專利名稱：包含止瀉藥和埃坡霉素或埃坡霉素衍生物的組合的制作方法
包含止瀉藥和埃坡霉素或埃i皮霉素衍生物的組合
本申請(qǐng)是發(fā)明人于2002年3月18日提交的題為"包含止瀉藥和埃坡霉 素或埃坡霉素衍生物的組合"的中國(guó)專利申請(qǐng)02806845.9的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及包含(a)止瀉藥，特別是二肽基肽酶-IV (DPP-IV)抑制 劑、(b )通式I的埃坡霉素(印othilone ) f汴生物以及任選至少一種可藥用 的栽體的藥物組合，所述組合用于同時(shí)、分別或連續(xù)使用，特別是用于治 療增殖性疾病，尤其是實(shí)體肺瘤疾病；本發(fā)明還涉及包含這種組合的藥物 組合物、這種組合用于制備用來治療增殖性疾病的藥物的用途、包含這種 組合作為組合制劑、用于同時(shí)使用、分別或連續(xù)使用的商品包或產(chǎn)品以及 治療溫血?jiǎng)游?，尤其是人類的方法?br> Bollag等人在"癌癥研究(Cancer Research )，， ， 1995年，第55巻，2325-33 頁(yè)中首先描述了埃坡霉素類化合物的微管穩(wěn)定作用。不同類型的腫瘤，尤 其是用其它化療藥物，特別是TAXOL^治療無效的腫瘤的適宜的治療方 案在W099/43320中述及。
本發(fā)明涉及一種用于同時(shí)、分別或連續(xù)使用的組合，如組合制劑或藥物 組合物，所述組合包含(a)止渴藥和(b)通式I的埃坡霉素衍生物以及 任選至少一種可藥用的載體，其中活性成分(a)和(b)在各種情況中以 游離形式或可藥用鹽的形式存在，其中，化合物A表示氧或NR^其中Rw為氫或低級(jí)烷基，R為氬或低級(jí) 烷基，并且Z為氧或一個(gè)鍵。
其中A表示氧、R為氫并且Z為氧的通式I化合物被稱為埃坡霉素A; 其中A表示氧、R為甲基并且Z為氧的通式I化合物4皮稱為埃坡霉素B; 其中A表示氧、R為氫并且Z為一個(gè)鍵的通式I化合物被稱為埃坡霉素C; 其中A表示氧、R為曱基并且Z為一個(gè)鍵的通式I化合物被稱為埃坡霉素 D。
這里使用的術(shù)語"組合制劑"，在某種意義上特指"組分包"(kit of parts),即如上所定義的組合伙伴(a)和(b)可以各自獨(dú)立地給藥或通 過使用(含有不同量的組合伙伴(a)和(b)的)不同的固定組合給藥， 即同時(shí)或在不同的時(shí)間點(diǎn)給藥。因此，組分包中的組分可以被例如同時(shí)施 用或按時(shí)間順序交替施用，也就是說組分包中的任何組分在不同的時(shí)間點(diǎn)、 在相同或不同的時(shí)間間隔被施用。在組合制劑中被施用的組合伙伴(a )和 組合伙伴(b)的總量比可以改變，例如以滿足待治療的患者亞群的需要 或滿足基于患者所患腹瀉的嚴(yán)重程度的單個(gè)患者的需要。
本發(fā)明特別地涉及一種組合制劑，其包含(a) —個(gè)或多個(gè)單位劑量形 式的止瀉藥和(b) —個(gè)或多個(gè)單位劑量形式的通式I的埃坡霉素衍生物， 特別是埃坡霉素B。
施用止瀉藥是為了預(yù)防、控制或消除時(shí)常與埃坡霉素，尤其是埃坡霉素 B的施用有關(guān)的腹瀉。因此，本發(fā)明也涉及預(yù)防或控制與施用通式I的埃 坡霉素衍生物有關(guān)的腹瀉的方法，其包含向接受埃坡霉素衍生物治療的患 者施用有效量的止瀉藥。
術(shù)語"實(shí)體腫瘤"特指乳癌、卵巢癌、結(jié)腸癌和通常的胃腸道癌、子宮 頸癌、肺癌，特別是小細(xì)胞肺癌，和非小細(xì)胞肺癌、頭頸部癌、膀胱癌、 前列腺癌或卡波西肉瘤。本組合不僅可抑制實(shí)體肺瘤而且可抑制液態(tài)腫瘤
(liquid tumors)的生長(zhǎng)，此外，根據(jù)腫瘤的類型和所使用的具體組合， 可以使肺瘤體積縮小。這里所公開的組合也適合于預(yù)防肺瘤的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散和微小轉(zhuǎn)移的生長(zhǎng)或*。
由代碼號(hào)、通用名或商品名確定的活性藥物的結(jié)構(gòu)可以取自現(xiàn)行版的標(biāo)
準(zhǔn)目錄"默克索引"或取自數(shù)據(jù)庫(kù)，例如"國(guó)際專利"數(shù)據(jù)庫(kù)(例如IMS World公司)。因此其相應(yīng)內(nèi)容在此引入作為參考。
應(yīng)當(dāng)知道提及組合伙伴(a)和(b)意味著還包括可藥用的鹽。如果 這些組合伙伴(a)和(b)具有例如至少一個(gè)堿性中心，它們就能夠形成 酸加成鹽。如果需要，也可以形成存在額外的堿性中心的酸加成鹽。具有 酸性基團(tuán)(例如CO()H)的組合伙伴(a)和(b)也能和堿形成鹽。組合 伙伴(a)或(b)或其可藥用的鹽也可以以水合物的形式^f吏用或可以包含 用于結(jié)晶的其它溶劑。
