專利名稱：：利用可溶性淋巴毒素β受體的脫髓鞘病的治療的制作方法利用可溶性淋巴毒素(3受體的脫髓鞘病的治療本申請是2007年10月18日提交的發(fā)明名稱為"利用可溶性淋巴毒素(3受體的脫髓鞘病的治療"即中國專利申請200780047865.1的分案申請。背景淋巴毒素p受體(LT卩R)是腫瘤壞死因子受體(TNFR)家族成員。所述受體在大多數(shù)淋巴器官的實質(zhì)(parenchyma)和基質(zhì)(stroma)中的細(xì)胞表面表達(dá)，但是在T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞上不存在。通過LTa/B異源三聚體(LT)經(jīng)由LT卩R的信號傳導(dǎo)在淋巴發(fā)育過程中很重要。還已知LT卩R結(jié)合配體LIGHT(與淋巴毒素同源，呈現(xiàn)誘導(dǎo)型表達(dá)，并且與單純皰滲病毒糖蛋白D竟?fàn)嶩VEM，一種由T^淋巴細(xì)胞表達(dá)的受體)，這已經(jīng)在外周和胸^^中T細(xì)月包驅(qū)動的事件中得到了暗示。LT和LIGHT在活化的淋巴細(xì)胞表面表達(dá)。已經(jīng)證明了用可溶性誘斜LT(3R阻斷LT途徑對治療多種動物才莫型中的自身免疫病有效。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明部分基于以下發(fā)現(xiàn)，即LTJ3R的可溶形式(例如，LTI3R-Fc)能夠有效地促進(jìn)受試者的髓鞘再生(remyelination)。因此，本發(fā)明提供可用于治療受試者中脫髓鞘病(demyelinatingdisorder)(例如，多發(fā)性石更化)以及用于監(jiān)控受試者中髓鞘再生的方法、組合物(例如可溶性LTPR融合蛋白，例如，LT(3R-Fc)、裝置(device)和試劑盒。在一個方面，本發(fā)明著重描述一種治療受試者中脫髓鞘病的方法。所述方法包括步驟(i)向受試者施用足以促進(jìn)髓鞘再生的劑量的可溶性LTPR(例如LTPR融合蛋白諸如LTPR-Fc);和任選地(ii)監(jiān)控受試者的髓鞘再生。任選地，所述方法還可包括將受試者(例如，人(例如，人患者))鑒定為一位患有或有風(fēng)險患上脫髓鞘病的受試者的步驟。在一些實施方案中，所述方法可包括選擇受試者(例如，人患者)的步驟，所述選4奪基于所述受試者需要髓鞘再生。在一些實施方案中，所述方法還可包括將受試者(例如，人患者)歸類為需要髓鞘再生的步驟。在一些實施方案中，所述方法可進(jìn)一步包括將受試者(例如，人患者)歸類為具有預(yù)先選擇的髓鞘再生水平的步驟，例如歸類為無髓鞘再生或具有某種水平的髓鞘再生。優(yōu)選地，所述患者歸類為具有髓鞘再生，例如，所述患者歸類為具有預(yù)先選擇的水平，例如選自一系列分級的髓鞘再生水平，例如，極少量(minimal)、中等量(intermediate)或較大量(largeramount)的髓鞘再生。也可以將分級的髓鞘再生水平或量表示或指派為離散的值，例如，以漸增值劃分的等級，例如，1-10,其中第一種得分"10"表示患者中的髓鞘再生比具有另一種較低得分的例如另一種(second)得分為"9"的患者中的髓鞘再生更多。分類可以進(jìn)行一次或多于一次。依照首先預(yù)先選擇的界定標(biāo)準(zhǔn)(milestone)對患者進(jìn)行歸類可能是理想的，例如，預(yù)先選擇的施用數(shù)，預(yù)先決定的治療期，或預(yù)先選擇的一種或多種癥狀的增加或減少。分類可以任選地根據(jù)第二或后續(xù)的標(biāo)尺(例如，相同類型的標(biāo)尺(milestone))再次進(jìn)行。在有關(guān)的實施方案中，將受試者的分類記錄(例如預(yù)先選擇的髓鞘再生水平)制成例如計算機可讀的記錄。在一些實施方案中，用可溶性LT卩R(例如LT卩R融合多肽諸如LTPR-Fc)治療受試者。在一些實施方案中，可溶性LTPR是具有SEQIDNO:l(見下文)中所示氨基酸序列的LT(3R-Fc融合多肽。受試者可以是任何哺乳動物，包括，例如，小鼠、兔、豚鼠、猴或人(例如，人患者)。受試者(例如，人患者)可以是任何患有或有風(fēng)險患上脫髓鞘病的受試者。如用于本文，"脫髓鞘病"是任何與髓磷脂(myelin)(包圍神經(jīng)纖維并使之被隔絕的脂肪鞘)從神經(jīng)脫離(removal)相關(guān)的疾病。脫髓鞘病包括，例如，多發(fā)性硬化(例如復(fù)發(fā)性/間歇性多發(fā)性硬化(Relapsing/RemittingMultipleSclerosis)、繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性石更化(SecondaryProgressiveMultipleSclerosis)、進(jìn)行性復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化(ProgressiveRelapsingMultipleSclerosis)、原發(fā)性進(jìn)4亍性多發(fā)性石更化(PrimaryProgressiveMultipleSclerosis)和急性暴發(fā)性多發(fā)性硬化(AcuteFulminantMultipleSclerosis)),中心性腦橋髓鞘破壞(CentralPontineMyelinolysis)，急性散播性腦脊髓炎(AcuteDisseminatedEncephalomyelitis),進(jìn)行性多病灶月鹵白質(zhì)病(ProgressiveMultifocalLeukoencephalopathy);亞急性石更化性全腦炎(SubacuteSclerosing5Panencephalitis),^f專染后月鹵脊骨i炎(Post-infectiousEncephalomyelitis),'l"曼'l"生炎性脫髓鞘性多神經(jīng)病(ChronicInflammatoryDemyelinatingPolyneuropathy),歸-伯二氏綜合征(Guillain-BarreSyndrome)，進(jìn)行性多病灶腦白質(zhì)病，德維克氏病(Devic,sDisease),白洛氏同心性石更化(Balo，sConcentricSclerosis),和腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(leukodystrophy)(例如，異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(MetachromaticLeukodystrophy),克4立貝氏病(Krabb6disease)，月畝白質(zhì)腎上&，萎縮癥(Adrenoleukodystrophy),佩-邁二氏病(Pelizaeus-Merzbacherdisease),卡納萬氏病(Canavandisease),伴有中心性髓鞘形成不足的兒童共濟失調(diào)(ChildhoodAtaxiawithCentralHypomyelination),亞歷山大氏病(Alexanderdisease)或雷弗素姆氏病(Refsumdisease))?；加忻撍枨什〉娜嘶颊呖赡芫哂忻撍枨什〉囊环N或多種癥狀，諸如，但不限于，視力損傷(impairedvision),麻木(numbness),肢無力(weaknessinextremities),震顫或痙攣(tremorsorspasticity)，熱耐受不良(heatintolerance),i吾言P章石尋(speechimpairment),失禁(incontinence)，B玄暈(dizziness)或本體感覺損傷(impairedproprioception)(例i口,平#f、十辦調(diào)、月支體位置的感覺(senseoflimbposition))。就所述方法而言，認(rèn)為具有脫髓鞘病家族史(例如，脫髓鞘病的遺傳因素)或表現(xiàn)出輕度的或不常見的上述脫髓鞘病癥狀的人(例如，人患者)有風(fēng)險患上脫髓鞘病(例如，多發(fā)性硬化)。在一些實施方案中，可向受試者以足以誘導(dǎo)該受試者中髓鞘再生的量、頻率和/或時間施用可溶性LT卩R。在一些實施方案中，為了誘導(dǎo)受試者中的髓鞘再生，向受試者施用一次可溶性LT(3R(例如，LTJ3R融合多肽，諸如LTJ3R-Fc)。在其它實施方案中，向受試者施用多于一次的可溶性LTPR(例如，LTPR融合多肽，諸如LT卩R-Fc),例如，每3-10天一次；至少兩次，并且不多于每5-20天一次(atleasttwiceandnotmorethanonceevery5-20days);至少兩次，并且不多于每28-31天一次；每周一次；每兩周一次；每月一次；在至少4周的療程期間每周一次；在至少6周的療程期間每兩周一次；在至少3個月的療程期間每月一次；或在至少6個月的療程期間每月一次。在一些實施方案中，在決定劑量(例如，足以誘導(dǎo)受試者中髓鞘再生的量)的試驗中可溶性LT卩R的合適起始劑量是每kg受試者體重0.001mg可溶性LT(3R。在一些實施方案中，通過多種主觀的、患者特異性的因素來決定合適劑量或起始劑量，這些因素諸如，但不限于，性別、年齡、重量、體格健康狀態(tài)(physicalhealth)或本文所述的任何其它因素。在一些實施方案中，向受試者靜脈內(nèi)或胃腸外(例如，皮下、肌內(nèi)、鼻內(nèi)或口服)施用可溶性LT卩R(例如，LT(3R融合多肽，諸如LT(3R-Fc)。在一些實施方案中，可以將可溶性LT(3R(例如，LT(3R融合多肽，諸如LT(3R-Fc)作為單一治療(monotherapy)向受試者施用。在一些實施方案中，可以將可溶性LT(3R(例如，LT(3R融合多肽，諸如LT(3R-Fc)作為與另一治療的組合治療向受試者施用，所述另一治療例如另一對脫髓鞘病(例如，任何本文所述的脫髓鞘病(例如，多發(fā)性硬化))的治療。例如，所述組合治療可以包括向受試者(例如，人患者)施用一種或多種為患有或有風(fēng)險患上脫髓鞘病的受試者提供治療效益的附加的劑。在一些實施方案中，將可溶性LT卩R與所述一種或多種附加的劑同時施用。在其它實施方案中，首先及時施用可溶性LTPR，其次及時再施用所述一種或多種附加的劑。在一些實施方案中，首先及時施用所述一種或多種附加的劑，其次再及時施用可溶性LTJ3R?？扇苄訪T|3R可以取代或加強先前或當(dāng)前施用的治療。例如，在用LT(3R處理時，一種或多種附加的劑的施用可以停止或減少，例如，可以以較低水平施用。在其它實施方案中，保持在先治療的施用。在一些實施方案中，將在先治療保持到LT卩R水平達(dá)到足以提供治療效果的水平。所述兩種治療可以組合施用。在一些實施方案中，也可向接受第一種脫髓鞘病治療的人(例如，多發(fā)性硬化)施用可溶性LT卩R,例如，LTPR-Fc，所述第一種治療例如，干擾素(3la(Avonex(干擾素卩l(xiāng)a粉針劑))、干擾素(3lb(Rebif)、醋酸格拉默(Copaxone)、米托蒽酉昆(Novantrone(諾消靈》、石克口坐嘌令(azathioprine)(Imuran(依木蘭))、環(huán)磷酰胺(Cytoxan(環(huán)磷酰胺制劑)或Neosar(環(huán)磷酰胺注射劑))、環(huán)孢菌素(Sandimmune(山地明))、氨曱喋呤、克拉屈濱(Leustatin)、曱潑尼龍(Depo-Medrol或Solu畫Medrol(曱強龍制劑))、潑尼^Hprednisone)(Deltasone)、潑尼松龍(prednisolone)(Delta-Cortef)、地塞米松(Medrol(美卓樂)或Decadron)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)或促皮質(zhì)素(Acthar(促皮質(zhì)素注射劑))。在一些實施方案中，當(dāng)向人施用可溶性LT卩R時，停止第一種治療。在其它實施方案中，監(jiān)控人的第一種預(yù)先選擇的結(jié)果，例如，脫髓鞘病的一種或多種癥狀的改善(諸如髓鞘再生增加)，例如，任何本文所述的脫髓鞘癥狀。在一些實施方案中，當(dāng)觀察到第一種預(yù)先選擇的結(jié)果時，減少或停止使用可溶性LT|3R的治療。在一些實施方案中，隨后監(jiān)控人在可溶性LTPR處理停止后的第二種預(yù)先選擇的結(jié)果，例如，脫髓鞘病癥狀的惡化。當(dāng)觀察到第二種預(yù)先選擇的結(jié)果時，回復(fù)或增加對人的可溶性LT(3R施用，或向人同時施用可溶性LT(3R或加量的可溶性LT(3R,以及第一種治療方案。在一種實施方案中，接受對脫髓鞘病(例如，多發(fā)性硬化或任何其它本文所述的脫髓鞘病)的第一種治療，其后再用可溶性LT(3R例如LT(3R-Fc治療的人，以相同的量或減少的量繼續(xù)接受第一種治療。在另一實施方案中，使用第一種治療的處理與使用可溶性LT(3R的處理有一定時間的重疊，但是隨后將使用第一種治療的處理停止。在一些實施方案中，可以向正在接受抗TNF治療(例如，Humira、Enbrel或Remicade)的受試者施用可溶性LTpR。在一些實施方案中，接受抗TNF治療的受試者患有自身免疫病，諸如，但不限于，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis)。監(jiān)控受試者(例如，人患者)的髓鞘再生如本文所定義的意思是評估受試者的變化，例如，在指示髓鞘再生的一種或多種參數(shù)上的改善，例如，可以監(jiān)控脫髓鞘病的一種或多種癥狀的改善。這些癥狀包括本文所述的脫髓鞘病的任何癥狀。髓鞘再生也可通過包括直接測定受試者中髓磷脂狀態(tài)的方法來監(jiān)控，例如，可以使用磁共振成像(MRI)測量白質(zhì)(whitematter)的量(mass)或使用磁共振波譜學(xué)(MRS)腦掃描測量髓磷脂纖維厚度。在一些實施方案中，在施用可溶性LT(3R之后，優(yōu)選在第一次施用之后，進(jìn)4亍至少1小時，例如，至少2、4、6、8、12、24或48個小時，或至少1天、2天、4天、10天、13天、20天或更長時間，或至少1周、2周、4周、10周、13周、20周或更長時間的評估?？梢栽谙率鰰r期的一個或多個中對受試者進(jìn)行評估治療開始之前；治療過程中；或已經(jīng)施用了治療的一種或多種元素之后。評估可以包括評估對進(jìn)一步治療的需求，例如，評估是否應(yīng)該變更劑量、施用頻率或治療的持續(xù)時間。也可以包括評估添加或放棄所選治療模式的需要，例如，添加或放棄任何對本文所述脫髓鞘病的治療。例如，有必要時可溶性LT卩R的繼續(xù)施用可以與一種或多種附加的治療劑一起進(jìn)行。在優(yōu)選的實施方案中，若獲得了預(yù)先選擇的評估結(jié)果，則采取附加的步驟，例如，向受試者施用另一種治療或進(jìn)行另一種評估或測試。髓鞘再生的水平可以用于對患者保8健作出決定，例如，選擇或修改療程或決定讓第三方償付治療。在一些實施方案中，對受試者(例如，人患者)髓鞘再生的監(jiān)控也可以包括使用例如，磁共振成像(MRI)掃描、正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(PET)掃描、彌散加權(quán)成像(Diffbsion-WeightedImaging)(DW-I,或DW-MRI)、彌散張量成<象(DiffusionTensorImaging)、脊髓造影術(shù)(Myelography)、石茲化轉(zhuǎn)移(MagnetizationTransfer)來監(jiān)控炎性病灶(例如，石更化)大小或數(shù)量的降低。