專利名稱：：一種獸用替米考星微球的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種獸用替米考星微球的制備方法，屬于獸藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：替米考星是一種具有同其它大環(huán)內(nèi)酯類藥物相似抗菌活性的廣譜抗菌藥對(duì)所有的革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌、霉形體、螺旋體等均有抑制作用，尤其對(duì)胸膜肺炎放線桿菌、溶血性巴氏桿菌、多殺性巴氏桿菌以及畜禽霉形體具有比泰樂菌素更強(qiáng)的抗菌活性。并且它在體內(nèi)吸收迅速，消除半衰期長，具有良好的組織穿透能力，分布容積大，在乳中、肺中藥物濃度高且消除緩慢。替米考星具有一定的刺激性，有時(shí)會(huì)引起過敏反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)對(duì)心臟有很大毒性，過快過大劑量靜脈或肌肉注射時(shí)，可能引起負(fù)性心力，導(dǎo)致動(dòng)物死亡。因此替米考星主要采用內(nèi)服或皮下注射方式給藥，使得替米考星在獸醫(yī)臨床推廣上受到限制。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種獸用替米考星微球的制備方法，提高替米考星藥物的肺部靶向性，同時(shí)提高替米考星微球的包封率，降低生產(chǎn)的成本。為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明的替米考星微球的制備方法包括如下步驟配制溶液A稱取葡聚糖和替米考星，加入水中加熱溶解，得到水相；B取蓖麻油，加入乳化劑，加熱攪拌溶解得到油相；微球制備1)保持油相5565°C，在持續(xù)攪拌下將水相逐滴加入油相中，然后繼續(xù)保溫?cái)嚢璧玫饺榛海?)將乳化液快速降至510°C，在保持溫度下加入脫水劑，攪拌1015分鐘后抽濾，用脫水劑洗滌得到未交聯(lián)微球；3)將未交聯(lián)微球加入交聯(lián)劑中，在04°C條件下交聯(lián)固化，然后過濾，洗滌，干燥得到替米考星微球。所述替米考星與葡聚糖的重量比為0.511。所述配制溶液中所述蓖麻油與水的體積比為8101。所述乳化劑的親水親油平衡值為415。所述乳化劑的加入量為蓖麻油體積的1.5%。所述的乳化劑為司班-80或吐溫-80。所述水相中葡聚糖的濃度為15-20%(m/v)。所述的脫水劑為丙酮或異丙醇。所述的交聯(lián)劑為甲醛或戊二醛。所述交聯(lián)劑的用量為每200mg未交聯(lián)微球使用2ml。本發(fā)明制備的替米考星微球是一種穩(wěn)定的藥物劑型，藥物替米考星被包覆在葡聚糖中，并且通過交聯(lián)劑交聯(lián)，在微球進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)時(shí)，被包覆在微球中的替米考星能夠緩慢的釋放，對(duì)動(dòng)物長期有效，并且其釋放速度緩慢能夠限制替米考星在動(dòng)物體內(nèi)的濃度，減少了替米考星對(duì)心臟和各器官的副作用。本發(fā)明的制備優(yōu)化了方法中的參數(shù)，如葡聚糖的濃度，葡聚糖與藥物替米考星的配比，及乳化劑、交聯(lián)劑的用量等，最終制備的替米考星微球的粒徑在815微米，平均粒徑在1113之間，符合替米考星微球肺部靶向的要求，載藥量為(38.96士0.67)%，服用后替米考星藥物在動(dòng)物體內(nèi)主要集中在肺部，能夠針對(duì)動(dòng)物肺部毒性疾病和細(xì)菌疾病進(jìn)行治療，具有很好的療效，而且既可以口服，也可以采用靜脈注射，靜脈注射時(shí)用生理鹽水即時(shí)配制。