特別地，專利和專利申請(qǐng)WO 93/10121、 US 6194181、 WO 98/25929、 WO 98/08849、 WO 99/43653、 WO 98/22461和WO 00/31247廣泛且具體 地公開了其中A代表氧或NRN ，其中RN為氫或低級(jí)烷基，R為氫或低級(jí) 烷基并且Z為氧或一個(gè)鍵的通式I的埃坡霉素衍生物和用于制備這種埃坡 霉素衍生物的方法，在每種情況中，其特別地是在化合物權(quán)利要求中被公 開，因此工作實(shí)施例的最終產(chǎn)品、最終產(chǎn)品的主題、藥物制劑和所述權(quán)利 要求被引入本申請(qǐng)作為參考。同樣還包含的有其中所公開的相應(yīng)的立體異 構(gòu)體以及相應(yīng)的晶體變體，例如溶劑化物和多晶型物。
WO 99/02514的方案21 (第31、 32頁(yè))和實(shí)施例3 (第48-50頁(yè))公 開了埃坡霉素B向相應(yīng)的內(nèi)酰胺的轉(zhuǎn)化。不同與埃坡霉素B的通式l化 合物向相應(yīng)的內(nèi)酰胺的轉(zhuǎn)化也可以類似地完成。相應(yīng)的通式I的埃坡霉素
衍生物(其中RN為低級(jí)烷基)可以以其中RN為氫的埃坡霉素衍生物為原
料、通過本領(lǐng)域已知的方法如還原性烷基化反應(yīng)而制備。
通式I的埃坡霉素衍生物，特別是埃坡霉素B，可以作為WO 99/39694
中所公開的藥物組合物的成分被施用。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，埃坡霉素衍生物是通式I化合物，其中A
表示氧或NR、，其中F^為氫或低級(jí)烷基，R為氫或低級(jí)烷基并且Z為氧
或一個(gè)鍵。在通式I的埃坡霉素衍生物中，優(yōu)選A表示氧，R為低級(jí)烷基，例如乙 基或最優(yōu)選為曱基，并且Z優(yōu)選為氧。
止瀉藥和它們的給藥方案對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。適合用于本發(fā) 明的方法和組合物中的止瀉藥包括但不限于天然阿片類藥物(如阿片酊、 復(fù)方樟腦酊和可待因)、合成阿片類藥物(如地芬諾酯、氰苯哌酸和洛哌丁 胺)、堿式水楊酸鉍、蘭瑞肽(lanreotide )、伐普肽(vapreotide )和奧曲 肽、胃腸動(dòng)素拮抗劑、環(huán)氧合酶2抑制劑如塞來昔布(cdecoxib)、谷酰胺、 酞胺哌啶酮和傳統(tǒng)的止瀉藥如高嶺土、果膠、黃連素和毒萆堿類藥物。在 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，止瀉藥選自可待因、阿片酊、復(fù)方樟腦酊、地 芬諾酯、氰苯哌酸和洛哌丁胺。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，止瀉藥選 自蘭瑞肽、伐普肽和奧曲肽。在這三種化合物中，特別優(yōu)選的是奧曲肽。 奧曲肽及其醋酸鹽可以按US 4,395,403中所述的方法獲得和使用，或者例 如以如US 5,538,739中所述的其醋酸鹽或雙幾萘酸鹽的形式獲得或使用。 特別地，奧曲肽可以以如商標(biāo)為SANDOSTATIN 和SANDOSTATIN LARTM的商品被施用于患者。
本發(fā)明中所使用的止瀉藥也可以是DPP-IV抑制劑。DPP-IV抑制劑在 本領(lǐng)域中已知可用于治療糖尿病。其治療糖尿病的給藥方案是本領(lǐng)域技術(shù) 人員已知的。然而，在本發(fā)明中，DPP-IV抑制劑發(fā)揮預(yù)防和/或控制時(shí)常 與施用?！菲っ顾匮苌镉嘘P(guān)的腹瀉的作用。
I)PP-IV是造成GLP-1失活的原因。更具體地講，DPP-IV可產(chǎn)生GLP-1 受體拮抗劑并因此縮短了 GLP-1的生理效應(yīng)。GLP-1是主要的胰腺胰島 素分泌刺激物并且對(duì)葡萄糖的消除具有直4I:的有益作用。
DPP-IV抑制劑可以是肽或非肽類化合物。優(yōu)選非肽類DPP-IV抑制劑。
優(yōu)選地，本發(fā)明4吏用DPP-IV抑制劑，其在WO 98/19998， DE 19616486 Al， WO 00/34241和WO 95/15309中被廣泛且具體地公開，在各種情形中， 其特別地被公開在化合物權(quán)利要求中，因此工作實(shí)施例的最終產(chǎn)品、最終 產(chǎn)品的主題、藥物制劑和所述斥又利要求在此引入作為參考。WO 98/19998 的實(shí)施例3和WO 00/34241的實(shí)施例1分別具體地公開了 DPP728和LAF237。"糖尿病(Diabetes)", 1998， 47: 1253-1258對(duì)更適宜的通式VI (見下文)的DPP-IV抑制劑具體地進(jìn)行了描述。DPP728可以按照WO 98/19998的第20頁(yè)中所述的方法制備。