在一些實施方案中，對受試者髓鞘再生的監(jiān)控可以包括檢測腦脊液中例如以下各項的存在(i)異常蛋白諸如髓磷脂的微小片段，(ii)淋巴細(xì)胞水平的升高或特殊類型的淋巴細(xì)胞，和/或(iii)免疫球蛋白(IgG)分子的異常水平，所述腦脊液獲得自腰推穿刺(lumbarpuncture)(即，腰推穿刺(spinaltap))。在其它實施方案中，對受試者髓鞘再生的監(jiān)控可以包括評定受試者神經(jīng)心理學(xué)上的變化(例如，多種能力狀態(tài)，諸如記憶力、運算能力、注意力、判斷力和推理能力)。在一些實施方案中，對受試者(例如，人患者)髓鞘再生的監(jiān)控可以包括測試患者尿中髓磷脂堿性蛋白樣物質(zhì)(MBPLM)水平的降低，所述物質(zhì)因疾病進(jìn)展中產(chǎn)生的軸突損傷而開始增加。在一些實施方案中，在脫髓鞘病影響受試者的眼睛或視力的情況下，對患者髓鞘再生的監(jiān)控可以包括測試?yán)缟さ母纳?。在一個方面，公開的內(nèi)容著重描述對受試者進(jìn)行評估以決定例如受試者是否響應(yīng)于脫髓鞘病治療的方法，所述治療例如增加受試者中髓鞘再生的治療，諸如施用可溶性LTPR。所述方法包括對受試者中髓磷脂的水平或狀態(tài)提供參比值(例如，施用前的值)，和任選地，向受試者施用增加髓鞘再生的藥物(例如，可溶性LT(3R，例如，LT卩R融合多肽，諸如LT(3R-Fc)。在施用藥物的實施方案中，所述方法還包括為受試者中髓磷脂的水平或狀態(tài)提供施用后的值(例如，在施用髓鞘再生治療之后髓磷脂的水平或狀態(tài))，并且將施用后的值與參比值比較，由此評估受試者，例如，決定受試者是否響應(yīng)于所述治療。所述施用后的值(即，對應(yīng)于髓鞘再生治療之后受試者中髓磷脂的狀態(tài)或水平的值)可以通過例如任何本文所述的評定方法來測定。參比值(即，在使用髓鞘再生治療進(jìn)行處理之前受試者中髓^疇脂的狀態(tài)或水平)也可通過例如任何本文所述的評定方法來測定。在一些實施方案中，所述方法包括為受試者分配類別，和任選地，記錄所述分配，例如，在計算機可讀的記錄中。在一些實施方案中，所述評估包括測定受試者是否有響應(yīng)。在其它實施方案中，所述評估包括測定受試者是否無響應(yīng)。在一些實施方案中，所述評估包括為作出有關(guān)受試者的決定提供信息。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括選擇受試者進(jìn)行預(yù)先選擇的治療的步驟。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括選擇受試者中脫髓鞘病(例如，多發(fā)性硬化)的治療持續(xù)時間的步驟。在一些實施方案中，作出受試者有響應(yīng)的決定表示(indicate)可以/應(yīng)該/將會向受試者施用或向該受試者施用更短的治療持續(xù)時間(例如，比推薦用于不響應(yīng)治療的受試者的治療時間短，或比目前脫髓鞘病的現(xiàn)有治療所采用的持續(xù)時間短)，并且任選地，將所述表示的情況(indication)登入記錄中。在一些實施方案中，作出受試者有響應(yīng)的決定表示更短的治療持續(xù)時間不適用于(counter-indicatedfor)該受試者(例如，比目前脫髓鞘病的現(xiàn)有治療所采用的持續(xù)時間短，例如，本文所述的脫髓鞘病的任何治療)，并且任選地，將所述表示的情況登入記錄中。在一些實施方案中，提供施用后的值與參比值的比較，包括提供在第一個時間點對受試者中施用后髓磷脂水平的測定(例如，其中第一個時間點是髓鞘再生治療(例如，可溶性LTPR)施用開始之后6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多天(例如，3、4、5、6、8或更多周(例如，3、4、6、12或更多個月)))；提供在第一時間點之前的第二時間點(例如，其中所述第二時間點在髓鞘再生治療(例如，可溶性LT(3R，例如，LT卩R-Fc)施用開始之前約1、2、3、4或5天或施用開始約1、2、3、4或5天之內(nèi))對受試者中髓磷脂狀態(tài)或水平的參比值的測定；和提供對受試者的髓磷脂的施用后水平和參比值的比較，其中受試者中髓磷脂水平在施用后水平和參比值之間的增加(例如，兩個水平有約60%,約50%,約40%，約30%,約20%,約10%,約5%,約2%，或約1%的差異)表明受試者有響應(yīng)。在另一方面，本發(fā)明著重描述為患有脫髓鞘病例如多發(fā)性硬化的患者的髓鞘再生治療療程選擇支付(payment)類別的方法。所述方法包括提供(例如，收到)對于患者對用于脫髓鞘病的治療是否響應(yīng)或不響應(yīng)的評估；和進(jìn)行以下各項中的至少一項(l)如果患者有響應(yīng)(例如，患者出現(xiàn)髓鞘再生)，那么選擇第一支付類別，和(2)如果受試者無響應(yīng)(例如，患者中無髓鞘再生)，那么選擇第二支付類別。治療可以包括可溶性LT卩R(例如，LT卩R融合多肽，諸如LTPR-Fc)。治療也可以包括用于本文所述的脫髓鞘病的任何治療中的一種或多種。在一些實施方案中，治療是增加患者中髓鞘再生的治療，諸如可溶性LTJ3R。在一些實施方案中，將患者分派為第一支付類別，并且該分派授權(quán)對第一期的療程進(jìn)行支付。在一些實施方案中，患者對脫髓鞘病的治療有響應(yīng)，授權(quán)的治療期短于52、48、36、24、18、12、10、8、4或2周。在一些實施方案中，將患者分派為第二支付類別，并且該分派授權(quán)對第二期的療程進(jìn)行支付。在一些實施方案中，患者對脫髓鞘病的治療無響應(yīng)，授權(quán)的治療期長于52、48、36、24、18、12、10、8、4或2周。在一些實施方案中，對患者是否響應(yīng)于治療的測定時通過評估受試者的變化來進(jìn)行的，所述變化例如，在指示髓鞘再生的一種或多種參數(shù)上的改進(jìn)，例如，可以監(jiān)控脫髓鞘病的一種或多種癥狀上的改善。這些癥狀包括本文所述的脫髓鞘病的任何癥狀。髓鞘再生也可以通過包括直接測定受試者中髓磷脂的狀態(tài)的方法來監(jiān)控，例如，可以使用磁共振成像(MRI)測量白質(zhì)的量，使用磁共振波譜學(xué)(MRS)腦掃描測量髓磷脂纖維厚度，或任何本文所述的其他的直接測量。在另一實施方案中，測定患者是否響應(yīng)于治療也可以通過任何其他本文所述的評定或標(biāo)記(indicia)來評估，包括，但不限于，監(jiān)控患者在患者中存在的炎性病灶(即，硬化)的大小或數(shù)量上的降低；監(jiān)控患者腦脊液中例如以下各項的存在或量的減少(i)異常蛋白諸如髓磷脂的微小片段，(ii)淋巴細(xì)胞水平的升高或特殊類型的淋巴細(xì)胞，和/或(iii)免疫球蛋白(IgG)分子的異常水平；監(jiān)控患者在神經(jīng)生理學(xué)上的積極變化(例如，多種能力狀態(tài)，諸如記憶力、運算能力、注意力、判斷力和推理能力)；和/或監(jiān)控患者尿中髓磷脂堿性蛋白樣物質(zhì)(MBPLM)水平的降低。在一些實施方案中，在髓鞘再生治療(例如，誘導(dǎo)受試者中髓鞘再生的治療，例如，以可溶性LT卩R為例的治療)之后，脫髓鞘病的一種或多種癥狀或其他上述標(biāo)記至少5%(例如，至少10%,至少15%,至少20%,至少25%,至少30%，至少35%,至少40%，至少50%,至少60%,至少70%)的改善足以將患者歸類于對治療有響應(yīng)。在另一方面，本發(fā)明著重描述為作出有關(guān)人受試者(例如，患者)的決定提供信息的方法，或作出這樣的決定的方法。所述方法包括提供(例如，收到)對患者的評估，其中評估時通過本文所述方法進(jìn)行的，例如，測定患者是否患有或有風(fēng)險患上脫髓鞘病，或是否是一位需要或很可能受益于髓鞘再生增加的患者；提供對患者中髓磷脂在施用后的狀態(tài)、水平或量(例如，髓鞘再生的程度)的測定；由此提供施用后的值；提供施用后的水平與參比值(例如，治療之前患者中存在的髓磷脂水平)的比較；以及由此為作出有關(guān)患者的決定提供信息，或作出這樣的決定。在一些實施方案中，所述方法包括作出關(guān)于患者的決定。在一些實施方案中，所述方法還包括與另一方交流所述信息(例如，通過計算才幾、光盤、電話、傳真、電子郵件或信件)。在一些實施方案中，所述方法包括記錄信息，例如，記錄在計算才幾可讀的記錄或患者檔案中。在一些實施方案中，所述決定包括選擇患者進(jìn)行支付，如果受試者對脫髓鞘病的治療(例如，增加髓鞘再生的治療)有響應(yīng)，那么進(jìn)行或授權(quán)對第一作用過程(firstcourseofaction)的支付；和如果患者對脫髓鞘病的治療無響應(yīng)，那么進(jìn)行或授權(quán)對第二作用過程的支付。在一些實施方案中，所述決定包括，如果施用后的值與參比值具有預(yù)先確定的關(guān)系(例如，施用后的值高于參比值)，那么選擇第一作用過程；和如果施用后的值與參比值具有第二種預(yù)先確定的關(guān)系(例如，施用后的值低于參比值)，那么選擇第二作用過程。在一些實施方案中，所述決定包括，如果患者對脫髓鞘病的治療(例如，在患者中增加髓鞘再生的治療)有響應(yīng)，那么選擇第一作用過程；和如果患者無響應(yīng)，那么選擇第二作用過程。在一些實施方案中，患者有響應(yīng)，并且作用過程是對療程的授權(quán)。在一些實施方案中，所述療程比提供給無響應(yīng)但在其它方面類似的患者的療程短，例如，所述療程短于52、48、36、24、18、12、10、8、4或2周。在一些實施方案中，患者對治療有響應(yīng)，并且作用過程是將該患者分派為第一類。在一些實施方案中，分配為第一類將允許為提供給該患者的治療進(jìn)行支付。在一些實施方案中，由曱方(firstparty)向乙方(secondparty)進(jìn)行支付。在一些實施方案中，曱方不是患者。在一些實施方案中，曱方選自第三方支付者、保險公司、雇主、雇主資助的保健計劃(employersponsored12healthplan)、HMO或政府才幾構(gòu)。在一些實施方案中，乙方選自受試者、健康護理提供者(healthcareprovider)、治療醫(yī)生(treatingphysician)、HMO、醫(yī)院、政府機構(gòu)、或銷售或供應(yīng)藥物的機構(gòu)。在一些實施方案中，曱方是保險公司且乙方選自患者、健康護理提供者、治療醫(yī)生、HMO、醫(yī)院、政府機構(gòu)、或銷售或供應(yīng)藥物的機構(gòu)。在一些實施方案中，甲方是政府機構(gòu)且乙方選自患者、健康護理提供者、治療醫(yī)生、HMO、醫(yī)院、保險>司、或銷售或供應(yīng)藥物的機構(gòu)。在一些實施方案中，患者無響應(yīng)，并且作用過程是對療程的授權(quán)。在一些實施方案中，所述療程比提供給對脫髓鞘病治療(例如，在患者中增加髓鞘再生的治療)有響應(yīng)但在其它方面類似的患者的療程長，例如，所述療程長于52、48、36、24、18、12、10、8、4或2周。在一些實施方案中，受試者無響應(yīng)，并且作用過程是將該患者分派為第二類。在一些實施方案中，分配為第二類將允許為提供給該患者的治療進(jìn)行支付，所述治療例如，時間比預(yù)先選^t奪的時間長的治療(例如，比用于增強型響應(yīng)者的治療時間長)。在一些實施方案中，由曱方向乙方進(jìn)行支付。在一些實施方案中，曱方不是患者。在一些實施方案中，甲方選自第三方支付者、保險公司、雇主、雇主資助的保健計劃、HMO或政府機構(gòu)。在一些實施方案中，乙方選自受試者、健康護理提供者、治療醫(yī)生、HMO、醫(yī)院、政府才幾構(gòu)、或銷售或供應(yīng)藥物的機構(gòu)。在一些實施方案中，曱方是保險公司且乙方選自受試者、健康護理提供者、治療醫(yī)生、HMO、醫(yī)院、政府機構(gòu)、或銷售或供應(yīng)藥物的機構(gòu)。在一些實施方案中，曱方是政府機構(gòu)且乙方選自受試者、健康護理提供者、治療醫(yī)生、HMO、醫(yī)院、保險公司、或銷售或供應(yīng)藥物的機構(gòu)。在一些實施方案中，患者是患有或有風(fēng)險患上脫髓鞘病諸如多發(fā)性硬化或本文所述的任何其它脫髓鞘病的患者。在另一方面，公開的內(nèi)容著重描述為患有或有風(fēng)險患上脫髓鞘病的受試者、和/或需要或很可能受益于髓鞘再生增加的受試者對使用髓鞘再生治療進(jìn)行的療程選擇支付類別的方法。所述方法包括鑒定受試者是對治療有響應(yīng)的受試者，并且批準(zhǔn)、進(jìn)行、授權(quán)、接受、傳送(transmit)或以其它方式允許對選擇的療程的支付，所述療程例如，與如果已經(jīng)將受試者鑒定為對治療無響應(yīng)的情況相比更短的療程(例如，短于52、48、36、24、18、12、10、8、4或2周)。在另一方面，本發(fā)明著重描述治療人的脫髓鞘病的方法，所述方法包括向受試者(例如，人(例如，人患者))施用可溶性LT卩R(例如，LT(3R融合多肽，諸如LT(3R-Fc)劑量的步驟，其中所述施用足以使人體內(nèi)出現(xiàn)髓鞘再生。所述方法可以任選地包括將患者鑒定為患有或有風(fēng)險患上脫髓鞘病的患者的步驟。所述方法還可以，任選地，包括監(jiān)控所述受試者的髓鞘再生的步驟。所述受試者可以是任何本文所述的受試者。脫髓鞘病可以是任4可本文所述的脫髓鞘病(例如，多發(fā)性硬化)。可溶性LT(3R可以是任何本文所述的那些。向受試者施用可溶性LT|3R可以包括任何本文所述的途徑、劑量或安排(schedule)(例如，參見任意上述施用方法)。在一些實施方案中，可溶性LT|3R(例如，LT(3R融合多肽，諸如LT(3R-Fc)可以如上所述作為單一治療施用，或者可以與一種或多種用于脫髓鞘病的附加治療組合施用。在一些實施方案中，可以向正在接受抗TNF治療(例如，Humira、Enbrel或Remicade)的受試者施用可溶性LTPR。使用任何本文所述的方法可以將受試者鑒定為患有或有風(fēng)險患上脫髓鞘病的受試者。對受試者(例如，人患者)髓鞘再生的監(jiān)控可以包括任何本文所述的方法。在另一方面，本發(fā)明著重描述治療人的脫髓鞘病的方法，所述方法包括以下步驟(i)向人施用足以促進(jìn)髓鞘再生的可溶性LTpR劑量；和(ii)將人歸類于具有預(yù)先選擇的髓鞘再生水平。任選地，所述方法可以包括監(jiān)控該人髓鞘再生的步驟。所述方法還可任選地包括將人鑒定為患有或有風(fēng)險患上脫髓鞘病的人，或鑒定為需要或很可能受益于髓鞘再生增加的人。脫髓鞘病可以是任何本文所述的脫髓鞘病(例如，多發(fā)性硬化)?？扇苄訪T|3R可以是任何本文所述的那些。向受試者施用可溶性LTPR可以包括任何本文所述的途徑、劑量或安排(例如，參見任意上述施用方法)。在一些實施方案中，可溶性LT(3R(例如，LT(3R融合多肽，諸如LTPR-Fc)可以如上所述作為單一治療施用，或者可以與一種或多種用于脫髓鞘病的附加治療組合施用。在一些實施方案中，可以向正在接受抗TNF治療(例如，Humira、Enbrel或Remicade)的受試者施用可溶性LTPR。對受試者(例如，人患者)髓鞘再生的監(jiān)控可以包括任何本文所述的方法。用于將人(例如，患者)的髓鞘再生歸類的示例性方法在上文描述。在另一方面，本發(fā)明還提供促進(jìn)髓鞘再生的方法。所述方法包括以下步驟(i)向正在接受抗TNF治療的受試者施用有效劑量的可溶性LTPR(例如，LT(3R融合多肽，諸如LTPR-Fc)，和任選地，(ii)監(jiān)控該人的髓鞘再生。