專(zhuān)利名稱(chēng)：抗hiv藥物注射用齊多夫定及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物及其制備工藝，具體是抗HIV藥物注射用齊 多夫定及其制備工藝。( 二)現(xiàn)有技術(shù)齊多夫定是世界上第一個(gè)用于治療艾滋病的藥物，在臨床 上主要用于治療由HIV病毒引起的獲得性免疫綜合缺損癥，同時(shí)，對(duì)乙型肝炎病毒和 Epstein-Barr病毒也有一定作用。目前臨床治療艾滋病時(shí)廣泛采用的“雞尾酒療法”，就是 與拉米夫定、去羥肌苷等抗病毒藥物組合使用的。此前的齊多夫定藥品多為片劑、膠囊和口 服液，因?yàn)榘滩』颊咛厥庖螅@兩種劑型在臨床中應(yīng)用較廣泛，但實(shí)際應(yīng)用中仍然存在 著如腸道刺激大，吸收慢，效果不明顯及重癥患者不宜口服見(jiàn)效慢等缺點(diǎn)；中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?為02139215. 3的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)了一種抗HIV藥物齊多夫定粉針劑及其制備方法，提 出了將齊多夫定制備成凍干劑的技術(shù)方案；但凍干劑工藝中的配料及凍干兩個(gè)工序的相關(guān) 技術(shù)參數(shù)對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性至關(guān)重要，上述申請(qǐng)中將齊多夫定與氫氧化鈉溶液混合，產(chǎn)品PH 值高達(dá)9-12 ；—是在強(qiáng)堿下齊多夫定部分被分解，二是人體的正常體液酸堿度是在7. 35 7. 45之間，強(qiáng)堿藥物注射至人體后，會(huì)產(chǎn)生不適感；同時(shí)上述申請(qǐng)中采用常規(guī)凍干方法制 備凍干劑，而凍干工序的技術(shù)參數(shù)直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量，因此針對(duì)不同配方的凍干劑，必須 有與其相適應(yīng)的凍干參數(shù)(原凍干工藝產(chǎn)品收率不到80%，破瓶率高達(dá)20%以上)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供抗HIV藥物注射用齊多夫定及其制備工 藝；本工藝制備的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，原輔料投入少，能最大限度的保留主要成分的活性，所制 得的產(chǎn)品質(zhì)地疏松，骨架完整，產(chǎn)品形態(tài)好，破瓶率低于1%，產(chǎn)品收率大大提高達(dá)98%以 上。本發(fā)明的抗HIV藥物注射用齊多夫定，由下述步驟制得a、配料將齊夫多定原料加入到其重量15-18倍的55-60°C的注射用水中，攪拌溶 解，PH值控制在5. 0-7. 0 (同原料酸度一致)，加活性碳，攪拌，于55-60°C下保溫30分鐘， 過(guò)濾，補(bǔ)加注射用水至濾液體積為原料重量的20倍，檢驗(yàn)合格后，以微孔濾膜除菌過(guò)濾，得 濾液；b、灌裝將上述濾液灌裝于西林瓶中，半壓塞，入凍干機(jī)；C、預(yù)凍先迅速將凍干箱內(nèi) 溫度降至_40°C 士2°C，再進(jìn)一步冷凍至擱板和藥品溫度為_(kāi)50°C，預(yù)凍時(shí)間為4-6小時(shí)；d、 升華干燥當(dāng)捕水器的溫度為-50°C時(shí)開(kāi)始抽真空；當(dāng)真空抽至7Pa時(shí)開(kāi)始升溫，升至擱板溫 度為-10°C，藥品溫度為-30°C時(shí)進(jìn)入第一次干燥，逐步升溫，控制藥品溫度在-17°C 士2°C， 此過(guò)程耗時(shí)12-14小時(shí)；e、再干燥上述步驟完成后再對(duì)藥品進(jìn)行第二次干燥，控制藥品溫度為20 +40°C，干燥時(shí)間為6-8小時(shí)；f、壓塞，軋蓋，經(jīng)檢驗(yàn)合格后，包裝即得。上述抗HIV藥物注射用齊多夫定的制備工藝，包括下述步驟a、配料將齊夫多定原料加入到其重量15-18倍的55-60°C的注射用水中，攪拌保 溫溶解，控制PH值5. 