H.U.l)emuth等人在"酶抑制雜志(J.Enzyme Inhibition )，， ， 1998年第 2巻第129-142頁(yè)中、尤其是在第130-132頁(yè)中對(duì)例如通式Vn或VTIa (見下 文)的N-肽基-O-芳酰基羥胺及其制備進(jìn)行了描述。
除非在本公開中另外指明，被定義為"低級(jí)的，，的有機(jī)基團(tuán)含有不超 過7個(gè)、優(yōu)選不超過4個(gè)碳原子，并且下列表述具有以下所給出的含義
卣素優(yōu)選表示氟、氯或溴。
如果沒有特別指明，低級(jí)烷基優(yōu)選為乙基或更優(yōu)選為甲基。(CVJ烷基 是支鏈或優(yōu)選是無支鏈的烷基，優(yōu)選低級(jí)烷基，例如曱基或乙基。
低級(jí)亞烷基優(yōu)選為亞曱基、亞乙基或亞丙基。它可以是未取代的或取代 的，例如被羥基取代。
低級(jí)烷氧基優(yōu)選為甲氧基或乙氧基。(C2.4)烷氧基為例如乙氧基或丙氧基。
環(huán)烷基為例如Qrd2環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、 環(huán)庚基或環(huán)癸基；或是雙環(huán)烷基如雙環(huán)庚基。環(huán)烯基優(yōu)選為l-環(huán)己烯基、 2-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、1-環(huán)戊烯基或l-環(huán)戊烯基。
(Cw)羥基烷基為例如3-羥基丙基、1-羥基乙基或羥基甲基。
未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代的Q-C6-亞烷基亞氨基為例如 吡咯烷基、曱基吡咯烷基、l-艱咬基、2-派梵基、3-派咬基、2-甲基-l-哌咬 基或六亞甲基亞氛基。優(yōu)選地，CrCV亞烷基亞氬基為l-哌咬基。
如上所定義的任選被取代的[3丄11雙環(huán)碳環(huán)部分優(yōu)選為任選6位被曱基 二取代的雙環(huán)[3丄l庚-2-基，或任選2位被一個(gè)甲基且6位被2個(gè)曱基共 三取代的雙環(huán)3.1.1j庚-3-基。如上所定義的任選被取代的[2.2.1j雙環(huán)碳環(huán)部 分優(yōu)選為雙環(huán)|2.2.11庚-2-基。
芳基優(yōu)選包括6至12個(gè)碳原子并且是例如苯基、曱苯基或萘基，所述 每個(gè)芳基均可被例如低級(jí)烷基或卣素取代。術(shù)語"雜芳基"指的是芳族雜環(huán)基，例如選自吡咯烷基、吡咯基、吡唑
基、氧雜環(huán)丁烷(oxetanyl)、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、 噁唑基、，懲唑烷基、異噁唑啉基、異唾唑基、噻唑基、噻二唑基、噢唑 烷基、異噻唑基、異嚷唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噍二唑基、 哌t基、哌嚷基、氮雜環(huán)庚三烯(azepinyl )、 4-哌咬基、吡t基、吡溱基、 嘧"^基、歧嗓基、四氫吡喃基、嗎啉基、漆P馬淋基、噻嗎啉基亞砜、噻嗎 啉基砜、1,3-二氧戊環(huán)、吲哚基、苯并噻唑基、苯并嘌、喳基、苯并噻吩基、 奎寧環(huán)基、壹啉基、四氫異喹啉基、異壹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、 中氮茚基(indolizinyl )、苯并咬喃基、chromonyl、香豆素基、苯并p比喃
基、噌淋基、會(huì)喔啉基、吲唑基、p比咯并他^t^、吹喃并p比^i^ 雙氫苯
并異噻唑基、雙氫異吲哚基、雙氫喹唑啉基和四氫喹唑啉基。
優(yōu)選的DPP-IV抑制劑為游離形式或酸加成鹽形式的通式(I )所表示 的N-(N，-取代的氨基乙?；?-2-氰基吡咯烷，
其中R為
a) R晶aN(CH2)m-,其中
R,為任選被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、囟素、三氟曱基、氰基或硝基單 取代或分別雙取代的吡咬基或嘧咬基部分；或是任選被低級(jí)烷基、低級(jí)烷 氧基或卣素單取代或分別雙取代的苯基；
R，a為氫或(d-8)烷基；和
m為2或
b )任選在1位被(C，—3)羥基烷基單取代的(C3-12)環(huán)烷基； c) R2(CH2)n-，其中
R2為任選被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、卣素單取代或分別雙取代或分別
10三取代的苯基或任選在苯環(huán)上被羥甲基單取代的苯硫基；或?yàn)?d.8)烷 基、任選被(d.8)烷基單取代或多取代的[3.1.1j雙環(huán)碳環(huán)部分、任選被 低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或卣素單取代或分別雙取代的吡咬基或萘基部分、 環(huán)己烯或金剛烷基；和 n為1至3; 或者
