專利名稱：：可用作atp-結合彈夾轉運蛋白調(diào)控劑的噻唑和噁唑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及ATP-結合彈夾(ABC)轉運蛋白或其片段、包括CF跨膜調(diào)節(jié)劑(CFTR)的調(diào)控劑、其組合物和與之有關的方法。本發(fā)明也涉及使用這類調(diào)控劑治療ABC轉運蛋白介導的疾病的方法。
背景技術：
：ABC轉運蛋白是一組膜轉運蛋白，在細胞對多種藥理成分、潛在毒性藥物和外源物的轉運和防護中起重要作用。ABC轉運蛋白是同源性膜蛋白，它們結合和利用細胞三磷酸腺苷(ATP)供它們的特異性活性。這些轉運蛋白中有些被發(fā)現(xiàn)是多藥耐藥性蛋白(象MDR1-P糖蛋白或多藥耐藥性蛋白MRP1)，為惡性癌細胞防御化療劑。直到現(xiàn)在，已經(jīng)鑒別了48種人ABC轉運蛋白，基于它們的序列同一性和功能分為7個家族。ABC轉運蛋白在體內(nèi)具有多種重要的生理作用，并且提供對來自環(huán)境的有害化合物的防御。而且，它們代表重要的潛在藥物靶，不僅由于它們自身的原因，而且因為在很多情況下治療藥也被這些分子從把細胞中轉運出來。據(jù)信ABC轉運蛋白家族成員之一、即CFTR是負責cAMP-介導的上皮細胞氯分泌的氯通道，并且在體內(nèi)各處氯的分泌和正常電解質轉運的維持中起主要作用。CFTR是大約1480個氨基酸的蛋白質，由兩個重復單元構成，每個單元包含六個跨膜片段和一個核苷酸-結合結構域。兩個重復單元被一個大的極性調(diào)節(jié)性(R)-結構域分開，后者含有多個潛在的磷酸化位點。與CFTR有關的基因已被鑒別和測序(參見Gregory,R.J.等人(1990)Nature347:382-386;Rich,D.P.等人(1990)Nature347:358-362;Riordan，J.R.等人(1989)Science245:1066-1073)。這種基因的缺陷引起嚢性纖維化病(下稱"CF")，這是人類最常見的致命性遺傳疾病，影響大約兩千五百分之一在美國出生的嬰兒。在全部美國人口中，多達一千萬人攜帶有缺陷性基因的單一副本，沒有明顯的疾病效應。相反，帶有兩個CF相關性基因副本的個體患有CF的慢性效應，包括慢性肺破壞和死亡。在CF患者中，CF相關基因在氣道細胞中的表達引起細胞頂端氯傳導減小，導致離子和流體轉運失衡。普遍認為這會引起胰小管和氣道中的異常粘液分泌，最終導致肺感染和上皮細胞損害，這通常與CF疾病進展有關。除了呼吸問題以外，CF患者通?；加形改c問題和胰腺機能不全。男性幾乎一直不育，女性生育力降低。與兩個CF相關基因副本的嚴重效應相反，帶有單一CF相關基因副本的個體表現(xiàn)對霍亂和腹瀉所致脫水的抗性增加——這也許解釋了人群內(nèi)相對高頻率CF基因的原因。CF染色體CFTR基因的序列分析已經(jīng)揭示了多種致病性突變(Cutting,G.R.等人(1990)Nature346:366-369;Dean,M.等人(1990)Cell61:863:870;andKerem，B-S.等人(1989)Science245:1073-1080;Kerem,B-S等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA87:8447-8451)。目前，已經(jīng)鲞別了1000種以上CF基因突變(http:〃www.genet,sickkids.on.ca/cftr/);但是種群研究已經(jīng)指出，最常見的CF突變、也就是編碼CFTR氨基酸序列508位苯丙氨酸的3個核苷酸缺失，與大約70%的嚢性纖維化病例有關。突變的CFTR蛋白被稱為AF508。據(jù)信AF508-CFTR中508殘基的缺失防止新生蛋白正確折疊，導致這種突變蛋白不能退出內(nèi)質網(wǎng)(下稱"ER")和運輸至質膜。其結果是，存在于質膜的成熟蛋白數(shù)量不足，上皮組織內(nèi)氯的轉運顯著減少(Quinton，P.M.(1990),FASEBJ.4:2709-2727)。因此，其他蛋白質、象CFTR被ER機構有缺陷的BR加工的細胞現(xiàn)象已被顯示是廣泛的孤立性和遺傳性疾病的基礎。ER機構可能發(fā)生故障的兩種方式要么是由于與蛋白質的ER輸出的偶聯(lián)喪失，引起降解，要么是這些有缺陷/誤折疊的蛋白質的ER蓄積[AridorM，等人，NatureMed.，^(7),pp745-751(1999);Shastry，B.S.,等人，Neurochem.InternationalH，pp1-7(2003);Rutishauser，J.，等人，SwissMedWkly，巡pp211-222(2002);Morello，JP等人，TIPS,U，pp.466-469(2000);BrossP.，等人，HumanMut.，H，pp.186-198(1999)]。不過，研究已經(jīng)顯示AF508-CFTR當呈遞在質膜上時，是有cAMP-響應性C廠通道功能的(Dalemans等人，(1991)，NatureLond.354:526-528;Denning等人，supra.;PasykandFoskett(1995)，J.Cell.Biochem.270:12347-50)。盡管CFTR除了陰離子以外還轉運多種分子，不過顯然這種角色(陰離子的轉運)代表了轉運離子和水跨越上皮的重要機理中的一種要素。其他要素包括上皮Na+通道、ENaC、化+/2(;17^協(xié)同轉運蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外側膜K+通道，它們負責氯攝取進入細胞。這些要素一起工作，經(jīng)由它們在細胞內(nèi)的選擇性表達和定位達到方向性轉運跨越上皮。借助存在于頂端膜上的ENaC與CFTR和在細胞基底外側表面上表達的化+-][+17酶泵與CI—通道的協(xié)調(diào)活性，發(fā)生氯的吸收。氯從腔側的次級主動轉運引起細胞內(nèi)氯的蓄積，然后可以被動地經(jīng)由cr通道離開細胞，導致向量轉運。Na72cr/r協(xié)同轉運蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外側膜K+通道在基底外側表面上的排列和腔側上的CFTR協(xié)調(diào)氯經(jīng)由腔側上CFTR的分泌。因為水可能從不主動轉運自己，它跨越上皮的流動依賴于由鈉和氯的大量流動所生成的微小跨上皮滲透梯度。除了CF以外，CFTR活性的調(diào)控也可以有益于其他不直接由CFTR突變所導致的疾病，例如分泌性疾病和其他由CFTR介導的蛋白質折疊疾病。