、乙烯基吡啶基鹵化物(vinyl pyridylium halide)、三聚氰胺、馬 來酸酐/甲基乙烯基醚、乙烯基吡啶、環(huán)氧乙烷、環(huán)氧乙烷吖丙啶、乙二醇、乙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯/ 丁烯酸、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、茁霉多糖、透明質(zhì)酸、a -聚谷 氨酸(a-PGP)、聚賴氨酸(e-PLL)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥基甲基乙基纖維 素、羥丙甲纖維素、醋酸纖維素、硝酸纖維素、淀粉、明膠、白蛋白、酪蛋白、樹膠、藻酸鹽、(甲 基)丙烯酸羥乙酯、(甲基)丙烯酸羥丙酯、(甲基)丙烯酸乙二醇酯、N-烷基(甲基)丙 烯酰胺、N，N- 二烷基(甲基)丙烯酰胺、N-羥基烷基(甲基)丙烯酰胺聚合物、N，N- 二羥 基烷基(甲基)丙烯酰胺聚合物、醚多元醇、聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷、聚(乙烯醚)、烷基乙 烯基砜、烷基乙烯基砜丙烯酸酯或從它們的組合中衍生的涂層組合物。對于固定于醫(yī)療器 械表面上的方法，可以適當(dāng)選擇每種原材料的優(yōu)選方法。作為工業(yè)上可獲得的優(yōu)選親水性聚合物，可以舉出甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚 物單烷基酯(GANTREZ (注冊商標(biāo))系列；ISP(INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS)公司)、 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及其共聚物(PVP，PVP/VA系列；ISP公司)。它們作為廉價且優(yōu)選的 親水性涂層聚合物，可以優(yōu)選使用。此處，例如所謂的以甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物單 烷基酯為主成分的共聚物，是指80質(zhì)量％以上為該成分的共聚物，另外，所謂的以聚乙烯 吡咯烷酮為主成分的共聚物，是指80質(zhì)量％以上為該成分的共聚物。以上，基于優(yōu)選實施方式對本發(fā)明進(jìn)行了說明，但本發(fā)明并不限定于此。實施例將使用同一原料的一系列試驗結(jié)果作為實施例1 7及比較例1 10匯總于表 1中。以下，參照表1對實施例1 7和比較例1 10進(jìn)行說明。以下，基于實施例及比較例對本發(fā)明進(jìn)行具體說明，但本發(fā)明并不限定于實施例， 只要具有專利申請權(quán)利要求中所述的必要構(gòu)成即可，可任意實施。[實施例1 7]〈被滅菌產(chǎn)品〉實施例1中，使用外徑為0.038英寸(約0.97mm)、長度為150cm的塑料型導(dǎo)絲(市 售品)。以使用一部分TyVek(DuP0nt公司)的氣體透過性包裝材料按照圖2中所示的包裝 形式對該導(dǎo)絲進(jìn)行單個包裝。另外，導(dǎo)絲的結(jié)構(gòu)示于圖3，單絲使用Ni-Ti合金，被覆樹脂使 用含有鎢(造影劑)的聚氨酯樹脂。并且，從分析結(jié)果可知，該導(dǎo)絲的親水性聚合物含有甲 基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物單烷基酯。<調(diào)濕工序>將上述的導(dǎo)絲產(chǎn)品直接以包裝的形式進(jìn)行真空干燥。之后，在溫度為40°C、相對濕 度為75% RH的恒溫恒濕器內(nèi)保持24小時進(jìn)行調(diào)濕(實施例1 4)。調(diào)濕后，使用聚合物 用微量水分計(Brabender公司制Aqimtrac plus)對各個導(dǎo)絲產(chǎn)品的含水率進(jìn)行測定。實 施例1 4在24小時后的產(chǎn)品含水率平均為0. 