所述方法還可任選地包括將受試者鑒定為患有或有風(fēng)險患上因抗TNF治療導(dǎo)致的脫髓鞘病的受試者。所述受試者可以是任何本文所述的受試者。向受試者施用可溶性LT(3R可以包括任何本文所述的途徑、劑量或安排(例如，參見任意上述施用方法)。在一些實施方案中，可溶性LTPR(例如，LT卩R融合多肽，諸如LT(3R-Fc)可以如上所述作為單一治療施用，或者可以與一種或多種用于脫髓鞘病的附加治療組合施用。在一些實施方案中，所述受試者正在接受的抗TNF治療是，例如，Humira、Enbrel或Remicade。可以4吏用任^f可本文所述的方法將受試者鑒定為患有或有風(fēng)險患上脫髓鞘病的受試者。對受試者(例如，人患者)髓鞘再生的監(jiān)控可以包括任何本文所述的方法(參見上文所述的示例性方法)。在另一方面，本發(fā)明著重描述選擇需要或可能受益于可溶性LTPR施用的患者的方法。所述方法包括測定患者是否需要或可能受益于髓鞘再生的步驟。所述方法還可包括用LTJ3R的可溶形式治療所選患者的步驟。用于選擇患者的方法可以包括任何本文示例的方法，包括，例如，監(jiān)控脫髓鞘病的一種或多種癥狀或直接評定上述受試者中髓磷脂的狀態(tài)。可溶性LT(3R可以是任何本文所述的那些。施用的劑量、頻率(即，安排(schedule)),以及治療的持續(xù)時間可以是任何本文所述的那些。在所述方法的一些實施方案中，患者是被診斷患有脫髓鞘病的患者。在所述方法的其它實施方案中，患者是呈現(xiàn)一種或多種與脫髓鞘病相關(guān)的癥狀的患者，所迷癥狀諸如任何本文所述的癥狀。在另一方面，本發(fā)明提供選擇向患者施用可溶性LTPR的劑量、途徑，施用的頻率，和/或可溶性LT(3R治療的持續(xù)時間的方法。所述方法包括以下步驟(i)評估患者的一種或多種患者特異性因素和(ii)基于對所述一種或多種因素的評定選擇施用的劑量、頻率，和/或治療的持續(xù)時間，和(iii)任選地，在適當(dāng)?shù)那闆r下，以步驟(ii)中測定的施用劑量、頻率，和/或治療持續(xù)時間向患者施用可溶性LTPR。所述方法還可包括選擇患有或有風(fēng)險患上脫髓鞘病的患者的步驟。因此，所述患者可以是患有或有可能患上脫髓鞘病的患者。所述方法還可包括在治療之后監(jiān)控患者的髓鞘再生的步驟?？扇苄訪T(3R可以是任何本文所述的那些。在一些實施方案中，患者可以被測定為不需要或不太可能受益于可溶性LTPR的施用的患者。在另一方面，本發(fā)明提供用于向患有脫髓鞘病的受試者(例如，人(例如，人患者)靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)施用可溶性LTPR(例如，LTPR融合多肽，諸如LT卩R-Fc)的遞送裝置，其中所述施用足以使受試者中出現(xiàn)髓鞘再生。所述遞送裝置可以是任何合適的本文所述的遞送裝置，包括，例如，注射器。所述脫髓鞘病可以是任何本文所述的脫髓鞘病(例如，多發(fā)性硬化)。所述受試者可以是任何本文所述的受試者。可溶性LTPR可以是任何本文所述的可溶性LT(3R多肽。在一些實施方案中，所述遞送裝置含有單位劑量的可溶性LTPR(例如，LT卩R-Fc)，其中所述單位劑量足以增加髓鞘再生。預(yù)期約0.001mg/kg的可溶性LTJ3R的劑量是優(yōu)化治療劑量的合適起始點。在一些實施方案中，所述遞送裝置含有凍干的可溶性LTPR(例如，LT卩R融合多肽，諸如LTPR-Fc)。在另一方面，本發(fā)明著重描述一種試劑盒，其含有(i)一個或多個單位劑量的可溶性LT卩R(例如，LT卩R融合多肽，諸如LT(3R-Fc)和(ii)試劑和關(guān)于如何測定髓鞘再生的說明書。關(guān)于如何測定髓鞘再生的說明書可以包括任何本文所述的評定髓鞘再生的方法(參見上文)。在一些實施方案中，所述試劑盒是用于治療脫髓鞘病(例如，多發(fā)性硬化)的。在另一方面，本發(fā)明著重描述含有兩個區(qū)室(compartment)的遞送裝置，其中第一區(qū)室含有單位劑量的凍干的可溶性LTPR(例如，LTPR融合多肽諸如LT(3R-Fc),其中所述單位劑量足以使受試者(例如，人，例如，人患者)中出現(xiàn)髓鞘再生；并且第二區(qū)室含有用于在向受試者施用之前重建可溶性LT卩R(例如，LTPR融合多肽，諸如LT卩R-Fc)的液體。所述遞送裝置可以是任何合適的本文所述的遞送裝置，包括，例如，注射器。所述受試者可以是任何本文所述的受試者?？扇苄訪T(3R可以是任何本文所述的可溶性LT(3R多肽。所述液體可以是任何本文所述的可藥用(pharmaceuticallyacceptable)稀釋劑，并且可以包括，例如，緩沖液(例如，磷酸鹽緩沖鹽水)或蒸餾的和/或滅菌的水。在一些實施方案中，所述遞送裝置含有單位劑量的可溶性LTPR(例如，16LTPR-Fc),使得所述重建的可溶性LTPR(例如，LT卩R-Fc)對受試者的施用將向該受試者遞送每kg受試者體重至少約0.001mg的可溶性LT卩R。在另一方面，本發(fā)明提供指導(dǎo)患有脫髓鞘病的患者治療該患者的脫髓鞘病的方法，所述方法包括以下步驟(i)為該患者提供至少兩單位劑量的可溶性LT|3R(例如，LTPR-Fc);和(ii)指導(dǎo)該患者皮下自我施用該單位劑量，一次一劑，其中所述單位劑量的LTPR-Fc足以誘導(dǎo)患者中的髓鞘再生。任選地，所述方法可以包括指導(dǎo)患者自我監(jiān)控髓鞘再生的步驟。所述脫髓鞘病可以是任何本文所述的那些，諸如多發(fā)性硬化?？扇苄訪T(3R可以佳/f壬^可本文所述的可溶性LTpR多肽，諸如SEQIDNO:l中所示的LT卩R-Fc。一個或多個單位計量的可溶性LT卩R的施用(即，指導(dǎo)如何來進(jìn)行)可以包4舌<壬4可本文所述的方法(例如，安排)。"可溶性LTPR"如本文所定義，是包括LT卩R胞外區(qū)的淋巴毒素(LT)結(jié)合片段的多肽。例如，可溶性LTPR可以包括全部人LT卩R月包外結(jié)構(gòu)域或其片段(例如，可溶性LT(3R可以包括如下列SEQIDNO:2所示的人LT^R的殘基40-200、35-200、40-210;35-220、32-225、或28-225)。HVTGGSMTITGNIYIYNGPVLGGPPGPGDLPATPEPPYPIPEEGDPGPPGLS在一些實施方案中，可溶性LT(3R包括如SEQIDNO:2的殘基32-225所示的LT(3R分子的胞外區(qū)(如下列SEQIDNO:ll所示)。(SEQIDNO:ll)。在一些實施方案中，所述全長、未成熟的LTPRR多肽是源自任何物種(例如，任何表達(dá)如SEQIDNO:2中所列人LT卩R多肽的同源物的哺乳動物(例如，小鼠、大鼠或猴))的全長、未成熟的LTPR多肽。在優(yōu)選的實施方案中，LT卩R多肽是人LT(3R。在優(yōu)選的實施方案中，所述LT(3R多肽是人LT卩R。在一些實施方案中，所述LTpR模塊(moiety)本身是可溶的。在一些實施方案中，將LT(3R與增加其可溶性的異源;漠塊結(jié)合，所述異源才莫塊例如，免疫球蛋白分子的Fc區(qū)。在一些實施方案中，可以將所述異源^t塊與LT卩R模塊共價結(jié)合。在一些實施方案中，可溶性LT(3R可以通過共價附接第二多肽模塊例如異源多肽(例如，來制備LT(3R融合蛋白)或非多肽模塊來修飾。在一些情況下，這些模塊可以改進(jìn)藥物動力學(xué)或藥物代謝動力學(xué)參數(shù)，-清如可溶性或半衰期。LT卩R融合蛋白可以包括全部或部分的抗體恒定區(qū)(例如，F(xiàn)c結(jié)構(gòu)域)、運鐵蛋白或清蛋白，諸如人血清清蛋白(HSA)或牛血清清蛋白(BSA)。所述融合蛋白可以包括LT(3R序列和非LT卩R蛋白結(jié)構(gòu)域之間的接頭區(qū)。在一些實施方案中，通過與聚合物諸如聚乙二醇(PEG)共價附接來修飾可溶性LT(3R。盡管不受限于具體的理論或機制，這樣的可溶性LT卩R能夠發(fā)揮誘導(dǎo)(阻斷)LT卩R活性的誘何受體的作用。示例性可溶性LT卩R是LT卩R-Fc，例如，具有下列SEQIDNO:l序列的LT|3R-Fc。PREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(斜體的氨基酸表示信號序列；帶下劃線的氨基18酸表示源自LT(3R胞外區(qū)的序列；且粗體氨基酸表示IgGFc序列。將LTpR序列與IgG-Fc序列連接的纈氨酸是人工的，既不來自LT卩R也不來自IgG-Fc序列。帶下劃線的序列是LTpR胞外結(jié)構(gòu)域的重要部分(substantialpart)并且對應(yīng)于SEQIDNO:2的氨基酸32-225(見上文))。"多肽，，和"蛋白質(zhì)"可互換使用，且表示肽鍵連接的氨基酸鏈，不考慮長度或翻譯以后修飾。在本發(fā)明的任何方法中使用的LT(3R、異源多肽或它們的融合蛋白可以包含人的蛋白質(zhì)或者是人的蛋白質(zhì)，或可以是具有不多于50個(例如，不多于l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、35、40或50個)保守氨基酸取代的變體。保守取代通常包4舌以下組內(nèi)的取代甘氨酸和丙氨酸；纈氨酸、異亮氨酸和亮氨酸；天冬氨酸和谷氨酸；天冬酰胺、谷氨酰胺、絲氨酸和蘇氨酸；賴氨酸、組氨酸和4青氨酸；以及苯丙氨酸和酪氨酸。只要(i)這樣的可溶性LT卩R多肽的變體具有LT卩R-Fc融合蛋白(SEQIDNO:l)誘導(dǎo)受試者中髓鞘再生的能力的至少25%(例如，至少30%;40%;50%;60%;70%;75%;80%;85%;90%;95%;97%;98%;99%;99.5%或100%或者甚至更高)。"多肽片段，，如用于本文指比全長、未成熟的多肽短的多肽區(qū)段。多肽的"功能性片段"具有成熟多肽的活性的至少10%(例如，至少10%，至少15%，至少20%,至少25%,至少30%，至少35%,至少40%，至少50%，至少55%，至少60%,至少70%,至少80%,至少90%,至少95%，至少98%，至少99%，至少99.5%，或100%或更高)。多肽的片l殳包^"多肽的末端缺失以及內(nèi)部缺失變體。缺失變體可以缺乏l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個氨基酸區(qū)^殳(由兩個或更多個氨基酸組成)或不連續(xù)的單個氨基酸。1.一種治療人的脫髓鞘病的方法，所述方法包括^(i)向人施用足以促進(jìn)髓鞘再生的可溶性LTPR劑量，和(ii)監(jiān)控人的髓鞘再生。2.項1的方法，其中向人施用可溶性LTPR直至在人體內(nèi)檢測到髓鞘再生。3.項1的方法，其中將所述劑量每3-10天施用1次；施用至少2次，并且不多于每5-20天1次；或施用至少2次，并且不多于每28-31天1次。4.項1的方法，其中將所述劑量每周施用1次。5.項1的方法，其中將所述劑量每兩周施用1次。6.項1的方法，其中將所述劑量每個月施用1次。7.項1的方法，其中將所述劑量在歷時至少4周期間每周施用1次。8.項1的方法，其中將所述劑量在歷時至少6周期間每兩周施用1次。9.項1的方法，其中將所述劑量在歷時至少3個月期間每個月施用1次。10.項1的方法，其中所述可溶性LT(3R是人LTpR或其LT結(jié)合片段。11.項10的方法，其中所述可溶性LT卩R包含與Ig的Fc區(qū)連接的人LT(3R(SEQIDNO:2)胞外區(qū)的LT結(jié)合片段。12.項11的方法，其中所述可溶性LTPR包含SEQIDNO:1中所列序列。13.項1的方法，其中通過磁共振成像、正電子發(fā)射斷層成像術(shù)、彌散加權(quán)成像、彌散張量成像、脊髓造影術(shù)、誘發(fā)電位測試或磁化轉(zhuǎn)移來監(jiān)控髓鞘再生。14.項1的方法，其中通過脫髓鞘病癥狀的改善來監(jiān)控髓鞘再生。15.項14的方法，其中所述癥狀是視力損傷，麻木，肢無力，震顫，熱耐受不良，語言障礙，失禁，或本體感覺損傷。16.項1的方法，其中所述脫髓鞘病是多發(fā)性硬化。17.項1的方法，其中所述脫髓鞘病選自下組復(fù)發(fā)性/間歇性多發(fā)性硬化、繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化、進(jìn)行性復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化、原發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化和急性暴發(fā)性多發(fā)性硬化。18.項1的方法，其中所述脫髓鞘病選自下組中心性腦橋髓鞘破壞，急性散播性腦脊髓炎，進(jìn)行性多病灶腦白質(zhì)??；亞急性硬化性全腦炎，傳染后腦脊髓炎，慢性炎性脫髓鞘性多神經(jīng)病，歸-伯二氏綜合4正，進(jìn)行性多病灶腦白質(zhì)病，德維克氏病，白洛氏同心性硬化，和腦白質(zhì)營養(yǎng)不良。19.項18的方法，其中所述腦白質(zhì)營養(yǎng)不良是異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，克拉貝氏病，腦白質(zhì)腎上腺萎縮癥，佩-邁二氏病，卡納萬氏病，伴有中心性髓鞘形成不足的兒童共濟失調(diào)，亞歷山大氏病或雷弗素姆氏病。20.—種治療人的脫髓鞘病的方法，所述方法包括向人施用可溶性LT(3R劑量，其中治療的單位劑量、施用頻率和持續(xù)時間足以使人體內(nèi)出現(xiàn)髓鞘再生。21.項20的方法，其中向人施用可溶性LT(3R直至在人體內(nèi)檢測到髓鞘再生。22.項20的方法，其中將所述劑量每3-10天施用l次；施用至少2次，并且每5-20天不多于1次；或施用至少2次，并且不多于每28-31天1次。23.項20的方法，其中將所述劑量每周施用。24.項20的方法，其中將所述劑量每兩周施用l次。25.項20的方法，其中將所述劑量每個月施用1次。26.項20的方法，其中將所述劑量在歷時至少4周期間每周施用1次。27.項20的方法，其中將所述劑量在歷時至少6周期間每兩周施用1次。28.項20的方法，其中將所述劑量在歷時至少3個月期間每個月施用1次。29.項20的方法，其中所述可溶性LT卩R是人LT卩R或其LT結(jié)合片段。30.項29的方法，其中所述LT(3R包含與Ig的Fc區(qū)連接的人LT|3R(SEQIDNO:2)胞外區(qū)的重要部分。31.項30的方法，其中所述可溶性LT(3R包含SEQIDNO:1中所列序列。32.項20的方法，其中通過磁共振成像、正電子發(fā)射斷層成像術(shù)、彌散加權(quán)成像、彌散張量成像、脊髓造影術(shù)、誘發(fā)電位測試或磁化轉(zhuǎn)移來監(jiān)控髓鞘再生。33.項20的方法，其中通過脫髓鞘病癥狀的改善來監(jiān)控^隨鞘再生。34.項33的方法，其中所述癥狀是視力損傷，麻木，肢無力，震顫，熱耐受不良，語言障礙，失禁，或本體感覺損傷。35.項20的方法，其中所述脫髓鞘病是多發(fā)性硬化。36.項20的方法，其中所述脫髓鞘病選自下組復(fù)發(fā)性/間歇性多發(fā)性硬化、繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化、進(jìn)行性復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化、原發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化和急性暴發(fā)性多發(fā)性硬化。37.