0-7. 0(同原料酸度一致)，加活性碳，攪拌，于55-60°C下保溫30分鐘， 過(guò)濾，補(bǔ)加注射用水至濾液體積為原料重量的20倍，檢驗(yàn)合格后，以微孔濾膜除菌過(guò)濾，得濾液；b、灌裝將上述濾液灌裝于西林瓶中，半壓塞，入凍干機(jī)；C、預(yù)凍先迅速將凍干箱內(nèi) 溫度降至_40°C 士2°C，再進(jìn)一步冷凍至擱板和藥品溫度為-50°C，預(yù)凍時(shí)間為4-6小時(shí)；d、升華干燥當(dāng)捕水器的溫度為-50°C時(shí)開(kāi)始抽真空；當(dāng)真空抽至7Pa時(shí)開(kāi)始升 溫，升至擱板溫度為-10°C，藥品溫度為-30°c時(shí)進(jìn)入第一次干燥，逐步升溫，控制藥品溫度 在-17°C 士2°C，此過(guò)程耗時(shí)12-14小時(shí)；e、再干燥上述步驟完成后再對(duì)藥品進(jìn)行第二次干燥，控制藥品溫度為20 +40°C，干燥時(shí)間為6-8小時(shí)；f、壓塞，軋蓋，經(jīng)檢驗(yàn)合格后，包裝即得。上述步驟中所加入的活性炭用量為藥液體積的0. 1% (g/v)。所使用的微孔濾膜孔徑為0. 22微米。本發(fā)明注射用齊多夫定的主要成分為齊多夫定，幾乎無(wú)其他原輔料，齊多夫定本 身略溶于水，在常溫條件下溶解度小，難以配制成5%左右的水溶液進(jìn)行凍干，但其原料在 55-60°C溫水中的溶解度會(huì)成倍提高，因此，本發(fā)明中將齊多夫定原料加入至55-60°C注射 用水中，并于55-60°C下保溫溶解，控制pH值為5. 0-7. 0，使其有最大的溶解度而又性質(zhì)穩(wěn) 定(齊多夫定原料本身的酸堿度為5-7)，盡量保留其原有的特性。輔料投入少，能最大限度 的保留主要成分的活性。對(duì)凍干工藝中的關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，如按原工藝凍干，凍出的產(chǎn)品硬結(jié)，形態(tài) 不好，破瓶率高達(dá)20%以上，產(chǎn)品收率很低。經(jīng)反復(fù)試驗(yàn)，最后發(fā)現(xiàn)進(jìn)行速凍效果比較好， 把灌裝好的藥品放入凍干箱內(nèi)隔板上迅速冷卻至-40°C進(jìn)行預(yù)冷，并進(jìn)一步冷凍至擱板和 藥品溫度為-50°C，使藥液完全凝成固態(tài)，當(dāng)捕水器的溫度為-50°C時(shí)開(kāi)始抽真空；當(dāng)真空 抽至7Pa時(shí)開(kāi)始升溫，升至擱板溫度為-10°C，藥品溫度為-30°C時(shí)進(jìn)入第一次干燥，逐步升 溫，當(dāng)藥品基本干燥后，進(jìn)行第二次干燥，控制藥品溫度為20 +40°C。經(jīng)過(guò)中試，發(fā)現(xiàn)對(duì)這 些關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行調(diào)整后凍出的產(chǎn)品質(zhì)地疏松，骨架完整，產(chǎn)品形態(tài)好，破瓶率不到1 %，大大 提高了產(chǎn)品收率。同時(shí)，將原凍干工藝時(shí)間42小時(shí)縮短至28小時(shí)以內(nèi)，凍干時(shí)間縮短了三 分之一。按凍干機(jī)IOOkw/小時(shí)的能耗計(jì)算，每生產(chǎn)一批產(chǎn)品我們可以節(jié)約用電1000余度。本發(fā)明工藝所制備的注射用齊多夫定產(chǎn)品，按中國(guó)藥典2005年版二部附錄XIXC 對(duì)藥品穩(wěn)定性考察的要求進(jìn)行了加速試驗(yàn)(樣品置RH75% 士5%，40°C 士2°C條件下)和長(zhǎng) 期穩(wěn)定性試驗(yàn)(樣品置于溫度25°C 士2°C、相對(duì)濕度60% 士 10%條件下)考察，加速試驗(yàn) 六個(gè)月和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)兩年后結(jié)果表明，產(chǎn)品質(zhì)量無(wú)明顯變化，可將產(chǎn)品原有效期一年 延長(zhǎng)至兩年。