專利名稱：一種藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法，特別涉及一種依托泊苷及其制備方法。
背景技術(shù)：
依托泊苷為有絲分裂抑制劑，現(xiàn)已是當(dāng)前世界各國常用的抗腫瘤藥物之一。依托 泊苷的分子量為588，極不易溶于水、生理鹽水和其他生理溶液。未打開安瓿的靜脈注射用 鬼臼乙叉甙可在室溫下穩(wěn)定對個月，在生理鹽水或右旋搪酐溶液中具有相同的穩(wěn)定性。依 托泊苷的水溶液化學(xué)穩(wěn)定性很差，易受PH值影響。在pH 1.3和10的溶液中，依托泊苷迅 速降解，降解半衰期分別為2. 88和3. 83h ；pH 7. 30的水溶液中，降解半衰期為27. 72天；在 PH5-6. 15的范圍相對最穩(wěn)定，降解半衰期分別為63天和49. 5天。口服軟膠囊中除依托泊 苷外，非活性成分包括枸椽酸、吐溫80、聚乙烯醇400、乙醇、純水。依托泊苷臨床上常用的劑型為注射液和口服軟膠囊，劑量為每支50-100mg和 每粒50-1 OOmg。血管給藥的劑量是每3-5天300_600mg/m2 (相當(dāng)于體重為70kg的成人 450-900mg)。目前，臨床上使用的注射劑屬于非水溶液系統(tǒng)，靜脈給藥時，一般先用生理鹽 水或葡萄糖水稀釋，但不穩(wěn)定，可在輸注過程中形成微細沉淀，注射血管處引起較強的局部 刺激，并產(chǎn)生靜脈炎?？诜苿┑膽?yīng)用限于非急癥患者，其絕對生物利用度低，只有45%，且 個體差異很大(生物利用度25% -75% )。依托泊苷血藥濃度持續(xù)時間長短比峰濃度高低 更重要。文獻報道依托泊苷的療效具有明顯的療程(即時間)依賴性。同樣的劑量分多日 給藥比1次或每周1次給藥療效更高，骨髓抑制明顯減輕。長期給藥后療效的提高與血漿 藥濃大于1 μ g/ml的時間有關(guān)，而與血漿濃度峰值或AUC無關(guān)。當(dāng)血漿濃度在1 3 μ g/ ml時，細胞毒效應(yīng)較佳，骨髓毒性也較輕；當(dāng)血漿濃度大于5 μ g/ml時，抗腫瘤效果增加不 明顯.而骨髓毒性卻明顯加重。說明低劑量、長時間連續(xù)給藥，可能提高療效、降低毒性。因依托泊苷幾乎不溶于水，其脂溶性也較差，所以現(xiàn)有軟膠囊口服制劑生物利用 度低，嚴重制約了其藥效的發(fā)揮。在文獻《依托泊苷自微乳的處方研究》一文中，作者針對現(xiàn)有軟膠囊的不足進行了 新制劑-自微乳的研制，經(jīng)過篩選得到以肉豆蔻酸異丙酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙二醇 400為輔料的處方，該處方溶出、穩(wěn)定性較好，乳化后得到的乳液性狀較佳。解決了現(xiàn)有軟膠 囊因含乙醇導(dǎo)致穩(wěn)定性差的問題。然而，目前，肉豆蔻酸異丙酯在國內(nèi)并不能用于人體，在 國外也主要用于化妝品和少量局部制劑中，因此，事實上，這一發(fā)明并沒有太大實用價值。 在文獻《依托泊苷微乳相圖的研究》一文中，也是采用了肉豆蔻酸異丙酯，存在同樣的問題； 并且依托泊苷穩(wěn)定性很差，不適合在水溶液環(huán)境中長期放置，故該發(fā)明的實用性值得商榷。此外，現(xiàn)有依托泊苷軟膠囊還有一個十分明顯的缺點——個體差異大、生物利用 度低。因此，很有必要進一步改進現(xiàn)有技術(shù)，解決存在的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種藥物組合物；本發(fā)明另一個目的在于提供該藥物組合物 的制備方法。本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)本發(fā)明藥物組合物的原料組成為油相 0.5-2 重量份 依托泊苷0.2-1重量份乳化劑 2-6 重量份 潛溶劑1.5-6重量份pH調(diào)節(jié)劑 0. 