項20的方法，其中所述脫髓鞘病選自下組中心性腦橋髓鞘破壞，急性散播性腦脊髓炎，進(jìn)行性多病灶腦白質(zhì)病；亞急性硬化性全腦炎，傳染后腦脊髓炎，慢性炎性脫髓鞘性多神經(jīng)病，歸-伯二氏綜合4i，進(jìn)行性多病灶腦白質(zhì)病，德維克氏病，白洛氏同心性石更4匕，和腦白質(zhì)營養(yǎng)不良。38.項37的方法，其中所述腦白質(zhì)營養(yǎng)不良是異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，克拉貝氏病，腦白質(zhì)腎上腺萎縮癥，佩-邁二氏病，卡納萬氏病，伴有中心性髓鞘形成不足的兒童共濟失調(diào)，亞歷山大氏病或雷弗素姆氏病。39.—種治療人的脫髓鞘病的方法，所述方法包招Ci)向人施用足以促進(jìn)髓鞘再生的可溶性LTPR劑量；和(ii)將人歸類于具有預(yù)先選擇的髓鞘再生水平。40.項39的方法，其中所述預(yù)先選擇的髓鞘再生水平是無髓鞘再生、中等水平的髓鞘再生或高水平的髓鞘再生。41.項39的方法，其中向人施用可溶性LT(3R直至在人體內(nèi)檢測到髓鞘再生。42.項39的方法，其中將所述劑量每3-10天施用l次；施用至少2次，并且不多于每5-20天1次；或施用至少2次，并且不多于每28-31天1次。43.項39的方法，其中將所述劑量每周施用l次。44.項39的方法，其中將所述劑量每兩周施用l次。45.項39的方法，其中將所述劑量每個月施用1次。46.項39的方法，其中將所述劑量在歷時至少4周期間每周施用l次。47.項39的方法，其中將所述劑量在歷時至少6周期間每兩周施用1次。48.項39的方法，其中將所述劑量在歷時至少3個月期間每個月施用1次。49.項39的方法，其中所述可溶性LTI3R是人LTI3R或其LT結(jié)合片段。50.項49的方法，其中所述可溶性LTJ3R包含與Ig的Fc區(qū)連接的人LTPR(SEQIDNO:2)胞外區(qū)的主要部分。51.項50的方法，其中所述可溶性LT(3R包含SEQIDNO:1中所列序列。52.項39的方法，其中通過磁共振成像、正電子發(fā)射斷層成像術(shù)、彌散加權(quán)成像、彌散張量成像、脊髓造影術(shù)、誘發(fā)電位測試或磁^f匕轉(zhuǎn)移來監(jiān)控髓鞘再生。53.項39的方法，其中通過脫髓鞘病癥狀的改善來監(jiān)控髓鞘再生。54.項53的方法，其中所述癥狀是視力損傷，麻木，肢無力，震顫，熱耐受不良，語言障礙，失禁，或本體感覺損傷。55.項39的方法，其中所述脫髓鞘病是多發(fā)性硬化。56.項39的方法，其中所述脫髓鞘病選自下組復(fù)發(fā)性/間歇性多發(fā)性硬化、繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化、進(jìn)行性復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化、原發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化和急性暴發(fā)性多發(fā)性硬化。57.項39的方法，其中所述脫髓鞘病選自下組中心性腦橋髓鞘破壞，急性散播性腦脊髓炎，進(jìn)行性多病灶腦白質(zhì)??；亞急性硬化性全腦炎，傳染后腦脊髓炎，慢性炎性脫髓鞘性多神經(jīng)病，歸-伯二氏綜合;f正，進(jìn)行性多病灶腦白質(zhì)病，德維克氏病，白洛氏同心性石更4匕，和腦白質(zhì)營養(yǎng)不良。58.項57的方法，其中所述腦白質(zhì)營養(yǎng)不良是異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，克拉貝氏病，腦白質(zhì)腎上腺萎縮癥，佩-邁二氏病，卡納萬氏病，伴有中心性髓鞘形成不足的兒童共濟失調(diào)，亞歷山大氏病或雷弗素姆氏病。59.—種促進(jìn)髓鞘再生的方法，所述方法包括(i)向接受抗TNF治療的人施用足以促進(jìn)人體內(nèi)髓鞘再生的可溶性LT|3R劑量，和(ii)監(jiān)控人的髓鞘再生。60.項59的方法，其中所述人患有自身免疫病。61.項60的方法，其中所述自身免疫病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。62.項59的方法，其中所述抗TNF治療是Humira、Enbrel或Remicade。63.項59的方法，其中向人施用可溶性LTPR直至在人體內(nèi)檢測到髓鞘再生。64.項59的方法，其中所述可溶性LT卩R是人LT卩R或其LT結(jié)合片段。65.項59的方法，其中將所述劑量每3-10天施用l次；施用至少2次，并且不多于每5-20天1次；或施用至少2次，并且不多于每28-31天1次。66.項59的方法，其中將所述劑量每周施用l次。67.項59的方法，其中將所述劑量每兩周施用l次。68.項59的方法，其中將所述劑量每個月施用1次。69.項59的方法，其中將所述劑量在歷時至少4周期間每周施用l次。70.項59的方法，其中將所述劑量在歷時至少6周期間每兩周施用1次。71.項59的方法，其中將所述劑量在歷時至少3個月期間每個月施用1次。72.項64的方法，其中所述可溶性LT卩R包含與Ig的Fc區(qū)連接的人LT卩R(SEQIDNO:2)胞外區(qū)的主要部分。73.項72的方法，其中所述可溶性LTI3R包含SEQIDNO:l中所列序列。2374.項59的方法，其中通過磁共振成像、正電子發(fā)射斷層成像術(shù)、彌散加權(quán)成像、彌散張量成像、脊髓造影術(shù)、誘發(fā)電位測試或磁4匕轉(zhuǎn)移來監(jiān)控髓鞘再生。75.項59的方法，其中通過脫髓鞘病癥狀的改善來監(jiān)控骨逸鞘再生。76.項75的方法，其中所述癥狀是視力損傷，麻木，肢無力，震顫，熱耐受不良，語言障礙，失禁，或本體感覺損傷。77.—種設(shè)計用于向患有脫髓鞘病的人皮下或肌內(nèi)施用可溶性LTf3R的遞送裝置，其中所述施用足以使人體內(nèi)出現(xiàn)髓鞘再生。78.項77的遞送裝置，其中所述遞送裝置包含凍干的可溶性LTI3R。79.項77的遞送裝置，其中所述可溶性LT(3R是人LT(3R或其LT結(jié)合片段。80.項79的遞送裝置，其中所述可溶性LT卩R包含與Ig的Fc區(qū)連接的人LT(3R(SEQIDNO:2)胞外區(qū)的主要部分。81.項80的遞送裝置，其中所述可溶性LT(3R包含SEQIDNO:1中所列序列。82.項77的遞送裝置，其中所述遞送裝置是注射器。83.項77的遞送裝置，其中所述脫髓鞘病是多發(fā)性硬化。84.—種試劑盒，其包含(i)一個或多個單位劑量的可溶性LT(3R和(ii)試劑和關(guān)于如何測定髓鞘再生的說明書。85.項84的試劑盒，其中所述試劑盒用于治療多發(fā)性》更4匕。86.項84的試劑盒，其中所述可溶性LT(3R是人LTJ3R或其LT結(jié)合片段。87.項86的試劑盒，其中所述可溶性LT(3R包含與Ig的Fc區(qū)連接的人LT(3R(SEQIDNO:2)胞外區(qū)的主要部分。88.項87的試劑盒，其中所述可溶性LTpR包含SEQIDNO:l中所列序列。89.—種包含兩個區(qū)室的遞送裝置，其中第一區(qū)室包含單4立劑量的凍干的可溶性LTPR,其中所述單位劑量足以使人體內(nèi)出現(xiàn)髓鞘再生；并且第二區(qū)室包含用于在向人施用之前重建可溶性LT(3R的液體。90.項88的遞送裝置，其中所述可溶性LT(3R是人LTpR或其LT結(jié)合片段。91.項90的遞送裝置，其中所述LT(3R包含與Ig的Fc區(qū)連接的人LTI3R(SEQIDNO:2)胞外區(qū)的重要部分。92.項91的遞送裝置，其中所述可溶性LTPR包含SEQIDNO:l中所列序列。93.—種指導(dǎo)患有脫髓鞘病的患者治療該患者的脫髓鞘病的方法，所述方法包括(i)為患者提供至少兩個單位劑量的可溶性LT(3R;和(ii)指導(dǎo)該患者皮下自我施用該單位劑量，一次一劑，其中所述單位劑量的可溶性LT(3R足以誘導(dǎo)患者體內(nèi)的髓鞘再生。94.項93的方法，進(jìn)一步包括指導(dǎo)所述患者自我監(jiān)控髓鞘再生。95.項93的方法，其中指導(dǎo)所述患者在歷時至少4周期間每兩周自我施用一次所述單位劑量。96.項93的方法，其中指導(dǎo)所述患者在歷時至少2個月期間每個月自我施用一次所述單位劑量。97.項93的方法，其中所述脫髓鞘病是多發(fā)性硬化的形式。98.項93的方法，其中所述可溶性LT(3R是人LT卩R或其LT結(jié)合片段。99.項98的方法，其中所述可溶性LT(3R包含與Ig的Fc區(qū)連4矣的人LT(3R(SEQIDNO:2)胞外區(qū)的主要部分。100.項99的方法，其中所述可溶性LT卩R包含SEQIDNO:l中所列序列。除非另有定義，否則本文使用的全部技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
普通技術(shù)人員通常理解的意思相同。下文將描述優(yōu)選的方法和材等同的那些。將全部本文提及的公開文獻(xiàn)、專利申請、專利和其它參考文獻(xiàn)通過引用全文并入。本文公開的材料、方法和實例僅用作說明，并且不旨在進(jìn)行限制。從以下描述、從附圖和從權(quán)利要求書看，本發(fā)明的其它特性和優(yōu)勢將使顯而易見的。圖1是描述在Cuprizone處理過程中野生型小鼠中LtfiRmRNA表達(dá)水平的圖示。圖2是描述在LtfiR一和野生型小鼠中脫髓鞘化(demyelination)的嚴(yán)重性的圖示。按照描述脫髓鞘化嚴(yán)重性的等級(scale),如通過LFB-PAS染色的石蠟切片所測定的，0表示正常髓鞘化，且3表示完全脫髓鞘化。每個圓圈代表一只單獨的小鼠空心圓圈，C57BL6野生型(wt);實心圓圈，LtJ3R一小鼠。水平線表示每組的中位數(shù)得分。圖3是描述在用Cuprizone處理之后在中線胼胝體處檢測到的成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)的圖示。野生型小鼠用灰色條形圖表示；Lti3R—M、鼠用黑色條形圖表示。圖4是描述在用Cuprizone處理之后在中線胼胝體處檢測到的小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞數(shù)的圖示。野生型小鼠用灰色條形圖表示；Ltl3R一小鼠用黑色條形圖表示。圖5是描述在施用hLtfiR-Ig或人Ig對照之后野生型C57BL6小鼠中脫髓鞘化的嚴(yán)重性的圖示。按照描述脫髓鞘化嚴(yán)重性的等級，如通過LFB-PAS染色的石蠟切片所測定的，0表示正常髓鞘化，且3表示完全脫髓鞘化。每個圓圈代表一只單獨的小鼠空心圓圈，用人Ig處理的小鼠；實心圓圈，用hLt!3R-Ig處理的小鼠。水平線表示每組的中位數(shù)(median)得分。圖6是描述在施用mLti3R-Ig或小鼠Ig對照之后野生型C57BL6小鼠中脫髓鞘化的嚴(yán)重性的圖示。按照描述脫髓鞘化嚴(yán)重性的等級，如通過LFB-PAS染色的石蠟切片所測定的，0表示正常髓鞘化，且3表示完全脫髓鞘化。每個圓圈代表一只單獨的小鼠空心圓圈，小鼠Ig處理的小鼠；實心圓圈，用mLt!3R-Ig處理的小鼠。水平線表示每組的中位數(shù)得分。詳述本文所述的可溶性L化R是淋巴毒素(LT)途徑抑制劑，并且被證明促進(jìn)髓鞘再生。因此，可溶性LtfiR可用于治療脫髓鞘病。脫髓鞘病可以包括，例如，多發(fā)性硬化(例如復(fù)發(fā)性/間歇性多發(fā)性硬化、繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化、進(jìn)行性復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化、原發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化和急性暴發(fā)性多發(fā)性硬化)，中心性腦橋髓鞘破壞，急性散播性腦脊髓炎，進(jìn)4亍性多病灶腦白質(zhì)??；亞急性硬化性全腦炎，傳染后腦脊髓炎，慢性炎性脫髓鞘性多神經(jīng)病，歸-伯二氏綜合征，進(jìn)行性多病灶腦白質(zhì)病，德維克氏病，白洛氏同心性硬化，和腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(例如，異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，克^立貝氏病，腦白26質(zhì)腎上腺萎縮癥，佩-邁二氏病，卡納萬氏病，伴有中心性髓鞘形成不足的兒童共濟失調(diào)，亞歷山大氏病或雷弗素姆氏病)。本文所述的劑和方法尤其適合于治療多發(fā)性硬化。多發(fā)性硬化是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自發(fā)性疾病，其中機體的免疫系統(tǒng)攻擊攻擊腦和脊髓中的髓磷脂。無論所述疾病表現(xiàn)為炎癥的反復(fù)發(fā)作還是表現(xiàn)為慢性癥狀，其通常導(dǎo)致髓磷脂鞘上的多處瘢痕(^更化)，導(dǎo)致神經(jīng)功能的缺損或喪失。多發(fā)性硬化可以在任何年齡的患者中出現(xiàn)，盡管主要影響青壯年。多發(fā)性硬化的癥狀包括，例如，視力或認(rèn)知功能的損傷，麻木，肢無力，震顫或痙攣，熱耐受不良，語言障礙，失禁，或本體感覺損傷。患有多發(fā)性硬化的患者通常還患有抑郁癥(depression)。在向受試者(例如，人患者)施用含有可溶性LT(3R(例如，LT卩R-Fc)的組合物之后，可以評定所迷治療對脫髓鞘病(例如，多發(fā)性硬化)的效力(即，因所述治療產(chǎn)生的髓鞘再生)，例如，通過將患者在治療之前和之后的脫髓鞘病的程度進(jìn)行比較。治療后的評定可以立即進(jìn)行，或在治療之后不久(例如，治療后1小時，治療后2小時，治療后3小時，治療后6小時，治療后12小時，或治療后18小時)進(jìn)行，或者可以在治療后至少一天(例如，至少1天，至少2天，至少3天，至少5天，至少l周，至少2周，至少3周，至少5周，至少2個月，至少6個月，或至少1年)進(jìn)行。在有待評估于一次或多次LTPR-Fc治療(例如，一次或多次誘導(dǎo)髓鞘再生的治療)之后多發(fā)性硬化改善的進(jìn)展的情況下，可以在LTPR-Fc治療之后的多個時間點;平估或測量患者的癥狀和認(rèn)知能力(例如，一日、兩日和一周評估；一周、一個月和六個月評估；一個月、六個月和一年評估)。脫髓鞘病(例如，多發(fā)性石更化)的改善的進(jìn)展可以包括測量或評定，例如，患者中脫髓鞘病灶大小或數(shù)量的改變，或神經(jīng)功能的改變(即，改善)。合適的用于評估脫髓鞘病(例如，多發(fā)性硬化或任何其它本文所述的脫髓鞘病)的程度或嚴(yán)重性的方法是本領(lǐng)域公知的。例如，患者中多發(fā)性硬化的出現(xiàn)、程度或嚴(yán)重性可以藉由多種定量試驗和評估的使用來評定。例如，可以對患者進(jìn)行腰推穿刺(即，腰推穿刺)以獲得腦脊液樣品。其后測試腦脊液中例如以下各項的存在(i)異常蛋白諸如髓磷脂的微小片段，(ii)淋巴細(xì)胞水平的升高或特殊類型的淋巴細(xì)胞，和/或(iii)免疫球蛋白(IgG)分子的異常水平。脫髓鞘病定量測試的另一實例是誘發(fā)電位測試，其將神經(jīng)活性作為神經(jīng)沖動從眼、耳或皮膚到達(dá)腦所用時間的函數(shù)來測量。