專利名稱：：一種注射用氨曲南及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)，更具體地說(shuō)，涉及一種混合均勻，劑量準(zhǔn)確，開(kāi)環(huán)氨曲南雜質(zhì)含量低的注射用氨曲南及其生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
：氨曲南是一種單酰胺環(huán)類(Monobactams)的新型P-內(nèi)酰胺抗生素。在1978年從美國(guó)新澤西州土i泉菌紫色桿菌(C/zrawoZ)acfer/MWv/o/acewmj的培養(yǎng)液中首先發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)已用合成法制得。最早是由美國(guó)施貴寶公司開(kāi)發(fā)，1984年在意大利首先上市，是第一個(gè)用于臨床的單環(huán)的(3-內(nèi)酰胺抗生素。氨曲南為細(xì)菌殺菌劑。它能迅速通過(guò)革蘭陰性需氧菌的外膜壁，而對(duì)青霉素結(jié)合蛋白3(PBP-3)具有高度親和性，通過(guò)作用于PBP-3，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)胞溶解和死亡。氨曲南具有第三代頭孢菌素和第四代青霉素的特點(diǎn)，與大多數(shù)P-內(nèi)酖胺類抗生素不同，它不誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生P-內(nèi)酰胺酶，且對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的大多數(shù)的13-內(nèi)酰胺酶具有高度的穩(wěn)定性。正是由于氨曲南有較好的耐酶性能，當(dāng)微生物對(duì)青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類等藥物不敏感時(shí)，應(yīng)用它?？捎行?。因此，氨曲南在臨床中大量使用；臨床效果好，療效肯定，是一個(gè)不可多得的好藥。氨曲南化學(xué)名[2S-[2a，3b(Z)]]-2-[[[l-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-曱基-4-氧代-l-磺基-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基]-2-氧化亞乙基]氨基]氧代]-2-曱基丙酸。CAS號(hào):78110-38-0，分子式分子式C13H17N508S2;分子量435.43。其結(jié)構(gòu)如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>氨曲南原料有四種晶型，分別是a、P、y、5晶型，a晶型是含水晶型，通常含7-14%的水，在水中易溶，也易吸潮，穩(wěn)定性差。在原料生產(chǎn)上常將氨曲南轉(zhuǎn)化為P晶型，P晶型無(wú)水，不吸潮，密度大，流動(dòng)性好，性質(zhì)穩(wěn)定，用于制劑是最好的。但是氨曲南，特別是氨曲南的(3晶型在水中溶解度較小，溶解速度也慢，為了保證本品的溶解度和溶解速度，在氨曲南中加入一定比例精氨酸及其必要。實(shí)際上，氨曲南中的L-精氨酸在注射用氨曲南中扮演著重要的作用，首先，它具有增加氨曲南溶解度和溶解速度、調(diào)節(jié)pH的作用，如果精氨酸過(guò)少，溶液的pH過(guò)低，氨曲南溶解不澄清，精氨酸過(guò)多，溶液的pH升高，注射時(shí)刺激性較大。其次，L-精氨酸具有促進(jìn)氨曲南穩(wěn)定的作用，L-精氨酸能減少氨曲南的開(kāi)環(huán)雜質(zhì)，氨曲南和其他e-內(nèi)酰胺類藥物一樣，其單酰胺環(huán)在氨曲南與精氨酸混合不均或在濕、熱的情況下也容易開(kāi)環(huán)，形成開(kāi)環(huán)氨曲南，開(kāi)環(huán)氨曲南是氨曲南的一種主要雜質(zhì)，他的存在一方面降低了藥物的含量，導(dǎo)致藥物的效價(jià)降低，使應(yīng)用氨曲南的殺菌和抑菌效果降低，另一方面，和其他(3-內(nèi)酰胺類藥物類似，(3-內(nèi)酰胺開(kāi)環(huán)后，形成活性靶點(diǎn)，容易發(fā)生自身聚合，形成高聚物(高分子雜質(zhì))。高聚物或高分子雜子的含量直接影響過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率，減少開(kāi)環(huán)氨曲南雜質(zhì)含量，就可以控制內(nèi)源性過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率。