R2為任選被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或卣素單取代或分別雙取代的苯氧 基；和
n為2或3;
d) (R3)2CH(CH2)2-，其中每個(gè)R3各自獨(dú)立地為任選被低級(jí)垸基、低級(jí)烷 氧基或卣素單取代或分別雙取代的苯基；
e) R4(CH2)P-，其中議4為2-氧代吡咯烷基或(C2_4 )烷氧基，并且
p為2至4;
f) 任選在1位被(C,_3)羥烷基單取代的異丙基；
g) R5,其中Rs為茚滿基、任選被苯甲基取代的吡咯烷基或哌咬基部分、 任選被(C,_8)烷基單取代或多取代的[2.2.11-或|3丄1|雙環(huán)碳環(huán)部分、金 剛烷基，或是任選4皮羥基、羥甲基或(任選被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或卣 素單取代或分別雙取代的)苯基單取代或分別多取代的(C,_8)烷基；
h) 取代的金剛烷基。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，游離形式或^r口成鹽形式的N-(N，-取代的M乙?；?-2-氰基吡咯烷由通式(I )表示，其中
R為RR,aN(CH2)m-，其中
R,為任選被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、囟素、三氟甲基、氰基或硝基單 取代或分別雙取代的吡咬基或嘧梵基部分；或是任選被低級(jí)烷基、低級(jí)烷 氧基或鹵素單取代或分別雙取代的苯基；
R,a為氫或(d_8)烷基；和
m為2或3。
更優(yōu)選地，游離形式或酸加成鹽形式的N-(N，-取代的氨基乙酰基)-2-氰基吡咯烷由通式(I )表示，其中
R為RRlaN(CH2)m-，其中
R，為任選被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、卣素、三氟甲基、氰基或硝基單 取代或分別雙取代的吡咬基部分；
R,a為氫或(C,-8)烷基；和 m為2或3;
最優(yōu)選地，通式I的N-(N，-取代的氨基乙?；?-2-氰基吡咯烷為 (S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2-基氨基}乙基-氨基乙?；鶀-2-氰基-吡咯烷 (DPP728 )或(S)-l-[(3-幾基-l-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷 (LAF237 )。
在另 一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述DPP- IV抑制劑選自游離形式的或酸
加成鹽形式的通式n、 in、 iv和v的化合物
A-B (通式n， G1和G2組)
ze 一A- B
(通式m, G3組)
(通式IV， G3組)和
A-B
e —A- B
(通式V， G3組)
s —A-B 其中B為<formula>formula see original document page 13</formula>
f為1或2; g為0， 1或2;
X為CH2、 O、 S、 SO、 S02、 NH或NRa"其中Roc，為低級(jí)烷基(C, 至C6);
-Y為-N、 -CH或-C- (當(dāng)A的-CO基團(tuán)被-CH-或-CF-替代時(shí))； Roc為H、 CN、 CHO、 B(OH)2、 P03H或其酯、CC-Ra7，或CH=NR
a8，其中R(X7為H、 F、低級(jí)烷基(C，至C6)、 CN、 N02、 ORa9、 C02R
ot9或COR(X9; Rot9為低級(jí)烷基(C，至C6); Rocs為Ph、 OH、 ORa9、
()CORa9或OBn; A連4妾于Y上； 其中，對(duì)于Gl組化合物，
(a)當(dāng)Roc為氫時(shí)，A是得自帶有環(huán)狀脂肪族側(cè)鏈的ot-氨基酸的oc-氨基
-?；鶊F(tuán)或是具有以下通式的P-氨基-?；鶊F(tuán)，
<formula>formula see original document page 13</formula>
其中h為1至6，在每種情況下，所述環(huán)均任選為不飽和的和/或存在雜原
子取代；
(b) 當(dāng)Roc為CN、 CC-Rot7或CH^N-Rcts時(shí)，A是如(a)中所定 義的基團(tuán)，并且除此之外也可以得自任何帶有親脂性側(cè)鏈的L-a-氨基酸；
(c) 當(dāng)Rcx為CHO或B(OH)2時(shí)，A為如(a)中所定義的P-氨基-酰基基團(tuán)；
