專利名稱：貼劑和貼劑制劑的制作方法
技術領域：
0001
本發(fā)明涉及貼劑和貼劑制劑，所述貼劑和貼劑制劑兩者均在載體的至少一個表面上具有粘合劑層。

背景技術：
0002
近年來研發(fā)了可通過皮膚表面等給予身體藥物的多種貼劑制劑，如可用于保護皮膚等的貼劑和泥敷劑、帶制劑等，相關技術描述于例如以下公布中。
0003
JP-A-10-504552公開一種由聚酯片和醫(yī)用壓敏粘合劑組成的貼劑，所述醫(yī)用壓敏粘合劑包含(a)含指定比例共聚(甲基)丙烯酸的自粘合聚丙烯酸酯共聚物，(b)包含堿性氨基的聚合物和(c)在片上施加的增塑劑。此公布表明，粘合劑應具有最低水平的粘著性，在由排汗等的水存在下，這又變成較高粘著性。
0004
然而，此公布未公開乙烯基吡咯烷酮，甚至未提出乙烯基吡咯烷酮、含羧基的單體和(甲基)丙烯酸酯的共聚。
0005
JP-A-2000-44904公開一種具有粘合劑層的貼劑制劑，所述粘合劑層通過混合由指定比例的酸、丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸共聚得到的共聚物(組分A)、甲基丙烯酸氨基烷基酯/甲基丙烯酸烷基酯共聚物(組分B)、預定的液體組分(組分C)和藥物，并使混合物交聯(lián)來形成(實施例3)。此公布描述此貼劑制劑顯示良好平衡的藥物溶解性和對皮膚的粘著性。
0006
然而，此公布未公開或提出在粘合劑層中包含一種含具有堿性基團的單體的具體共聚物，所述具體共聚物獨立于含乙烯基吡咯烷酮的共聚物。
0007
另外，上述參考文獻均未公開或提出將酸性化合物加到粘合劑層。此外，上述參考文獻均未指出在由排汗等的水存在下剝離時消除皮膚上的粘合劑殘余物，和在由排汗等的水存在下防止從皮膚掉下的問題。
專利文獻1JP-T-H10-504552 專利文獻2JP-A-2000-44904

發(fā)明內(nèi)容
待本發(fā)明解決的問題 0008
鑒于上述，本發(fā)明旨在提供能夠在由排汗等的水存在下剝離時消除皮膚上的粘合劑殘余物，并且在由排汗等的水存在下防止從皮膚掉下的貼劑。
問題解決方法 0009
發(fā)明人為試圖解決以上問題進行了深入的研究，并且發(fā)現(xiàn)，其中多種具體共聚物通過混合交聯(lián)的含酸性化合物的粘合劑層有效在由排汗等的水存在下保持粘合劑層的內(nèi)聚力，并且在由排汗等的水存在下防止從皮膚掉下。出人預料的是，在將酸性化合物加到粘合劑層時，粘合劑層甚至在由排汗等的水存在下也不易從皮膚分離，而與其粘著力無關。
0010
因此，本發(fā)明提供 (1)一種貼劑，所述貼劑包括載體和在載體的至少一個表面上提供的粘合劑層， 其中所述粘合劑層通過使以下組分(A)至組分(D)的混合物交聯(lián)來形成 (A)由包含羧基的單體、(甲基)丙烯酸酯和乙烯基吡咯烷酮作為主要成分共聚得到的共聚物； (B)由具有堿性基團的單體作為主要成分共聚得到的共聚物； (C)液體組分，和 (D)酸性化合物； (2)(1)的貼劑，其中所述粘合劑層通過化學交聯(lián)處理來交聯(lián)； (3)(1)或(2)的貼劑，其中以相對于45重量份組分(A)1-20重量份的比例混合組分(B)； (4)(1)至(3)中任一項的貼劑，其中所述堿性基團為至少一種選自任選取代的氨基、吡啶基和咪唑基的基團； (5)(1)至(4)中任一項的貼劑，其中所述粘合劑層通過以提供組分(B)中堿性基團0.2倍或更高摩爾數(shù)的質(zhì)子的量加入組分(D)來獲得；和 (6)一種貼劑制劑，所述貼劑制劑包括(1)至(5)中任一項的貼劑，其中所述粘合劑層包含藥物。
發(fā)明效果 0011
由于在其粘合劑層中包含含乙烯基吡咯烷酮的具體共聚物、含具有堿性基團的單體的具體共聚物和酸性化合物的組合，因此，本發(fā)明的貼劑可在由排汗等的水存在下保持粘合劑層的內(nèi)聚力。因此，本發(fā)明的貼劑對消除內(nèi)聚破壞，在排汗等期間從皮膚剝離時消除皮膚表面上的粘合劑殘余物，以及在由排汗等的水存在下阻止從皮膚容易分離提供顯著的效果。