18質(zhì)量％。實施例5 7中，在25°C -98% RH的濕度環(huán)境下分別保持1、3、6小時進(jìn)行調(diào)濕。調(diào)濕后，實施例5 7的產(chǎn)品含水率分別 為0. 174質(zhì)量％、0. 231質(zhì)量％及0. 295質(zhì)量％。〈放射線滅菌工序〉 調(diào)濕工序后，使用Rhodotron公司制10MeV的加速器(RhodotronTT-200型)進(jìn)行 電子射線滅菌。分別使實施例1 4中的滅菌劑量為15kGy、30kGy、45kGy及60kGy。使實 施例5 7中的滅菌劑量為55kGy。這是由于將滅菌劑量為25kGy時的實際產(chǎn)品(考慮裝 載形式)的劑量分布假定為2，劑量波動的界限取10%，則最大允許劑量為55kGy。此處，所謂滅菌劑量，是指使用粘貼在產(chǎn)品上的FWT劑量計測定的累計求和劑量，表示實際照射于 產(chǎn)品上的吸收劑量(也稱作“照射劑量”。)。實施例1 7中，為了照射準(zhǔn)確的劑量，基本 上不產(chǎn)生劑量分布，以單個產(chǎn)品的形式照射電子射線。〈溶出物〉作為溶出物試驗，根據(jù)透析型人工腎臟裝置認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)VII-4進(jìn)行蒸發(fā)殘留物的測 定。即，將1個導(dǎo)絲產(chǎn)品放入100mL的精制水中，在50°C -24小時的條件下進(jìn)行提取后，取 20ml提取液進(jìn)行蒸發(fā)干固，所得的蒸發(fā)殘留物的重量以[mg]為單位進(jìn)行比較。透析型人工 腎臟裝置認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)VII-4中蒸發(fā)殘留物在l.Omg以下為適合標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)于導(dǎo)絲的滑動性，通 過將從包裝中取出的導(dǎo)絲浸漬在生理鹽水中后，以手的感覺比較潤滑情況。需要說明的是，實施例1 7中，在調(diào)濕工序之前進(jìn)行了真空干燥，但這是為了使 調(diào)濕工序的前期條件與比較例一致而進(jìn)行的。因此，用于實際的產(chǎn)品時，在調(diào)濕前進(jìn)行真空 干燥并非為必須的處理。[比較例1 10]比較例1 10中，使用與實施例1 7所用的導(dǎo)絲為同一生產(chǎn)批次的導(dǎo)絲產(chǎn)品。 比較例1 10與實施例1 7的區(qū)別在于，比較例1 10不進(jìn)行調(diào)濕工序或放射線滅菌工 序中的至少一個工序。比較例2-5、8及9不進(jìn)行調(diào)濕工序，只進(jìn)行放射線滅菌工序。比較 例6進(jìn)行調(diào)濕工序(40°C -75% RH-24小時)，但不進(jìn)行放射線滅菌工序。比較例1、7及10 中調(diào)濕工序及放射線滅菌工序均不進(jìn)行。比較例7中將未進(jìn)行電子射線滅菌而進(jìn)行E0G滅 菌的產(chǎn)品直接用作比較對照。此時，由于使用的是產(chǎn)品倉庫保管品，所以未進(jìn)行真空干燥。 產(chǎn)品倉庫保管品的實施例1、6及10，是為了明確電子射線照射的影響而進(jìn)行的各系列的比 較對照=0kGy照射的例子。但是，由于未滅菌，所以不能用于實際的臨床中。比較例8中 不進(jìn)行真空干燥及調(diào)濕，進(jìn)行55kGy的電子射線照射。比較例9為了確認(rèn)含水率的影響，對 過飽和水分量條件進(jìn)行了研究。比較例9中，進(jìn)行水灌注處理代替調(diào)濕，之后，進(jìn)行電子射 線照射(55kGy)。所謂灌注處理是指將導(dǎo)絲放入支撐管(11)內(nèi)直接將其用生理鹽水或水進(jìn) 行潤濕的操作。用注射器將生理鹽水或精制水注入支撐管(11)，通過再次用注射器注入空 氣使多余的水分飛散。此時，產(chǎn)品的含水率為1. 0質(zhì)量％左右、0.5 2.0質(zhì)量％ (測定值 為1. 740質(zhì)量％ )。使用該方法(灌注)不能使產(chǎn)品均勻吸水，產(chǎn)品的含水率容易產(chǎn)生偏 差。表1中給出了實施例1 7及比較例1 10的評價結(jié)果。[表1]