05-0. 15重量份。本發(fā)明藥物組合物的原料組成優(yōu)選為油相 1重量份依托泊苷0.36重量份乳化劑5重量份潛溶劑2.5重量份pH調(diào)節(jié)劑0. 1重量份。本發(fā)明藥物組合物的原料組成優(yōu)選為油相 1 重量份依托泊苷0.5重量份乳化劑3.6重量份潛溶劑4. 8重量份pH調(diào)節(jié)劑0. 12重量份。本發(fā)明藥物組合物的原料組成優(yōu)選為油相 1 重量份 依托泊苷0.5重量份乳化劑4. 8重量份 潛溶劑3. 6重量份pH調(diào)節(jié)劑0. 12重量份。本發(fā)明藥物組合物的原料組成優(yōu)選為油相 1重量份依托泊苷0.4重量份乳化劑2. 7重量份潛溶劑2. 5重量份pH調(diào)節(jié)劑0.1重量份。本發(fā)明藥物組合物的原料組成優(yōu)選為油相 1 重量份依托泊苷0.7重量份乳化劑3 重量份潛溶劑5. 9重量份pH調(diào)節(jié)劑0. 14重量份。本發(fā)明藥物組合物的原料組成優(yōu)選為油相 1重量份依托泊苷0.36重量份乳化劑5重量份潛溶劑2. 5重量份pH調(diào)節(jié)劑0.1重量份。本發(fā)明藥物組合物的原料組成優(yōu)選為油相 0. 9重量份依托泊苷0. 4重量份乳化劑5. 5重量份潛溶劑3重量份pH調(diào)節(jié)劑0.11重量份。本發(fā)明藥物組合物的原料組成優(yōu)選為油相 0. 8重量份 依托泊苷0. 6重量份乳化劑4 重量份潛溶劑4. 6重量份
pH調(diào)節(jié)劑0. 12重量份。本發(fā)明藥物組合物的原料組成優(yōu)選為油相 0. 7重量份 依托泊苷0. 6重量份乳化劑5. 5重量份潛溶劑3. 5重量份pH調(diào)節(jié)劑0. 12重量份。本發(fā)明藥物組合物的原料組成優(yōu)選為油相 0. 7重量份 依托泊苷0. 9重量份乳化劑2. 5重量份 潛溶劑5. 5重量份pH調(diào)節(jié)劑0. 14重量份。本發(fā)明藥物組合物的原料組成優(yōu)選為油相 0.7重量份 依托泊苷0.36重量份乳化劑5. 5重量份潛溶劑2 重量份pH調(diào)節(jié)劑0.1重量份。本發(fā)明藥物組合物的原料組成優(yōu)選為油相 1.3重量份 依托泊苷0.6重量份乳化劑3重量份 潛溶劑5重量份pH調(diào)節(jié)劑0. 12重量份。本發(fā)明藥物組合物中還加入如下原料中的一種或幾種金屬螯合劑0. 0001-0. 1重量份、抗氧化劑0. 0001-0. 2重量份。其中，所述的油相為中鏈脂肪酸酯、長鏈脂肪酸甘油酯和/或聚乙二醇甘油酯，其 中所述的中鏈脂肪酸酯為脂肪酸碳鏈長度在C8-C14范圍的脂肪酸酯，如辛酸甘油單酯、辛 酸甘油二酯、辛酸甘油三酯，癸酸甘油單酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯，辛酸癸酸甘油單 酯、辛酸癸酸甘油二酯和/或辛酸癸酸甘油三酯；所述的長鏈脂肪酸甘油酯是油酸山梨醇 酯、油酸甘油酯、亞油酸甘油酯和向日葵油甘油酯中的一種或幾種；所述的聚乙二醇甘油酯 是油酰聚乙二醇甘油酯、亞油酰聚乙二醇甘油酯和硬脂酰聚氧甘油酯中的一種或幾種。所述乳化劑為聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物、α -生育酚和/或聚乙 二醇甘油酯；其中所述的聚山梨醇酯是聚山梨醇酯60(Tween 60)和聚山梨醇酯80(Tween 80)中的一種或兩種合用；所述的聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物是指聚氧乙烯35蓖麻油及 純化級、聚氧乙烯40蓖麻油及純化級、聚氧乙烯40氫化蓖麻油及純化級和聚氧乙烯60氫 化蓖麻油及純化級中的一種或幾種；所述的α-生育酚是指α-生育酚聚丁二酸乙二醇酯 (維生素E TPGS)、α -生育酚棕櫚酸酯和α -生育酚乙酸酯；所述的聚乙二醇甘油酯是指 聚乙二醇辛酸癸酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、椰子油聚乙二 醇甘油酯、杏仁油聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯0 甘油三油酸酯和聚乙二醇十二羥基硬脂 酸酯(Solutol HS 15)中的一種或幾種。