0012
另外，由于粘合劑層有效在本發(fā)明的貼劑中交聯(lián)，粘合劑層可保留大量的液體組分，因此有效提供類凝膠結(jié)構(gòu)。因此，粘合劑層在施加到皮膚期間提供優(yōu)良柔軟感受，并且在剝離期間不易對皮膚產(chǎn)生刺激。



圖1示出顯示本發(fā)明的貼劑或貼劑制劑的一個實施方案的示意截面圖。
符號說明
0013
1載體 2粘合劑層 3隔離襯墊 10貼劑或貼劑制劑
具體實施例方式0014
作為本發(fā)明所用載體，優(yōu)選組成粘合劑層的共聚物、液體組分、藥物(要包含時)等很小可能滲透通過并且從其背面損失。
0015
具體地講，可使用聚酯、尼龍、偏氯綸、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、烯烴離子聚合物(surlyn)、金屬箔等的單一薄膜、層壓膜等。
0016
為了改善載體和下述粘合劑層之間的粘著力(固定力)，載體優(yōu)選為兩者均由上述材料組成的無孔塑性薄膜和多孔薄膜的層壓膜。在此情況下，粘合劑層優(yōu)選形成于多孔薄膜側(cè)上。
0017
用能夠改善對粘合劑層的固定力的薄膜作為多孔薄膜。具體地講，使用紙、織造織物、非織造織物、機械穿孔片等。在這些材料中，從操作性等方面看，紙、織造織物和非織造織物特別優(yōu)選。
0018
在本發(fā)明的貼劑中，要在上述載體的至少一種載體上形成的粘合劑層為具有適合彈性的交聯(lián)結(jié)構(gòu)，這種交聯(lián)結(jié)構(gòu)由多種具體共聚物組分(A)和組分(B)、液體組分(C)和酸性化合物(D)的混合物交聯(lián)獲得。它可具有所謂的類凝膠結(jié)構(gòu)。
0019
首先，可由含羧基的單體、乙烯基吡咯烷酮和(甲基)丙烯酸酯作為主要成分共聚得到用于上述組分(A)的共聚物。用于組分(A)的共聚物主要作為粘合劑層的一種組分改善與要加入的液體組分的粘著性和相容性。
0020
用于上述組分(A)的共聚物的含羧基的單體的實例包括(甲基)丙烯酸、衣康酸、馬來酸、馬來酸酐等。這些單體可單獨或作為兩種或更多種的混合物使用。從制成帶的反應性和粘著性方面看，優(yōu)選使用丙烯酸。從作為粘著性能的粘著性和內(nèi)聚，在粘合劑層中包含藥物時的藥物釋放能力、粘合劑層交聯(lián)處理期間的反應性等方面，這些單體的比例優(yōu)選為組分(A)共聚物的1-20％重量，更優(yōu)選1-10％重量。
0021
作為上述組分(A)共聚物中的乙烯基吡咯烷酮，可使用N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮等，這些乙烯基吡咯烷酮可單獨或作為兩種或更多種的混合物使用。從反應性方面，優(yōu)選使用N-乙烯基-2-吡咯烷酮。從內(nèi)聚力方面，其比例優(yōu)選為組分(A)共聚物的10-30％重量，更優(yōu)選19-30％重量。
0022
雖然對上述組分(A)共聚物中的(甲基)丙烯酸酯沒有特別限制，從粘著性等方面，優(yōu)選使用烷基碳數(shù)不小于4的(甲基)丙烯酸烷基酯。具體地講，可使用具有4至13碳數(shù)直鏈或支鏈烷基(如丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等)的(甲基)丙烯酸烷基酯，可單獨或作為兩種或更多種的混合物使用。
0023
從在環(huán)境溫度粘著性方面，更優(yōu)選使用其中烷基為丁基、2-乙基己基或環(huán)己基的(甲基)丙烯酸烷基酯，最優(yōu)選使用其中烷基為2-乙基己基的(甲基)丙烯酸烷基酯。從粘著性方面，可將這些單體的比例設置為任何水平，只要落入組分(A)共聚物的優(yōu)選30-89％重量，更優(yōu)選60-80％重量的范圍。