這些疾病包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(下稱"COPD")、干眼病和斯耶格倫氏病。COPD是以氣流受限為特征的，它是進行性的，不是完全可逆的。氣流受限是由于粘液分泌過多、肺氣腫和細支氣管炎。突變或野生型CFTR的活化劑提供對粘液分泌過多和C0PD常見的粘脫纖毛清除率減低的潛在治療。具體而言，增加跨越CFTR的陰離子分泌可以有利于流體轉運進入氣道表面液體，以水化粘液和優(yōu)化的周纖毛(periciliary)流體粘度。這將引起粘膜纖毛清除率增強和與COPD有關的癥狀減輕。干眼病是以淚水產(chǎn)生降低和異常淚膜脂質、蛋白質與粘蛋白組成為特征的。干眼有很多原因，其中一些包括年齡、Lasik眼手術、關節(jié)炎、藥物治療、化學/熱灼傷、變態(tài)反應和疾病，例如嚢性纖維化病和斯耶格倫氏病。增加經(jīng)由CFTR的陰離子分泌將增強流體從角膜內(nèi)皮細胞和眼周圍分泌腺體的轉運，以增加角膜的水化作用。這將有助于緩解與干眼病有關的癥狀。斯耶格倫氏病是一種自身免疫疾病，其中免疫系統(tǒng)攻擊體內(nèi)各處產(chǎn)生水分的腺體，包括眼、口、皮膚、呼吸組織、肝、陰道和腸。癥狀包括眼、口和陰道干燥以及肺疾病。該疾病也與類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性狼瘡、系統(tǒng)性硬化和多肌炎/皮肌炎有關。有缺陷的蛋白質運輸據(jù)信會導致該疾病，對其治療的選擇是有限的。CFTR活性調(diào)控劑可以水化各種受疾病影響的器官，幫助改善有關癥狀。正如上文所討論的，據(jù)信AF508-CFTR中508殘基的缺失防止新生蛋白正確折疊，導致這種突變蛋白不能退出ER和運輸至質膜。其結果是，存在于質膜的成熟蛋白數(shù)量不足，上皮組織內(nèi)氯的轉運顯著減少。事實上，這種ABC轉運蛋白被ER機構有缺陷的ER加工的細胞現(xiàn)象已被顯示不僅是CF疾病的基礎，而且是廣泛的其他孤立性和遺傳性疾病的基礎。ER機構可能發(fā)生故障的兩種方式要么是由于與蛋白質的ER輸出的偶聯(lián)喪失，引起降解，要么是由于這些有缺陷/誤折疊的蛋白質的ER蓄積[AridorM，等人，NatureMed.,1(7)，pp745-751(1999);Shastry，B.S.,等人，Neurochem.International,化ppl-7(2003);Rutishauser，J.，等人，SwissMedWkly，巡pp211-222(2002);Morello，JP等人，TIPS,H，pp.466-469(2000);BrossP.，等人，HumanMut.，li，pp.186-198(1999)]。與前一類ER機能障礙有關的疾病有CF(由誤折疊的AF508-CFTR引起)、遺傳性肺氣腫(由于al-抗胰蛋白酶；非Piz變體)、遺傳性血色素沉著、凝血-纖維蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、l型遺傳性血管性水胂、脂質加工缺陷(例如家族性高膽固醇血癥)、1型乳糜微粒血癥、無(3-脂蛋白血癥、溶酶體貯存疾病(例如I-細胞疾病/Pseudo-Hurler)、粘多糖病(由溶酶體加工酶引起)、Sandhof/Tay-Sachs(由p-己糖胺酶引起)、Crigler-NajjarII型(由UDP-葡糖醛酸基-唾液酸(siaiyc)-轉移酶引起)、多內(nèi)分泌腺病/高胰島素血癥、糖尿病(由胰島素受體引起)、Laron侏儒癥(由生長激素受體引起)、髓過氧化物酶缺陷、原發(fā)性甲狀旁腺機能減退(由前促曱狀旁腺激素引起)、黑素瘤(由酪氨酸酶引起)。與后一類ER機能障礙有關的疾病有聚糖病(glycanosis)CDG1型、遺傳性肺氣胂(由al-抗胰蛋白酶(Piz變體)引起)、先天性甲狀腺機能亢進、成骨不全(由I、II、IV型前膠原引起)、遺傳性低纖維蛋白原血癥(由纖維蛋白原引起)、ACT缺陷(由ccl-抗胰凝乳蛋白酶引起)、尿崩癥(DI)、后葉激素轉運蛋白性DI(由后葉加壓素/V2-受體引起)、腎原性DI(由水通道蛋白(aquaporin)II引起)、夏-馬-圖三氏綜合征(由外周髓磷脂蛋白22引起)、佩-梅二氏(Perlizaeus-Merzbacher)病、神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默氏病(由pAPP和早老素引起)、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化、進行性核上性麻痹、皮克氏(Pick's)病)、若干聚谷氨酰胺神經(jīng)病學障礙(例如亨廷頓氏病、1^脊髓小腦性共濟失調(diào)、脊髓與延髓肌肉萎縮、齒狀核紅核(Dentatorubal)蒼白球丘腦下部核萎縮(pal1idoluysian)和肌強直性營養(yǎng)不良)以及海綿狀腦病(例如遺傳性克-雅二氏(Creutzfeidt-Jakob)病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起))、法布里氏(Fabry)病(由溶酶體a-半乳糖苷酶A引起)和斯-施二氏(St訓ssler-Scheinker)綜合征(由Prp加工缺陷引起)。在CF中，由CFTR介導的氯轉運減少了，導致異常的粘液分泌，這反映了疾病的特征。相反，在分泌性腹瀉中，上皮水轉運作為促分泌活化的氯轉運的結果而戲劇性地增加。該機理牽涉cAMP的升高和CFTR的刺激。52盡管腹瀉有大量原因，不過由過量氯轉運所致腹瀉性疾病的主要后果是共同的，包括脫水、酸中毒、死亡和生長減退。急性與慢性腹瀉在世界很多地區(qū)代表了主要的醫(yī)學問題。腹瀉在不到五歲的兒童中既是營養(yǎng)不良的顯著因素，又是死亡的主導原因(5，000，000例死亡/年)。分泌性腹瀉也是獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)和慢性炎性腸疾病(IBD)患者中的危險病癥。每年從工業(yè)化國家到發(fā)展中國家旅行的人中有一千六百萬患上腹瀉，腹竭病例的嚴重性和數(shù)量因旅行的國家和地區(qū)而異。牲畜和寵物、例如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓和狗的腹瀉也稱為家畜腹瀉病，是這些動物死亡的主要原因。腹瀉可以由任何重要的變遷所致，例如斷奶或身體運動，以及響應于多種細菌或病毒感染所致，一般發(fā)生在動物壽命的前幾個小時內(nèi)。