專利名稱：：用于抑制蛋白酶的二氧化硅的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用作蛋白酶抑制劑的二氧化硅、包含所述二氧化硅的二氧化硅懸浮液、包含所述二氧化硅和二氧化硅懸浮液的藥物組合物以及它們的用途。
背景技術(shù)：
：天冬氨酸蛋白酶是在pH1.5-5.5之間有活性的一類蛋白水解酶。它們的特征在于酶活性部位的兩個天冬氨酸基團，其作為一般的酸_堿催化劑發(fā)揮作用并且對肽鍵裂解是關(guān)鍵的。首先得到表征的天冬氨酸蛋白酶之一是人胃的胃蛋白酶，其中包括數(shù)種子-類型，亦即胃蛋白酶l、3a、3b、3c和胃亞蛋白酶。胃蛋白酶在胃粘膜中作為稱為酶原的無活性前體合成，并且隨著胃主細胞的刺激而被釋放至胃腔，在此它們被胃液中的鹽酸活化。胃蛋白酶的首要功能是將膳食蛋白和肽降解為合適吸收的氨基酸片段。各胃蛋白酶子_類型的蛋白水解活性隨胃的PH、蛋白質(zhì)底物類型、溫度以及溶質(zhì)和底物濃度而變化。盡管胃蛋白酶在寬PH范圍內(nèi)都具活性，但通常在大約pH2-3表現(xiàn)出最佳蛋白水解活性。胃蛋白酶并不特異性地降解膳食蛋白而是將無差別地裂解任意合適的蛋白質(zhì)、肽或糖蛋白。所以，其將降解一系列結(jié)構(gòu)蛋白，比如膠原和彈性蛋白，以及功能蛋白，比如對正常生理功能不可或缺的血紅蛋白和白蛋白。這些蛋白質(zhì)的無差別降解，有時稱為自體消化，是許多疾病狀態(tài)包括消化不良、胃炎、潰瘍形成和胃食管反流疾病的潛在病理學原因。在這些疾病狀態(tài)中，胃腸道粘膜被胃蛋白酶的蛋白水解活動損傷。粘膜表面含有許多結(jié)構(gòu)和功能蛋白，例如膠原，大分子量蛋白質(zhì)，這有助于保持細胞外基質(zhì)、組織結(jié)構(gòu)框架的完整性。在胃中，粘膜受到許多防御機制包括分泌粘液凝膠層保護而免于胃蛋白酶降解。粘液凝膠層充當擴散屏障以阻止胃蛋白酶與下層粘膜表面蛋白質(zhì)間的相互作用。然而，粘液層能夠被胃蛋白酶降解并且因此存在粘液分泌與降解間的動態(tài)平衡。如果該平衡受到干擾而粘液屏障受到損傷，胃蛋白酶則能夠消化下層上皮和膠原，這導致組織破壞和胃的損傷。類似地，如果胃蛋白酶反流越過食管括約肌進入食管，則能夠出現(xiàn)廣泛組織損傷，原因是食管粘膜并不具有如胃中的保護性機制。為了防止胃腸粘膜的損傷，已提出了抑制胃蛋白酶的蛋白水解活性的各種藥劑。US3，740，319和US3，840，516描述胃蛋白酶抑制素，是一種自鏈霉菌屬菌株培養(yǎng)物濾液提取的化合物。胃蛋白酶抑制素顯示抑制胃蛋白酶的蛋白水解活性并且顯得在胃潰瘍形成的治理中具有預防性功能。WO01/87282描述藻酸鹽用于抑制胃蛋白酶蛋白水解活性的用途，所述藻酸鹽是自屬于褐藻綱(Phaeophyceae)藻類提取的多糖。經(jīng)顯示具有小于400kDa的分子量的藻酸鹽以多至70%和55%分別抑制胃蛋白酶的蛋白水解活性和胃液活性。US3，155，575涉及治療胃腸道紊亂的制劑，用殼聚糖酸式鹽與鋁酸鈉反應(yīng)的水性懸浮液來制備。經(jīng)反應(yīng)的水性懸浮液顯示在‘大鼠模型’中抑制胃蛋白酶的蛋白水解活性。GB1217256描述用于治療消化性潰瘍的組合物，其包含木質(zhì)素磺酸的游離酸和任意鹽。木質(zhì)素磺酸鹽在體外試驗方法中顯示減少胃蛋白酶對酪蛋白底物的蛋白水解活性。此外，如GB1253317、US3，524，859、US3，459，758和US3,427，305中的描述已知一系列有機小分子抑制胃蛋白酶。Qian等人(EurPolymJ，(2006)，42，1653-1661)描述降低胃蛋白酶活性的甲基丙烯酸甲酯共聚物納米粒子。Mouecoucou等人(JDairySci,(2003)，86，3857-3865)報告一系列植物水膠體降低胃蛋白酶降解肽的能力。它們顯示木聚糖、阿拉伯膠和低-甲氧基化果膠在胃蛋白酶存在下抑制分子量為I-SkDa范圍內(nèi)的肽的分解。