脫髓鞘病也可使用數(shù)種成像方法中的任一種通過評估存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性病灶(即，硬化)的大小和/或數(shù)量來評定，所述成像方法包括，但不限于，磁共振成像(MRI)掃描、正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(PET)掃描、彌散加權(quán)成像(DW-I,或DW-MRI)、彌散張量成像、脊髓造影術(shù)、磁化轉(zhuǎn)移。對患者的診斷也可以使用對患者神經(jīng)心理學(xué)(例如，多種能力狀態(tài)，諸如記憶力、運算能力、注意力、判斷力和推理能力)或由患者表現(xiàn)的癥狀(臨床癥狀)包括例如任何上述多發(fā)性硬化的癥狀的多種半定量或定性評定來進(jìn)行。此外，脫髓鞘病的程度或進(jìn)展可以通過測試患者尿的髓磷脂i威性蛋白樣物質(zhì)(MBPLM)水平的升高來枱r測，所述物質(zhì)因疾病進(jìn)展中產(chǎn)生的軸突損傷而開始增加(參見，例如，Whitaker等(1995)Ann.Neurol.38(4):635-632)。對色盲的某些測試也可以有助于3艮蹤脫髓鞘病對眼的影響。后受試者中髓鞘再生的增加。例如，髓鞘再生可能與藉由任何本文所述成像方法測定的患者中存在的硬化的大小或數(shù)量的減少同時發(fā)生。同樣，受試者中的髓鞘再生可以根據(jù)如基因誘發(fā)電位測試所測定的眼、耳或皮膚向腦傳導(dǎo)信號速度的增加來測量。在一些情況下，髓鞘再生可以根據(jù)白質(zhì)體積(例如，脊柱或腦的神經(jīng)物質(zhì))的增加來評估，尤其是在脫髓鞘病導(dǎo)致神經(jīng)萎縮的情況下。在一些情況下，受試者中髓鞘再生的程度和出現(xiàn)可以通過使用例如磁共振波譜掃描直接測量受試者中髓磷脂的厚度來評定。給定的治療在脫髓鞘病(例如，多發(fā)性硬化)治療中的效力(即，髓鞘再生的程度)可以定義為脫髓鞘病的一種或多種癥狀(例如，任何上述癥狀)改善至少5%(例如，至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65°/?；蚋?。在一些情況下，可溶性LT(3R(例如，LT(3R-Fc)治療的效力可以根據(jù)一種或多種與多發(fā)性硬化有關(guān)的正在惡化癥狀的穩(wěn)定化(即，所述治療減輕了多發(fā)性硬化的一種或多種癥狀的惡化)來測定。也可使用任何本文所述的"^斷方法(例如，MRI或PET)來評估對患者的治療效力或患者中的髓鞘再生程度。例如，用LT(3R-Fc治療之后脫髓鞘病灶(硬化)大小或數(shù)量的改善可以〗吏用MRI監(jiān)控。聯(lián)合治療本文所述的方法和組合物可以與其它用于治療脫"I4鞘病的治療聯(lián)用。例如，可溶性LTPR(例如，LT(3R-Fc)組合物可以與針對多發(fā)性硬化的直接治療聯(lián)用，所述直接治療諸如，但不限于，千擾素卩l(xiāng)a(Avonex(干擾素卩l(xiāng)a粉針劑))、干擾素Plb(Rebif)、醋酸格拉默(Copaxone)、米托蒽醌(Novantrone(諾消靈))、硫唑嘌呤(Imuran(依木蘭))、環(huán)磷酰胺(Cytoxan(環(huán)磷酰胺制劑)或Neosar(環(huán)磷酰胺注射劑))、環(huán)孢菌素(Sandimmune(山地明))、氨曱喋呤、克拉屈濱(Leustatin)、曱潑尼龍(Depo-Medrol或Solu-Medrol(甲強龍制劑))、潑尼松(Deltasone)、潑尼松龍(Delta-Cortef)、地塞米松(Medrol(美卓樂)或Decadron)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)或促皮質(zhì)素(Acthar(促皮質(zhì)素注射劑))。本文提供的方法和組合物(例如，可溶性LT(3R諸如LT卩R-Fc)也可以與設(shè)計用于治療與脫髓鞘病相關(guān)的癥狀的治療聯(lián)用。在脫髓鞘病是多發(fā)性硬化的情況下，例如，可以將可溶性LT(3R(例如，LT卩R-Fc)與針對與多發(fā)性石更化相關(guān)的疼痛的一種或多種治療聯(lián)合施用，所述治療包括，例如，卡馬西平(carbamazepine)、力口巴噴丁(gabapentin)、4乇p比酯(topiramate)、唾尼沙胺(zonisamide)、苯妥英(phenytoin)、己酮可可石咸(pentoxifylline)、布洛芬(ibuprofen)、阿司匹林(aspirin)或樸熱息痛(acetaminophen)?？?容性LT(3R(例如，LTPR-Fc)也可以與針對與多發(fā)性硬化有關(guān)的焦慮癥或抑郁癥的一種或多種治療聯(lián)合施用，所述治療包括，例如，氟西汀(fluoxetine)、舍區(qū)林(sertraline)、文拉法辛(vanlafaxine)、西酞普蘭(citalopram)、巾白羅西汀(parocetine)、曲哇酮(trazodone)、安非他酉同(buproprion)、地西浮(diazepam)、或阿米替4木(amitriptyline)。此外，可溶性LTPR(例如，LT卩R-Fc)可以與針對多發(fā)性硬化的其它癥狀的一種或多種治療聯(lián)合施用，包括，針對失禁(例如，奧西布寧(oxybutynin)、bethane或丙米噢(imipramine))，震顫或痙攣(例如，巴氯芬(baclofen)、丹曲林鈉(dantrolenesodium)或替扎尼定(tizanidine))，或險暈(vertigo)(例如,美克洛口秦(meclizine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、丙氯拉"秦(prochlorperazine)或東莨菪械(scopolamine))。本發(fā)明還包括將本文所述的方法和組合物與能夠引起脫髓鞘狀態(tài)的治療或藥物聯(lián)合使用。例如，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的抗TNF治療的副作用能夠?qū)е履撤N類型的脫髓鞘癥狀。因此，可以將可溶性LTPR(例如，LTPR-Fc)與抗TNF治療聯(lián)合施用(例如，共同施用)以預(yù)防、改善或逆轉(zhuǎn)脫髓鞘副作用并促進(jìn)髓鞘再生?？筎NF治療包括，但不限于，阿達(dá)木單抗(adalimumab)(Humira)、依那西普(etanercept)(Enbrel)或英夫利昔單4元(infliximab)(Remicade)。任何本文所述的方法或組合物概括而言可以用在任何增加髓鞘再生將是有利的情況下。在一些情況下，將可溶性LT卩R(例如，LT卩R-Fc)用作二線治療(secondlinetherapy)。例如，被測定為對脫髓鞘病(例如，多發(fā)性硬化)的一種或多種治療無響應(yīng)的患者將停止接受所述一種或多種治療，并且將開始用可溶性LT(3R,例如，LTPR-Fc治療?；蛘?，該患者將繼續(xù)接受所述一種或多種對脫髓鞘病的治療，同時接受用可溶性LTPR的治療。藥物組合物可以將可溶性LT(3R例如LT^R-Fc配制成藥物組合物，例如，用于向受試者施用以制療脫髓鞘病，諸如多發(fā)性硬化。通常，藥物組合物包含可藥用載體。如用于本文，"可藥用載體，，包括任何以及所有生理上兼容的溶劑、分散介質(zhì)(dispersionmedia)、包衣(coating)、抗細(xì)菌和抗真菌劑、等滲和吸收延遲劑等。所述組合物可以包括可藥用鹽，例如，酸加成鹽或石咸加成鹽(參見例如，Berge等，J.Pharm.Sci.66:1-19,1977)。可以將可溶性LT(3R根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法配制。藥物配制是發(fā)展成熟(well-established)的4支術(shù)，并且在例長口Gennaro(ed.),Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,20thed.,Lippincott，Williams&Wilkins(2000)(ISBN:0683306472);Ansel等，PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,7thEd.,LippincottWilliams&WilkinsPublishers(1999)(ISBN:0683305727);和Kibbe(ed.),HandbookofPharmaceuticalExcipientsAmericanPharmaceuticalAssociation,3rded.(2000)(ISBN:091733096X)中有進(jìn)一步的描述。在一種實施方案中，可以將可溶性LT(3R(例如，LT(3R-Fc)與賦形物質(zhì)一起配制，所述賦形物質(zhì)諸如氯化鈉、七水合磷酸氬二鈉、磷酸二氬鈉和穩(wěn)定劑?？梢詫⑵湟院线m的濃度在例如緩沖溶液中提供，并且可以貯藏在2-8。C。藥物組合物可以是多種形式。這些包括，例如，液體、半固體和固體劑30量形式，諸如液態(tài)溶液(例如，可注射和可輸注溶液(injectableandinvisiblesolution))、分散劑或懸'液(dispersionorsuspension)、片劑(tablet)、丸劑(pill)、粉末(powder)、脂質(zhì)體(liposome)和栓劑(suppository)。優(yōu)選的形式可以依賴于預(yù)期的施用和治療應(yīng)用模式。用于本文所述的劑的組合物通常是可注射或可輸注溶液的形式。這樣的組合物可以通過胃腸外模式施用(例如，靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或肌內(nèi)注射)。短語"胃腸外施用"和"胃腸外地施用"用于本文的意思是除了腸內(nèi)(enteral)和局部(t叩ical)施用之外的施用模式，通常通過注射，并且包括，但不限于，靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、嚢內(nèi)、眶內(nèi)、心內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)氣管、皮下、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、被膜下、蛛網(wǎng)膜下、脊柱內(nèi)、硬膜外、腦內(nèi)、顱內(nèi)、頸動脈內(nèi)和胸骨內(nèi)注射和^^注。所述組合物可以配制為溶液、微乳劑(microemulsion)、分散劑、脂質(zhì)體或適合以高濃度穩(wěn)定貯藏的其它有序結(jié)構(gòu)。無菌注射溶液可以這樣來制備，將所需量的本文所述的劑按照需要與上述成分之一或上述成分的組合一起并入適當(dāng)溶劑中，接著進(jìn)行過濾滅菌。分散劑通常通過將本文所述的劑并入無菌運載體(vehicle)來制備，所述無菌運載體含有基礎(chǔ)分散介質(zhì)(basicsuspensionmedium)和來自上文列舉的那些的其它所需成分。在用于制備無菌注射溶液的無菌粉末的情況下，優(yōu)選的制備方法是從之前經(jīng)無菌過濾的下述物質(zhì)的溶液生成本文所述的劑與任何附加的期望成分的粉末的真空干燥和冷凍干燥。例如，溶液的適當(dāng)流動性可以通過使用包衣諸如磷脂酰膽石咸來保持，在分散劑的情況下通過維持所需的顆粒大小來保持，和通過使用表面活劑(例如，單硬脂酸鹽和明膠)來實現(xiàn)。在某些實施方案中，可以將可溶性LTPR與將會保護化合物不被迅速釋放的載體一起配制，諸如控釋劑型，包括植入物，和微嚢化的遞送系統(tǒng)?？梢允褂蒙锟山到獾摹⑸锵嗳菪跃酆衔?，諸如乙烯乙酸乙烯酯(ethylenevinylacetate)、聚酐(polyanhydride)、聚乙醇酸(polyglycolicacid)、膠原(collagen)、聚正酯類(polyorthoester)和聚乳酸(polylacticacid)。許多用于制備這些劑型的方法已有專利或是7>知的。參見，例如，SustainedandControlledReleaseDrugDeliverySystems,J.R.Robinson,ed.，MarcelDekker，Inc.,NewYork,1978?？梢詫扇苄訪T(3R(例如，LT卩R-Fc)進(jìn)行修飾，例如，使用將其在循環(huán)中(例如，血液、血清或其它組織中)的穩(wěn)定性和/或保持力(retention)改進(jìn)例如至少1.5、2、5、10或50倍的模塊來修飾。可以對經(jīng)修飾的劑進(jìn)行評估以評定其是否能夠達(dá)到炎癥部位(例如，病灶或硬化)，諸如是否能夠在脫髓鞘病(諸如多發(fā)性硬化)中出現(xiàn)(例如，通過使用所述劑的標(biāo)記形式)。例如，可以將可溶性LTPR與聚合物結(jié)合，例如，基本上無抗原性的聚合物，諸如聚環(huán)氧烷(polyalkyleneoxide)或聚環(huán)氧乙烷(polyalkyleneoxide)。合適的聚合物在重量上將顯著不同。可以使用分子序數(shù)平均重量范圍在約200至約35000Daltons(或約1000至約15000,和2000至約12500)的聚合物。例如，可以將可溶性LT(3R與水溶性聚合物偶聯(lián)，例如，親水聚乙烯聚合物，例如，聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。這類聚合物的非限定性列表包括聚環(huán)氧烷均聚物諸如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇，聚氧乙烯化多元醇，它們的共聚物和它們的嵌段共聚物，只要所述嵌段共聚物的水溶性得到保持。其它有用的聚合物包括聚氧化烯諸如聚氧乙烯，聚氧丙烯，和聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物(Pluronics);聚曱基丙烯酸酯；卡波姆；和支鏈或直鏈多糖。在將可溶性LTPR(例如，LTPR-Fc)與第二種劑(例如，任何本文所述的針對多發(fā)性硬化和其它脫髓鞘病的治療)聯(lián)合使用時，可以將所述兩種劑單獨配制或配制在一起。例如，可以將各藥物組合物混合，例如，在施用之前即刻混合，再共同施用；或者可以分開施用，例如，在同時或不同時間分開施用。施用可以通過多種方法向受試者(例如，人受試者)施用可溶性LT(3R(例如，LT卩R-Fc)。對于多種應(yīng)用，施用途徑是下列之一靜脈內(nèi)注射或輸注(IV)、皮下注射(SC)、腹膜內(nèi)方式(IP)或肌內(nèi)注射。在一些情況中，施用可以直接進(jìn)入CNS,例如，鞘內(nèi)、腦室內(nèi)(ICV)、大腦內(nèi)或顱內(nèi)施用?？梢詫⑺鰟┳鳛楣潭ǖ膭┝渴┯没虬凑誱g/kg的劑量施用。也可以對劑量進(jìn)行選擇以降低或避免針對所述劑產(chǎn)生抗體?？扇苄訪T(3R的施用途徑和/或模式也可以針對個體情況調(diào)整(tailor),例如，通過測定受試者中硬化的位置、數(shù)量或大小，例如，使用磁共振成像(MRI)掃描，正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(PET)掃描、彌散加權(quán)成像(DW-I,或DW-MRI)、彌散張量成像、脊髓造影術(shù)、磁化轉(zhuǎn)移。