最常見的導致腹瀉的細菌是腸毒原性大腸桿菌(ETEC)，具有K"菌毛抗原。腹瀉的常見病毒原因包括輪狀病毒和冠形病毒。其他感染因子包括隱孢子蟲、蘭伯氏賈第蟲和沙門氏菌等等。輪狀病毒感染的癥狀包括水樣便的排泄、脫水和虛弱。冠形病毒導致新生動物更嚴重的疾病，具有比輪狀病毒感染更高的死亡率。不過經(jīng)常是年幼動物可能同時感染有一種以上病毒或者病毒與細菌微生物的組合。這會戲劇性地增加疾病的嚴重性。因此，需要ABC轉運蛋白活性的調(diào)控劑及其組合物，它們能夠用于調(diào)控哺乳動物細胞膜中ABC轉運蛋白的活性。需要使用這類ABC轉運蛋白活性調(diào)控劑治療ABC轉運蛋白介導的疾病的方法。需要調(diào)控離體的哺乳動物細胞膜中ABC轉運蛋白活性的方法。需要CFTR活性的調(diào)控劑，它們能夠用于調(diào)控哺乳動物細胞膜中CFTR的活性。需要使用這類CFTR活性調(diào)控劑治療CFTR-介導的疾病的方法。需要調(diào)控離體的哺乳動物細胞膜中CFTR活性的方法。需要通過有利于CFTR向質膜的移行來增強質膜中CFTR的密度的調(diào)整劑。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物及其藥學上可接受的組合物可用作ABC-轉運蛋白活性的調(diào)控劑。這些化合物具有通式I:或其藥學上可接受的鹽，其中x、Z、R1、R2、113和114是如下文一般性和在各種類與小類中所描述的。這些化合物和藥學上可接受的組合物可用于治療多種疾病、障礙或病癥或者減輕其嚴重性，包括但不限于嚢性纖維化病、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著、凝血-纖維蛋白溶解缺陷(例如c蛋白缺陷)、l型遺傳性血管性水腫、脂質加工缺陷(例如家族性高膽固醇血癥)、l型乳糜微粒血癥、無!3-脂蛋白血癥、溶酶體l&存疾病(例如I-細胞疾病/pseudo-Hurler、分泌性腹瀉或嚢性腎病)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-NajjarII型、多內(nèi)分泌腺病/高胰島素血癥、糖尿病、Laron侏儒癥、髓過氧化物酶缺陷、原發(fā)性甲狀旁腺機能減退、黑素瘤、聚糖病CDGl型、遺傳性肺氣肺、先天性甲狀腺機能亢進、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血癥、ACT缺陷、尿崩癥(DI)、后葉激素轉運蛋白性DI、腎原性DI、夏-馬-圖三氏綜合征、佩-梅二氏病、神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化、進行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神經(jīng)病學障礙(例如亨廷頓氏病、I型脊髓小腦性共濟失調(diào)、脊髓與延髓肌肉萎縮、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮和肌強直性營養(yǎng)不良)以及海綿狀腦病(例如遺傳性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起)、法布里氏病和斯-施二氏綜合征)、C0PD、干眼病或斯耶格倫氏病。發(fā)明詳細內(nèi)容1、本發(fā)'效^合參^一襲說效本發(fā)明涉及可用作ABC-轉運蛋白活性調(diào)控劑的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X是0或S;Z是一條鍵或者是可選被取代的C「C4亞烷基鏈，其中該鏈的至多兩個亞曱基單元可選地和獨立地被-NR-、-S-、-0-、-S02NR-、-NRS0廣、-S02-或-C0-代替；R'是氫，或者是3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，其中^可選地在一個或多個碳或氮原子上被x次獨立出現(xiàn)的-Qr取代，其中x是0-5，Q是一條鍵或者是C廣C6亞炕基鏈，其中Q的至多兩個亞曱基單元可選地和獨立地被-CO-、-CO廣、-COCO-、-C0NR-、-0C0NR-、-NRNR-、-NRNRC0-、-NRCO-、-NRC0廣、-NRCONR-、-S0-、-SO廣、-NRSO廣、-S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-或-NR-代替，且每次出現(xiàn)的r獨立地是R，、卣素、冊2或CN,或者-Qr是K)、-S或每次出現(xiàn)的R獨立地是氫或者可選被取代的d-CJ旨族基團；且每次出現(xiàn)的R，獨立地是氫或者可選被取代的d-C6脂族基團、3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個立選自氮、氧或硫的雜原子，或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；或者R和R，、兩次出現(xiàn)的R或兩次出現(xiàn)的R，與它們所鍵合的原子一起構成可選被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或二環(huán)，具有0-4個獨立選自氮、氧或^<的雜原子；R2是鹵素、-CN、-CF3、-N02或-TqR;R3是UJl，；且R4是VpCy';其中m、p和q各自獨立地是O或1;且U、V和T各自獨立地是可選被取代的d-C4亞烷基鏈，其中該鏈的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被-CO-、-CO廣、-COCO-、-C0NR-、-0C0NR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRC0-、-NRC0廣、-NRCONR-、-SO-、-S0廣、-NRSO廣、-S02NR-、-NRS02NR-、-O-、-S-或-NR-代替；Cy'是3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，其中Cy!