0024
上述(甲基)丙烯酸烷基酯不限于以上列舉的那些作為實例，顯然可組合使用所述烷基以外的基團的酯化合物、烷基碳數(shù)為1至3的(甲基)丙烯酸烷基酯和烷基碳數(shù)不小于14的(甲基)丙烯酸烷基酯，只要能顯示本發(fā)明的效果。
0025
在本發(fā)明中，用組分(B)的共聚物作為一種成分改善粘合劑層的粘著性，并在粘合劑層包含藥物時改善藥物溶解性。上述共聚物組分(B)可由具有堿性基團的單體作為主要成分共聚得到。
0026
在上述組分(B)的共聚物中，從操作性(如反應性)等方面，優(yōu)選包含具有堿性氮原子的基團的單體作為含堿性基團的單體。具有此堿性氮原子的基團的實例包括任選取代的氨基(特別是烷基氨基)、吡啶基、咪唑基等。具有含堿性氮原子的基團的單體的實例包括其上具有側(cè)鏈的丙烯酸類單體或乙烯基單體等。更具體地講，優(yōu)選使用烷基碳數(shù)為1至4的(甲基)丙烯酸單烷基氨基酯或二烷基氨基酯(如(甲基)丙烯酸氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基丙酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基丁酯等)、乙烯基吡啶、乙烯基咪唑等。在這些中，從操作性(如反應性)等方面，具有堿性基團的單體優(yōu)選為(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯。具有堿性基團的這些單體可單獨或作為兩種或更多種的混合物使用。從與組分(A)共聚物的相容性、要保持的粘著性等方面，這些單體的比例優(yōu)選為組分(B)共聚物的20-70％重量，更優(yōu)選30-60％重量。
0027
另外，上述組分(B)的共聚物優(yōu)選包括(甲基)丙烯酸酯，以調(diào)節(jié)粘合劑層的粘著性。雖然對上述組分(B)共聚物中的(甲基)丙烯酸酯沒有特別限制，從粘著性等方面，優(yōu)選使用具有碳數(shù)為一或更多的烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯。具體地講，可使用其中烷基為具有1至10碳數(shù)直鏈或支鏈烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)的(甲基)丙烯酸烷基酯，可單獨或兩種或更多種組合使用。從與共聚物組分(A)的相容性、調(diào)節(jié)粘著性等方面，(甲基)丙烯酸酯的比例(使用多種時作為總量)優(yōu)選為共聚物組分(B)的30-80％重量，更優(yōu)選40-70％重量。
0028
如必要，上述組分(A)和組分(B)的共聚物可分別與任何量的其他可共聚單體共聚，只要能保持本發(fā)明中各組分的性質(zhì)。可根據(jù)已知的方法進行共聚反應，例如，包括在50至70℃溶劑(乙酸乙酯等)中使上述單體和聚合引發(fā)劑(例如過氧化苯甲酰、2，2’-偶氮雙異丁腈等)反應5至48小時的方法。
0029
在上述組分(A)和組分(B)的共聚物中，以粘著期間的舒適性和粘合劑層包含藥物時藥物溶解性平衡的觀點，最優(yōu)選作為組分(A)的共聚物是由60-80％重量丙烯酸2-乙基己酯、19-30％重量N-乙烯基-2-吡咯烷酮和1-10％重量丙烯酸作為主要成分共聚得到的共聚物，最優(yōu)選作為組分(B)的共聚物是由30-60％重量甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯與15-40％重量(優(yōu)選20-40％重量)甲基丙烯酸甲酯和15-40％重量(優(yōu)選20-40％重量)甲基丙烯酸丁酯作為主要成分等共聚得到的共聚物。
0030