正是因?yàn)樯鲜鲈颍尤胍欢ū壤齃-精氨酸，并讓L-精氨酸與氨曲南充分混合均勻，在生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)存等振動(dòng)過(guò)程中兩種成分不分層就顯得特別重要。在現(xiàn)有的生產(chǎn)技術(shù)中，注射用氨曲南(精氨酸)通常采用三種方法生產(chǎn)，其一是將氨曲南與L-精氨酸按照一定比例溶解于水中，進(jìn)行無(wú)菌無(wú)熱源處理后進(jìn)行了冷凍干燥；其二是采用氨曲南(3晶型，與晶體或結(jié)晶性粉末或無(wú)定形L-精氨酸混合后，直接無(wú)菌分裝獲得；其三是采用氨曲南與L-精氨酸在有機(jī)溶劑中成鹽，重結(jié)晶獲得的固體直接無(wú)菌分裝。然而，以上三種方法均存在優(yōu)缺點(diǎn)，首先，采用冷凍干燥法獲得的注射用氨曲南精氨酸，其氨曲南含水量大，氨曲南為無(wú)定形的粉末，遇光、熱不穩(wěn)定，包括開(kāi)環(huán)氨曲南雜質(zhì)在內(nèi)的雜質(zhì)明顯增大，藥品有效期短。同時(shí)，生產(chǎn)耗能大，生產(chǎn)規(guī)模受凍干機(jī)等條件限制。其次，氨曲南(3晶型與L精氨酸混合后無(wú)菌分裝，其中氨曲南與L-精氨酸難于混合均勻，分裝過(guò)程中的振動(dòng)也容易導(dǎo)致兩成分分層，使每瓶中氨曲南與L-精氨酸的比例相差大，每瓶之間的澄清度，pH值及刺激性均不同。此外，在儲(chǔ)存、運(yùn)輸、分裝時(shí)的振動(dòng)，容易導(dǎo)致兩種成分分層，混合不均，氨曲南與L-精氨酸不能全面接觸和保護(hù)，導(dǎo)致每瓶之間的氨曲南溶解度、溶解速度，穩(wěn)定性等不一致。第三，采用氨曲南與精氨酸成鹽后，重結(jié)晶的方法，其優(yōu)點(diǎn)是能保證兩種成分分裝劑量，比例，穩(wěn)定性，缺點(diǎn)是要使用和損耗有毒的有機(jī)溶劑，不僅對(duì)身體可能造成有害影響，對(duì)環(huán)境也不友好。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明是在混合分裝的基礎(chǔ)上，發(fā)明了一種新的注射用氨曲南及其生產(chǎn)方法，所得到的注射用氨曲南不僅具有一般分裝所能保證注射用氨曲南與原料具有相同相同晶型的優(yōu)點(diǎn)，還具有兩種成份比例及分裝劑量準(zhǔn)確，每瓶之間分裝差異小，混合均勻，在生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)存時(shí)兩種成分不分層等優(yōu)點(diǎn)；同時(shí)，在一定程度上減少了開(kāi)環(huán)氨曲南的雜質(zhì)。本發(fā)明的目的是提供一種注射用氨曲南。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述注射用氨曲南的生產(chǎn)方法。具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了一種注射用氨曲南，它是由3晶型氨曲南和L-精氨酸所組成，而且，P晶型氨曲南與L-精氨酸的重量比為1/0.74至1/0.86,特別優(yōu)選地為1/0.78;其中，組份氨曲南與L-精氨酸均需粉碎，其粒度分別是過(guò)80目至120目范圍內(nèi)藥篩，優(yōu)選地過(guò)100目藥篩。在本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案中，所述的L-精氨酸為結(jié)晶性粉末。在本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案中，所述注射用氨曲南粉末的休止角小于45°,優(yōu)選地小于40。，特別優(yōu)選地小于37。。在本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案中，所述注射用氨曲南粉末堆密度在0.30g/ml至0.70g/ml之間，優(yōu)選地在0.5g/ml至0.6g/ml范圍內(nèi)，特別優(yōu)選地在0.55g/ml。在本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案中，所述注射用氨曲南，pH值為4.5-7.5。另一方面，本發(fā)明提供了注射用氨曲南的制備方法，其中，所述注射用氨曲南是由(3晶型氨曲南和L-精氨酸所組成，而且，P晶型氨曲南與L-精氨酸的重量比為1/0.74至1/0.86,特別優(yōu)選地為1/0.78;優(yōu)選地，所述的L-精氨酸為結(jié)晶性粉末；該方法包括如下步驟(1)將(3晶型氨曲南和L-精氨酸粉碎，其粒度分別是過(guò)80目至120目范圍內(nèi)藥篩，優(yōu)選地過(guò)100目藥篩；(2)將步驟(1)所得到的兩種組份混合。