可選地在一個或多個碳或氮原子上被y次獨立出現(xiàn)的-W!T取代，其中y是0-5，W是一條鍵或者是d-C6亞烷基鏈，其中W的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地4皮-C0-、-C0廣、-C0C0-、-C0NR-、-0C0NR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO廣、-NRCONR-、-SO-、-S0廣、-NRSO廣、-S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-或-NR-代替，且每次出現(xiàn)的Rw獨立地是R，、卣素、N02或CN，或者-WRw是-O、-S或-NR，；或者R3和R4與它們所鍵合的氮原子一起構成可選被取代的5-、6-或7-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)，具有下列結構X2、X4A《其中r是0、1或2,X3、X^或X5之一是CH-Vp-Cy'或N-Vp-Cy1，其他X3、r或XS是CHR，或NR，，且每次出現(xiàn)的X1、當存在時和f各自獨立地是C(R，)2、-CO-或-CS-。在有些實施方式中，就如上一般描述的式I化合物而言56a)若X是S，Z是CH"且R2是氫，則W不是:cio丫s.>;或NiPrNb)若X是S或O,且R'是甲酰基、4，5-二氫-2-噁唑基、-COOR，或一COSR，，則i)若Z是-CH廣，則R1不是可選被下列基團取代的苯基d-C4烷基、C廣C,卣代烷基、d-。烷氧基、C廣C4卣代烷氧基、C廠C,烷硫基、d-C4卣代烷硫基、囟素、氰基或硝基；或者H)若Z是C「C6烷基，則W不是可選被下列基團取代的C3-Cs環(huán)烷基C廣仏烷基、C廣G離代烷基、C廣。烷氧基、d-G卣代烷氧基、d-C4烷硫基、C廣G卣代烷硫基、卣素、氰基或硝基；c)若X是S，RZ是H，Z是-CH廣，且Ri是未取代的苯基，則若R3是氫，貝'J114不是？(CH2)2N(iPr)2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>d)若X是S，W是SMe或Me,Z是CH"且R'是未取代的笨基，則i)若ie是氫，則114不是未取代的節(jié)基；而ii)若R'是乙基，則R'不是未取代的苯基；e)若X是O，Z是CH"r是未取代的苯基，W是Me,且W是氫，則W不是/<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>f)若X是O，Z是CH2，W是未取代的苯基，f是氫，且W是氫，則R4不是未取代的苯基、4-Me-苯基或未取代的爺基；而<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>g)若X是O.，Z是-CH(iPr)-，r是且f是氫，則R4不是-(CH2)廣S-苯基；h)若Z-Ri是曱基，X是S,R3是iBu，則114不是dA^NH2;而i)若Z-W是苯基，X是S，且R3是-(CH2)2-吡啶-2-基，則114不是:OMeOCH2Ph2、必合錄和定乂本發(fā)明,化合物包括上文一般描述的那些，并且進一步如本文公開的種類、小類和品種所示。正如本文所使用的，應當適用下列定義，另有指示除外。出于本發(fā)明的目的，按照元素周期表CAS版HandbookofChemistryandPhysics,75thEd鑒別化學元素。另外，有機化學的一般原理描述于"OrganicChemistry",ThomasSorrell，UniversityScienceBooks,Sausalito:1999和"March'sAdvancedOrganicChemistry",5thEd.，Ed.:Smith,M.B.andMarch,J.,JohnWiley&Sons,NewYork:2001，其完整內(nèi)容引用在此作為參考。正如本文所描述的，本發(fā)明化合物可以可選地被一個或多個取代基取代，例如上文的一般闡述，或者本發(fā)明特定種類、小類和品種的例證。將被領會到的是，措辭"可選被取代的"與措辭"取代或未取代的"可互換使用。一般而言，術語"取代"無論前面有無術語"可選"，都表示給定結構中的氫原子團被所指定的取代基所代替。除非另有指示，可選被取代的基團可以在該基團每個可取代的位置具有取代基，當任意給定結構中一個以上位置被一個以上選自指定組的取代基取代時，取代基在每個位置可以是相同或不同的。由本發(fā)明所涵蓋的取代基組合優(yōu)選地是導致穩(wěn)定的或化學上可行的化合物生成的那些。本文所用的術語"穩(wěn)定"表示在受到允許它們生產(chǎn)、檢測、優(yōu)選它們的回收、純化的條件的處理時和用于一種或多種本文公開的目的時基本上不改變的化合物。在有些實施方式中，穩(wěn)定的化合物或化學分或其他化學反應性條件的存在下、在40。C或以下的溫度下保存至少一周時基本上不改變者。本文所用的術語"脂族"或"脂族基團"表示直鏈(即不分支)或支鏈的、取代或未取代的烴鏈，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，或者表示單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烴，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，但是不是芳族的(本文也稱之為"碳環(huán)"、"環(huán)脂族基團"或"環(huán)烷基")，它與分子其余部分具有單一的連接點。除非另外說明，脂族基團具有1-20個脂族碳原子。在有些實施方式中，脂族基團含有l(wèi)-10個脂族碳原子。在其他實施方式中，脂族基團含有1-8個脂族碳原子。在其他實施方式中，脂族基團含有1-6個脂族碳原子，在其他實施方式中，脂族基團含有1-4個脂族碳原子。在有些實施方式中，"環(huán)脂族基團"(或者"碳環(huán)"或"環(huán)烷基")表示單環(huán)C廣C8烴或者二環(huán)或三環(huán)C廣Cu烴，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，但是不是芳族的，它具有與分子其余部分單一的連接點，其中所述二環(huán)環(huán)系中任意單獨的，具有3-7個成員。適合的脂族基團包括但不限于直鏈或支鏈取代或人取代的烷基、烯基、炔基及其雜合物，例如(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)烯基。本文所用的術語"雜脂族基團"表示其中一個或兩個碳原子獨立地被一個或多個氧、硫、氮、磷或硅代替的脂族基團。雜脂族基團可以是取代或未取代的、分支或不分支的、環(huán)狀或無環(huán)的，包括"雜環(huán)"、"雜環(huán)基"、"雜環(huán)脂族"或"雜環(huán)的"基團。