盡管組分(A)和組分(B)的總重量相對于粘合劑層總重量的比例不受特別限制，優(yōu)選為粘合劑層總重量的30-65％重量，更優(yōu)選35-60％重量，以給予粘合劑層足夠的粘著性。盡管組分(A)和組分(B)的比例不受特別限制，優(yōu)選混合相對于45重量份組分(A)1-20重量份(更優(yōu)選1.5-12.5重量份)的組分(B)。本發(fā)明的貼劑顯示足夠的粘著力，在包含藥物并且組分(B)不小于1重量份時還顯示足夠的藥物溶解性，在組分(B)不大于20重量份保持適合的粘著力并在分離時抑制對皮膚的刺激。
0031
要在粘合劑層中與本發(fā)明的上述組分(A)和組分(B)一起包含的液體組分(作為組分(C))均勻溶解和分散于粘合劑層中，使交聯(lián)的粘合劑層塑化成類凝膠態(tài)，并得到柔軟感。換句話講，在本發(fā)明中可通過加入組分(C)引起交聯(lián)膠凝減小從皮膚表面剝離本發(fā)明的丙烯酸類膠帶和透皮吸收制劑時粘著力(皮膚粘著力)產(chǎn)生的疼痛和皮膚刺激。另外，由于粘合劑層如上所述塑化，在作為貼劑制劑包含藥物時，藥物得到良好的自由擴散性，這又改善在皮膚表面上的釋放能力(轉(zhuǎn)移到皮膚上)。
0032
對組分(C)沒有特別限制，只要組分(C)具有與上述組分(A)和組分(B)的相容性，并且對粘合劑層具有塑化作用。從相容性方面，優(yōu)選使用有機液體組分。其實例包括二醇(如乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇等)、脂肪和油(如橄欖油、蓖麻油、角鯊烯、羊毛脂等)、有機溶劑(如乙酸乙酯、乙醇、二甲基癸基亞砜、甲基辛基亞砜、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、十二烷基吡咯烷酮、異山梨醇等)、液體表面活性劑、增塑劑(如乙?；鶛幟仕崛□?、己二酸二異丙酯、苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、乙?；鶛幟仕崛□サ?、烴(如液體石蠟等)、乙氧基化硬脂醇、甘油脂肪酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸異十三烷酯、月桂酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、油酸乙酯、油酸、己二酸二異丙酯、棕櫚酸異丙酯、1，3-丁二醇等。這些可單獨或作為兩種或更多種的混合物使用。
0033
在上述組分(C)的液體組分中，優(yōu)選有機液體組分包括脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯(特別為單酸甘油酯、甘油二酯或甘油三酯)、乙?；鶛幟仕崛□ァ?br> 0034
這些脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯可以為對使粘合劑層塑化顯示作用的任何脂肪酸酯。為保持與上述丙烯酸類共聚物的相容性并防止在加熱步驟制備貼劑中揮發(fā)，包含具有下述碳數(shù)的脂肪酸是優(yōu)選的。
0035
另外，為保持貼劑的保存穩(wěn)定性，上述脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯優(yōu)選包含在分子中沒有雙鍵的脂肪酸。另外，在下述貼劑制劑的情況下，在單位面積藥物含量高時，超過飽和溶解度的藥物可能在制劑中結(jié)晶。因此，要加入的脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯優(yōu)選為不會不利影響藥物的結(jié)晶和沉淀速率及所得制劑外觀和保存穩(wěn)定性的那些脂肪酸酯。
0036
因此，優(yōu)選用由優(yōu)選具有12-16(更優(yōu)選12-14)碳數(shù)的高級脂肪酸和優(yōu)選具有1-4碳數(shù)的低級一元醇組成的脂肪酸酯作為要使用的脂肪酸酯。
0037