脫髓鞘病的嚴(yán)重性或程度也可根據(jù)腰推穿刺(例如，檢查腦脊液中白細(xì)胞的升高)、測量神經(jīng)功能的誘發(fā)電位測試、和/或任何與脫髓鞘病(例如，多發(fā)性硬化)相關(guān)的其它標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)(例如，任何本文所迷的評定標(biāo)準(zhǔn))來測定。調(diào)整給藥方案(dosageregimen)以提供期望的響應(yīng)，例如，治療響應(yīng)或組合治療效果。例如，給藥方案將引起髓鞘再生的增加。通常，任選地單獨配制或與適當(dāng)劑量的第二治療劑共同配制的可溶性LTPR(例如，LT(3R-Fc)劑量可用于向受試者提供可溶性LT(3R。用于可溶性LT(3R的合適的劑量和/或劑量范圍包括足以引起受試者中髓鞘再生增加的量。合適的劑量可以是任何本文所述的那些，并且包括，例如，每kg受試者(例如，人患者)體重至少約0.001mg可溶性LT(3R的劑量。增加髓鞘再生所需的可溶性LT卩R(例如，LT卩R融合多肽，諸如LTPR-Fc)劑量可能依賴于多種因素，包括，例如，待治療受試者的年齡、性別和重量。其它影響施用于受試者的劑量的因素包括，例如，脫髓鞘病的類型或嚴(yán)重性。例如，患有急性暴發(fā)性多發(fā)性硬化的患者可能需要施用不同于患有較輕形式多發(fā)性硬化的可溶性LT卩R劑量。其它因素可以包括，例如，并發(fā)的或曾經(jīng)影響該患者的其它疾病，患者的一般健康狀況(generalhealth),患者的遺傳因素(geneticdisposition),飲食，施用時間，排泄速率，藥物組合，和向該患者施用的任何其它附加的治療。還應(yīng)該理解針對任何具體患者的特定劑量和治療方案將依賴于治療醫(yī)生的判斷?；钚猿煞值牧恳矊⒁蕾囉诰唧w描述的化合物，以及組合物中附加抗病毒劑的存在與否和性質(zhì)。劑量單位形式或"固定劑量"用于本文指適合作為單位劑量用于待治療受試者的物理上離散的單位；每單位含有經(jīng)計算可產(chǎn)生期望治療效果(例如，受試者中髓鞘再生的增加)的預(yù)定量的活性化合物，連同所需藥用載體，并且任選地連同其它劑。合適的施用頻率在本文其它地方描述。藥物組合物可以包括治療有效量的本文所述的可溶性LTPR。這樣的有效量可以基于施用的劑的效果測定，或者如果使用多于一種劑，那么可以基于劑與第二種劑的組合效果測定。劑的治療有效量也可根據(jù)多種因素變化，所述因素諸如個體的疾病狀態(tài)、年齡、性別和重量，以及化合物在個體中引起期望的響應(yīng)的能力，例如，至少一種疾病參數(shù)的改善，例如，脫髓鞘病(例如，多發(fā)性硬化)的至少一種癥狀的改善。例如，治療有效量的可溶性LT(3R將增加髓鞘再生并且還能夠減緩和/或改善脫髓鞘化。治療有效量還是一種所述組合物的治療有益效果超過任何毒性或有害效果的量。裝置和試劑盒包括可溶性LT卩R(例如，LT卩R-Fc)的藥物組合物可以用醫(yī)療設(shè)備施用?？梢詫⑺鲈O(shè)備設(shè)計為具有諸如便攜、室溫貯藏和易于使用等特性，從而使其能夠在緊急情況下使用，例如，由未經(jīng)訓(xùn)練的受試者或由專業(yè)急救人員(emergencypersonnelinthefield)使用，能夠移至醫(yī)療設(shè)施和其它醫(yī)療器材。所述設(shè)備可以包括，例如，一個或多個用于貯藏包括可溶性LT(3R的藥物制備物的殼體(housing)，并且能夠^皮配置成遞送一個或多個單位劑量的所述劑。例如，可以將所述藥物組合物用經(jīng)皮遞送裝置諸如注射器(包括皮下或多腔注射器)來施用。其它合適的遞送裝置包括支架、導(dǎo)管、經(jīng)皮貼片(transcutaneouspatch)、微型針(microneedle)和植入式控釋設(shè)備(implantablecontrolledreleasedevice)。設(shè)備(例如，注射器)可以包括干燥或液體形式的可溶性LT卩R，其劑量足以引起髓鞘再生。所述設(shè)備也可以是雙腔設(shè)備，其中一個腔含有足以引起受試者中髓鞘再生增加的單位劑量的凍干可溶性LT卩R(例如，LTPR-Fc)，而第二個腔含有液體(例如，緩沖液)，用于重建所述凍干的單位劑量的可溶性LTPR。在其它實例中，可以使用無針皮下注射設(shè)備施用所述藥物組合物，諸如US5,399,163;5,383,851;5,312,335;5,064,413;4,941,880;4,790,824;或4,596,556中描述的設(shè)備。熟知的植入物和模塊的實例在例如以下專利文獻(xiàn)中描述US4，487，603,其公開了一種以受控速率分配藥物的植入式微型輸注泵；US4,486,194,其公開了一種用于經(jīng)由皮膚施用藥物的治療設(shè)備；US4，447,233，其7>開了一種以精確輸注速率遞送藥物的藥物^^注泵；US4,447,224,其公開了一種用于持續(xù)遞送藥物的可變流速植入式輸注裝置；US4,439,196，其公開了一種具有多腔區(qū)室的滲透壓藥物遞送系統(tǒng)；和US4,475,196，其公開了一種滲透壓藥物遞送系統(tǒng)。許多其它設(shè)備、植入物、遞送系統(tǒng)和模塊也是已知的。34可以將可溶性LT(3R(例如，LTPR-Fc)在試劑盒中提供。在一種實施方案中，所述試劑盒包括(a)含有組合物的容器，所述組合物包括一個或多個單位劑量的可溶性LT(3R;和任選地(b)信息材料。可溶性LT(3R的單位劑量足以引起受試者中髓鞘再生增加。所述信息材料可以是說明性的、指導(dǎo)性的、市場性的或與本文所述方法和/或使用所述劑用于治療效益有關(guān)的其它材料。所述試劑盒還可以包括用于測試(測定)髓鞘再生的試劑和il明書。這些測定髓鞘再生的方法包括，但不限于，任何本文所述的測試方法。在一種實施方案中，所述試劑盒包括一種或多種用于治療脫髓鞘病的附加的劑，諸如一種或多種治療多發(fā)性硬化的劑。例如，所述試劑盒包括第一容器，其含有包括可溶性LT(3R的組合物，以及第二容器，其包括一種或多種附加的劑。所述試劑盒的信息材料不受限于它的形式。在一種實施方案中，所述信息材料可以包括有關(guān)化合物的生產(chǎn)、化合物的分子量、濃度、有效期、批次或生產(chǎn)地的信息等。在一種實施方案中，所述信息材料涉及施用可溶性LT卩R(例如，LT(3R-Fc)，例如，以合適的劑量、劑量形式或施用才莫式施用，以治療患有脫髓鞘病、或有風(fēng)險患上、或正在經(jīng)歷與脫髓鞘病相關(guān)的發(fā)作的受試者的方法。所述信息可以以多種形式提供，包括印刷文本、計算機可讀的材料、影像記錄或錄音，或提供實質(zhì)材料的鏈接或地址的信息。除了所述劑，試劑盒中的組合物可以包括其它成分，諸如溶劑或緩沖液，穩(wěn)定劑，或防腐劑。所述劑可以以任何形式提供，例如，液體，干燥的或凍干的形式，優(yōu)選基本上純的和/或無菌的。在將所述劑提供在液態(tài)溶液中時，所述液態(tài)溶液優(yōu)選是水溶液。在將所述劑作為干燥形式提供時，重建通常通過添加合適的溶劑進(jìn)行。所述溶劑(例如，無菌水或緩沖液)可以任選地在試劑盒中提供。試劑盒可以包括用于一種或多種含有所述劑的組合物的一個或多個容器。在一些實施方案中，所述試劑盒含有分別用于組合物和信息材料的容器、分隔器(divider)或區(qū)室。例如，所述組合物可以包含在瓶、小瓶或注射器中，而信息材料可以包含在塑料套或包中。在其它實施方案中，試劑盒中的各元件可以包含在單一的、非分隔的容器內(nèi)。例如，所述組合物包含在瓶、小瓶或注射器中，在所述瓶、小瓶或注射器上以標(biāo)簽的形式附有信息材料。在一些實施方案中，所述試劑盒包括多個(例如，一包)單獨的容器，每個含有一個或多個單位劑量形式(例如，本文所述的劑量形式)的所述劑。所述容器可以包括組合單位劑量，例如，包括可溶性LTPR和第二種劑二者的單位，例如，以期望的比例包括上述二者的單位。例如，所述試劑盒包多個注射器、安瓿、錫箔包(foilpacket)、泡包裝(blisterpack)或醫(yī)療設(shè)備，例如，每個含有單一組合單位劑量。所述試劑盒的容器可以是氣密的、防水的(例如，濕度的變化或蒸發(fā)無法滲透)和/或不透光的。所述試劑盒任選地包括適合于施用所述組合物的設(shè)備，例如，注射器或其它合適的遞送裝置。提供的所述設(shè)備可以預(yù)先裝載有所述劑中的一種或全部兩種，或者可以是空的，但是適合進(jìn)行裝載。制備可溶性LT(3R的方法制備可溶性LT|3R的合適方法是本領(lǐng)域已知的，并且在例如WO97/03687、WO98/17313、WO00/21558、WO99/38525、WO00/36092中描述。例如，可以在降低的溫度在細(xì)胞培養(yǎng)物(例如，哺乳動物細(xì)胞培養(yǎng)物(諸如猴COS細(xì)胞或中國倉鼠卵巢細(xì)胞)或酵母培養(yǎng)物)中表達(dá)LT(3R免疫球蛋白融合蛋白以產(chǎn)生更大量的正確折疊的融合蛋白?？梢詫⒈磉_(dá)的融合蛋白純化，例如，通過親和或常規(guī)層析技術(shù)(參見，例如，WO00/36092)。將所有上述PCT申請通過引用全文并入本文。以下實施例意在il明本發(fā)明，而非限制。實施例實施例1.材術(shù)牛和方法動參。C57BL6小鼠購自JacksonLaboratories(BarHarbor,Maine),并且飼養(yǎng)在北卡羅來納大學(xué)(UNC)動物實^r室(animalfacility)的動物房中。將Lt(3R一小鼠飼養(yǎng)在UNC動物實驗室的動物房中。全部規(guī)程按照國立衛(wèi)生研究所(NIH)的進(jìn)4亍,并且經(jīng)過InstitutionalGWt/e/w/zeGareC/seo/Jm'ma/s(實驗動物飼養(yǎng)和使用管理手冊)AnimalCareandUseCommitteeofUNCatChapelHill的批準(zhǔn)。全部小鼠在開始Cuprizone處理之前均為8-10周齡。^理V、虞。為雄性LtpR一和C57BL6野生型小鼠任意(ad/A"Mm)喂食混合在磨碎的食物(milledchow)中的0.2%Cuprizone[雙環(huán)己酮草酰二腙(oxalic36bis(cyclohexylidenehydrazide))](Aldrich，St.Louis，MO)。對小鼠進(jìn)4亍3、3.5、4或5周的處理以研究脫髓鞘化過程。對于髓鞘再生，使小鼠在6整周的Cuprizone處理之后回歸正常粒狀食物々大食1、2或4周。未處理小鼠保持正常粒狀食物飲食。人和小鼠Lt(3R-Ig以及它們的對照均由J.Browning博士(BiogenIdec，Cambridge,MA)友情提供，并且在Gommerman等(2003)J.Clin.Invest.112:755-767中有描述。為了研究脫髓鞘化，在第-1天和之后的每周用腹膜內(nèi)注射的5mg/kg人Lt卩R-人Ig(hLtpR-IgG-lFc)或人-Ig對照預(yù)處理小鼠。處理后的范例由6整周的Cuprizone處理組成。在5周零2天的Cuprizone處理之后(接近脫髓鞘化的最高值(height)),為小鼠提供腹膜內(nèi)注射的小鼠Lt(3R-小鼠IgG-l或匹配的對照MOPC-21，繼而每周進(jìn)行注射，進(jìn)行到第10周(followedbyweeklyinjectionsoutto10weeks)。已經(jīng)i正明了這種Lt卩R-Ig的鼠類版本在小鼠中抗原性較低。效織對備和遂織病理夢為、^f。用石蠟包埋的頭冠腦切片(coronalbrainsection)制備自胼胝體的f窿區(qū)。通過三位雙盲讀數(shù)者對勒克司監(jiān)牢藍(lán)-過硤酸希夫(Luxolfastblue-periodicacidSchiff)(LFB-PAS)染色的切片進(jìn)行讀凄t,并且按照從0(完全髓鞘化)到3(完全脫髓鞘化)的等級分級，如Amett等(2001)Nat.Neurosci.4:1116-1122和Plant等(2005)Glia49:1-14中所述。^瘦遂織化夢。對成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的檢測通過免疫組織化學(xué)來進(jìn)行(Plant等(2005)Glia49:1-14)。對GST兀和RCA-1陽性細(xì)胞的定量分析限定于中線胼胝體處的0.033mm2區(qū)域。僅將具有可觀察到的DAPI染色核的免疫陽性細(xì)胞包括在定量中。細(xì)胞計數(shù)是每個時間點至少9只且多至14只小鼠的平均值。通過免疫組織化學(xué)來片企測有髓鞘的纖維，其中使用髓磷脂堿性蛋白的一抗(primaryantibody)(StembergerMonoclonalsInc.Lutherville，MD)，繼之以1:1000稀釋的熒光素偶聯(lián)的抗小鼠IgG(Invitrogen,Carlsbad,CA)。^&染Jt。在Cuprizone處理之后，為小鼠灌注不含RNA酶的PBS,然后再灌注4%多聚曱醛(paraformaldehyde)。取出腦并且在固定劑中溫育直37至封固可用于冷凍切片為止。對Lt(3RmRNA的4金測通過原位雜交如Schmid等(2002)J.Neurochem.83:1309-1320中所述進(jìn)行。7r-PC7f口定量-秒ir-尸C7。在Cuprizone處理過程中和處理之后的幾個點，從含有野生型和LtpR一小鼠胼胝體的腦解剖區(qū)分離總RNA。RNA分離使用QiagenRNeasy試劑盒在不含RNA酶的條件下進(jìn)行(Qiagen，Valencia,CA)。對LIGHT的RT-PCR在20反應(yīng)中使用以下引物進(jìn)行5'引物CTGGCATGGAGAGTGTGGTA(SEQIDNO:3);3，引物GATACGTCAAGCCCCTCAAG(SEQIDNO:4)。TaqMan5'核酸酶定量實時PCR測定法使用ABIPrism7900序列檢測系統(tǒng)(PEAppliedBiosystems,FosterCity,CA)在15jal含有通用總混合物(Invitrogen)、200nMLt卩R靶引物和100nM探針的反應(yīng)中進(jìn)行。將Lt(3R特異性引物設(shè)計為跨越內(nèi)含子-夕卜顯子連接處以區(qū)別cDNA和基因組DNA。用于檢測小鼠Lt卩R的引物和探針如下5'引物，GTACTCTGCCAGCCTGGCACAGAAGCCGAGGTCACAGATG(SEQIDNO:6);探針，F(xiàn)am畫ACGTCAACTGTGTCCC-Tamra(SEQIDNO:7)。用于小鼠18S核糖體RNA的引物和探針是5'引物，GCTGCTGGCACCAGACTT(SEQIDNO:8);3'引物，CGGCTACCACATCCAAGG(SEQIDNO:9);探針，F(xiàn)am-CAAATTACCCACTCCCGACCCG-Tamra(SEQIDNO:10)。將熱循環(huán)參數(shù)優(yōu)化為50°C2分鐘，95°C2分鐘，和包含95°C15秒變性和56。C1.5分鐘退火-延伸的40個循環(huán)。在每個實驗過程中將18S的反應(yīng)與L幣R的平行進(jìn)行，并且用于標(biāo)準(zhǔn)化cDNA的量。婉-'力為Vvf。使用不成對斯氏t檢驗以統(tǒng)計學(xué)評估顯著差異。將數(shù)據(jù)表示為平均值土s.e.m。實施例2.腦中的Lt(3R定位和LIGHT表達(dá)Lta和Lt|3存在于多種造血細(xì)胞中，而Ltf3R在樹突細(xì)月包和單核細(xì)胞以及非造血細(xì)胞、小結(jié)樹突細(xì)胞和毛細(xì)血管后微靜脈的大多數(shù)譜系中表達(dá)(Gommerman等(2003)Nat.Rev.Immunol.3:642-655)。