在本發(fā)明優(yōu)選的制備方法中，所述的步驟(2)是在密閉的混合機(jī)中混合的，時(shí)間為0.5-4小時(shí)，優(yōu)選2-3小時(shí)，更優(yōu)選2小時(shí)。在本發(fā)明所提供的制備方法中，步驟(1)和(2)都是在環(huán)境相對(duì)濕度應(yīng)在60%以下，優(yōu)選在50%以下，最優(yōu)選40%以下，而進(jìn)行的。在本發(fā)明所述的制備方法中，其中步驟(2)在生產(chǎn)過(guò)程中向其中充入惰性氣體。這里，所述的惰性氣體，是指與氨曲南或/和精氨酸不發(fā)生或/和不加速氨曲南或/和精氨酸發(fā)生反應(yīng)的氣體，具體的說(shuō)，選自但不限于氮?dú)?、二氧化碳、氦氣、氖氣、或氬氣等。在本發(fā)明所述的制備方法中，所述方法包括(1)在于在10000級(jí)環(huán)境，局部100級(jí)條件下將藥劑學(xué)上可以直接用于注射的氨曲南(3晶型和結(jié)晶L-精氨酸粉碎，分別過(guò)100目藥篩；(2)以1/0.74至1/0.86重量比，特別優(yōu)選地以1/0.78重量比，加入氨曲南和L-精氨酸細(xì)粉，在密閉條件下(例如在雙錐混粉器中)混合2小時(shí)；任選地，在相對(duì)濕度60%，100級(jí)無(wú)菌環(huán)境下灌裝入藥劑學(xué)上可以4妻受的管制抗生物玻璃瓶中，立即加塞并用鋁蓋密封，即得本品。另一方面，本發(fā)明提供了一種以上述制備方法所獲得注射用氨曲南。所述方法獲得的注射用氨曲南粉末休止角小于45°,特別是小于40°,最重要的是能小于37°。所述方法獲得注射用氨曲南堆密度在0.30g/ml至0.70g/ml之間，特別是0.55g/ml。本發(fā)明的有益技術(shù)效果為首先，本發(fā)明所提供的注射用氨曲南及其制備方法，不涉及加入其他的酸堿調(diào)節(jié)劑，在生產(chǎn)過(guò)程中僅以精氨酸來(lái)調(diào)節(jié)氨曲南的溶解度和pH值。其次，本發(fā)明所提供的注射用氨曲南，其晶型與原料晶型一致(參見(jiàn)附圖)，使用前不需要單獨(dú)配制注射級(jí)的L-精氨酸溶液，也不需要加入其他增容助溶劑；本發(fā)明所提供的注射用氨曲南，其開(kāi)環(huán)氨曲南雜質(zhì)與氨曲南原料的開(kāi)環(huán)氨曲南雜質(zhì)基本一致。第三方面，本發(fā)明所提供的注射用氨曲南，其中所述的氨曲南和/或L-精氨酸均是無(wú)菌無(wú)熱源、在藥劑學(xué)上是可以注入體內(nèi)的；具有制備工藝簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本低的優(yōu)點(diǎn)。第四方面，本發(fā)明的注射用氨曲南與原料具有相同的結(jié)晶，含水量少，性質(zhì)穩(wěn)定；而且，混合均勻，分裝過(guò)程中的振動(dòng)也不會(huì)導(dǎo)致兩成分分層，使每瓶中氨曲南與L-精氨酸的比例相差大，每瓶之間的澄清度，pH值及刺激性均不同。此外，在本發(fā)明的注射用氨曲南中氨曲南P晶型與L-精氨酸具有相同的粒度和密度，在儲(chǔ)存、運(yùn)輸、分裝時(shí)的振動(dòng)，不容易導(dǎo)致兩種成分分層，混合不均，氨曲南與L-精氨酸全面接觸和保護(hù)，每瓶之間的氨曲南溶解速度，穩(wěn)定性一致。圖1氨曲南精氨酸混粉分裝x-射線粉末衍射圖圖2氨曲南精氨酸凍干粉X-射線粉末衍射圖圖3氨曲南原料X-射線粉末衍射圖具體實(shí)施例方式通過(guò)下列的具體實(shí)施例可進(jìn)一步理解本發(fā)明，但它們不構(gòu)成對(duì)本
發(fā)明內(nèi)容的限制。實(shí)施實(shí)例1注射用氨曲南精氨酸生產(chǎn)方法溶解性與酸堿度的考察按下列處方制備一系歹'j混合粉末，以10ml水溶解，觀察其外觀以考察混合粉末的溶解性；測(cè)定其pH值，以考察混合粉末的酸堿度。參考注射液的標(biāo)準(zhǔn)，其水溶液應(yīng)澄清、無(wú)渾濁，pH值應(yīng)為4.5~7.5。結(jié)果見(jiàn)表1酸堿度的考察L-精氨酸的變動(dòng)范圍-10%處方量-5%處方量處方量+5%處方量+10%處方量處方1234氨曲南(g)1111L-精氨酸(g)0.700.740.780.820.86溶液外觀略有渾濁澄清澄清澄清澄清PH4.624.805.057.047.34可見(jiàn)，L-精氨酸的量低于處方量5。/。，不能改善氨曲南的溶解性；因此，精氨酸的量應(yīng)在標(biāo)示量的-5%至+10%范圍內(nèi)為宜，(3晶型氨曲南與L-4青氨酸的重量比為1/0.74至1/0.86為宜。堆密度考察取注射用的氨曲南和精氨酸，置磨粉機(jī)中粉碎，過(guò)100目藥篩，分別稱取兩種粉末適量，用量筒法測(cè)定其堆密度，結(jié)果見(jiàn)表2。