本文所用的術語"雜環(huán)，，、"雜環(huán)基"、"雜環(huán)脂族"或"雜環(huán)的"表示非芳族的、單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其中一個或多個環(huán)成員是獨立選擇的雜原子。在有些實施方式中，"雜環(huán)"、"雜環(huán)基"、"雜環(huán)脂族，，或"雜環(huán)的，，基團具有三至十四個環(huán)成員，其中一個或多個環(huán)成員是獨立選自氧、硫、氮或磷的雜原子，該系統(tǒng)中每個環(huán)含有3至7個環(huán)成員。術語"雜原子"表示一個或多個氧、疏、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；雜環(huán)的任意堿性氮或可取代氮的季銨化形式，例如N(如在3，4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。本文所用的術語"不飽和"意味著某一部分具有一個或多個不飽和單元。本文所用的術語"烷氧基"或"硫代烷基，，表示如前文所定義的烷基，通過氧("烷氧基")或硫("硫代烷基")原子連接于主體碳鏈。術語"卣代烷基"、"卣代烯基"和"g代烷氧基"表示被一個或多個鹵原子取代的烷基、烯基或烷氧基，視情況而定。術語"鹵素"表示F、Cl、Br或I。單獨或者作為更大部分"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧基烷基，，的一部分使用的術語"芳基，，表示單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，具有總計五至十四個環(huán)成員，其中該系統(tǒng)中至少一個環(huán)是芳族的，并且其中該系統(tǒng)中每個環(huán)含有3至7個環(huán)成員。術語"芳基"可以與術語"芳基環(huán)"互換使用。術語"芳基"也表示如下所定義的雜芳基環(huán)系。單獨或者作為更大部分例如"雜芳烷基"或"雜芳基烷氧基"的一部分使用的術語"雜芳基"表示單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，具有總計五至十四個環(huán)成員，其中該系統(tǒng)中至少一個環(huán)是芳族的，該系統(tǒng)中至少一個環(huán)含有一個或多個雜原子，并且該系統(tǒng)中每個環(huán)含有3至7個環(huán)成員。術語"雜芳基"可以與術語"雜芳基環(huán)"或術語"雜芳族"互換使用。芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或雜芳基(包括雜芳烷基和雜芳烷氧基等)可以含有一個或多個取代基。芳基或雜芳基的不飽和碳原子上適合的取代基選自囟素、-R°、-0R°、-SR°、可選被R。取代的苯基(Ph)、可選被R。取代的-0(Ph)、可選被R。取代的-(CH2)h(Ph)、可選被R。取代的-CH-CH(Ph)、-N02、-CN、-N(R。)2、-NR。C(0)R°、-NR°C(S)R°、-NR°C(0)N(R。)2、-NR。C(S)N(R°)2、-NR。C02R°、-NR。NR。C(0)R°、-NR°NR°C(0)N(R°)2、-NR°NR°C02R°、—C(0)C(0)R。、-C(0)CH2C(0)R°、-C02R°、-C(0)R。、-C(S)R。、-C(0)N(R°)2、-0(S)N(R°)2、一OC(0)N(R。)2、-OC(O)R。、60-C(O)N(0R°)R°、C(N0R。)R。、-S(0)2R。、—S(0)3R。、—S02N(R°)2、-S(O)R。、-NR°S02N(R°)2、-NR°S02R°、-N(0R。)R。、-C(=NH)-N(R°)2、-P(O)R。、-P0(R°)2、-0P0(R。)2、-(CH2)。-2NHC(0)R°，其中每次獨立出現(xiàn)的R。選自氫、可選被取代的Cw脂族基團、未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者盡管有如上定義，在相同取代基或不同取代基上的兩次獨立出現(xiàn)的R。與每個R?；鶊F所鍵合的原子一起構成可選被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或二環(huán)，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子。R°的脂族基團上可選的取代基選自NH2、NH(C1-C4脂族基團)、N(C1-C4脂族基團)2、鹵素、C1-C4脂族基團、0H、0(Cl-C4脂族基團)、N02、CN、C02H、C02(C1-C4脂族基團)、O(鹵代Cl-C4脂族基團)或卣代Cl-(M脂族基團，其中R。的每個上述C1-C4脂族基團是未取代的。脂族或雜脂族基團或者非芳族雜環(huán)可以含有一個或多個取代基。除非上文和本文另有定義，脂族或雜脂族基團或者非芳族雜環(huán)的飽和碳原子上適合的取代基選自上文關于芳基或雜芳基不飽和碳所列舉的那些，并且另外包括下列基團-0、=S、-NNHR'、-NN(R')2、=NNHC(0)R'、=卵1^02(烷基)、=卵11302(烷基)或-冊'，其中每個R'獨立地選自氫或者可選被取代的Cw脂族基團。除非上文和本文另有定義，非芳族雜環(huán)氮上可選的取代基選自一R+、-N(IO2、—C(0)R+、-C02R+、-C(0)C(0)R+、-C(0)CH2C(0)R+、-S02R+、-S02N(R+)2、-C(=S)N(R+1)2、-C(-NH)-N(R+)2或-NR+S02R+;其中R+是氬、可選被取代的d-J旨族基團、可選被取代的苯基、可選被取代的-0(Ph)、可選被取代的-CH2(Ph)、可選被取代的-(CH2)w(Ph)、可選被取代的-CH-CH(Ph)、或者具有一至四個獨立選自氧、氮或硫的雜原子的未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)，或者盡管有如上定義，在相同取代基或不同取代基上的兩次獨立出現(xiàn)的R+與每個R+基團所鍵合的原子一起構成可選被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或二環(huán)，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子。