已顯示降低胃蛋白酶對蛋白質(zhì)底物的活性的其它多糖包括藻酸鹽(Strugala等人，IntJPharm,(2005)304，40-50)，瓊脂(Gouda和Johdka，CanJPharmSci,(1977)，12，4-7)，硫酸化多糖(Levey和Sheinfeld，Gastroenterology(1954)，27，625-628)和氧化的淀粉硫酸酯(Namekata，ChemPharmBull(1962)10，171)。Pearson和Roberts(ClinSci,(2001)，100，411-417)顯示依卡貝特(ecabet)鈉在胃液中抑制胃蛋白酶活性。抑制程度取決于胃蛋白酶子_類型。Kratzel和Bernkop-Schnurch(P印tides(2000)，21，289-293)已合成胃蛋白酶抑制素A的三肽衍生物并且其顯示具有在體外抑制胃蛋白酶的作用。他們提出該衍生物可以用于保護肽藥物免于酶降解并且因此可以用來增加口服生物利用度。Foster等人(ClinSci，(1994)，87，719-726)顯示聚丙烯酸類卡波姆934P能夠抑制胃蛋白酶水解并且因此具有在活體內(nèi)充當粘膜保護劑的潛力。Beil等人(Pharmacology，(1993)，47，141-144)已展示鉍底物在體外以取決于pH的方式抑制豬胃蛋白酶的活性。此外Stables等人(AlimentPharmacolTher，(1993)，7，237-246)發(fā)現(xiàn)檸檬酸鉍和雷尼替丁檸檬酸鉍都抑制胃蛋白酶1、2、3和5。許多研究者已從天然來源辨識出胃蛋白酶抑制劑，所述天然來源包括太平洋牡蠣(Faisal等人，CompBiochemandPhysiolB，(1998)，121，161-168)，毛葉牛舌草(Anchusastrigosa)的根(Abuereish，Phytochemistry,(1998)，48，217-221)，南瓜韌皮部滲出物(Christeller等人，EurJBiochem(1998)，254，160)，軟質(zhì)小麥糠(Galleschi等人，SciencesdeAliments,(1997)，17，173-182)和人參(Sun等人，PlantaMedica,(1992)，58,432-435)。WO00/10527、WO00/10528、WO00/10529和WO00/10530公開粘膜粘結(jié)性組合物，其包含選自二氧化硅、二氧化鈦、粘土及其混合物的膠體粒子。這些文獻中的粘膜粘結(jié)性組合物可抵抗蠕動并用來遞送活性成分至胃腸道。然而，在這些文獻中并不存在任何涉及二氧化硅充當活性胃腸物質(zhì)的能力的教導。盡管多種系列的物質(zhì)已顯示對胃蛋白酶的蛋白水解活性具有抑制效果，但是在現(xiàn)有技術(shù)中并未提及二氧化硅適用于蛋白酶的抑制。發(fā)明概述在第一方面中提供用來抑制蛋白酶的二氧化硅。在第二方面中提供用來治療或預防胃腸道中與不利蛋白酶活性有關(guān)的疾病或病癥的二氧化硅。在第三方面中提供治療或預防胃腸道中與不利的蛋白水解性分解有關(guān)的疾病或病癥的二氧化硅。在第四方面中提供用于治療或預防選自消化不良、胃炎、消化性潰瘍形成、胃食管反流疾病、食管外反流疾病、腸易激綜合征、與直腸相關(guān)的炎性疾病和炎性腸病的疾病或病癥的二氧化硅。在第五方面中提供用來增加粘蛋白內(nèi)的相互作用的二氧化硅。在第六方面中提供用來增加粘液粘度的二氧化硅。在第七方面中提供用來改善粘液凝膠特性的二氧化硅。為了方便閱讀，本發(fā)明的上述各方面以及其它方面在下文中合適地分標題討論。然而，各部分的教導并不局限于各具體部分。腿本發(fā)明具有許多優(yōu)勢。胃蛋白酶(和相似蛋白水解酶，可能源自腸內(nèi)細菌)是重要侵襲物(aggressor)并在反流疾病的病理學中有重要牽連。通過二氧化硅抑制胃蛋白酶的蛋白水解活性可以成為通過降低反流或腔內(nèi)含物的損傷潛力而起效的疾病療法。本發(fā)明的二氧化硅能夠抑制比如胃蛋白酶的蛋白水解活性，因此在治療中有效。額外地，本發(fā)明的二氧化硅顯示猝滅在炎癥由于白色血細胞和細菌中而增加的自由基的能力。