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 抗HIV藥物注射用齊多夫定的制備a、配料取齊夫多定原料IOOg加入到1500ml的60°C的注射用水中，攪拌使其完全 溶解，測(cè)試PH為6. 2，加注射用活性碳1. 5g，攪拌，于55°C下保溫30分鐘，脫碳粗濾，補(bǔ)加注 射用水至濾液體積為2000ml，檢驗(yàn)合格后，以0. 22微米的微孔濾膜除菌過(guò)濾，得濾液；b、灌裝將上述濾液灌裝于經(jīng)清洗滅菌的7-10ml西林瓶中，每支灌裝2ml，半壓塞， 入凍干機(jī)；c、預(yù)凍把分裝好的藥品放入凍干機(jī)內(nèi)隔板上，迅速將凍干箱內(nèi)溫度降至_38°C，
4再進(jìn)一步冷凍至擱板和藥品溫度為-50°C，預(yù)凍時(shí)間為5小時(shí)；d、升華干燥當(dāng)捕水器的溫 度為-50°C時(shí)開(kāi)始抽真空；當(dāng)真空抽至7Pa時(shí)開(kāi)始升溫，升至擱板溫度為-10°C，藥品溫度 為-30°C時(shí)進(jìn)入第一次干燥，逐步升溫，控制藥品溫度在-15°C，此過(guò)程耗時(shí)12小時(shí)；e、再干燥上述步驟完成后再對(duì)藥品進(jìn)行第二次干燥，控制藥品溫度為35°C，干燥 時(shí)間為6小時(shí)；f、壓塞軋蓋凍干結(jié)束后，取出藥品，軋鋁塑蓋，燈檢，貼標(biāo)簽，抽樣進(jìn)行成品檢驗(yàn)， 即得。實(shí)施例2抗HIV藥物注射用齊多夫定的制備工藝，包括下述步驟a、配料取齊夫多定原料IOOg加入到1800ml的55°C的新鮮注射用水中，攪拌使其 完全溶解，測(cè)試PH為6. 3，加注射用活性碳1. 8g，攪拌，于55°C下保溫30分鐘，脫碳粗濾，補(bǔ) 加新鮮注射用水至2000ml，檢驗(yàn)pH值及含量，以0. 22微米的微孔濾膜除菌過(guò)濾，得濾液；b、灌裝將上述濾液灌裝于經(jīng)清洗滅菌的7-10ml西林瓶中，每瓶灌2. 0ml，半壓塞， 入凍干機(jī)；c、預(yù)凍把分裝好的藥品放入凍干機(jī)內(nèi)隔板上，迅速將凍干箱內(nèi)溫度降至_42°C， 再進(jìn)一步冷凍至擱板和藥品溫度為-50°C，預(yù)凍時(shí)間為6小時(shí)；d、升華干燥當(dāng)捕水器的溫 度為-50°C時(shí)開(kāi)始抽真空；當(dāng)真空抽至7Pa時(shí)開(kāi)始升溫，升至擱板溫度為-10°C，藥品溫度 為-30°C時(shí)進(jìn)入第一次干燥，逐步升溫，控制藥品溫度在-19°C，此過(guò)程耗時(shí)14小時(shí)；e、再干燥上述步驟完成后再對(duì)藥品進(jìn)行第二次干燥，控制藥品溫度為40°C，干燥 時(shí)間為8小時(shí)；f、壓塞軋蓋凍干結(jié)束后，取出藥品，軋鋁塑蓋，燈檢，貼標(biāo)簽，抽樣進(jìn)行成品檢驗(yàn)， 即得。實(shí)施例3抗HIV藥物注射用齊多夫定的制備工藝，包括下述步驟a、配料取齊夫多定原料IOOg加入到1800ml的58°C的新鮮注射用水中，攪拌使其 完全溶解，測(cè)試PH為6. 2，加注射用活性碳1. 8g，攪拌，于55°C下保溫30分鐘，脫碳粗濾，補(bǔ) 加新鮮注射用水至2000ml，檢驗(yàn)pH值及含量，以0. 22微米的微孔濾膜除菌過(guò)濾，得濾液；b、灌裝將上述濾液灌裝于經(jīng)清洗滅菌的7-10ml西林瓶中，每瓶灌2. 0ml，半壓塞， 入凍干機(jī)；c、預(yù)凍把分裝好的藥品放入凍干機(jī)內(nèi)隔板上，迅速將凍干箱內(nèi)溫度降至-40°C， 再進(jìn)一步冷凍至擱板和藥品溫度為-50°C，預(yù)凍時(shí)間為4小時(shí)；d、升華干燥當(dāng)捕水器的溫 度為-50°C時(shí)開(kāi)始抽真空；當(dāng)真空抽至7Pa時(shí)開(kāi)始升溫，升至擱板溫度為-10°C，藥品溫度 為-30°C時(shí)進(jìn)入第一次干燥，逐步升溫，控制藥品溫度在-17°C，此過(guò)程耗時(shí)13小時(shí)；e、再干燥上述步驟完成后再對(duì)藥品進(jìn)行第二次干燥，控制藥品溫度為20°C，干燥 時(shí)間為7小時(shí)；f、壓塞軋蓋凍干結(jié)束后，取出藥品，軋鋁塑蓋，燈檢，貼標(biāo)簽，抽樣進(jìn)行成品檢驗(yàn)， 即得。