R+的脂族基團或苯基環(huán)上可選的取代基選自-NH2、-NH(C1-C4脂族基團)、-N(C1-C4脂族基團)2、囟素、Cl-C4脂族基團、-0H、-0(C1-C4脂族基團)、-N02、-CN、-C02H、-C02(C1-C4脂族基團)、-0(卣代C1-C4脂族基團)或囟代C1-C4脂族基團，其中R+的每個上述C1-C4脂族基團是未取代的。術語"亞烷基鏈"表示直鏈或支鏈碳鏈，它可以是完全飽和的或者具有一個或多個不飽和單元，并且與分子其余部分具有兩個連接點。如上文所述，在有些實施方式中，兩次獨立出現(xiàn)的R。(或者R+、R、R，或任意其他在本文中有類似定義的變量)與它們所結合的原子一起構成可選被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或二環(huán)，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子。兩次獨立出現(xiàn)的R。(或者R+、R、R，或任意其他在本文中有類似定義的變量)與每一變量所鍵合的原子一起所構成的示范性環(huán)包括但不限于下列a)兩次獨立出現(xiàn)的R。(或者R+、R、R，或任意其他在本文中有類似定義的變量)鍵合于同一原子，并且與該原子一起構成一個環(huán)，例如N(R。)2，其中出現(xiàn)的兩個R。與氮原子一起構成哌啶-l-基、哌溱-l-基或嗎啉-4-基；和b)兩次獨立出現(xiàn)的R。(或者R+、R、R，或任意其他在本文中有類似定義的變量)鍵合于不同原子，并且與這些原子一起<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>構成一個環(huán)，例如、，其中苯基被兩次出現(xiàn)的OR。取代，這兩次出現(xiàn)的R。與它們所結合的氧原子一起構成稠合的6元含氧環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>。將被理解的是，兩次獨立出現(xiàn)的R。(或者R+、R、R，或任意其他在本文中有類似定義的變量)與每一變量所鍵合的原子一起可以構成多種其他環(huán)，上述詳細實例不打算是限制性的。除非另有規(guī)定，本文所描繪的結構也意味著包括該結構的所有異構(例如對映異構、非對映異構和幾何異構(或構象異構))形式；例如每一不對稱中心的R與S構型，(Z)與(E)雙鍵異構體，和(Z)與(E)構象異構體。因此，這些化合物的單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構和幾何異構(或構象異構)混合物都屬于本發(fā)明的范圍。除非有相反規(guī)定，本發(fā)明化合物的所有互變異構形式都屬于本發(fā)明的范圍。另外，除非有相反規(guī)定，本文所描繪的結構也意味著包括僅在一個或多個同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氫被氘或氚代替或者碳被13c-或"c-富集的碳代替以外具有本發(fā)明結構的化合物都屬于本發(fā)明的范圍。這類化合物例如可用作生物學測定法中的分析工具或探針。本文所用的術語"ABC-轉運蛋白"表示包含至少一個結合結構域的ABC-轉運蛋白或其片段，其中所述蛋白質或其片段是體內(nèi)或體外存在的。本文所用的術語"結合結構域"表示ABC-轉運蛋白上能夠與調(diào)控劑結合的結構域。例^口參見Hwang，T.C.etal.，J.Gen.Physiol.(1998):111(3)，477-90。本文所用的術語"CFTR"表示嚢性纖維化病跨膜調(diào)節(jié)劑或其有其調(diào)節(jié)劑活性的部分或完整突變體，包括但不限于AF508-CFTR和G551DCFTR(例如參見http:〃爾.genet,sickkids.on.ca/cftr/關于CFTR突變)。本文所用的術語"調(diào)控"表示增加或減少可測定的量。3、^"態(tài)^必合參的說終正如上文一般描述的，就本發(fā)明化合物而言，X是0或S，且提供式I-A或I-B化合物正如上文一般描述的，Z是一條鍵或者可選被取代的C廣C,亞烷基鏈，其中該鏈的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被-NR-、-S-、-0-或-C0-代替。在某些示范性實施方式中，Z是-[C(R5)丄-，其中n是0、1、2或3，每次出現(xiàn)的Rs獨立地是囟素、CN、N02或-YR，其中Y是一條鍵或者是可選被取代的C廣C4亞烷基鏈，其中Y的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被-0-、-NR-、-C0-、-S-、-SO-或-SO廣代替。在其他示范性實施方式中，Z是-[C0O丄0-，其中n是O、1、2或3，每次出現(xiàn)的R5獨立地是鹵素、CN、N02或-YR，其中Y是一條鍵或者是可選被取代的d-C^亞烷基鏈，其中Y的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被-0-、-NR-、-CO-、-S-、-SO-或-SO廣代替。在其他示范性實施方式中，Z是-[C(R5)丄S-，其中n是l、2或3，每次出現(xiàn)的W獨立地是卣素、CN、N02或-YR，其中Y是一條鍵或者是可選被取代的d-C4亞烷基鏈，其中Y的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被-0-、-NR-、-CO-、-S-、-SO-或-S0廣代替。在某些其他實施方式中，z是一條鍵。在其他實施方式中，z是一C(R5)2-。在某些實施方式中，Z是-CH2-或-CH2-CH2-。在有些實施方式中，Z是-CH廣。正如上文一般描述的，R'是氫，或者是3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有O-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，其中W可選地在一個或多個碳或氮原子上被x次獨立出現(xiàn)的-QRX取代，其中x是0-5。在有些實施方式中，W是氫。在其他實施方式中，W選自下列基團之一卜o-mno64P<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>在有些實施方式中，R'是環(huán)a、b、c、d、m、n、o、ee、gg或pp之一。在其他實施方式中，^是環(huán)a。