猝滅自由基的能力是物質(zhì)的自由基捕獲能力和因此降低炎性腸病中的損傷規(guī)模的能力的衡量標準。本發(fā)明的二氧化硅，尤其是小粒徑(10-50nm)的那些還能夠通過延緩胃蛋白酶跨粘膜層的擴散(這指出胃蛋白酶對食管粘膜的可接近性降低，這隨之將產(chǎn)生強烈的損傷預防作用并且對反流疾病和消化不良的病理學狀況有良好效果)來保護上皮細胞。因為胃蛋白酶對食管造成的損傷量是取決于劑量的，到達食管的侵襲物量的任何減少將顯著地影響患者復合癥狀和反流疾病的病理學狀況。本發(fā)明的二氧化硅還顯示可以修復損傷的粘液凝膠并改善凝膠特征。這些發(fā)現(xiàn)對于治療潰瘍性結(jié)腸炎和消化性潰瘍具有治療潛力，在所述疾病中粘液層受損并因此無法保護下層粘膜。本發(fā)明的二氧化硅還能夠防止胃蛋白酶降解粘液凝膠從而影響其形成凝膠的特性。因此，本發(fā)明的二氧化硅在存在過量侵襲物(也即胃蛋白酶)的情況下能夠發(fā)揮保護作用。發(fā)明詳述二氧化硅根據(jù)本發(fā)明的第一方面提供用來抑制蛋白酶的二氧化硅。在本發(fā)明上下文中，蛋白酶抑制劑是指能夠防止蛋白酶對底物起作用的物質(zhì)。在此方面，應(yīng)理解并不需要抑制物質(zhì)占據(jù)蛋白酶結(jié)合點以顯示抑制效果。還應(yīng)理解，抑制劑并不是防止蛋白酶與其底物接觸的簡單屏障物質(zhì)。因此，本發(fā)明提供用來抑制蛋白酶對底物起作用的二氧化硅。在一種實施方式中，提供適于用作蛋白酶作用于某種底物的抑制劑的二氧化硅，其中二氧化硅占據(jù)蛋白酶的結(jié)合點。二氧化硅二氧化硅(silica)是本領(lǐng)域?qū)Χ趸?silicondioxide)的通用名。它可以以許多形式存在，比如煅制二氧化硅，沉淀二氧化硅，無定形二氧化硅，膠體二氧化硅，聚團二氧化硅，無定形二氧化硅凝膠，含水二氧化硅溶膠((aqua)silicasol)，水合硅膠(hydrogelsilica)和干凝膠二氧化硅。二氧化硅還可以以液體(可溶硅酸鹽)，懸浮液，粉末，顆?；蚱瑒┬问酱嬖凇８鶕?jù)本發(fā)明的二氧化硅可以選自煅制二氧化硅，沉淀二氧化硅，無定形二氧化硅，聚團二氧化硅和無定形二氧化硅凝膠，含水二氧化硅溶膠，粉末。在優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明的二氧化硅是無定形二氧化硅。本領(lǐng)域已知無定形二氧化硅能夠稱為膠體二氧化硅。因此，提及無定形二氧化硅之處也理解為包括膠體二氧化娃。本發(fā)明的二氧化硅應(yīng)典型地作為納米粒子存在。因此，在一種實施方式中，本發(fā)明的二氧化硅作為納米粒子存在。在又一實施方式中，二氧化硅具有小于20000nm的平均粒徑(d50)。在又一實施方式中，二氧化硅具有不大于18000nm的平均粒徑(d50)。在優(yōu)選實施方式中，二氧化硅具有小于IOOOOnm的平均粒徑(d50)。在又一優(yōu)選實施方式中，二氧化硅具有約Inm至5000nm的平均粒徑(d50)。在又一優(yōu)選實施方式中，二氧化硅具有小于4300nm的平均粒徑(d50)。在又一優(yōu)選實施方式中，二氧化硅具有小于800nm的平均粒徑(d50)。在又一優(yōu)選實施方式中，二氧化硅具有小于180nm的平均粒徑(d50)。在又一優(yōu)選實施方式中，二氧化硅具有5nm至IOOnm的平均粒徑(d50)。在優(yōu)選實施方式中，二氧化硅具有Inm至ISOOnm的平均粒徑(d50)。在優(yōu)選實施方式中，二氧化硅具有IOnm至80nm的平均粒徑(d50)。在又一優(yōu)選實施方式中，二氧化硅具有小于80nm的平均粒徑(d50)。在又一優(yōu)選實施方式中，二氧化硅具有小于20nm的平均粒徑(d50)。具有5nm至約IOOnm范圍內(nèi)的平均粒徑(d50)的二氧化硅(比如二氧化硅溶膠)可以保持延長的時間段而不顯著地沉淀或并不聚集至顯著程度。