所述pH調(diào)節(jié)劑是指枸櫞酸、蘋果酸、酒石酸、富馬酸和檸檬酸中的一種或幾種。本發(fā)明所述潛溶劑是指聚乙二醇、二乙二醇單乙基醚中的一種或兩種合用；所述 聚乙二醇的平均分子量為200-6000，優(yōu)選分子量為200、300、400、600、800。本發(fā)明所述金屬螯合劑是指二乙二胺四乙酸鹽及其衍生物，二乙三胺五乙酸及其 衍生物和乙二醇-雙-(2-氨基乙基)四乙酸中的任一種或幾種；抗氧化劑是指維生素E，維生素C，亞硫酸鈉，焦亞硫酸鈉，半胱氨酸及其鹽中的一種或幾種。本發(fā)明藥物組合物的制備方法包括如下方法中的一種將依托泊苷加入到由油相、表面活性劑、潛溶劑、pH調(diào)節(jié)劑組成的混合物中， 300C -80°C水浴攪拌溶解，得到預(yù)乳化濃縮液；或先將依托泊苷與潛溶劑混合，再與油相、表面活性劑混合均勻，加入pH調(diào)節(jié)劑， 300C -80°C水浴攪拌溶解，得到預(yù)乳化濃縮液；或先將潛溶劑與pH調(diào)節(jié)劑混合，加入依托泊苷混勻，再與油相、表面活性劑混勻， 300C -80°C水浴攪拌溶解，得到預(yù)乳化濃縮液。本發(fā)明藥物組合物的制備方法優(yōu)選如下方法中的一種將依托泊苷加入到由油相、表面活性劑、潛溶劑、pH調(diào)節(jié)劑組成的混合物中，35°C 水浴攪拌溶解，得到預(yù)乳化濃縮液；或?qū)⒁劳胁窜障扰c潛溶劑混合，再與油相、表面活性劑混合均勻，加入pH調(diào)節(jié)劑， 45°C水浴攪拌溶解，得到預(yù)乳化濃縮液；或先將潛溶劑與pH調(diào)節(jié)劑混合，加入依托泊苷混勻，再與油相、表面活性劑混勻， 55°C水浴攪拌溶解，得到預(yù)乳化濃縮液。本發(fā)明所述的重量份和體積份的比例為g/ml。


圖1 乳化時間圖2:溶出曲線本發(fā)明通過大量實驗篩選，找到了依托泊苷自(微)乳化系統(tǒng)(即預(yù)乳化濃縮液) 的處方組成，該濃縮液澄清、透明、不分層，且有含藥量高、輔料毒性低且用量少、乳化速率 快、粒徑均勻的特點。本發(fā)明完全不采用肉豆蔻酸異丙酯，而是采用現(xiàn)在已被批準(zhǔn)可用于人 體的中鏈脂肪酸酯(現(xiàn)可口服或注射)或1944等(可口服)，具有很強的實用性，可立即實 現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。含藥量高于文獻報道，同時有效解決了遇水不穩(wěn)定、易析晶、含有乙醇使軟 膠囊穩(wěn)定性降低等問題。此外，將依托泊苷設(shè)計制作成自微乳制劑，乳化后乳液粒徑可達幾 十納米，可有效降低現(xiàn)有軟膠囊口服個體差異大、生物利用度低的問題。該系統(tǒng)可進一步發(fā)展為藥學(xué)上可接受的稀釋劑中的基本由上述預(yù)乳化濃縮液組 成的可經(jīng)口給予的藥用組合物，在藥學(xué)上可接受的稀釋劑中的基本上由本發(fā)明的預(yù)乳化濃 縮液組成的可胃腸外注射的藥用組合物，以及本發(fā)明的預(yù)乳化濃縮液在增加依托泊苷施給 受體時的口服生物利用度、減少個體差異中的應(yīng)用。該發(fā)明尤其對解決現(xiàn)有依托泊苷制劑 所存在的問題具有重要意義。本發(fā)明使依托泊苷更好的發(fā)揮療效，改善依托泊苷的溶解度提高生物利用度，提 高依托泊苷的穩(wěn)定性，以新劑型的高效、低毒的優(yōu)勢充分發(fā)揮依托泊苷抗腫瘤活性并降低 毒副作用，無疑將促進依托泊苷在臨床中的應(yīng)用。下面實驗例及實施例用于進一步說明但不限于本發(fā)明。實驗例1含藥量的測定采用高效液相色譜法考察了實施例1 6中的藥物含量，結(jié)構(gòu)表明濃縮液中藥物 含量為標(biāo)識量的95% -105%，表明本發(fā)明制劑和制備方法具有良好的同一性和工業(yè)實用性。