表2氨曲南及精氨酸粉末的堆密度測(cè)定結(jié)果(單位:g/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>臨界相對(duì)濕度考察取混粉(1/0.78)適量置于敞口的編號(hào)并已知重量的稱量瓶中，均勻平鋪于瓶底，準(zhǔn)確稱量，分置于25。C恒溫飽和的系列相對(duì)濕度的密閉容器中，經(jīng)24小時(shí)時(shí)，準(zhǔn)確稱量，計(jì)算其吸濕增重率，結(jié)果見(jiàn)表3。以相對(duì)濕度為橫坐標(biāo)，以吸濕增重率為縱坐標(biāo)作圖，即得吸濕曲線。吸濕曲線直線部分的延長(zhǎng)線與橫坐標(biāo)的交點(diǎn)即為樣品的臨界相對(duì)濕度。表3氨曲南(精氨酸)混粉的吸濕性考察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>結(jié)果顯示，氨曲南(精氨酸)混合粉末的臨界相對(duì)濕度約為60%。休止角測(cè)定取混合粉末(1/0.78)適量，測(cè)定其休止角，結(jié)果見(jiàn)表4。表4混合粉末的休止角測(cè)定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>結(jié)果表明，混合粉末有一定的流動(dòng)性，作為粉針劑分裝可行。生產(chǎn)過(guò)程1、所用管制玻璃瓶、膠塞等器具均經(jīng)洗滌、滅菌處理。氨曲南及L-精氨酸在粉碎機(jī)中粉碎，無(wú)菌過(guò)100目篩，以保證兩種成分的粒度及堆密度基本一致。2、按照公式m2=0.78xmixClx(i-Wi)/c2x(l-w2)，(mi為氨曲南質(zhì)量，q為氨曲南含量，W!為氨曲南水分，C2為精氨酸含量，W2為精氨酸水分，m2為精氨酸需要的量)，處方量稱取氨曲南及L-精氨酸，于雙錐混粉器內(nèi)混合2小時(shí)，至勻。3、將混合粉末用螺旋分裝機(jī)分裝于管制玻璃瓶中，立即加塞并用鋁蓋密封。4、檢測(cè)、包裝即得產(chǎn)品。實(shí)施實(shí)例2晶型比較采用X-粉末衍射，研究復(fù)溶凍干的注射用氨曲南(精氨酸)，氨曲南原料，及采用上述方法生產(chǎn)的注射用氨曲南(精氨酸)，結(jié)果表明氨曲南原料、及采用上述方法生產(chǎn)的注射用氨曲南(精氨酸)，其X-射線粉末衍射特征峰基本相同，均為(3晶型；而復(fù)溶后凍千后的注射用氨曲南(精氨酸)，X-粉末衍生特征峰消失，為無(wú)定型粉末。實(shí)施實(shí)例3不同生產(chǎn)方法的注射用氨曲南(精氨酸)裝量差異和精氨酸含量比較氨曲南冷凍干歉除與氨曲南直接分裝粉的生產(chǎn)方法方法1:取扣除分水計(jì)算的氨曲南lkg與精氨酸0.78kg,加水10000ml溶解后，測(cè)定溶液的pH，用津青氨酸調(diào)節(jié)pH至6.0,-按照0.2°/。的量加入活性碳，在較低溫度下攪拌15分鐘，粗濾掉活性碳后，用O.22um的微孔濾膜，進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾，濾液冷凍干燥，干燥后的粉末直接分裝入西林瓶中，加塞并用鋁蓋密封，即得。方法2:按處方量稱取氨曲南及L-精氨酸，于混合器內(nèi)混合30min,至勻，測(cè)定pH值及含量，合格后，采用螺旋分裝機(jī)分裝于管制玻璃瓶中，立即加塞并用鋁蓋密封，即得。方法3:按照實(shí)施實(shí)例1生產(chǎn)。^t量差異測(cè)定分別取方法1、方法2、方法3生產(chǎn)的的樣品，按照2005年版藥典的方法測(cè)定其裝量差異，結(jié)果見(jiàn)表5。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>結(jié)果表明，采用本發(fā)明所采用的方法，其裝量差異更小。l-精氨酸含量測(cè)定色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.02mol/L庚烷磺酸鈉溶液(磷酸調(diào)節(jié)pH值2.3±0.1)-0.02mol/L磷酸二氬鉀溶液(磷酸調(diào)節(jié)pH值3.0±0.1)-曱醇(24:50:26)為流動(dòng)相(必要時(shí)調(diào)整流動(dòng)相的組成比例)，檢測(cè)波長(zhǎng)206nm,柱溫40°C,同時(shí)精密稱取氨曲南對(duì)照品、氨曲南反式異構(gòu)體對(duì)照品和精氨酸對(duì)照品各適量，用流動(dòng)相溶解并制成每lml各約含0.05mg的溶液，精密量取20m1注入液相色語(yǔ)儀，記錄色譜圖，氨曲南峰、氨曲南反式異構(gòu)體峰及精氨酸峰各峰之間的分離度應(yīng)符合要求。