在又一優(yōu)選實施方式中，二氧化硅具有小于IOOnm的平均粒徑(d50)。在又一優(yōu)選實施方式中，二氧化硅具有5nm至50nm的平均粒徑(d50)。在特別優(yōu)選的實施方式中，二氧化硅具有約20nm的平均粒徑(d50)。表13和前述數(shù)據(jù)表示優(yōu)選二氧化硅粒徑小于4300nm，優(yōu)選小于800nm，更優(yōu)選小于180nm，甚至更優(yōu)選的小于80nm，最優(yōu)選的小于20nm。如本文所用，術(shù)語'平均粒徑'意指粒子群體具有所給定尺寸的d50。二氧化硅溶膠的平均粒徑d50通過表面積滴定測量并通過透射電子顯微鏡術(shù)(TEM)確認。通過Mastersizer測量其它二氧化硅類型的平均粒徑。我們使用MalvernMastersizerS,它用光散射檢測來測定粒徑。該儀器具有標稱IOOOml的樣品分散單元，任選具有超聲功能。我們使用提供0.05μm至880μm的尺寸范圍的單透鏡配置，其配有300RF透鏡和具備兩個后向散射檢測器的42元素固體狀態(tài)檢測器列陣。我們加載樣品至15-25%模糊度(obscuration)，而測量參數(shù)為80%泵速、80%攪拌器速度、50%超聲和3分鐘停留時間。二氧化硅可以具有20至1200m2/g的表面積，優(yōu)選二氧化硅具有20至750m2/g的表面積，更優(yōu)選二氧化硅具有50至350m2/g的表面積。在特別優(yōu)選的實施方式，二氧化硅具有10至80nm的平均粒徑(d50)和50至350m2/g的表面積。在此方面，二氧化硅優(yōu)選為溶膠形式。蛋白酶蛋白酶是進行蛋白水解的酶。因此，它水解在蛋白質(zhì)多肽鏈中將氨基酸聯(lián)接到一起的肽鍵。蛋白酶可以分為許多類別。典型地，它們分為下述六組絲氨酸蛋白酶，蘇氨酸蛋白酶，半胱氨酸蛋白酶，天冬氨酸蛋白酶，金屬蛋白酶和谷氨酸蛋白酶。天冬氨酸蛋白酶包括人胃的胃蛋白酶。如上所述，存在數(shù)種子-類型的人胃的胃蛋白酶，亦即胃蛋白酶l、3a、3b、3c和胃亞蛋白酶。因此，根據(jù)一種實施方式，本發(fā)明的蛋白酶是天冬氨酸蛋白酶。在優(yōu)選實施方式中，根據(jù)本發(fā)明的蛋白酶是胃蛋白酶。在優(yōu)選實施方式中，根據(jù)本發(fā)明的蛋白酶是哺乳動物胃蛋白酶。在優(yōu)選實施方式中，根據(jù)本發(fā)明的蛋白酶選自人胃蛋白酶，豬胃蛋白酶，馬胃蛋白酶，鼠胃蛋白酶，羊胃蛋白酶，犬胃蛋白酶，羊胃蛋白酶和牛胃蛋白酶。在優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明的蛋白酶是人胃的胃蛋白酶。在優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明的蛋白酶是人胃的胃蛋白酶。優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明的蛋白酶是人胃蛋白酶的子_類型。甚至更優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明的蛋白酶選自胃蛋白酶l、3a、3b、3c和胃亞蛋白酶。在備擇實施方式中，蛋白酶是絲氨酸蛋白酶，優(yōu)選胰蛋白酶。在備擇實施方式中，蛋白酶是胰蛋白酶。在優(yōu)選實施方式中，根據(jù)本發(fā)明的蛋白酶選自胃蛋白酶和胰蛋白酶。上述蛋白酶作用于底物。典型地，單一的蛋白酶能夠作用于許多不同底物。被本發(fā)明的實施抑制的蛋白酶典型地是存在于或源自胃腸道中的那些。因此，根據(jù)本發(fā)明的底物是底物典型地存在于或源自胃腸道中。因此，根據(jù)本發(fā)明的底物包括胃腸道中存在的蛋白質(zhì)。存在于胃腸道中的蛋白質(zhì)典型地包括結(jié)構(gòu)蛋白、糖蛋白和功能蛋白?？梢哉J為結(jié)構(gòu)蛋白形成胃腸道的一部分，并因此認為在胃腸道中固有地存在。可以認為功能蛋白存在于胃腸道中，但是并不一定是胃腸道本身的一部分。