高級脂肪酸的實例優(yōu)選包括月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)和棕櫚酸(C16)，特別是肉豆蔻酸。低級一元醇的實例包括甲醇、乙醇、丙醇和丁醇。它們不限于直鏈醇，可為支鏈醇。優(yōu)選使用異丙醇。因此，最優(yōu)選的脂肪酸酯為肉豆蔻酸異丙酯。
0038
另一方面，優(yōu)選用由具有8-10碳數(shù)的高級脂肪酸和甘油組成的甘油酯作為甘油脂肪酸酯。高級脂肪酸的優(yōu)選實例包括羊脂酸(辛酸，C8)、風呂草酸(壬酸，C9)和羊蠟酸(癸酸，C10)。甘油脂肪酸酯的優(yōu)選實例包括由辛酸和甘油組成的甘油酯(例如，甘油單辛酸酯、甘油二辛酸酯和甘油三辛酸酯)。
0039
組分(C)的比例優(yōu)選為每1重量份上述組分(A)和組分(B)總量0.5-1.5重量份，更優(yōu)選0.7-1.5重量份。當組分(C)的比例在此范圍內(nèi)時，可給予實用皮膚粘著性和低皮膚刺激，并且可在下述貼劑制劑中充分保證藥物釋放能力(皮膚轉(zhuǎn)移能力)。
0040
要作為組分(D)與本發(fā)明的上述組分(A)、組分(B)和組分(C)一起加到粘合劑層的酸性化合物均勻溶解和分散于粘合劑層，使得貼劑難以在由排汗等的水存在下從皮膚剝離。其機理不必澄清，但設想由于組分(B)中堿性基團產(chǎn)生的交聯(lián)結(jié)構(gòu)被組分(D)的酸性化合物略微減弱，這涉及使其他交聯(lián)結(jié)構(gòu)優(yōu)先。
0041
可用酸性有機或無機化合物作為此組分(D)，沒有特別限制。然而，考慮到安全和使用表現(xiàn)，優(yōu)選使用藥學上可接受的酸性化合物。具體實例包括有機酸(如乙酸、乳酸、苯甲酸、水楊酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸、丙酸等)、無機酸(如鹽酸、硫酸、硝酸等)。需要時，這些酸性化合物可加到上述組分(B)中含堿性基團的單體中。
0042
雖然對組分(D)的量沒有特別限制，組分(D)合乎需要以提供組分(B)中堿性基團0.2倍或更多摩爾數(shù)的質(zhì)子的量加入，優(yōu)選0.2至1.6倍或更多，更優(yōu)選0.6至1.4倍，堿性基團優(yōu)選為含堿性氮原子的基團，例如氨基、吡啶基或咪唑基，各基團任選被取代。在本說明書中，當組分(D)為無機化合物時，提供指定摩爾數(shù)質(zhì)子的量是指以化學計量包含指定摩爾數(shù)離子鍵質(zhì)子的量。當組分(D)為有機化合物時，提供指定摩爾數(shù)質(zhì)子的量是指以化學計量包含指定摩爾數(shù)給質(zhì)子基團的量。當組分(D)的量在以上范圍內(nèi)時，貼劑在由排汗等的水存在下幾乎不從皮膚分離，并且可抑制粘合劑層的pH降低和伴隨的皮膚刺激。
0043
在本說明書中，組分(B)中堿性基團的摩爾數(shù)通過以下計算公式計算 組分(B)中堿性基團的摩爾數(shù)＝組分(B)的量[g]×(組分(B)中堿性基團的重量比[％重量]/100)/堿性基團的化學式量 0044
本說明書中，當堿性基團包含堿性氮原子時，組分(B)中堿性基團的重量比[％重量]根據(jù)日本藥典中氮定量方法(Semimicro-Kjeldahl Method)測定的組分(B)中氮的重量比[％重量]和氮的原子量計算。
0045
在本發(fā)明中，對于組分(D)的酸性化合物，一價酸性物質(zhì)(例如，1mol鹽酸)提供1摩爾質(zhì)子，二價酸性物質(zhì)(例如，1mol酒石酸)提供2摩爾質(zhì)子。同樣，1摩爾三價或更多價酸性物質(zhì)提供3或更多摩爾質(zhì)子。
0046
本發(fā)明貼劑中的粘合劑層包含上述組分(A)、組分(B)、組分(C)和組分(D)作為主要成分。在要溶解或混合這些組分時，需要它們彼此相容。因此，混合優(yōu)選使用與水和油兩者相容的兩親溶劑(如異丙醇和甲醇、四氫呋喃、丙酮等)和溶解共聚物的疏水溶劑(如乙酸乙酯等)的混合溶劑。