表1樣品含藥量檢測試驗結(jié)果
樣品1 23456-
含藥量/% 99.91 99.73 100.21 99.96 100.53 101.14實驗例2平均乳化時間測定將按照實施例1 15中制備的依托泊苷預(yù)乳化濃縮液，放置在37°C的人工胃液 中，溫和攪拌(50轉(zhuǎn)/分鐘)，至完全乳化(溶劑均一、無分層)，記錄攪拌時間，測得平均乳 化時間均在15min以內(nèi)。見圖1。實驗例3粒徑檢測乳化制劑中粒徑大小是影響藥物吸收的主要因素，在一定范圍內(nèi)乳滴的粒徑越 小，生物利用度越好，按照實施例1 15中制備的依托泊苷預(yù)乳化濃縮液完全乳化后，平均 乳滴粒徑均小于150nm。實驗例4溶出度測定按照溶出度檢查法(中國藥典2000年版二部附錄)的方法檢查，按照實施例1 15中制得的依托泊苷預(yù)乳化濃縮液，測定結(jié)果為30分鐘溶出大于85%，由測定結(jié)果可見， 制備的依托泊苷預(yù)乳化濃縮液的溶出度符合規(guī)定(中國藥典2000年版二部附錄)。見圖 2。以下實施例用于進一步說明但不限于本發(fā)明。
具體實施例方式實施例1 辛酸奎酸甘油三酯Ig 聚乙二醇400 2. 5g蘋果酸0. Ig聚氧乙烯醚(35)蓖麻油2.7g依托泊苷0. 4g稱取辛酸奎酸甘油三酯、聚乙二醇400、聚氧乙烯醚(3 蓖麻油和蘋果酸，混勻， 加入依托泊苷，60°C水浴攪拌溶解，即得依托泊苷預(yù)乳化濃縮液。實施例2 亞油酰聚乙二醇甘油酯0. 7g Tween60 6g依托泊苷0. 41g聚乙二醇400 3g酒石酸0. Ig稱取亞油酰聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇400、Tween60和酒石酸，混勻，加入依托泊 苷，50°C水浴攪拌溶解，即得依托泊苷預(yù)乳化濃縮液。實施例3:亞油酸聚乙二醇甘油酯Ig a-生育酚棕櫚酸酯3.6g依托泊苷0. 5g聚乙二醇400 4. 8g檸檬酸0. Ig稱取亞油酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇400、α -生育酚棕櫚酸酯和檸檬酸，混勻， 加入依托泊苷，40°C水浴攪拌溶解，即得依托泊苷預(yù)乳化濃縮液。實施例4:油酰聚乙二醇甘油酯Ig 吐溫80 4. 8g
二乙二醇單乙基醚0. 5g 依托泊苷0. 5g聚乙二醇400 3. 6g枸櫞酸0. Ig稱取聚乙二醇400和枸櫞酸，加入油酰聚乙二醇甘油酯、吐溫80和二乙二醇單乙 基醚，混勻，40°C水浴攪拌，加入依托泊苷，溶解，即得依托泊苷預(yù)乳化濃縮液。實施例5:硬脂酰聚氧甘油酯0. 7g α-生育酚聚丁二酸乙二醇酯4g二乙二醇單乙基醚Ig 依托泊苷0.6g聚乙二醇400 3. 6g富馬酸0. Ig稱取聚乙二醇400和富馬酸，加入依托泊苷，再加入硬脂酰聚氧甘油酯、二乙二醇 單乙基醚和α -生育酚聚丁二酸乙二醇酯，混勻，55°C水浴攪拌，溶解，即得依托泊苷預(yù)乳 化濃縮液。實施例6:亞油酰聚乙二醇甘油酯1. 3g 聚氧乙烯05)甘油三油酸酯3g依托泊苷0.6g二乙二醇單乙基醚5g富馬酸0. Ig稱取聚乙二醇400和富馬酸，加入依托泊苷，再加入亞油酸聚乙二醇甘油酯、二乙 二醇單乙基醚，混勻，65°C水浴攪拌，溶解，即得依托泊苷預(yù)乳化濃縮液。實施例7:向日葵油甘油酯0. 7g聚氧乙烯醚(35)蓖麻油6g二乙二醇單乙基醚0.45g 依托泊苷0.6g聚乙二醇400 3g枸櫞酸0. Ig稱取聚乙二醇400、向日葵油甘油酯、二乙二醇單乙基醚、聚氧乙烯醚(3 蓖麻油 和枸櫞酸，混勻，再加入依托泊苷，50°C水浴攪拌，溶解，即得依托泊苷預(yù)乳化濃縮液。