在某些其他實施方式中，W是環(huán)gg。將被領會到的是，正如上文一般描述的，W可選地在一個或多個碳或氮原子上被x次獨立出現(xiàn)的-Qr取代，其中x是O-5，Q是一條鍵或者是C廣C6亞烷基鏈，其中Q的至多兩個亞曱基單元可選地和獨立地被-CO-、-C02-、-COCO-、-C0NR-、-0C0NR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO廣、-NRCONR-、-S0-、-S0廣、-NRSO廣、-S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-或-NR-代替，每次出現(xiàn)的r獨立地是R，、g素、冊2或CN,或者-Qr是-0、-S或-NR，。在某些實施方式中，x是0、1、2或3，且Q是一條鍵或者是可選被取代的d-C6亞烷基鏈，其中一個或兩個亞甲基單元可選地和獨立地凈皮0、NR、S、S02或C02、CO代替，且r是R，或鹵素。在其他實施方式中，x是0、1、2或3，且每次出現(xiàn)的QRx、當存在時獨立地是-C廣C3烷基、-O(d-C3烷基)、-CF3、-0CF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-C00R，、-COR,、-0(CH2)2N(R)(R，)、-0(CH2)N(R)(R，)、-CON(R)(R，)、-(CH2)2OR，、-(CH2)0R，、可選被取代的苯基、可選被取代的芐基、-N(R)(R，)、-(CH2)2N(R)(R，)、-(CH2)N(R)(R，)或-S02NRR，。正如上文一般描述的，W是離素、-CF3、-CN、""N02或-TqR。在某些實施方式中，W是T,R,其中T是一條鍵或者是d-C4亞烷基鏈，其中T的一個或兩個亞甲基單元可選地被-CO-、-CONR-、-S0廣、-NRS0廣、-S02NR-、-0-、-S-或-M代替。在其他優(yōu)選的實施方式中，R'是氫或者是可選被取代的C廣C4烷基。在其他優(yōu)選的實施方式中，R2是氫、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH肌-(CH2)2OR、-線)肌—CH2N(R)2、-(CH2)2N(R)2、-(CH2)3N(R)2、-CH2NRC0R、-(CH2)2NRC0R或-(CH2)3NRC0R。正如上文一般描述的，R3是IU，，且R4是VpCy1，其中m、p、U、V和C/是如上和本文所一般定義的；或者W和W與它們所鍵合的氮原子一起構成可選被取代的5-、6-或7-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)，具有下列結構x2x3、x<力v'、x5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>其中r是0、1或2，X3、r或X5之一是CH-Vp-C/或N-VCy1，其他X3、X^或乂5是CHR，或NR，，每次出現(xiàn)的X1、當存在時和X纟各自獨立地是C(R，)2、-CO-或-CS-。在通式I、I-A或I-B化合物的某些實施方式中，R'是ILR，，且R4是VpCy1。在有些實施方式中，113是氫。在其他實施方式中，113是可選被取代的C廣C4烷基。在其他實施方式中，f是lLR，，其中m是l，且U是-CH2-,且R，是5-或6-元可選被取代的飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子。在某些示范性實施方式中，R，是可選被取代的苯基或吡啶基。在有些實施方式中，p是l，且V是-CH2C0O廣或-C(R6)2-,其中每次出現(xiàn)的W獨立地是鹵素、CN、冊2或-YR，其中Y是一條鍵或者是可選被取代的C,-C4亞烷基鏈，其中Y的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地#_-0-、-NR-、-CO-、-S-、-SO-或-SO廣代替，或者在同一碳原子上兩次出現(xiàn)的W—起構成可選被取代的具有0-3個雜原子的3-6元螺環(huán)。在某些實施方式中，W是氫、甲基，或者在同一碳原子上兩次出現(xiàn)的！^一起構成可選被取代的3-6元螺環(huán)，具有0、l或2個選自氮、氧或硫的雜原子。在其他實施方式中，p是0，且W是Cy1。在其他實施方式中，W和R4與它們所鍵合的氮原子一起構成可選被取代的5-、6-或7-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)，具有下列結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>其中r是0、1或2，X3、義4或X5之一是CH-Vp-Cyi或N-VCy1，且其他X3、X^或X'是CHR，或NR，，每次出現(xiàn)的X1、當存在時和X'各自獨立地是C(R，)2、-CO-或-CS-。在某些實施方式中，r是l，X1、X2、f和X5各自是CH2，X^是CH-Vp-C/或N-Vp-Cy1。在某些其他實施方式中，p是1，且V是S02、-NRS02、CO或NRCO。在其他實施方式中，X4;lN-Vp-Cy1，p是l，且V是S02或C0。正如上文一般描述的，Cy'是3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，其中Cy'可選地在一個或多個碳或氮原子上被y次獨立出現(xiàn)的-Wir取代，其中y是0-5，W是一條鍵或者是C廣C6亞烷基鏈，其中W的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被-CO-、-CO廣、-C0C0-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRC0-、-NRCO-、-NRCO廣、-NRC0NR-、-S0-、-SO廣、-NRSO廣、-S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-或-NR-代替，且每次出現(xiàn)的IT獨立地是R，、卣素、即2或CN，或者-WIT是=0、-S或-NR，。