根據(jù)本發(fā)明的結(jié)構(gòu)蛋白的實例是膠原、粘蛋白和彈性蛋白。膠原形成內(nèi)襯消化道的上皮細胞的基膜。膠原能夠被廣譜的蛋白酶降解，所述蛋白酶是比如胃蛋白酶或甚至特定的間質(zhì)金屬蛋白酶。粘液由粘蛋白糖蛋白(粘蛋白)構(gòu)成，而粘蛋白糖蛋白由蛋白質(zhì)骨架上的碳水化合物側(cè)鏈組成。粘蛋白被蛋白酶分解能夠引起凝膠特性的損失和糖蛋白的裂解導致溶劑化。在一種實施方式中，本發(fā)明的底物是結(jié)構(gòu)蛋白。在優(yōu)選實施方式中，所述結(jié)構(gòu)蛋白是膠原和/或粘蛋白。在一種實施方式中，所述粘液原子胃或結(jié)腸。功能蛋白的實例包括胃腸道中存在的蛋白質(zhì)但不包括形成胃腸道一部分的那些。因此，本發(fā)明作用所保護的功能蛋白的實例是白蛋白。在一種實施方式中，所述底物是功能蛋白。在一種實施方式中，所述功能蛋白是白蛋白。二氧化硅液體劑型在優(yōu)選的方面中，所提供用于本發(fā)明的二氧化硅是二氧化硅液體劑型形式，比如懸浮液或溶膠，更優(yōu)選為二氧化硅溶膠形式。因此，在一種實施方式中，本發(fā)明的二氧化硅作為懸浮液或二氧化硅溶膠存在。懸浮液或溶膠的組成并未具體限制。然而，在一種實施方式中，所述懸浮液或溶膠包含堿性媒介。在備擇實施方式中，所述懸浮液或溶膠包含酸性媒介。在懸浮液或溶膠包含堿性媒介的情況下，所述堿性媒介優(yōu)選包含水和氨水和/或氫氧化鈉。在一種實施方式中，本發(fā)明的二氧化硅懸浮液或溶膠包含二氧化硅、水和穩(wěn)定化堿。在又一實施方式中，所述穩(wěn)定化堿選自氨水和氫氧化鈉。在一種實施方式中，所述二氧化硅可以以按懸浮液或溶膠的重量計約10%至約60%的量存在于本發(fā)明的懸浮液或溶膠中。優(yōu)選，二氧化硅以按懸浮液或溶膠的重量計約15%至約60%的量存在。優(yōu)選地，二氧化硅以按懸浮液或溶膠的重量計約20%至約50%的量存在。在特別優(yōu)選的實施方式中，所述二氧化硅在懸浮液或溶膠中以按懸浮液或溶膠的重量計約25%或更少的量存在。在特別優(yōu)選的實施方式中，所述二氧化硅在懸浮液或溶膠中以按懸浮液或溶膠的重量計約20%或更少的量存在。在又一優(yōu)選實施方式中，所述二氧化硅在懸浮液或溶膠中以按懸浮液或溶膠的重量計約1至20%的量存在。在高度優(yōu)選的實施方式中，所述二氧化硅具有1至ISOnm的平均粒徑(d50)并且在懸浮液或溶膠中以按懸浮液或溶膠的重量計約1至20%的量存在。本發(fā)明的二氧化硅懸浮液或溶膠還可以包含其它組分，比如在貯藏期間防止和/或抑制微生物生長的防腐劑。在特別優(yōu)選的實施方式中，所述二氧化硅懸浮液或溶膠包含按懸浮液總重量計約30%量的具有約20nm的平均粒徑(d50)的二氧化硅。還將認識到，可以藥物組合物形式提供用于本發(fā)明中的二氧化硅，所述藥物組合物包含如本文所述的二氧化硅或二氧化硅懸浮液或二氧化硅溶膠，以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑、助劑或稀釋劑。因此，根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供用作蛋白酶抑制劑的藥物組合物，其包含二氧化硅以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑、助劑或稀釋劑。應(yīng)用如本文所提及，本發(fā)明適用于治療與胃腸道中不合適的蛋白水解性分解有關(guān)的病癥和疾病，比如消化不良，胃炎，消化性潰瘍形成，胃食管反流疾病，食管外反流疾病，腸易激綜合征，和炎性腸病。因此，在一方面提供二氧化硅，其用于治療或預防選自消化不良，胃炎，消化性潰瘍形成，胃食管反流疾病，食管外反流疾病，腸易激綜合征，和炎性腸病的疾病或病癥。在又一方面中提供二氧化硅，其用于治療或預防選自消化不良，胃炎，消化性潰瘍形成，胃食管反流疾病，食管外反流疾病，和炎性腸病的疾病或病癥。另外，還考慮治療與胃腸道中存在的自由基水平增加有關(guān)的疾病或病癥。