0047
在本發(fā)明中，混合如上所述進行，優(yōu)選使粘合劑層交聯(lián)形成所謂的類凝膠態(tài)，從而抑制所含液體組分流出，并進一步給予粘合劑層內(nèi)聚力。
0048
交聯(lián)通過物理交聯(lián)(由曝露于輻射，如UV照射、電子束照射等)、化學交聯(lián)等進行。為減小對粘合劑層組分的影響，優(yōu)選化學交聯(lián)。具體地講，利用交聯(lián)劑化學交聯(lián)，如聚異氰酸酯化合物、有機過氧化物、有機金屬鹽、金屬醇化物、金屬螯形化合物、多官能化合物等。
0049
為了有效保證水存在下粘合劑層的內(nèi)聚力，在這些交聯(lián)劑中優(yōu)選使用螯形化合物，特別是鋁螯形化合物。此類交聯(lián)劑直到涂覆和干燥也沒有溶液增稠現(xiàn)象，并且施工性極佳。在此情況下要混合的交聯(lián)劑的量優(yōu)選為相對于100重量份組分(A)聚合物總重量約0.01-2重量份。
0050
由于本發(fā)明的貼劑制劑在使用前保護粘合劑層的粘著面，因此優(yōu)選在粘著面上層壓隔離襯墊。對隔離襯墊沒有特別限制，只要其保證足夠的易剝離性質(zhì)。其實例包括聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯等的薄膜；紙，如高品質(zhì)紙、玻璃紙等；聚烯烴和紙(如高品質(zhì)紙、玻璃紙等)的層壓膜，它們與粘合劑層接觸的面通過施加聚硅氧烷樹脂、氟樹脂等經(jīng)過剝離處理。隔離襯墊的厚度一般為10-200μm，優(yōu)選25-100μm。
0051
從阻擋性質(zhì)和成本方面，由聚酯(特別為聚對苯二甲酸乙二酯)樹脂制成的襯墊優(yōu)選在本發(fā)明中用作隔離襯墊。在此情況下，以操作性觀點，具有約25-100μm厚度更優(yōu)選。
0052
通過用藥物浸漬如上所述貼劑的粘合劑層，可制得貼劑制劑。在此對藥物沒有特別限制，但優(yōu)選使用能夠通過皮膚給予哺乳動物如人等的藥物，即可透皮吸收的藥物。在需要時，可包含兩種或更多種藥物。
0053
這些藥物的比例可適當根據(jù)藥物種類和給藥用途確定。考慮到有效治療或預防的釋放量、經(jīng)濟方面和對皮膚的粘著性，藥物優(yōu)選為粘合劑層總重量的約1-40％重量。
0054
例如，用以下方式制備本發(fā)明的貼劑和貼劑制劑使原料如共聚物、液體組分和藥物(必要時)、交聯(lián)劑等溶于或分散于溶劑，將所得溶液或分散體施加到載體的至少一個表面上，在載體的表面上干燥成粘合劑層，并形成隔離襯墊?；蛘?，在保護用的隔離襯墊的至少一個表面上施加上述溶液或分散體，在隔離襯墊的表面上干燥形成粘合劑層，并使載體粘著到粘合劑層上。優(yōu)選進一步包括固化步驟，以促進粘合劑層交聯(lián)。
實施例 0055
以下參照實施例更詳細地說明本發(fā)明，不應將這些實施例解釋為限制性。在以下說明中，份和％分別指重量份和％重量。
(制備共聚物溶液) 使丙烯酸2-乙基己酯(72％重量)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(25％重量)和丙烯酸(3％重量)共聚，得到丙烯酸類共聚物(a)，作為組分(A)。
使甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(50％重量)、甲基丙烯酸甲酯(25％重量)和甲基丙烯酸丁酯(25％重量)共聚得到共聚物，作為組分(B)。
0056