對(duì)于G2組化合物，Rot為H、 CN、 C^C-Rot7或-CH-N-Rct8，并且 A為<formula>formula see original document page 14</formula>
或
其中a為1至5; D1為-G-(CH2)b-(Ra4)q-Roc3; G為O、 NH或NMe; b 為0至12; q為0至5; G不為氧時(shí)，D'為D1; Rou為Z-NH-(CH;;)c-或 NH-Z-(CH2)c-，其中c為1至12并且Z為CO、 CH2或S02; R(X3為C02H 或其酯、CONH2、 CONHNH2、 CONRot5Rcc6、 CONHN R ot 5 R cc 6、 P03H 或其酯、S03H、 S02NH2、 S02NRot5Rot6、 OH、 ORas、取代或未取4戈 的芳基或雜芳基、NH2、 NRa5Rct6、 NHC02Roc5、 NHS02NRct5Ra 6、 NHCORoc5、 NH-S02Ra5、 NH-CH(:NRa5) N Ra5Ra6、 NHCONH Rot5Ra6、糖、CO-氨J4t、 NHCO-氨l^t或-NHCS-氨14t;并且R(Xs 和Rou各自獨(dú)立地選自氫和不超過8個(gè)原子的環(huán)烷基、低級(jí)烷基和氟代 烷基，和不超過ll個(gè)原子的芳基、雜芳基及烷基雜芳基，或R0Cs和Ra 6可共同形成一個(gè)鏈(C3至Cs);或者A為
其中Ra^)為H或Me，所述環(huán)可以含有多個(gè)雜原子，E為J-(CH2)b-(Roc 4)q-Ra3， J為CO、 CH2或S02，并且a、 b、 q、 Roc3和R(X4是如(i) 中所定義的基團(tuán)；或者A為其中Roc2為H或Me，所述環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，并且L為 (CH2)d-(CO)r-(CH2)b-(R cx 4)q-R oc 3或(CH2)e-NR a 10-(CH2)b-(R oc 4)q-R a 3 ， 其中r為0或l， d為0至4， e為2至4，并且b、 q、 Rot3和R(x4是如 (i)中所定義的基團(tuán)；
對(duì)于G3組化合物，每個(gè)B可以具有任何以上所定義的本體，每個(gè)A 可以選自任何以上G2組的結(jié)構(gòu)(i)(ii)或(iii)，其中殘基A中的端基R ocj皮一個(gè)共享基團(tuán)-s -co- s -或-e; - s -或_(0-取>[戈，并且s和co各自獨(dú)立地 選自CH2、 O、 NH、 CO、 S、 S02、 Ph和NHMe;
并且在G2和G3組中，至少有一個(gè)鏈中的亞甲基可以被其生物電子等 排體替代，或者任何在G1、 G2或G3組化合物中連接A和B的酰胺基團(tuán) 或任何在G2或G3組化合物中處于側(cè)鏈A中的酰胺基團(tuán)可以凈皮酰胺的生 物電子等排體替代。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，DPP-rv抑制劑為游離形式或酸加成鹽形
式的通式VI的化合物。
<formula>formula see original document page 15</formula>
(VI )
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，DPP-IV抑制劑為N-肽基-O-芳酰基羥胺或 其可藥用的鹽。芳?；鶠槔巛粱驶虮綍貂；?，所述苯甲酰基是未取 代的或被例如低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、囟素或優(yōu)選硝基單取代或雙取代。肽基部分優(yōu)選包含2個(gè)oc-氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨 酸、賴氨酸或脯氨酸，其中直接與羥胺氮原子連接的ct-氨基酸優(yōu)選為脯氨酸。
優(yōu)選地，N-肽基-o-芳?；u胺為通式vn的化合物或其可藥用鹽，
其中
j為0， 1或2;
Re ,表示天然氨基酸的側(cè)鏈；和 RE2表示低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、卣素或硝基。
在本發(fā)明的一個(gè)非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，N-肽基-O-芳?；u胺為通式 Vila的化合物或其可藥用的鹽。
在一個(gè)非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，組分(a) 0 -1￥抑制劑是(8)-1-{2-|5-氰基-吡啶-2-基]氨基}乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷(DPP728 ),組分(b ) 埃坡霉素衍生物為埃坡霉素B。