因此，在一方面中提供二氧化硅，其用于治療或預防與胃腸道中存在的自由基水平增加有關(guān)的疾病或病癥。上述內(nèi)容可以通過以下途徑實現(xiàn)例如，i)對一系列底物進行的蛋白酶抑制，ii)自由基捕獲，和iii)粘液再生和修復。不受理論所限，二氧化硅可以通過加強粘蛋白分子的相互作用來起作用，該相互作用可能基于促進生物分子比如粘多糖(mucopolysacharides)和膠原的交聯(lián)和結(jié)構(gòu)組織。因此，粘蛋白和二氧化硅間的相互作用可以改善粘液凝膠的物理化學特性。這可以使得可以更好地保護下層粘膜。對于高度凈化的粘蛋白糖蛋白存在與二氧化硅的相互作用，該相互作用使得粘液溶液的流變學特性大大增加。尤其是加入小于lOOnm，更優(yōu)選小于20nm的膠體二氧化硅將非常大地增加貯藏(G’)和損失(G”)模量。這種與二氧化硅的相互作用比粘液與鈉依卡貝特或藻酸鹽間先前所表現(xiàn)出的相互作用更高，但是在卡波姆所表現(xiàn)出的范圍內(nèi)。治療將認識到二氧化硅用作治療劑，也即用于治療應(yīng)用中。術(shù)語“治療”包括治療效果、緩和效果和預防性效果。治療可以在人類或動物上進行，優(yōu)選人類。藥物組合物在一方面，本發(fā)明提供用于本發(fā)明的藥物組合物，其包含二氧化硅和任選地藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑(包括其組合)。藥物組合物可以在人類醫(yī)學和獸醫(yī)學上用于人類或動物用途，并且將典型地包含任意一種或多種藥學上可接受的稀釋劑、載體或賦形劑。用于治療用途的可接受的載體或稀釋劑是藥學領(lǐng)域所熟知的，并且描述于例如Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.(A.R.Gennaro編著1985)。所用的藥學載體、賦形劑或稀釋劑可以按照預期給藥途徑和標準藥學實踐來選擇。藥物組合物可以作為載體、賦形劑或稀釋劑或者除載體、賦形劑或稀釋劑之外包含任意合適的粘合劑、潤滑劑、助懸劑、包被劑、增溶劑?？梢栽谒幬锝M合物中提供防腐劑，穩(wěn)定劑，染料和甚至調(diào)味劑。防腐劑的實例包括苯甲酸鈉，山梨酸和對羥基苯甲酸的酯。也可以使用抗氧化劑和助懸劑。取決于不同遞送系統(tǒng)可以有不同組合物/配制劑要求。舉例來說，可以配制本發(fā)明的藥物組合物以用微型泵或通過粘膜途徑來遞送，例如作為用于吸入的噴鼻劑或氣霧劑或可攝入溶液/懸浮液。組合藥物本發(fā)明的化合物可以與一種或多種其它活性劑，比如一種或多種其它藥學上的活性劑組合使用。舉例來說，本發(fā)明化合物可以與其它蛋白酶抑制劑組合使用。其它蛋白酶抑制劑的實例可以在前文內(nèi)容中找到。給藥典型地，醫(yī)師會確定最適合個體受試者的實用劑量，并且它將隨年齡、體重和具體患者的反應(yīng)而變化。下述劑量是對平均情況的示例。當然，能夠存在其中較高或較低劑量范圍更佳的個別情況。取決于需要，藥劑可以以0.01至200mg/kg體重，比如0.1至150mg/kg，更優(yōu)選0.1至100mg/kg體重的劑量給予。進一步舉例而言，本發(fā)明的藥劑可以按照給藥方案給予1至4次/日，優(yōu)選一次或兩次/日。對于任意特定患者的具體劑量水平和計量給藥頻率可以變化，并且將取決于各種因素，包括所用具體化合物的活性，新陳代謝穩(wěn)定性和化合物作用長短，年齡，體重，一般健康情況，性別，飲食，給藥的模式和時間，排泄率，藥物組合，具體病癥的嚴重性，和進行治療的主體。術(shù)語“給予”包括但不限于通過例如可攝入溶液來遞送。因此，對于藥物給予，本發(fā)明的二氧化硅能夠應(yīng)用常規(guī)藥學配制技術(shù)和藥物載體、助劑、賦形劑、稀釋劑等以任意合適方式配制并且通常用于腸胃外給藥。大約有效的劑量比率可以是1至15000mg/日，比如10至IOOOOmg/日或甚至100至5000mg/日，這取決于所涉及的二氧化硅的個體活性，用于平均(70Kg)體重的患者。