權(quán)利要求
抗HIV藥物注射用齊多夫定，其特征在于由下述步驟制得a、配料將齊夫多定原料加入到其重量15-18倍的55-60℃的注射用水中，攪拌溶解，控制pH值5.0-7.0，加活性碳，攪拌，于55-60℃保溫30分鐘，過(guò)濾，補(bǔ)加注射用水至濾液體積為原料重量的20倍，檢驗(yàn)合格后，以微孔濾膜除菌過(guò)濾，得濾液；b、灌裝將上述濾液灌裝于西林瓶中，半壓塞，入凍干機(jī)；c、預(yù)凍先迅速將凍干箱內(nèi)溫度降至-40℃±2℃，再進(jìn)一步冷凍至擱板和藥品溫度為-50℃，預(yù)凍時(shí)間為4-6小時(shí)；d、升華干燥當(dāng)捕水器的溫度為-50℃時(shí)開(kāi)始抽真空；當(dāng)真空抽至7Pa時(shí)開(kāi)始升溫，升至擱板溫度為-10℃，藥品溫度為-30℃時(shí)進(jìn)入第一次干燥，逐步升溫，控制藥品溫度在-17℃±2℃，此過(guò)程耗時(shí)12-14小時(shí)；e、再干燥上述步驟完成后再對(duì)藥品進(jìn)行第二次干燥，控制藥品溫度為20～+40℃，干燥時(shí)間為6-8小時(shí)；f、壓塞，軋蓋，經(jīng)檢驗(yàn)合格后，包裝即得。
2.權(quán)利要求1所述的抗HIV藥物注射用齊多夫定的制備工藝，其特征在于包括下述步驟a、配料將齊夫多定原料加入到其重量15-18倍的55-60°C的注射用水中，攪拌溶解，控 制PH值至5. 0-7.0，加活性碳，攪拌，于55-60°C下保溫30分鐘，過(guò)濾，補(bǔ)加注射用水至濾液 體積為原料重量的20倍，檢驗(yàn)合格后，以微孔濾膜除菌過(guò)濾，得濾液；b、灌裝將上述濾液灌裝于西林瓶中，半壓塞，入凍干機(jī)；C、預(yù)凍先迅速將凍干箱內(nèi)溫度 降至_40°C 士2°C，再進(jìn)一步冷凍至擱板和藥品溫度為-50°C，預(yù)凍時(shí)間為4-6小時(shí)；d、升華干燥當(dāng)捕水器的溫度為-50°C時(shí)開(kāi)始抽真空；當(dāng)真空抽至7Pa時(shí)開(kāi)始升溫， 升至擱板溫度為-10°C，藥品溫度為-30°C時(shí)進(jìn)入第一次干燥，逐步升溫，控制藥品溫度 在-17°C 士2°C，此過(guò)程耗時(shí)12-14小時(shí)；e、再干燥上述步驟完成后再對(duì)藥品進(jìn)行第二次干燥，控制藥品溫度為20 +40°C，干 燥時(shí)間為6-8小時(shí)；f、壓塞，軋蓋，經(jīng)檢驗(yàn)合格后，包裝即得。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗HIV藥物注射用齊多夫定的制備工藝，其特征在于所加 入的活性炭用量為藥液體積的0. 1% (g/v)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的抗HIV藥物注射用齊多夫定的制備工藝，其特征在于 所使用的微孔濾膜孔徑為0. 22微米。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種抗HIV藥物注射用齊多夫定及其制備工藝，注射用齊多夫定是先用55-60℃的注射用水配制后再經(jīng)灌裝、凍干等步驟制備而成；本工藝制備的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，輔料投入少，能最大限度的保留主要成分的活性，所制得的產(chǎn)品質(zhì)地疏松，骨架完整，產(chǎn)品形態(tài)好，破瓶率低于1％，產(chǎn)品收率可達(dá)98％以上。
文檔編號(hào)A61K31/7072GK101879145SQ20091027210
公開(kāi)日2010年11月10日 申請(qǐng)日期2009年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月16日
發(fā)明者余幫海, 蔡華, 黎翩 申請(qǐng)人:朗天藥業(yè)(湖北)有限公司