實施例8:辛酸葵酸甘油三酯1. 3g 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯3g依托泊苷0.6g二乙二醇單乙基醚5g枸櫞酸0.1 g稱取二乙二醇單乙基醚、辛酸葵酸甘油三酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和枸櫞酸， 混勻，再加入依托泊苷，60°C水浴攪拌，溶解，即得依托泊苷預(yù)乳化濃縮液。實施例9:油酰聚乙二醇甘油酯Ig聚氧乙烯35蓖麻油1. 35g聚氧乙烯40氫化蓖麻油1.35g 依托泊苷0. 39g聚乙二醇400 1. 35g二乙二醇單乙基醚1. !35g檸檬酸0. Ig稱取聚乙二醇400、二乙二醇單乙基醚、檸檬酸，混勻，再加入油酰聚乙二醇甘油 酯、聚氧乙烯35蓖麻油和聚氧乙烯40氫化蓖麻油，混勻，最后加入依托泊苷，55°C水浴攪 拌，溶解，即得依托泊苷預(yù)乳化濃縮液。實施例10 油酸甘油酯Ig聚氧乙烯35蓖麻油1.35g
聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯1. 35g依托泊苷0. 39g二乙二醇單乙基醚2. 7g枸櫞酸0. Ig稱取二乙二醇單乙基醚、檸檬酸，混勻，再加入聚氧乙烯35蓖麻油、聚乙二醇十二 羥基硬脂酸酯和油酸甘油酯，混勻，最后加入依托泊苷，40°C水浴攪拌，溶解，即得依托泊苷 預(yù)乳化濃縮液。實施例11 奎酸甘油酯Ig聚氧乙烯35蓖麻油1.5g二乙二醇單乙基醚5. 2g 聚氧乙烯40氫化蓖麻油1. 5g依托泊苷0. 7g聚乙二醇400 0. 7g枸櫞酸0.1 g稱取二乙二醇單乙基醚、聚乙二醇400、枸櫞酸，混勻，再加入聚氧乙烯35蓖麻油 和聚氧乙烯40氫化蓖麻油、奎酸甘油酯，混勻，最后加入依托泊苷，70°C水浴攪拌，溶解，即 得依托泊苷預(yù)乳化濃縮液。實施例12 辛酸甘油三酯2g 聚乙二醇400 4. Og酒石酸0. Ig聚氧乙烯35蓖麻油3. 75g依托泊苷0. 25g稱取聚乙二醇400、酒石酸、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸甘油三酯、依托泊苷，混勻， 40°C水浴攪拌，溶解，即得依托泊苷預(yù)乳化濃縮液。實施例13 辛酸癸酸甘油三酯0. 7g聚氧乙烯35蓖麻油1. 25g聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯1. 25g依托泊苷0. 9g二乙二醇單乙基醚5. 8g枸櫞酸0. Ig稱取二乙二醇單乙基醚、枸櫞酸，混勻，加入聚氧乙烯35蓖麻油、聚乙二醇十二羥 基硬脂酸酯、辛酸癸酸甘油三酯，混勻，最后加入依托泊苷，50°C水浴攪拌，溶解，即得依托 泊苷預(yù)乳化濃縮液。實施例14:辛酸癸酸甘油三酯Ig 聚乙二醇400 2. 5g聚氧乙烯35蓖麻油5g 依托泊苷0.4g枸櫞酸0.1 g稱取上述各項，混勻，40 0C水浴攪拌，溶解，即得依托泊苷預(yù)乳化濃縮液。實施例15 亞油酰聚乙二醇甘油酯0. Sg 聚乙二醇月桂酸甘油酯3. 5g依托泊苷0.36g聚氧乙烯40氫化蓖麻油2g聚乙二醇400 2g酒石酸0. Ig稱取聚乙二醇400、酒石酸、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、亞 油酰聚乙二醇甘油酯、依托泊苷，混勻，40°C水浴攪拌，溶解，即得依托泊苷預(yù)乳化濃縮液。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料組成為 油相 0.5-2重量份 依托泊苷 0.2-1重量份 乳化劑 2-6 重量份 潛溶劑 1.5-6重量份 PH調(diào)節(jié)劑0.05-0.15 重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料組成為 油相 1 重量份 依托泊苷 0.4 重量份乳化劑 2. 