對于優(yōu)選的和更具活性的二氧化硅來說更普遍的劑量比率將是200至2000mg/日，更優(yōu)選200至IOOOmg/日，最優(yōu)選200至500mg/日。它們可以單一計量給藥方案、分開計量給藥方案和/或持續(xù)數(shù)日的多次計量給藥方案來提供。對于口服給藥，它們可以配制為含有10至2000mg化合物/單位劑量的片劑、膠囊、溶液或懸浮液。然而，這種有效日劑量將取決于活性成分的固有活性和患者體重而變化，該變化可由醫(yī)師的技術(shù)和判斷決定。實施例本發(fā)明將通過僅為舉例的方式參照附圖進一步詳細描述，其中圖1顯示如附圖。傾該研究中所用二氧化硅材料來自PrecisionColloidsLLC,CartersvilleUSA和INEOSSilicas,WarringtonUK。所用的其它試劑得自標準的實驗品供應(yīng)商。以液體或溶膠形式供給的二氧化硅材料在去離子水中稀釋一次至所需濃度并充分振搖。從該貯備溶液取出一定體積(如下文對各試驗方法所指定)以在試驗溶液(也即含有胃蛋白酶和/或底物的試驗溶液)中提供所需最終濃度。將粉末形式的二氧化硅材料分散于去離子水中，并根據(jù)需要稀釋，充分振搖。從該貯備溶液取出一定體積(如下文對各試驗方法所指定)以在試驗溶液(也即含有胃蛋白酶和/或底物的試驗溶液)中提供所需最終濃度。權(quán)利要求1.用來抑制蛋白酶的二氧化硅。2.用于治療或預防與胃腸道中不利的蛋白酶活性有關(guān)的疾病或病癥的二氧化硅。3.用于治療或預防與胃腸道中不利的蛋白水解性分解有關(guān)的疾病或病癥的二氧化硅。4.用于治療或預防選自消化不良、胃炎、消化性潰瘍形成、胃食管反流疾病、食管外反流疾病、腸易激綜合征、與直腸相關(guān)的炎性疾病和炎性腸病的疾病或病癥的二氧化硅。5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的二氧化硅，其中所述蛋白酶選自絲氨酸蛋白酶、蘇氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、金屬蛋白酶和谷氨酸蛋白酶。6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的二氧化硅，其中所述蛋白酶選自絲氨酸蛋白酶和天冬氨酸蛋白酶。7.根據(jù)權(quán)利要求5的二氧化硅，其中所述蛋白酶是天冬氨酸蛋白酶。8.根據(jù)權(quán)利要求7的二氧化硅，其中所述天冬氨酸蛋白酶是胃蛋白酶。9.根據(jù)權(quán)利要求8的二氧化娃，其中所述胃蛋白酶選自人胃蛋白酶，豬胃蛋白酶，馬胃蛋白酶，鼠胃蛋白酶，羊胃蛋白酶，和牛胃蛋白酶。10.根據(jù)權(quán)利要求9的二氧化硅，其中所述胃蛋白酶是人胃蛋白酶。11.根據(jù)權(quán)利要求10的二氧化硅，其中所述胃蛋白酶是人胃的胃蛋白酶。12.根據(jù)權(quán)利要求11的二氧化娃，其中所述人胃的胃蛋白酶選自胃蛋白酶1、胃蛋白酶3a、胃蛋白酶3b、胃蛋白酶3c和胃亞蛋白酶中任一種。13.根據(jù)權(quán)利要求5的二氧化硅，其中所述蛋白酶是絲氨酸蛋白酶。14.根據(jù)權(quán)利要求13的二氧化硅，其中所述絲氨酸蛋白酶是胰蛋白酶。15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的二氧化硅，其中所述二氧化硅選自煅制二氧化硅、沉淀二氧化硅、無定形二氧化硅、聚團二氧化硅、無定形二氧化硅凝膠、含水二氧化硅溶膠、水合硅膠和干凝膠二氧化硅。16.根據(jù)權(quán)利要求15的二氧化硅，其中所述二氧化硅是無定形二氧化硅。17.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的二氧化硅，其中所述二氧化硅作為納米粒子存在。18.根據(jù)權(quán)利要求17的二氧化硅，其中所述二氧化硅具有小于20000nm的平均粒徑(d50)。19.