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)療器械的放射線滅菌方法，所述方法使用氣體透過性包裝材料對具有親水性 聚合物涂層的一次性醫(yī)療器械進(jìn)行包裝，調(diào)節(jié)產(chǎn)品含水率，進(jìn)行放射線滅菌。
2.如權(quán)利要求1所述的放射線滅菌方法，其中，所述一次性醫(yī)療器械為導(dǎo)管或?qū)Ыz。
3.如權(quán)利要求1或2所述的放射線滅菌方法，將使用氣體透過性包裝材料包裝的一次 性醫(yī)療器械在規(guī)定的濕度氣氛中保持含水率達(dá)到平衡的時間以上的時間，由此調(diào)節(jié)所述產(chǎn) 品的含水率。
4.如權(quán)利要求1或2所述的放射線滅菌方法，將使用氣體透過性包裝材料包裝的一次 性醫(yī)療器械在相對濕度為60 98% RH的濕度環(huán)境中保持3小時以上，由此調(diào)節(jié)所述產(chǎn)品 的含水率。
5.如權(quán)利要求1 4中任一項所述的放射線滅菌方法，其中，所述氣體透過性包裝材料 為具有1000g/m2 · 24h(25°C ；90% RH)以上的透濕度、在常壓下不透水的透濕性包裝袋。
6.如權(quán)利要求1 5中任一項所述的放射線滅菌方法，其中，所述親水性聚合物為甲基 乙烯基醚/馬來酸酐共聚物單烷基酯或以所述共聚物單烷基酯為主成分的共聚物，放射線 照射時醫(yī)療器械的含水率為0. 1 0. 5質(zhì)量％。
7.如權(quán)利要求1 5中任一項所述的放射線滅菌方法，其中，所述親水性聚合物為聚 乙烯吡咯烷酮或以聚乙烯吡咯烷酮為主成分的共聚物，放射線照射時醫(yī)療器械的含水率為 0. 1 0. 5質(zhì)量％。
8.—種醫(yī)療器械的制造方法，所述方法為準(zhǔn)備具有親水性聚合物涂層的一次性醫(yī)療 器械，使用氣體透過性包裝材料對所述醫(yī)療器械進(jìn)行包裝，調(diào)節(jié)產(chǎn)品含水率，進(jìn)行放射線滅 菌。
9.如權(quán)利要求8所述的制造方法，將使用氣體透過性包裝材料包裝的一次性醫(yī)療器 械在規(guī)定的濕度氣氛中保持含水率達(dá)到平衡的時間以上的時間，由此調(diào)節(jié)所述產(chǎn)品的含水率。
10.如權(quán)利要求8或9所述的制造方法，將使用氣體透過性包裝材料包裝的一次性醫(yī)療 器械在相對濕度為60 98% RH的濕度環(huán)境中保持3小時以上，由此調(diào)節(jié)所述產(chǎn)品的含水率。
11.如權(quán)利要求8 10中任一項所述的制造方法，其中，所述氣體透過性包裝材料為具 有1000g/m2 · 24h(25°C ；90% RH)以上的透濕度、在常壓下不透水的透濕性包裝袋。
全文摘要
本發(fā)明提供一種涂有親水性聚合物涂層的一次性醫(yī)療器械的放射線滅菌方法及制造方法，所述方法包括下述工序使用氣體透過性包裝材料對實施了親水性聚合物涂布的一次性醫(yī)療器械進(jìn)行包裝的工序；在規(guī)定的濕度氣氛中保持達(dá)到平衡含水率以上的時間來對該被包裝的醫(yī)療器械的產(chǎn)品含水率進(jìn)行調(diào)節(jié)的工序；及對該調(diào)節(jié)了產(chǎn)品含水率的醫(yī)療器械進(jìn)行放射線滅菌的工序。利用本發(fā)明的一次性醫(yī)療器械的放射線滅菌方法及制造方法，可以減少溶出物，并且能夠維持滑動性能。
文檔編號A61M25/00GK102006892SQ20098011336
公開日2011年4月6日 申請日期2009年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月16日
發(fā)明者金子隆 申請人:泰爾茂株式會社