在另一個(gè)非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，組分(a) 0 -1￥抑制劑為(8)-1-1(3-羥基-l-金剛烷基)氨基l乙?；?2-氰基-吡咯烷(LAF237),組分(b)埃坡 霉素衍生物為埃坡霉素B。
本發(fā)明特別地涉及一種組合制劑，其包含(a) —個(gè)或多個(gè)單位劑量形
(Vila)式的DPP-IV抑制劑和(b) —個(gè)或多個(gè)單位給藥形式的通式I的埃坡霉素 衍生物，尤其是埃坡霉素B。
一種組合將在下文中被稱為本發(fā)明的組合，所述組合包含(a)止瀉藥 和(b )通式I的埃坡霉素衍生物(其中化合物A表示氧或NRN，其中RN 為氫或低級(jí)烷基，R為氫或低級(jí)烷基，并且Z為氧或一個(gè)鍵)和任選至少 一種可藥用的輔料，其中的活性成分在各種情況中以游離形式或可藥用鹽 的形式存在。
如果在此沒有另外說明，當(dāng)本發(fā)明的組合中所使用的組合伙伴是以如市 售的單一藥物的形式被使用時(shí)，可以按照各種市售藥物的藥品說明書中所 提供的信息確定它們的劑量和給藥方式，以獲得在此所述的有益作用。
止瀉藥是作為 一種預(yù)防措施在整個(gè)周期內(nèi)施用或于腹瀉出現(xiàn)、需要時(shí)施用。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，受試對(duì)象每周一次接受通式I的埃 坡霉素衍生物，持續(xù)數(shù)周例如3周，隨后停藥一周或數(shù)周；止瀉藥是作為 預(yù)防措施施用的，其通過在開始施用埃坡霉素衍生物前預(yù)先向受試者施用 并在整個(gè)周期中持續(xù)施用；或預(yù)先不施用而在整個(gè)周期中持續(xù)施用；或在 任選預(yù)先施用止瀉藥的情況下在治療周期期間出現(xiàn)腹瀉、需要時(shí)施用。例 如，當(dāng)埃坡霉素衍生物凈皮每周一次施用，持續(xù)3周、停藥1周時(shí)，則每4 周的間隔將凈皮作為 一個(gè)周期。
止瀉藥的有效量AA以預(yù)防、控制或消除與施用埃坡霉素^f生物有關(guān)的 腹瀉的量。特別地，當(dāng)腹瀉是埃坡霉素衍生物，特別是埃坡霉素B的劑量 相關(guān)毒性時(shí)，所述有效量是可以增加埃坡霉素^f生物的可施用量的量。
本發(fā)明的組合可以是組合制劑或藥物組合物。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種藥物組合物，其包含對(duì)增殖性疾病聯(lián)合治 療有效量的本發(fā)明的組合，即在這種藥物組合物中，組合伙伴(a)和(b) 是在固定組合中被一起施用的。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以以本身已知的方法制備，并且適合于經(jīng)腸 道內(nèi)(如口服或直腸)和腸道外施用于哺乳動(dòng)物(溫血?jiǎng)游?，包括人類。所述新的藥物組合物包含例如約10%至約100%、優(yōu)選約20%至約60 %的活性成分。用于腸道內(nèi)或腸道外施用的、用于聯(lián)合治療的藥物制劑是 例如那些單位劑量形式的藥物制劑，如糖衣片劑、片劑、膠嚢或栓劑，此 外還有針劑。如果沒有特別指出，這些制劑是以本身已知的方法制備的， 例如通過常規(guī)的混合、制粒、包糖衣、溶解或凍干過程制備。由于必需的 有效量可以通過施用多個(gè)劑量單位而達(dá)到，因此在單一劑量的每種劑型中 所含有的組合伙伴的單位含量無需構(gòu)成有效量。
在制備用于口服劑型的組合物的過程中，可以使用任何常用的藥物介質(zhì) 如，例如水、乙二醇、油類、醇類、香味劑、防腐劑、著色劑；或在制備 口服固體劑型如，例如粉末劑、膠嚢或片劑的情況下，可以使用載體如淀 粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑(granulating agent )、潤(rùn)滑劑、粘 合劑、崩解劑等，而且固體口服制劑優(yōu)于液體制劑。由于便于施用，片劑 和膠嚢代表了最有利的口服單位劑量形式，在這種情況下，顯然需要使用 固體藥物載體。
特別地，本發(fā)明的組合的每種組合伙伴的治療有效量可以分別施用，即 所述組分可以同時(shí)或按任意順序連續(xù)施用。例如，才艮據(jù)本發(fā)明的治療增殖 性疾病的方法可包含以合并有效量、優(yōu)選以協(xié)同有效量(例如以對(duì)應(yīng)于在 此所述量的日劑量)同時(shí)或按任意順序連續(xù)地(i)施用游離或可藥用鹽形 式的第一個(gè)組合伙伴和(ii)施用游離或可藥用鹽形式的第二個(gè)組合伙伴。 本發(fā)明的組合的各個(gè)組分可以于治療期間的不同時(shí)間分別施用或以分次或 單次聯(lián)用的形式被同時(shí)施用。 一種藥物可以例如是經(jīng)腸道內(nèi)施用的制劑而 另一種可以經(jīng)腸道外施用。此外，術(shù)語"施用"也包括使用那些在體內(nèi)轉(zhuǎn) 化為組合伙伴本身的組合伙伴的前體藥物。因此，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為本發(fā)明包含 全部這些同時(shí)或交替治療的方案，并且應(yīng)該相應(yīng)地對(duì)術(shù)語"施用"進(jìn)行解 釋。