7 重量份 潛溶劑 2. 5 重量份 PH調(diào)節(jié)劑0.08 重量份。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料組成為 油相 1 重量份 依托泊苷 0. 36 重量份乳化劑 5 重量份 潛溶劑 2. 5 重量份 PH調(diào)節(jié)劑0.1 重量份。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料組成為 油相 1重量份 依托泊苷 0. 5 重量份乳化劑 3.6 重量份 潛溶劑 4.8 重量份 PH調(diào)節(jié)劑0.12 重量份。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料組成為 油相 1 重量份 依托泊苷 0. 7 重量份 乳化劑 3 重量份 潛溶劑 5.9 重量份 PH調(diào)節(jié)劑0.14 重量份。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物劑，其特征在于該藥物組合物的原料組成為 油相 0.9 重量份 依托泊苷 0.4 重量份乳化劑 5. 5 重量份 潛溶劑 3 重量份 PH調(diào)節(jié)劑0.11 重量份。
7.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料組成為 油相 0.8 重量份 依托泊苷0.6重量份乳化劑 4重量份 潛溶劑 4.6重量份PH調(diào)節(jié)劑0.12重量份。
8.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料組成為 油相 0.7 重量份 依托泊苷0.9重量份乳化劑 2.5 重量份 潛溶劑 5.5重量份 PH調(diào)節(jié)劑0.14 重量份。
9.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料組成為 油相 1.3 重量份 依托泊苷0.6重量份乳化劑 3重量份 潛溶劑 5 重量份PH調(diào)節(jié)劑0.12 重量份。
10.如權(quán)利要求1-9任一所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物中還加入如下 原料中的一種或幾種金屬螯合劑0.0001-0. 1重量份、抗氧化劑0. 0001-0. 2重量份。
11.如權(quán)利要求1-9任一所述的藥物組合物，其特征在于其中所述的油相為中鏈脂肪酸酯、長鏈脂肪酸甘油酯和/或聚乙二醇甘油酯，其中所 述的中鏈脂肪酸酯為脂肪酸碳鏈長度在C8-C14范圍的脂肪酸酯辛酸甘油單酯、辛酸甘油 二酯、辛酸甘油三酯，癸酸甘油單酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯，辛酸癸酸甘油單酯、辛 酸癸酸甘油二酯和/或辛酸癸酸甘油三酯；所述的長鏈脂肪酸甘油酯是油酸山梨醇酯、油 酸甘油酯、亞油酸甘油酯和/或向日葵油甘油酯；所述的聚乙二醇甘油酯是油酰聚乙二醇 甘油酯、亞油酰聚乙二醇甘油酯和硬脂酰聚氧甘油酯中的一種或幾種。
12.如權(quán)利要求1-9任一所述的藥物組合物，其特征在于其中所述的乳化劑為聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物、α -生育酚和/或聚乙 二醇甘油酯；其中所述的聚山梨醇酯是聚山梨醇酯60 (Tween 60)和聚山梨醇酯80 (Tween 80)中的 一種或兩種合用；所述的聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物是指聚氧乙烯35蓖麻油及純化級、聚氧乙烯40蓖 麻油及純化級、聚氧乙烯40氫化蓖麻油及純化級和聚氧乙烯60氫化蓖麻油及純化級中的 一種或幾種；所述的α -生育酚是指α -生育酚聚丁二酸乙二醇酯(維生素E TPGS)、α -生育酚棕 櫚酸酯和α-生育酚乙酸酯中的一種或幾種；所述的聚乙二醇甘油酯是指聚乙二醇辛酸癸酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙 二醇硬脂酸甘油酯、椰子油聚乙二醇甘油酯、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯05) 甘油三油酸酯和聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯(Solutol HS 15)中的一種或幾種。
13.如權(quán)利要求1-9任一所述的藥物組合物，其特征在于其中所述的PH調(diào)節(jié)劑是指枸櫞酸、蘋果酸、酒石酸、富馬酸和檸檬酸中的一種或幾種。
14.如權(quán)利要求1-9任一所述的藥物組合物，其特征在于其中所述的潛溶劑是指聚乙二醇和二乙二醇單乙基醚中的一種或兩種合用；所述聚乙 二醇的平均分子量為200-6000。
15.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其特征在于其中所述聚乙二醇的平均分子量為200、300、400、600或800。
16.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于其中所述的金屬螯合劑是指二乙二胺四乙酸鹽及其衍生物，二乙三胺五乙酸及其衍生 物和乙二醇-雙-(2-氨基乙基)四乙酸中的任一種或幾種；抗氧化劑是指維生素Ε，維生 素C，亞硫酸鈉，焦亞硫酸鈉，半胱氨酸及其鹽中的一種或幾種。
17.如權(quán)利要求1-15任一所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括如下 方法中的一種將依托泊苷加入到由油相、表面活性劑、潛溶劑、PH調(diào)節(jié)劑組成的混合物中， 300C -80°C水浴攪拌溶解，得到預(yù)乳化濃縮液；或先將依托泊苷與潛溶劑混合，再與油相、表面活性劑混合均勻，加入PH調(diào)節(jié)劑， 300C -80°C水浴攪拌溶解，得到預(yù)乳化濃縮液；或先將潛溶劑與PH調(diào)節(jié)劑混合，加入依托泊苷混勻，再與油相、表面活性劑混勻， 300C -80°C水浴攪拌溶解，得到預(yù)乳化濃縮液。
18.如權(quán)利要求17所述的制備方法，其特征在于該方法包括如下方法中的一種 將依托泊苷加入到由油相、表面活性劑、潛溶劑、PH調(diào)節(jié)劑組成的混合物中，35°C水浴 攪拌溶解，得到預(yù)乳化濃縮液；或?qū)⒁劳胁窜障扰c潛溶劑混合，再與油相、表面活性劑混合均勻，加入PH調(diào)節(jié)劑，45°C 水浴攪拌溶解，得到預(yù)乳化濃縮液；或先將潛溶劑與PH調(diào)節(jié)劑混合，加入依托泊苷混勻，再與油相、表面活性劑混勻，55°C 水浴攪拌溶解，得到預(yù)乳化濃縮液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明通過大量實驗篩選，找到了依托泊苷自(微)乳化系統(tǒng)(即預(yù)乳化濃縮液)的處方組成，該濃縮液澄清、透明、不分層，且有含藥量高、輔料毒性低且用量少、乳化速率快、粒徑均勻的特點。本發(fā)明使依托泊苷更好的發(fā)揮療效，改善依托泊苷的溶解度提高生物利用度，提高依托泊苷的穩(wěn)定性，以新劑型的高效、低毒的優(yōu)勢充分發(fā)揮依托泊苷抗腫瘤活性并降低毒副作用，無疑將促進依托泊苷在臨床中的應(yīng)用。
文檔編號A61K9/107GK102106866SQ20091025255
公開日2011年6月29日 申請日期2009年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月25日
發(fā)明者蔡勤 申請人:四川科倫藥物研究有限公司