Lta和Lt卩也已經(jīng)在星形膠質(zhì)細(xì)胞上^r出，同時Ltj3R已經(jīng)在星形膠質(zhì)細(xì)胞和單核細(xì)胞來源的細(xì)胞上檢測到(Cannella等(1997)J.Neuroimmunol.78:172-179和Plant等Glia49:1-14)。為了在Cuprizone模型中評定LtpR的表達(dá)，我們進(jìn)行了定量實時RT-PCR來檢驗未經(jīng)處理的和經(jīng)Cuprizone處理的小鼠的腦中Lt(3R的水平。從用Cuprizone處理了3、3.5、4或5周的小鼠獲得了脫髓鞘化時間點，同時從處理了6周的小鼠和隨后取消Cuprizone1、2或4周(對應(yīng)于7、8和10周)的小鼠獲得了髓鞘再生時間點。使用LtpR基因和核糖體18S特異性的Taqman探針來檢測從腦RNA樣品生成的cDNA中的轉(zhuǎn)錄物。如圖1中所示，在Cuprizone處理期間(直到第6周)(整個脫髓鞘階段)野生型小鼠中的LtfiRmRNA表達(dá)穩(wěn)步升高。在髓鞘再生階段(第7-10周)LtBRmRNA表達(dá)水平回落至正常水平。在未經(jīng)處理的對照小鼠中檢測到了低水平的LtpR。為了確定表達(dá)Lt(3R的細(xì)胞類型，使用原位雜交來定位未經(jīng)處理的和經(jīng)Cuprizone處理的小鼠腦中的Lt|3R。在處理之前Lt(3R不在腦中表達(dá)。通過3周的Cuprizone處理，在胼胝體區(qū)檢測到了小量的Lt(3R,然而，通過5周的處理，在該炎性區(qū)中檢測到了Lt(3R的顯著上調(diào)。為了測定哪種細(xì)胞類型表達(dá)LtpR,將原位雜交與免疫組織化學(xué)分析偶聯(lián)。使用生物素化的番茄凝集素使腦冷凍切片中的小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞顯影，使用GFAP特異性抗體使星形膠質(zhì)細(xì)胞顯影，使用CNP特異性抗體使少突膠質(zhì)細(xì)胞顯影，并使用NeuN特異性抗體使神經(jīng)元顯影。僅在凝集素陽性的細(xì)胞中能夠檢測到LtpR表達(dá)。這些結(jié)果表明活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞在Cuprizone誘導(dǎo)的炎癥和脫髓鞘化過程中表達(dá)Lt(3R，而非星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元。盡管不受限于任何特定理論或機制，但是考慮到前述的發(fā)現(xiàn)，即星形膠質(zhì)細(xì)胞是Lta的來源(Plant等(2005)Glia49:1-14),這些數(shù)據(jù)提出星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞之間的Lta|3-Lt|3R信號傳導(dǎo)主要參與了發(fā)生在Cuprizone處理期間的炎性脫髓鞘過程。除了Lta(3，LtpR與膜結(jié)合配體LIGHT(與淋巴毒素同源，呈現(xiàn)誘導(dǎo)型表達(dá)，并且與單純皰滲病毒糖蛋白D竟?fàn)幇挐B病毒輸入介質(zhì)(herpes-virusentrymediator)(HVEM),—種由T淋巴細(xì)胞表達(dá)的受體)相互作用(Granger等(2001)J.Clin.Invest.108:1741-1742)。LIGHT似乎主要定位在T細(xì)胞、未成熟的樹突細(xì)胞、粒細(xì)胞和單核細(xì)胞(Gommerman等Nat.Rev.Immunol.3:642-655)，但是在腦中尚未得到充分表征。為了測定LIGHT表達(dá)在Cuprizone處理期間是否有變化，通過RT-PCR分析了腦組織的LIGHT表達(dá)。盡管LIGHT以高水平存在于對照脾和胸腺中，但是在未經(jīng)處理的或經(jīng)Cuprizone處理的小鼠的腦中存在的水平極低可以忽略。此外，LIGHT不因LtpR存在受到調(diào)節(jié)，因為缺乏LtpR的小鼠在腦中表達(dá)相似水平的LIGHT。盡管不受限于任何特定理論或機制，這些數(shù)據(jù)提示了LIGHT在Cuprizone誘導(dǎo)的炎癥過程中不扮演重要角色。實施例3.Lt(3R一小鼠中延遲的脫髓鞘化Lta的存在加重了由Cuprizone處理誘導(dǎo)的脫髓鞘化(Plant等(2005)Glia49:1-14)。此外，Lta的缺乏未改變從飲食中去掉Cuprizone之后的髓鞘再生過程和少突膠質(zhì)細(xì)胞祖先的增殖。Lta能夠作為同源三聚分子通過TNF受體進(jìn)行信號傳導(dǎo)來發(fā)揮作用，也能夠作為與Ltp—起的異源三聚分子通過Lt卩R進(jìn)行信號傳導(dǎo)來發(fā)揮作用。盡管之前分析過TNF受體在Cuprizone模型中的功能(Arnett等(2001)Nat.Neurosci.4:1116-1122)，但是Lt(3R在這種模型中的功能尚為未知。為了分析LtpR的功能，用小鼠飲食中0.2%Cuprizone對缺乏這種基因的小鼠和野生型對照進(jìn)行3、3.5、4或5周的處理。與野生型對照小鼠相比，如通過LFB-PAS染色所評定的，LtJ3R一小鼠展現(xiàn)出脫髓鞘化的顯著延遲(圖2)。由三位雙盲調(diào)查者評定了用LFB-PAS染色的石蠟切片。在3周(p〈0.02)、3.5周(pO.01)和4周(pO.001)時觀察到了野生型和LT卩R一小鼠在脫髓鞘化上的顯著差異。盡管不受限于任何特定理論或^/L制，這些數(shù)據(jù)表明通過Lt(3R的信號傳導(dǎo)加重了炎性脫髓鞘化過程。這種延遲早在第3周時即可見(p〈.02)，但是在處理3.5周(p〈.01)和4周(p〈.001)時最顯著，并且由處理4周時野生型和LtpR一小鼠的代表性LFB-PAS圖像清楚地揭示。LtpR一小鼠中脫髓鞘化的延遲類似于在Ltc^小鼠中觀察到的脫髓鞘化的延遲(Plant等(2005)Glia49:1-14)，因此，盡管不受限于任何特定的理論或機制，這些結(jié)果說明了通過Lt|3R的膜結(jié)合LtaP信號傳導(dǎo)參與了脫髓鞘化過程。實施例4.LtBR一小鼠中延遲的髓鞘再生研究了LFB-PAS染色的來自野生型和LtJ3R一小鼠的石蠟切片中成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞使胼胝體髓鞘再生的能力。在7周(p<.OOl)和10周(p<.02)時，在野生型和LtpR;小鼠之間觀察到中等程度但具有顯著性的差異(圖2)。經(jīng)過12周，LtpR一小鼠與野生型對照的髓鞘再生程度相同(p=.11)。髓鞘過程中的這些差異根據(jù)我們對脫髓鞘化嚴(yán)重性的分級小于0.5，而在TNFo^相對40于野生型小鼠的研究中觀察到的差異根據(jù)所述分級則大于1.5(Amett等(2001)Nat.Neurosci.4:1116-1122)，并且持續(xù)至14周。盡管不受限于任l可特定理論或機制，盡管髓鞘再生似乎在Lt(3R一小鼠中延遲，但是最終得以實現(xiàn)(resolved)。實施例5.脫髓鞘化期間Lt3R一小鼠中少突膠質(zhì)細(xì)胞損失的延遲為了證實通過LFB-PAS觀察到的脫髓鞘化的延遲伴隨著少突膠質(zhì)細(xì)胞的變化，進(jìn)行了免疫組織化學(xué)來檢測與用于LFB染色的那些相鄰的石蠟切片中的成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞。使用GST兀+作為少突膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)記物，并且對中線胼胝體處的細(xì)胞進(jìn)行定量。在野生型和Lt(3R一小鼠二者中，均在未處理的小鼠中檢測到了豐富的少突膠質(zhì)細(xì)胞。然而，在處理3周和3.5周之后，在LtpR一小鼠中檢測到了比野生型小鼠中更多的少突膠質(zhì)細(xì)胞(3.5周；p<.01)。在4周時，在野生型和Lt(3R一小鼠之間未發(fā)現(xiàn)少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)上的差異。這些數(shù)據(jù)類似于LFB染色的結(jié)果，除了4周的數(shù)據(jù)點，其中LFB染色顯示在Lt(3R一小鼠中脫髓鞘化降低。相反，GST7i+染色在Lt(3R;和野生型小鼠之間沒有區(qū)別。盡管不受限于任何特定理論或機制，GST兀+和LFB染色間的差異很可能是因為GST兀+細(xì)胞的消失和髓磷脂的實際喪失之間的延遲。通過5周的Cuprizone處理，在野生型和LtpR;小鼠的胼胝體中檢測到少數(shù)GST兀+少突膠質(zhì)細(xì)胞。盡管不受限于任何特定理論或機制，同樣，這些數(shù)據(jù)與兩種小鼠品系的嚴(yán)重脫髓鞘化一致。實施例6.未改變髓鞘再生期Ltj3R一小鼠中胼胝體少突膠質(zhì)細(xì)胞群體的恢復(fù)通過在7、8、10和12周(從飲食中去掉Cuprizone之后1、2、4和6周)檢查石蠟切片，研究了LtpR對修復(fù)性髓鞘再生過程的參與。為了檢測髓鞘再生期間胼胝體中成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞的存在，對來自野生型和LtpR一小鼠的石蠟切片進(jìn)行了使用GST?？贵w的免疫組織化學(xué)，繼而對GSTtt陽性細(xì)胞定量。如圖3中所示，在3周時在Lt!3R一小鼠中比在野生型小鼠中發(fā)現(xiàn)了更多的GST兀+細(xì)胞(p=.09)，在3.5周時在Ltl5R-,-小鼠中發(fā)現(xiàn)的GST7i+細(xì)胞顯著地更多(p<.03)，而在Cuprizone處理4和5周時在少突膠質(zhì)細(xì)月包方面沒有差異。在去掉Cuprizone之后，在野生型和LtJ3R一小鼠之間未觀察到胼胝體少突膠質(zhì)細(xì)胞群體恢復(fù)(repopulation)上的差異。因此，即使在脫髓鞘化的頂點(5周)處在這些腦中4企測到的少突膠質(zhì)細(xì)胞極少，但是在去4卓Cuprizone僅一周之后(7周)，胼胝體恢復(fù)了其原始成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)約75%的群體。在第10周，在野生型和Lt卩R一小鼠二者中，胼胝體中存在的成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞均恢復(fù)至處理前水平。盡管不受限于特定的理論或機制，這些數(shù)據(jù)表明Ltf3R不是髓鞘再生期間少突月交質(zhì)細(xì)胞祖先增殖和成熟所必需的。實施例7.未改變LtBR一小鼠中小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的聚集Cuprizone誘導(dǎo)腦中的慢性炎性狀態(tài)，包括活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聚集至損傷部位(Matsushima等(2001)BrainPathol.11:107-116)。用凝集素RCA-1染色來自Lt(3R一和野生型小鼠的石蠟切片，并且定量中線胼胝體處的小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞。如圖4中所示，小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞在中線胼胝體的積累未受LtJ3R存在的影響。在這種模型脫髓鞘化或髓鞘再生期的任何時間點未觀察到RCA-1+細(xì)胞數(shù)的顯著差異。實施例8.抑制功能性Ltl3R使脫髓鞘化減少盡管不受限于任何特定理論或機制，這些研究提出LtpR對脫髓鞘化具有顯著的加重效果，但是在髓鞘再生期間具有潛在的適度的有益效果。然而，缺乏LtpR的小鼠從出生開始具有嚴(yán)重的發(fā)育問題。例如，LtpR-、鼠沒有腸系膜淋巴結(jié)、淋巴集結(jié)和結(jié)腸相關(guān)的淋巴樣組織，并且因此不具有功能完善的免疫系統(tǒng)(Futterer等(1998)Immunity9:59-70)。此外，本領(lǐng)域已知趨化因子和細(xì)胞因子合成的水平受到Lt卩R調(diào)控(Chin等(2003)Immuno.Rev.195:190-201)，但是LtpR對趨化因子和細(xì)胞因子的調(diào)控對CNS的全面影響是未知的。此外，Ltf3R一小鼠中的天然殺傷細(xì)胞表面沒有NK1.1受體的表達(dá)，原因是編碼基因靠近Zi^基因(Wu等(2001)J.Immunol.166:1684-1689)?？梢允褂萌诤险T何蛋白對野生型小鼠中的LtpR進(jìn)行功能抑制。為了評定Lt(3R一小鼠中上述數(shù)據(jù)的有效性，所述數(shù)據(jù)證明了Lt(3R在Cuprizone誘導(dǎo)的脫髓鞘化過程中的有害作用，在Cuprizone處理過程中用Lt|3R-Ig(人IgG,Fc,小鼠Lt(3R)融合誘飾蛋白或多克隆人IgG對照處理C57BL6小鼠。在第-l天預(yù)處理小鼠，其后每周進(jìn)行腹膜內(nèi)注射(5mg/kg),并且保持任意的0.2%Cuprizone的飲食3.5周。3.5周之后，灌注小鼠并且通過LFB-PAS法染色石蠟?zāi)X切片以評定中線胼胝體處的脫髓鞘化程度。用人Ig對照處理的小鼠比接受Lt卩R-Ig抑制誘斜蛋白的小鼠脫髓鞘化顯著地更嚴(yán)重(p<.02)(圖5)。3.5周之后，接受對照Ig注射的小鼠的平均脫髓鞘化得分非常類似于用Cuprizone處理4周的野生型小鼠，同時接受Lt卩R-Ig注射的小鼠的平均脫髓鞘化等分非常類似于用Cuprizone處理4周的LtpR一小鼠。對髓磷脂堿性蛋白質(zhì)(MBP)進(jìn)行的免疫組織化學(xué)確認(rèn)了在用人Ig對照處5里的小鼠中與用Lt卩R-Ig處理的d、鼠相比缺乏有髓鞘的纖維。總而言之，這些結(jié)果說明對Lt|3R的抑制顯著延遲了用Cuprizone處理的小鼠中的脫髓鞘化。實施例9.對Lt(3R的抑制增強髓鞘再生接下來，檢查了在已經(jīng)發(fā)生顯著脫髓鞘化之后LtpR-IgGl處理改變髓鞘再生程度的能力。Cuprizone模型的一個優(yōu)勢在于檢查影響髓鞘再生的事件的能力。為了研究Lt(3R在髓鞘再生過程中的作用，用0.2%Cuprizone處理C57BL6小鼠6周。這種Cuprizone處理期可再現(xiàn)地導(dǎo)致了目前為止研究的全部小鼠中的完全脫髓鞘化，包括野生型C57BL6小鼠(Arnett等(2001)Nat.Neurosci.4:1116-1122和Plant等(2005)Glia49:1-14)。在5周零2天的Cuprizone處理之后，為小鼠注射小鼠Lt|3R-IgG-l或?qū)φ招∈驣gG-l。在此之后每周進(jìn)行小鼠LtpR-IgGl或?qū)φ招∈?IgGl的注射直至第10周，當(dāng)髓鞘再生清晰可見時。由于考慮到人Fc可能在這種長時間的實_驗中引發(fā)免疫應(yīng)答，所以在此實驗中使用了由小鼠Lt(3R和小鼠IgGlFc組成的融合蛋白。如上所述分析了LFB染色的切片。引人注目且令人驚訝的是，用mLtpR-mlgGl處理的小鼠比用對照mlgGl處理的小鼠顯示出顯著地更多的髓鞘再生(p<.0(X7)(圖6)。