本發(fā)明的組合中使用的每種組合伙伴的有效劑量可以根據(jù)所使用的具 體化合物或藥物組合物、給藥方式、所治療的病情、所治療病情的嚴(yán)重程 度而改變。因此，本發(fā)明的組合的劑量方案是根據(jù)包括給藥途徑和患者的腎和肝功能在內(nèi)的多種因素進(jìn)行選擇的。 一位具備常規(guī)技能的內(nèi)科醫(yī)生、 臨床醫(yī)生或獸醫(yī)能夠容易地確定預(yù)防、控制或阻止病情ii^所需的單一活 性成分的有效量并開出處方。在使埃坡霉素衍生物的濃度處于可產(chǎn)生療效 但不出現(xiàn)毒性的范圍內(nèi)的過程中，為了獲得最佳精度，需要一個(gè)基于活性 成分到達(dá)目標(biāo)部位的動(dòng)力學(xué)的給藥方案。這涉及活性成分的分布、平衡和 消除因素。
如果所述溫血?jiǎng)游餅槿祟?，通式I化合物的劑量?jī)?yōu)選為每周一次，每次
約0.25至75 mg/m2、優(yōu)選0.5至50 mg/m2，例如對(duì)于成人患者所述劑量為 2.5mg/m2，持續(xù)2至4周例如3周，隨后停藥6至8天。
根據(jù)已確立的止瀉藥的給藥方案，止瀉藥優(yōu)選l次/日至4次/日施用。
如果使用DPP-IV抑制劑，其優(yōu)選根據(jù)用于治療糖尿病的已知方案被施 用。優(yōu)選地，所述劑量為25mg/日至1000mg/日。
此外，本發(fā)明涉及治療患有增殖性疾病的溫血?jiǎng)游锏姆椒?，所述方法?括向動(dòng)物施用一定量的本發(fā)明的組合，所述的量在治療上對(duì)增殖性疾病是 有效的并可以使任何與施用埃坡霉素衍生物有關(guān)的腹瀉減少。
此外，本發(fā)明涉及本發(fā)明的組合用于治療增殖性疾病的用途和用于制備 用來治療增殖性疾病的藥物的用途。
此外，本發(fā)明提供了一種商業(yè)包，其包含作為活性成分的本發(fā)明的組合 以及在治療增殖性疾病的過程中用于同時(shí)、分別或連續(xù)使用所述組合的說 明書。
以下實(shí)施例闡明了上述發(fā)明，但是它們并不意味著從任何方面限制本發(fā) 明。通過相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵部梢源_定本發(fā)明的組合 的有益作用。
實(shí)施例1:對(duì)l位患有增殖性疾病的人類患者進(jìn)行了 6個(gè)周期的埃坡霉 素B的治療，其中每個(gè)周期包括每周一次、5分鐘靜脈推注或15分鐘靜 脈推注2.5mg的埃坡霉素，持續(xù)三周，隨后中止14天。在整個(gè)治療期間， 所述患者接受2mg/日至16mg/日的洛哌丁胺鹽酸鹽以控制腹瀉。實(shí)施例2:對(duì)1位患有增殖性疾病的人類患者進(jìn)行了 6個(gè)周期的埃坡霉 素B的治療，其中每個(gè)周期包括每周一次、5分鐘靜脈推注2.5mg的埃坡 霉素B，持續(xù)三周，隨后中止14天。當(dāng)出現(xiàn)腹瀉時(shí)，所述患者可接受不 超過16mg/日的洛P底丁胺鹽酸鹽。
實(shí)施例3:對(duì)1位患有增殖性疾病的人類患者進(jìn)行了 6個(gè)周期的埃坡霉 素B的治療，其中每個(gè)周期包括每周一次、5分鐘靜脈推注2.5mg的埃坡 霉素B，持續(xù)三周，隨后中止14天。在整個(gè)治療期間，所述患者接受1 至6次50mg/日劑量的DPP728以控制腹渴。
實(shí)施例4:對(duì)1位患有增殖性疾病的人類患者進(jìn)行了 6個(gè)周期的埃坡霉 素B的治療，其中每個(gè)周期包括每周一次、5分鐘靜脈推注2.5mg的埃坡 霉素B，持續(xù)三周，隨后中止14天。當(dāng)出現(xiàn)腹瀉時(shí)，所述患者可接受不 超過300mg/日的DPP728。
實(shí)施例5:對(duì)1位患有增殖性疾病的人類患者進(jìn)行了 6個(gè)周期的埃坡霉 素B的治療，其中每個(gè)周期包括每周一次、15分鐘內(nèi)靜脈推注2.5mg的 埃坡霉素B，持續(xù)三周，隨后中止14天。在整個(gè)治療期間，所述患者接 受1至6次50mg/日劑量的LAF237以控制腹渴。
實(shí)施例6:對(duì)l位患有增殖性疾病的人類患者進(jìn)行了 6個(gè)周期的埃坡霉 素B的治療，其中每個(gè)周期包括每周一次、5分鐘內(nèi)靜脈推注2. 5mg的埃 坡霉素B，持續(xù)三周，隨后中止14天。當(dāng)出現(xiàn)腹瀉時(shí)，所述患者可接受 不超過300mg/日的LAF237。