對(duì)照品溶液的制備取精氨酸對(duì)照品約20mg,精密稱定，置25ml量瓶中，用流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml,置另一25ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為精氨酸對(duì)照品溶液。測(cè)定法取10瓶，除去標(biāo)簽，鋁蓋，容器外壁用乙醇擦洗干凈，干燥后，開(kāi)啟時(shí)應(yīng)注意玻璃屑等外物落入容器中，分別迅速稱定，然后精密加水10ml,溶解后，搖勻，精密量取該溶液lml，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置25ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。玻璃容器用水洗滌干凈，在70度烘千后，分別稱取每一容器的重量，求出每瓶的裝量。分別取對(duì)照品溶液和供試品溶液各20ia1注入液相色譜儀，記錄色譜圖，根據(jù)每瓶的裝量，按外標(biāo)法計(jì)算每瓶中精氨酸(C6H,4N4(D2)的絕對(duì)含量，結(jié)果見(jiàn)表6。表6不同方法生產(chǎn)的注射用氨曲南(精氨酸)精氨酸含量測(cè)定結(jié)果\瓶，*A方法、12345678910每瓶含量與平均含量相比(X)方法i44.644.143.944.543.944.945.144.244.845.7-1.50%<X<2.54%方法242.748.443.544.940.944.746.547.145.242.9-8.46%<X<8.33%方法343.745.443.844.644.844.145.944.544.644.2-1.93%<X<3.01%根據(jù)裝量差異及精氨酸的含量測(cè)定結(jié)果，可以推斷，本品混合均勻，兩種成分分裝劑量準(zhǔn)確，裝量差異小。實(shí)施實(shí)例3不同工藝制備注射用氨曲南的穩(wěn)定性研究(1)測(cè)定方法①外觀色澤②酸堿度取本品，加水制成每lml中約含氨曲南O.lg的溶液，依法測(cè)定(中國(guó)藥典2005年版二部附錄VIH)，即得。③溶液的澄清度與顏色取本品，分別按標(biāo)示量加水制成每lml中約含氨曲南0.1g的溶液，溶液應(yīng)澄清無(wú)色；如顯渾濁，與1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液(中國(guó)藥曲2005年版二部附錄IXB)比較，均不得更濃；如顯色，與黃色或黃綠色4號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液(中國(guó)藥典2005年版二部附錄IXA第一法)比4交，均不得更深。④開(kāi)環(huán)氨曲南雜質(zhì)色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液(用10%磷酸調(diào)節(jié)至pH3.0士O.l)-甲醇(75/25)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm,柱溫40。C,理論板數(shù)按氨曲南峰計(jì)應(yīng)不低于2000;開(kāi)環(huán)氨曲南與相鄰雜質(zhì)之間的分離度應(yīng)符合要求。測(cè)定法取注射用氨曲南精氨酸無(wú)菌混粉適量，精密稱定，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每lml含氨曲南lmg的溶液，搖勻，作為供試品溶液。另取開(kāi)環(huán)氨曲南對(duì)照品適量，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每lml含開(kāi)環(huán)氨曲南20ng/ml的溶液，搖勻，作為對(duì)照品遂:液。分別取對(duì)照品;容液和供試品:;容液20nl注入色譜儀，記錄色譜圖，供試品溶液色譜圖中如有與開(kāi)環(huán)氨曲南主峰保留時(shí)間相同的色譜峰，量取該峰面積，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算。⑤有關(guān)物質(zhì)色語(yǔ)條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液(用100/o磷酸調(diào)節(jié)至pH3.0士0.1)-曱醇(75:25)為流動(dòng)相；4企測(cè)波長(zhǎng)為254nm;理論板數(shù)按氨曲南峰計(jì)算，應(yīng)不低于2000;分離度應(yīng)符合要求。