本發(fā)明的替米考星微球的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)如下采用組織動(dòng)力學(xué)方法，通過MCPKP計(jì)算出藥時(shí)曲線下面積(AUC)和峰濃度(Cp)，再計(jì)算各器官的相對(duì)攝取率Re(Re=AUCnZAUCi)，靶向效率TenZTei(Te=AUCwig^ZAUCig器官)和峰濃度比Ce(Ce=CPm/CPi)3個(gè)靶向性參數(shù)。具體的參數(shù)見表1。表1實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析Tem/Tei為靶向性增強(qiáng)的倍數(shù)，從表中可以看出肺的靶向效率較心臟、肌肉、肝、腎提高了4.87,3.03,4.64,3.48倍。Re>1表示該器官對(duì)藥物的攝取能力增強(qiáng)，Re<1表示攝取能力減弱，Re愈大，該器官的攝取能力愈強(qiáng)。肺的Re最大為8.49，表明肺攝取微球中替米考星的能力最強(qiáng)；心臟的Re最小(為1.75)，說明心臟攝取微球中替米考星的能力最弱。Ce>1表示分布增加，Ce<1表示分布減少，Ce的絕對(duì)值愈大表明改變藥物分布的效果愈明顯。肺、腎、肝、肌肉和心臟的Ce值分別為2.19,0.84,0.75,0.62和0.42，表明替米考星制成微球后顯著增加了其在肺的分布，減少了在腎、肝、肌肉，尤其是心臟中的分布。本發(fā)明制備的替米考星微球，在干燥狀態(tài)下放置十天、一個(gè)月，用顯微鏡觀察在放置不同是時(shí)間后微球的表面形態(tài)和粒徑基本沒有變化，微球受外界條件的影響較小，儲(chǔ)存條件不苛刻，易于存放；而且本發(fā)明的制備方法簡單，能耗低，毒性小、安全性高，不需要特殊設(shè)備，而且最終制備的替米考星微球具有較高包封率，制備的成本較低，適合進(jìn)行大批量的生產(chǎn)。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1本實(shí)施例的替米考星微球的制備方法包括如下步驟配制溶液A稱取Ig葡聚糖和Ig替米考星，首先將葡聚糖加入5ml蒸餾水中加熱溶解，配制成20%的葡聚糖水溶液，然后將替米考星加入葡聚糖水溶液中攪拌充分溶解，得到水相；B取A中加水量10倍體積的蓖麻油50ml，加入0.6ml的司班_80，水浴加熱并快速攪拌溶解，得到油相；微球制備1)將上述配制的水相和油相預(yù)熱至60°C，在持續(xù)攪拌下將水相逐滴加入油相中，然后保持溫度為60°C繼續(xù)攪拌10分鐘，得到乳化液；2)將乳化液置于冷水浴中，快速攪拌使其降溫，當(dāng)溫度降至5°C時(shí)，加入預(yù)冷的丙酮脫水，攪拌10分鐘，然后抽濾，用丙酮洗滌三次，得到粉末狀的未交聯(lián)微球；3)將未交聯(lián)微球在甲醛的丙酮溶液中，在0°C條件下交聯(lián)固化24小時(shí)，然后過濾，洗滌，干燥得到替米考星微球。其包封率為69.89%，載藥量為38.36%。實(shí)施例2本實(shí)施例的替米考星微球的制備方法包括如下步驟配制溶液A稱取0.9g葡聚糖和0.7g替米考星，首先將葡聚糖加入5ml蒸餾水中加熱溶解，配制成18%的葡聚糖水溶液，然后將替米考星加入葡聚糖水溶液中攪拌充分溶解，得到水相；B取A中加水量8倍體積的蓖麻油40ml，加入0.6ml的司班_80，水浴加熱并快速攪拌溶解，得到油相；微球制備1)將上述配制的水相和油相預(yù)熱至65°C，在持續(xù)攪拌下將水相逐滴加入油相中，然后保持溫度為65°C繼續(xù)攪拌10分鐘，得到乳化液；2)將乳化液置于冷水浴中，快速攪拌使其降溫，當(dāng)溫度降至10°C時(shí)，加入預(yù)冷的丙酮脫水，攪拌13分鐘，然后抽濾，用丙酮洗滌三次，得到粉末狀的未交聯(lián)微球；3)將未交聯(lián)微球在戊二醛的丙酮溶液中，在2°C條件下交聯(lián)固化24小時(shí)，然后過濾，洗滌，干燥得到替米考星微球。其包封率為70.86%；載藥量為39.22%。