此外，對MBP進(jìn)行的免疫組織化學(xué)確認(rèn)了用人Ig對照處理的小鼠與用Lt卩R-Ig處理的小鼠相比髓鞘再生降低。為了驗證這些數(shù)據(jù)，對10周時胼胝體內(nèi)成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)進(jìn)行了定量。與對照的用小鼠Ig處理的對照相比，在mLt)3R-IgGl處理的小鼠胼胝體中GST兀陽性少突膠質(zhì)細(xì)胞更豐富(p〈.04)?？偠灾肅uprizone處理的小鼠中的髓鞘再生通過用Lt(3R信號傳導(dǎo)抑制劑進(jìn)行后處理(post-treatment)顯著增強。已經(jīng)描述了本發(fā)明的多種實施方案。然而，應(yīng)該理解可以在不背離本發(fā)明宗旨和范圍的前提下進(jìn)行多種修改。因此，其它實施方式也在權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。43<110><120><130><140〉<141><150><151><150><151><160><170><210〉<211><212〉<213><220><223>序列表比奧根艾迪克MA公司(BI0GENIDECMAINC.)利用可溶性淋巴毒素p受體的脫髓鞘病的治療BGG-735PCPCT/US2007/0817612007-10-1860/862,3432006-10-2011Patentlnversion3.1448PRT人工序列<400〉MetLeu1人工序列的描述合成多肽1LeuProTrpAlaThrSerAlaProGlyLeuAlaTrpGlyPro51015LeuValLeuGlyLeuPheGlyLeuLeuAlaAlaAlaValProProTyr202530AlaSerGluAsnGinThrCysArgAspGinGluLysGluTyrTyrGlu354045ProGinHisArglieCysCysSerArgCysProProGlyThrTyrVal505560SerAlaLysCysSerArglieArgAspThrValCysAlaThrCysAla65707580GluAsnSerTyrAsnGluHisTrpAsnTyrLeuThrlieCysGinIxu859095CysArgProCysAspProValMetGlyLeuGluGlulieAlaProCys100105110ThrSerLysArgLysThrGinCysArgCysGinProGlyMetPheCys115120125AlaAlaTrpAlaLeuGluCysThrHisCysGluLeuLeuSerAspCys130135140ProProGlyThrGluAlaGluLeuLysAspGluValGlyLysGlyAsn145150155160AsnHisCysValProCysLysAlaGlyHisPheGinAsnThrSerSer165170175ProSerAlaArgCysGinProHisThrArgCysGluAsnGinGlyLeu180185190ValGluAlaAlaProGlyThrAlaGinSerAspThrThrCysLysAsn195200205ProLeuGluProLeuProProGluMetSerGlyThrMetValAspLys210215220ThrHisThrCysProProCysProAlaProGluLeuLeuGlyGlyPro225230235240SerValPheLeuPheProProLysProLysAspThrLeuMetlieSer245250255ArgThrProGluValThrCysValValValAspValSerHisGluAsp260265270ProGluValLysPheAsnTrpTyrValAspGlyValGluValHisAsn275280285AlaLysThrLysProArgGluGluGinTyrAsnSerThrTyrArgVal290295300ValSerValLeuThrValLeuHisGinAspTrpLeuAsnGlyLysGlu305310315320TyrLysCysLysValSerAsnLysAlaLeuProAlaProlieGluLys325330335ThrlieSerLysAlaLysGlyGinProArgGluProGinValTyrThr340345350LeuProProSerArgAspGluLeuThrLysAsnGinValSerIxuThr355360365CysLeuValLysGlyPheTyrProSerAsplieAlaValGluTrpGlu370375380SerAsnGlyGinProGluAsnAsnTyrLysThrThrProProValLeu385390395400AspSerAspGlySerPhePheLeuTyrSerLysLeuThrValAspLys405410415SerArgTrpGinGinGlyAsnValPheSerCysSerValMetHisGlu420425430AlaLeuHisAsnHisTyrThrGinLysSerLeuSerLeuSerProGly435440445<210>2<211〉43545<212〉PRT<213〉人(Homosapiens)<400〉2MetLeuLeuProTrpAlaThrSerAlaProGlyLeuAlaTrpGlyPro151015LeuValLeuGlyLeuPheGlyLeuLeuAlaAlaSerGinProGinAla202530ValProProTyrAlaSerGluAsnGinThrCysArgAspGinGluLys354045GluTyrTyrGluProGinHisArglieCysCysSerArgCysProPro505560GlyThrTyrValSerAlaLysCysSerArglieArgAspThrValCys65707580AlaThrCysAlaGluAsnSerTyrAsnGluHisTrpAsnTyrLeuThr859095lieCysGinLeuCysArgProCysAspProValMetGlyLeuGluGlu100105110lieAlaProCysThrSerLysArgLysThrGinCysArgCysGinPro115120125GlyMetPheCysAlaAlaTrpAlaLeuGluCysThrHisCysGluLeu130135140LeuSerAspCysProProGlyThrGluAlaGluLeuLysAspGluVal145150155160GlyLysGlyAsnAsnHisCysValProCysLysAlaGlyHisPheGin165170175AsnThrSerSerProSerAlaArgCysGinProHisThrArgCysGlu180185190AsnGinGlyLeuValGluAlaAlaProGlyThrAlaGinSerAspThr195200205ThrCysLysAsnProLeuGluProLeuProProGluMetSerGlyThr210215220MetLeuMetLeuAlaValLeuLeuProLeuAlaPhePheLeuLeuLeu225230235240AlaThrValPheSerCyslieTrpLysSerHisProSerLeuCysArg245250255LysLeuGlySerLeuLeuLysArgArgProGinGlyGluGlyProAsn260265270ProValAlaGlySerTrpGluProProLysAlaHisProTyrPhePro275280285AspLeuValGinProLeuLeuProlieSerGlyAspValSerProVal290295300SerThrGlyLeuProAlaAlaProValLeuGluAlaGlyValProGin305310315320GinGinSerProLeuAspLeuThrArgGluProGinIxuGluProGly325330335GluGinSerGinValAlaHisGlyThrAsnGlylieHisValThrGly340345350GlySerMetThrlieThrGlyAsnlieTyrlieTyrAsnGlyProVal355360365LeuGlyGlyProProGlyProGlyAspI>euProAlaThrProGluPro370375380ProTyrProlieProGluGluGlyAspProGlyProProGlyLeuSer385390395400ThrProHisGinGluAspGlyLysAlaTrpHisLeuAlaGluThrGlu405410415HisCysGlyAlaThrProSerAsnArgGlyProArgAsnGinPhelie420425430ThrHisAsp435<210><211><212><213>320DM人工序列<220〉<223〉人工序列的描迷合成引物<400>3ctggcatggagagtgtggta<210〉4<211〉20<212〉DM<213〉人工序列<220><223〉人工序列的描迷合成引物<400〉4gatacgtcaagcccctcaag<210〉5<211>40<212〉腿<213>人工序列2020<220〉<223>人工序列的描述合成引物<400>5gUctctgccagcctggcaxagaagccgaggtcacagatg40<210〉6<211>32<212〉DNA<213〉人工序列<220><223>人工序列的描述合成引物<400〉6ggtatggggttgacagcgggctcgaggggagg32<210>7<211〉16<212〉腿<213〉人工序列<220><223>人工序列的描述合成探針<400>7acgtcaactgtgtccc16<210〉8<211〉18<212>DNA<213>人工序列<220〉<223〉人工序列的描述合成引物<400>8gctgctggcaccagactt18<210>9<211>18<212>腿<213>人工序列<220><223>人工序列的描述合成引物<400>9cggct3CC3c汪tccaagg18<210>10<211>22<212〉腿<213〉人工序列<220〉<223〉人工序列的描述合成探針<400〉10caaattacccactcccgacccg22<210>11<211〉194<212>PRT<213>人(Homosapiens)48<400>11AiaValProProTyrAlaSerGluAsnGinThrCysArgAspGinGlu1510—15LysGluTyrTyrGluProGinHisArglieCysCysSerArgCysPro202530ProGlyThrTyrValSerAlaLysCysSerArglieArgAspThrVal354045CysAlaThrCysAlaGluAsnSerTyrAsnGluHisTrpAsnTyrLeu505560ThrlieCysGinLeuCysArgProCysAspProValMetGlyLeuGlu65707580GlulieAlaProCysThrSerLysArgLysThrGinCysArgCysGin859095ProGlyMetPheCysAlaAlaTrpAlaLeuGluCysThrHisCysGlu100105110LeuLeuSerAspCysProProGlyThrGluAlaGluLeuLysAspGlu115120125ValGlyLysGlyAsnAsnHisCysValProCysLysAlaGlyHisPhe130135140GinAsnThrSerSerProSerAlaArgCysGinProHisThrArgCys145150155160GluAsnGinGlyLeuValGluAlaAlaProGlyThrAlaGinSerAsp165170175ThrThrCysLysAsnProLeuGluProLeuProProGluMetSerGly180185190ThrMet-權(quán)利要求1.一種包含淋巴毒素β受體(LT-β-R)-Ig-融合蛋白的組合物，所述融合蛋白包含部分的LT-β-R胞外結(jié)構(gòu)域和部分的免疫球蛋白恒定區(qū)，其中所述部分的LT-β-R胞外結(jié)構(gòu)域由SEQIDNO2的氨基酸32-225組成。2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述部分的免疫球蛋白恒定區(qū)由SEQIDNO:l中粗體所示的氨基酸序列組成。3.權(quán)力要求1的組合物，其中所述部分的LT-P-R月包外結(jié)構(gòu)域和部分的免疫球蛋白恒定區(qū)通過氨基酸接頭連接。4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述接頭由纈皋酸殘基組成。5.權(quán)利要求2的組合物，其中所述部分的LT-P-RJ包外結(jié)構(gòu)域和部分的免疫球蛋白恒定區(qū)通過氨基酸接頭連接。6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述接頭由纈氨酸殘基組成。7.權(quán)利要求6的組合物，其進(jìn)一步包含可藥用載體。8.權(quán)利要求7的組合物，其配制用于皮下施用。9.一種治療多發(fā)性硬化的方法，包括向需要的受試者施用權(quán)利要求7或8的組合物。10.淋巴毒素p受體(LT-(3-R)-Ig-融合蛋白在制備治療多發(fā)性硬化的組合物中的用途，其中所述組合物包含部分的LT-P-R胞外結(jié)構(gòu)域和部分的免疫球蛋白恒定區(qū)，其中所述部分的LT-(3-R胞外結(jié)構(gòu)域由SEQIDNO:2的氨基酸32-225組成。11.權(quán)利要求10的用途，其中所述部分的免疫3求蛋白恒定區(qū)由SEQIDNO:l中粗體所示的氨基酸序列組成。12.權(quán)利要求10的組合物，其中所述部分的LT-(3-R月包外結(jié)構(gòu)域和部分的免疫球蛋白恒定區(qū)通過氨基酸接頭連接。13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述接頭由纈氨酸殘基組成。14.權(quán)利要求11的組合物，其中所述部分的LT-(3-R胞外結(jié)構(gòu)域和部分的免疫球蛋白恒定區(qū)通過氨基酸接頭連接。15.權(quán)利要求14的組合物，其中所述接頭由纈氨酸殘基組成。16.權(quán)利要求15的組合物，其進(jìn)一步包含可藥用載體。17.淋巴毒素J3受體(LT-P-R)-Ig-融合蛋白在制備治療脫髓鞘疾病的組合物中的用途。18.淋巴毒素p受體(LT-(3-R)-Ig-融合蛋白在制備促進(jìn)髓鞘再生的組合物中的用途。19.一種權(quán)利要求1-7中任一項所述的組合物和第二制劑的聯(lián)用組合物，所述第二制劑為治療多發(fā)性硬化或治療脫髓鞘疾病的組合物20.權(quán)利要求19的聯(lián)用組合物在制備治療多發(fā)性石更化或治療脫髓鞘疾病的試劑盒中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及使用淋巴毒素β受體(LTβR)作為淋巴毒素途徑抑制劑治療脫髓鞘病諸如多發(fā)性硬化。文檔編號A61K38/17GK101653599SQ200910163039公開日2010年2月24日申請日期2007年10月18日優(yōu)先權(quán)日2006年10月20日發(fā)明者杰弗里·布朗寧,珍妮·P-y·廷申請人:比奧根艾迪克Ma公司