測(cè)定法取本品，加流動(dòng)相制成每lml中約含氨曲南l.Omg的溶液，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液適量，用流動(dòng)相稀釋制成每lml中約含氨曲南20pg的溶液，作為對(duì)照溶液。取對(duì)照溶液20p1注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10%~20%，再精密量取供試品溶液20nl入液相色譜儀，記錄色譜圖至氨曲南峰保留時(shí)間的5倍，供試品溶液的色諳圖中如有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)峰不得大于對(duì)照溶液的主峰面積(2.0%),各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2倍(即4.0%)。含量測(cè)定色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.02mol/L庚烷磺酸鈉溶液(磷酸調(diào)節(jié)pH值2.3+0.1)-0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液(磷酸調(diào)節(jié)pH值3.0+0.1)-甲醇(24:50:26)為流動(dòng)相(必要時(shí)調(diào)整流動(dòng)相的組成比例)，檢測(cè)波長(zhǎng)206nm,柱溫40°C,同時(shí)精密稱取氨曲南對(duì)照品、氨曲南反式異構(gòu)體對(duì)照品和精氨酸對(duì)照品各適量，用流動(dòng)相溶解并制成每lml各約含0.05mg的溶液，精密量取20jj1注入液相色譜儀，記錄色譜圖，氨曲南峰、氨曲南反式異構(gòu)體峰及精氨酸峰各峰之間的分離度應(yīng)符合要求。對(duì)照品溶液的配制取氨曲南對(duì)照品約25mg,分別精密稱定，置25ml量瓶中，用流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置另一25ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，即得。測(cè)定法取本品約0.18g,精密稱定，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置25ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20m1注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取對(duì)照品溶液，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算氨曲南(c13h17n508s2)含量。(2)影響因素實(shí)驗(yàn)取實(shí)施實(shí)例3三種方法生產(chǎn)的注射用氨曲南，在密閉，去掉外標(biāo)簽，60°c±rC溫度，和4500Lx光照條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，測(cè)定。結(jié)果見(jiàn)表7、表8和表9。表7注射用氨曲南(精氨酸)凍干粉的影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)杲<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表8注射用氨曲南(精氨酸)直接混粉分裝的影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表9注射用氨曲南(精氨酸)粉碎混勻后分裝的影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>上面三個(gè)表說(shuō)明注射用氨曲南(精氨酸)以不同生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的樣品，在光、熱條件下的穩(wěn)定性，其結(jié)果表明注射用氨曲南冷凍干燥品對(duì)熱不穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)及開(kāi)環(huán)氨曲南雜質(zhì)明顯增加，對(duì)光不穩(wěn)定，外觀變黃。直接混合分裝的注射用氨曲南(精氨酸)受光、熱的影響較冷凍干燥的小，但較比例恒定、粉碎混合均勻后分裝的的注射用氨曲南(精氨酸)大。權(quán)利要求1.一種注射用氨曲南，它是由β晶型氨曲南和L-精氨酸所組成，而且，β晶型氨曲南與L-精氨酸的重量比為1/0.74至1/0.86；其中，組份氨曲南與L-精氨酸均需粉碎，其粒度分別是過(guò)80目至120目范圍內(nèi)藥篩。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述注射用氨曲南，其中，所述的粒度為過(guò)100目藥篩。