1.貼劑 (實施例1) 向丙烯酸類共聚物(a)(作為組分(A))的溶液(固體含量45份)加入乙酸乙酯中上述組分(B)(平均分子量150,000，堿性氮原子重量比4.3％)的溶液(固體含量2份)。向其加入0.18份含鹽酸的甲醇鹽酸(作為組分(D))，甲醇鹽酸提供2份組分(B)中堿性氮0.8倍摩爾數(shù)的質(zhì)子。向其進一步加入52.84份肉豆蔻酸異丙酯(以后稱為“IPM”)(作為組分(C))。向其加入乙酰乙酸乙酯二異丙氧基合鋁(ethylacetoacetate aluminum diisopropylate)作為交聯(lián)劑，加入適量異丙醇和乙酸乙酯調(diào)節(jié)濃度，在高速混合器中攪拌混合物，得到均勻粘合劑溶液。交聯(lián)劑以每100份丙烯酸類共聚物(a)固體含量0.3份的比例加入。將所得粘合劑溶液施加到75μm厚聚酯隔離片，使得干燥后的厚度為80μm，并且干燥，得到交聯(lián)的類凝膠粘合劑層。將以上制備的粘合劑層層壓在作為載體的非織造織物(通過在2μm厚聚酯薄膜的一個表面上粘合層壓聚酯非織造織物(8g/m2織物重量)制備)的表面上，并使層壓材料在60℃加熱老化48小時，得到本發(fā)明的貼劑。
0057
提供2g組分(B)中堿性氮0.8倍摩爾數(shù)質(zhì)子的鹽酸(作為組分(D))的量通過以下計算公式計算，為0.18g。
組分(D)的量[g]＝{(組分(B)的量[g]×(組分(B)的量[g]×組分(B)中堿性氮的重量比[％重量]/100/氮的原子量)×0.8×組分(D)的分子量＝2×4.3/100×0.8×36.46＝0.18[g] 因此，相對于2份組分(B)加入0.18份組分(D)。
0058
(實施例2) 用與實施例1相同的方式制備實施例2的貼劑，不同之處在于以下項目 用5份組分(B)代替2份組分(B)； 用0.45份鹽酸作為組分(D)，提供相當于5份組分(B)中堿性基團0.8倍摩爾數(shù)的質(zhì)子； 組分(C)以與組分(B)和組分(D)增加相當?shù)牧拷档汀?br> (實施例3) 用與實施例1相同的方式制備實施例3的貼劑，不同之處在于以下項目 用10份組分(B)代替2份組分(B)； 用0.90份鹽酸作為組分(D)，提供相當于10份組分(B)中堿性基團0.8倍摩爾數(shù)的質(zhì)子； 組分(C)以與組分(B)和組分(D)增加相當?shù)牧拷档汀?br> (實施例4) 用與實施例2相同的方式制備實施例4的貼劑，不同之處在于以下項目 用0.67份鹽酸作為組分(D)，提供相當于組分(B)中堿性基團1.2倍摩爾數(shù)的質(zhì)子； 組分(C)以與組分(B)增加相當?shù)牧拷档汀?br> (實施例5) 用與實施例2相同的方式制備實施例5的貼劑，不同之處在于以下項目 用0.22份鹽酸作為組分(D)，提供相當于組分(B)中堿性基團0.4倍摩爾數(shù)的質(zhì)子； 組分(C)以與組分(B)增加相當?shù)牧拷档汀?br> (實施例6) 用與實施例2相同的方式制備實施例6的貼劑，不同之處在于以下項目 用0.11份鹽酸作為組分(D)，提供相當于組分(B)中堿性基團0.2倍摩爾數(shù)的質(zhì)子； 組分(C)以與組分(B)增加相當?shù)牧拷档汀?br> (實施例7) 用與實施例2相同的方式制備實施例7的貼劑，不同之處在于以下項目 用1.10份鹽酸作為組分(D)，提供相當于組分(B)中堿性基團1.2倍摩爾數(shù)的質(zhì)子； 組分(C)以與組分(B)增加相當?shù)牧拷档汀?br> (比較性實施例1-3) 用與實施例1-3相同的方式制備比較性實施例1-3的貼劑，不同之處在于不加組分(D)，并用相同量的組分(C)代替組分(D)。
0059
(實驗性實施例) <粘合劑層在水存在下的內(nèi)聚力> 將樣品粘著到5個志愿者的上內(nèi)臂上，并在排汗或洗浴后1至2小時剝離。那時的粘合劑殘余物根據(jù)以下標準評價并平均。
標準 1無粘合劑殘余物 2輕微粘合劑殘余物 3明顯粘合劑殘余物 評價具有大量粘合劑殘余物的樣品的粘合劑層在水存在下具有低內(nèi)聚力。
<在排汗和洗浴期間剝離的容易程度> 將樣品粘著到5個志愿者的上內(nèi)臂上，樣品在排汗和洗浴期間剝離的容易程度根據(jù)以下3級標準評價并平均。