權(quán)利要求
1.一種用于同時(shí)、分別或連續(xù)使用的組合制劑，其包含(a)止瀉藥和(b)通式I的埃坡霉素，以及任選至少一種可藥用的載體，其中活性成分(a)和(b)以游離形式或可藥用鹽的形式存在，其中A表示氧或NRN，其中RN為氫或低級(jí)烷基，R為氫或低級(jí)烷基，并且Z為氧或一個(gè)鍵。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的組合制劑，其含有通式I的埃坡霉素，其中A表 示氧，R為低級(jí)烷基或氫，并且Z為氧或一個(gè)鍵。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的組合制劑，其中所述止瀉藥是預(yù)防或控制與施用 游離形式或可藥用鹽形式的通式I的埃坡霉素有關(guān)的腹瀉的止渴藥。
4. 根椐權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的組合制劑，其中所述止瀉藥是二肽基肽 酶-IV抑制劑或合成阿片類止瀉藥。
5. 止瀉藥在制備其與游離形式或可藥用鹽形式的通式I的埃坡霉素的 組合制劑中的用途，其中所述止瀉藥用于預(yù)防或控制與施用游離形式或可 藥用鹽形式的通式I的埃坡霉素有關(guān)的腹瀉，其中化合物A表示氧或NRN，其中RN為氫或低級(jí)烷基，R為氫或低級(jí)烷(I )(I )基，并且z為氧或一個(gè)鍵。
6. 權(quán)利要求5的用途，其中埃坡霉素為埃坡霉素B。
7. 權(quán)利要求5的用途，其中所述止瀉藥是預(yù)防或控制與施用游離形式 或可藥用鹽形式的通式I的埃坡霉素有關(guān)的腹瀉的止瀉藥。
8. 權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)的用途，其中所述止瀉藥是二肽基肽酶-IV抑 制劑或合成阿片類止馮藥。
9. 藥物組合物，其包含對(duì)增殖性疾病聯(lián)合治療有效量的權(quán)利要求1-4 中任一項(xiàng)的組合制劑和至少一種可藥用的載體。
10. 權(quán)利要求l-4中任一項(xiàng)的組合制劑的用途，其用于制備用來治療增 殖性疾病的藥物。
11. 止瀉藥與通式I的埃坡霉素的組合制劑的用途，其用于制備用來治 療增殖性疾病的藥物，<formula>formula see original document page 3</formula>其中化合物A表示氧或NRN，其中Rjv為氫或低級(jí)烷基，R為氫或低級(jí)烷 基，并且Z為氧或一個(gè)鍵。
12. 權(quán)利要求ll的用途，其中所述止瀉藥是預(yù)防或控制與施用游離形 式或可藥用鹽形式的通式I的埃坡霉素有關(guān)的腹瑪?shù)闹宫斔帯?br> 13. 權(quán)利要求11或12的用途，其中所述止渴藥是二肽基肽酶-IV抑制 劑或合成阿片類止瀉藥。
14. 一種商品包，其包含(a)止瀉藥和(b)通式I的埃坡霉素，(I )其中化合物A表示氧或NRN，其中RN為氫或低級(jí)烷基，R為氫或低級(jí)烷 基，并且Z為氧或一個(gè)鍵；以及在治療增殖性疾病的過程中用于同時(shí)、分 別或連續(xù)使用所述組合制劑的說明書。
15. 權(quán)利要求14的商品包，其中所述止瀉藥是預(yù)防或控制與施用游離 形式或可藥用鹽形式的通式I的埃坡霉素有關(guān)的腹瀉的止瀉藥。
16. 權(quán)利要求14或15的商品包，其中所述止瀉藥是二肽基肽酶-IV抑 制劑或合成阿片類止瀉藥。
17. —種組合制劑，其包含游離形式或可藥用鹽形式的(a)—個(gè)或多 個(gè)單位劑量形式的止瀉藥和(b) —個(gè)或多個(gè)單位劑量形式的通式I的埃 坡霉素，其中化合物A表示氧或NRN，其中RN為氫或低級(jí)烷基，R為氬或低級(jí) 烷基，并且Z為氧或一個(gè)鍵。
18. 權(quán)利要求17的組合制劑，其中所述止瀉藥是預(yù)防或控制與施用游 離形式或可藥用鹽形式的通式I的埃坡霉素有關(guān)的腹瀉的止瀉藥。
19. 權(quán)利要求17或18的組合制劑，其中所述止瀉藥是二肽基肽酶-IV 抑制劑或合成阿片類止瀉藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及埃坡霉素衍生物和止瀉藥如DPP-IV抑制劑聯(lián)用治療增殖性疾病。
文檔編號(hào)A61PGK101612401SQ20091016090
公開日2009年12月30日 申請(qǐng)日期2002年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月19日
發(fā)明者D·格里利, H·F·施蘭, J·D·羅瑟梅爾, 陳恬玲 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司