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用氨曲南，其中，所述的L-精氨酸為結(jié)晶性粉末。4.才艮據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的注射用氨曲南，其粉末的休止角小于45。。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述注射用氨曲南，其粉末休止角小于40。。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的注射用氨曲南，其粉末休止角小于37。。7.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的注射用氨曲南，其粉末堆密度在0.30g/ml至0.70g/ml之間。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述注射用氨曲南，其粉末度密度為在0.5g/ml至0.6g/ml范圍內(nèi)，特別優(yōu)選地在0.55g/ml。9.一種注射用氨曲南的制備方法，其中，所述注射用氨曲南是由(3晶型氨曲南和L-精氨酸所組成，而且，(3晶型氨曲南與L-精氨酸的重量比為1/0.74至1/0.86;該方法包才舌如下步-驟(1)將P晶型氨曲南和L-精氨酸粉碎，其粒度分別是過(guò)80目至120目范圍內(nèi)藥篩；(2)將步驟(1)所得到的兩種組份混合。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其中，所述的L-精氨酸為結(jié)晶性粉末。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其中，步驟(1)中粒度分別是過(guò)IOO目藥篩。12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其中，所述的步驟(2)是在密閉的混合機(jī)中混合的，時(shí)間為0.5-4小時(shí)。13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其中，步驟(1)和(2)都是在環(huán)境相對(duì)濕度應(yīng)在60%以下而進(jìn)行的。14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其中步驟(2)在生產(chǎn)過(guò)程中向其中充入惰性氣體。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的制備方法，其中，所述的惰性氣體，是指與氨曲南或/和精氨酸不發(fā)生或/和不加速氨曲南或/和精氨酸發(fā)生反應(yīng)的氣體。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的制備方法，其中所述的惰性氣體選自氮?dú)?、二氧化碳、氦氣、氖氣、或氬氣?7.—種根據(jù)權(quán)利要求10至16中任一權(quán)利要求所述制備方法所得到的注射用氨曲南。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的注射用氨曲南，其中，所述的注射用氨曲南粉末休止角小于45°;堆密度在0.30g/ml至0.70g/ml之間。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種新的注射用氨曲南及其生產(chǎn)方法，所述注射用氨曲南是由β晶型氨曲南和L-精氨酸所組成，而且，β晶型氨曲南與L-精氨酸的重量比為1/0.74至1/0.86；其中，組份氨曲南與L-精氨酸均需粉碎，其粒度分別是過(guò)80目至120目范圍內(nèi)藥篩，優(yōu)選地過(guò)100目藥篩。本發(fā)明的注射用氨曲南具有保證注射用氨曲南與原料具有相同相同晶型的優(yōu)點(diǎn)，還具有兩種成份比例及分裝劑量準(zhǔn)確，每瓶之間分裝差異小，混合均勻，在生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)存時(shí)兩種成分不分層等優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)，在一定程度上減少了開(kāi)環(huán)氨曲南的雜質(zhì)。文檔編號(hào)A61P31/04GK101579336SQ20091015007公開(kāi)日2009年11月18日申請(qǐng)日期2009年7月7日優(yōu)先權(quán)日2009年7月7日發(fā)明者張穩(wěn)穩(wěn),霞徐,江杜,陳小勇,濤黃申請(qǐng)人:重慶市慶余堂制藥有限公司