標準 1不用力不能剝離 2用很小力就能剝離 3甚至不用力就能剝離 <粘著力> 將各制備樣品的帶狀條(24mm寬度)粘著到膠木板上，用輥以300g負荷一次往復加壓，以300mm/min速率180°方向剝離，并測量粘著力(剝離力)。
<凝膠分數(shù)> 將各樣品切成10cm2，并測量粘合劑層的重量(W1)[g]。將樣品浸入100ml乙酸乙酯24小時，并交換乙酸乙酯。重復此操作3次，并萃取溶劑溶解部分。將樣品取出并干燥，測量粘合劑層的重量(W2)[g]，據(jù)此用以下公式計算凝膠分數(shù)。
凝膠分數(shù)(％)＝(W2×100)/(W1×α/β)


評價具有高凝膠分數(shù)的樣品具有充分交聯(lián)的粘合劑層。
結(jié)果顯示于表1中。
0060

從表1明顯看到，實施例的貼劑有足夠的粘合劑層的內(nèi)聚力(在水存在下)、粘著力和凝膠分數(shù)。另外，實施例的貼劑在由排汗或洗浴的水存在下不容易剝離。相比之下，雖然比較性實施例中的粘著力高于實施例中的粘著力，但比較性實施例的貼劑在由排汗或洗浴的水存在下比實施例的貼劑更容易剝離。在實施例1-4中，貼劑在由排汗或洗浴的水存在下特別不容易剝離。
2.貼劑制劑 用與實施例1-6相同的方式制備本發(fā)明的貼劑制劑，不同之處在于作為組分(C)的44.10-52.82份IPM的1份由藥物(吲哚美辛)代替。與本發(fā)明的貼劑一樣，本發(fā)明的貼劑制劑在剝離時顯示較少粘合劑殘余物，甚至在排汗或洗浴期間也具有足夠的皮膚粘著力。
0061
本申請基于在日本提交的專利申請2008-156688(提交日期2008年6月16日)，其全部內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
權(quán)利要求
1.一種貼劑，所述貼劑包括載體和在載體的至少一個表面上提供的粘合劑層，
其中所述粘合劑層通過使以下組分(A)至組分(D)的混合物交聯(lián)來形成
(A)由包含羧基的單體、(甲基)丙烯酸酯和乙烯基吡咯烷酮作為主要成分共聚得到的共聚物；
(B)由具有堿性基團的單體作為主要成分共聚得到的共聚物；
(C)液體組分，和
(D)酸性化合物。
2.權(quán)利要求1的貼劑，其中所述粘合劑層通過化學交聯(lián)處理來交聯(lián)。
3.權(quán)利要求1的貼劑，其中以相對于45重量份組分(A)1-20重量份的比例混合組分(B)。
4.權(quán)利要求1的貼劑，其中所述堿性基團為至少一種選自任選取代的氨基、吡啶基和咪唑基的基團。
5.權(quán)利要求1的貼劑，其中所述粘合劑層通過以提供組分(B)中堿性基團0.2倍或更高摩爾數(shù)的質(zhì)子的量加入組分(D)來獲得。
6.一種貼劑制劑，所述貼劑制劑包括權(quán)利要求1至5中任一項的貼劑，其中所述粘合劑層包含藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種貼劑，所述貼劑能夠在由排汗等的水存在下在從皮膚剝離時消除皮膚表面上的粘合劑殘余物，并且在由排汗等的水存在下不容易從皮膚分離。本發(fā)明提供一種貼劑，所述貼劑包括載體和在載體的至少一個表面上提供的粘合劑層，其中所述粘合劑層通過使以下組分(A)至組分(D)的混合物交聯(lián)來形成(A)由含羧基的單體、(甲基)丙烯酸酯和乙烯基比咯烷酮作為主要成分共聚得到的共聚物；(B)由具有堿性基團的單體作為主要成分共聚得到的共聚物；(C)液體組分，和(D)酸性化合物。
文檔編號A61K9/70GK101606925SQ20091015035
公開日2009年12月23日 申請日期2009年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月16日
發(fā)明者雨山智, 井之阪敬悟, 中村光史 申請人:日東電工株式會社