實(shí)施例3本實(shí)施例的替米考星微球的制備方法包括如下步驟配制溶液A稱取0.75g葡聚糖和0.38g替米考星，首先將葡聚糖加入5ml蒸餾水中加熱溶解，配制成15%的葡聚糖水溶液，然后將替米考星加入葡聚糖水溶液中攪拌充分溶解，得到水相；B取A中加水量9倍體積的蓖麻油45ml，加入0.45ml的吐溫_80，水浴加熱并快速攪拌溶解，得到油相；微球制備1)將上述配制的水相和油相預(yù)熱至55°C，在持續(xù)攪拌下將水相逐滴加入油相中，然后保持溫度為55°C繼續(xù)攪拌10分鐘，得到乳化液；2)將乳化液置于冷水浴中，快速攪拌使其降溫，當(dāng)溫度降至7°C時(shí)，加入預(yù)冷的異丙醇脫水，攪拌15分鐘，然后抽濾，用異丙醇洗滌三次，得到粉末狀的未交聯(lián)微球；3)將未交聯(lián)微球在戊二醛的丙酮溶液中，在4°C條件下交聯(lián)固化24小時(shí)，然后過濾，洗滌，干燥得到替米考星微球。其包封率為68.92%；載藥量為38.86%。實(shí)施例1-3中所采用的乳化劑為司班-80或吐溫-80，其親水親油平衡值均在4-15之間。權(quán)利要求一種獸用替米考星微球的制備方法，其特征在于包括如下步驟配制溶液A稱取葡聚糖和替米考星，加入水中加熱溶解，得到水相；B取蓖麻油，加入乳化劑，加熱攪拌溶解得到油相；微球制備1)保持油相55～65℃，在持續(xù)攪拌下將水相逐滴加入油相中，然后繼續(xù)保溫?cái)嚢璧玫饺榛海?)將乳化液快速降至5～10℃，在保持溫度下加入脫水劑，攪拌10～15分鐘后抽濾，用脫水劑洗滌得到未交聯(lián)微球；3)將未交聯(lián)微球加入交聯(lián)劑中，在0～4℃條件下交聯(lián)固化，然后過濾，洗滌，干燥得到替米考星微球。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述替米考星與葡聚糖的重量比為0.511。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于配制溶液中所述蓖麻油與水的體積比為8101。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述乳化劑的親水親油平衡值為415。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述乳化劑的加入量為蓖麻油體積的1.5%。6.根據(jù)權(quán)利要求1或4或5所述的制備方法，其特征在于所述的乳化劑為司班-80或吐溫-80。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述水相中葡聚糖的濃度為15-20%(m/ν)ο8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的脫水劑為丙酮或異丙醇。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的交聯(lián)劑為甲醛或戊二醛。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述交聯(lián)劑的用量為每200mg未交聯(lián)微球使用2ml。全文摘要本發(fā)明公開了一種獸用替米考星微球的制備方法，該方法是利用葡聚糖包封替米考星藥物制成微球，首先配配制含有葡聚糖和替米考星的水相和含有乳化劑的油相，在55～65℃將水相和油相混合均勻，然后將混合液的溫度降至5～10℃，然后加入脫水劑，攪拌、過濾后得到的未交聯(lián)微球在交聯(lián)劑中進(jìn)行交聯(lián)，得到替米考星微球。本發(fā)明方法制備的替米考星微球服用后在動(dòng)物體內(nèi)主要集中在肺部，具有很好的靶向性，能夠針對(duì)動(dòng)物肺部的細(xì)菌感染進(jìn)行治療，具有很好的療效；而且本發(fā)明的制備方法簡單，能耗低，毒性小、安全性高，不需要特殊設(shè)備，而且最終制備的替米考星微球具有較高包封率，制備的成本較低，適合進(jìn)行大批量的生產(chǎn)。文檔編號(hào)A61K47/44GK101810582SQ20091030950公開日2010年8月25日申請(qǐng)日期2009年11月10日優(yōu)先權(quán)日2009年11月10日發(fā)明者吳紅云,董曉盈,陳卓,陳瑋斌申請(qǐng)人:鄭州后羿制藥有限公司