根據(jù)權(quán)利要求18的二氧化硅，其中所述二氧化硅具有小于IOOOOnm的平均粒徑(d50)。20.根據(jù)權(quán)利要求19的二氧化硅，其中所述二氧化硅具有約Inm至5000nm的平均粒徑(d50)。21.根據(jù)權(quán)利要求20的二氧化硅，其中所述二氧化硅具有5nm至IOOnm的平均粒徑(d50)。22.根據(jù)權(quán)利要求21的二氧化硅，其中所述二氧化硅具有5nm至50nm的平均粒徑(d50)。23.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的二氧化硅，其中所述二氧化硅具有10至SOnm的平均粒徑(d50)和50至350m2/g的表面積。24.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的二氧化硅，其中所述蛋白酶對底物的活性受到抑制，所述底物選自胃腸道中存在的結(jié)構(gòu)蛋白，胃腸道中存在的糖蛋白，胃腸道中存在的功能蛋白及其組合。25.根據(jù)權(quán)利要求24的二氧化硅，其中所述底物是胃腸道中存在的糖蛋白或胃腸道中存在的結(jié)構(gòu)蛋白。26.根據(jù)權(quán)利要求24的二氧化硅，其中所述底物是胃腸道中存在的結(jié)構(gòu)蛋白。27.根據(jù)權(quán)利要求26的二氧化硅，其中所述底物選自膠原和粘蛋白。28.根據(jù)權(quán)利要求24的二氧化硅，其中所述底物是胃腸道中存在的功能蛋白。29.根據(jù)權(quán)利要求28的二氧化硅，其中所述功能蛋白是白蛋白。30.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的二氧化硅，其中所述二氧化硅為二氧化硅懸浮液形式。31.根據(jù)權(quán)利要求30的二氧化硅，其中所述懸浮液是堿性懸浮液。32.根據(jù)權(quán)利要求31的二氧化硅，其中所述懸浮液包含水和選自氨水或氫氧化鈉的堿性媒介。33.根據(jù)權(quán)利要求30至32中任一項的二氧化硅懸浮液，其中所述二氧化硅在懸浮液中按懸浮液重量計以約10%至約50%的量存在。34.根據(jù)權(quán)利要求30至33中任一項的二氧化硅懸浮液，其中所述二氧化硅在懸浮液中按懸浮液重量計以約15%至約45%的量存在。35.根據(jù)權(quán)利要求34的二氧化硅懸浮液，其中所述二氧化硅在懸浮液中按懸浮液重量計以小于約25%的量存在。36.根據(jù)權(quán)利要求24至29中任一項的二氧化硅懸浮液，其還包含防腐劑。37.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的二氧化硅，用于增加粘蛋白內(nèi)的相互作用。38.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的二氧化硅，用于增加粘液粘度。39.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的二氧化硅，用于改善粘液凝膠特性。40.根據(jù)權(quán)利要求37、38或39的二氧化硅，其中所述粘蛋白是結(jié)腸粘蛋白或胃粘蛋白，或所述粘液是結(jié)腸粘液或胃粘液。41.本文參照實施例大體上定義的二氧化硅。42.本文參照實施例大體上定義的二氧化硅懸浮液。43.本文參照實施例大體上定義的用途。44.本文參照實施例大體上定義的藥物組合物。全文摘要本發(fā)明提供用來抑制蛋白酶的二氧化硅。本發(fā)明尤其提供在胃腸道內(nèi)治療或預防與不利的蛋白酶活性或不利的蛋白水解性分解有關(guān)的疾病或病癥的二氧化硅。文檔編號A61K33/00GK102006874SQ200980112994公開日2011年4月6日申請日期2009年4月23日優(yōu)先權(quán)日2008年4月25日發(fā)明者A·J·托弗特,J·C·理查德森,P·W·迪特馬爾,V·司徒蓋拉申請人:英力士保健有限公司