在某些實施方式中，Cy'選自下列環(huán)之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>將被領會到的是，正如上文一般描述的，Cyi可選地在一個或多個碳或氮原子上被y次獨立出現(xiàn)的-wr取代，其中y是0-5，W是一條鍵或者是C廣C6亞烷基鏈，其中W的至多兩個亞曱基單元可選地和獨立地被-CO-、-C0廣、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-羅R-、-證RCO-、-NRCO-、-NRC02-、-NRCONR-、-S0-、-SO廣、-NRSO廣、-S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-或-NR-代替，每次出現(xiàn)的IT獨立地是R，、卣素、冊2或CN，或者-WIT是-0、-S或-NR'。在某些實施方式中，y是0、1、2或3，且W是一條鍵或者是可選被取代的C「C6亞烷基鏈，其中一個或兩個亞曱基單元可選地和獨立地^皮0、NR、S、S02、C02或C0代替，且Rw是R，或鹵素。在其他實施方式中，y是O、1、2或3,每次出現(xiàn)的Wir、當存在時獨立地是-d-C3烷基、-0(d-C3烷基)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-C00R'、-COR，、-0(CH2)2N(R)(R,)、-0(CH2)N(R)(R，)、-CON(R)(R，)、-(CH2)2OR，、-(CH2)OR，、可選被取代的苯基、可選被取代的節(jié)基、-N(R)(R，)、—(CH2)2N(R)(R，)、-(CH2)N(R)(R，)或-S02冊R，。除了上述化合物和子集以外，某些其他化合物也是相關的。例如，在某些實施方式中，Z是CH2，W和W各自是氫，且114是VpCy1，其中p是l，且V是-CH2C(R6)2,該化合物具有通式II:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>其中R1、X、R6和Cy'是如上一般性和本文子集所定義的。正如上文一般描述的，X是S或O，提供式II-A或II-B化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>在有些實施方式中，就通式n、ii-a或ii-b化合物而言，自下列基團之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>在其他實施方式中，R'是環(huán)a、b、c、d、m、n、o、ee、gg或pp之一。在其他實施方式中，R'是環(huán)a。在某些其他實施方式中，W是環(huán)gg。在某些實施方式中，就式II、II-A或II-B化合物而言，x是0、1、2或3，且Q是一條鍵或者是可選被取代的d-Ce亞烷基鏈，其中一個或兩個亞曱基單元可選地和獨立地被O、NR、S、S02或C02、C0代替，且r是R，或卣素。在其他實施方式中，x是0、1、2或3,每次出現(xiàn)的Qr、當存在時獨立地是-d-C3烷基、-0(d-C3烷基)、-CF3、-0CF3、-SCF3、-F、-CI、-Br、-COOR，、-COR，、-0(CH2)2N(R)(R，)、-0(CH2)N(R)(R，)、-CON(R)(R，)、-(CH2)2OR，、-(CH2)0R，、可選被取代的苯基、可選被取代的芐基、-N(R)(R，)、-(CH2)2N(R)(R，)、—(CH2)N(R)(R，)或—S02NRR，。在其他實施方式中，就通式II、II-A或II-B化合物而言，R'是氫、曱基，或者在同一碳原子上兩次出現(xiàn)的^一起構成可選被取代的3-6元螺環(huán)，具有G、l或2個選自氮、氧或硫的雜原子。在某些實施方式中，就通式II、II-A或II-B化合物而言，Cy1選自下列環(huán)之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>在某些實施方式中，就式II、II-A或II-B化合物而言，y是0-5，W是一條鍵或者是C「C6亞烷基鏈，其中W的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被-CO-、-CO廣、-COCO-、-C0NR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRC0-、-NRC0-、-NRC0廣、-NRCONR-、-S0-、-SO廣、-NRS0廣、-S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-或-NR-代替，且每次出現(xiàn)的IT獨立地是R，、卣素、N02或CN,或者-Wir是-O、-S或-NR，。在某些實施方式中，y是0、1、2或3,且W是一條鍵或者是可選被取代的d-Ce亞烷基鏈，其中一個或兩個亞甲基單元可選地和獨立地被O、NR、S、S02或C02、C0代替，且r是R，或卣素。在其他實施方式中，y是0、1、2或3,且每次出現(xiàn)的WIT、當存在時獨立地是-C廣C3烷基、-0(C廣C3烷基)、-OPh、-CF3、-0CF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR，、-C0R，、-0(CH2)2N(R)(R,)、-0線)N(R)(R，)、-CON(R)(R，)、-(CH2)2OR，、-(CH2)0R，、可選被取代的苯基、可選被取代的千基、-N(R)(R，)、-(CH2)2N(R)(R，)、-(CH2)N(R)(R，)或-S。2羅，。在其他實施方式中，Z是一條鍵，W是3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；112是氫；W是IU，，其中m是0或1，和U、當存在時是-CH廣，且R，是5-或6-元可選被取代的飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；且R4是-CH2Cy1，提供式111化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>其中R1、X、U、m、R，和Cy!是如上一般性和本文子集所定義的。正如上文一般描述的，X是S或0,且提供式III-A或III-B化合物IH-Am-B在有些實施方式中，就通式III、III-A或III-B化合物而言，R1選自下列基團之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR，、-COR，、-0(CH2)2N(R)(R，)、-0(CH2)N(R)(R，)、-CON(R)(R，)、-(CH2)2OR，、-(CH》OR，、可選被取代的苯基、可選被取代的爺基、-N(R)(R，)、-(CH2)2N(R)(R，)、-(CH2)N(R)(R，)或一S02NRR，。正如上文一般描述的，就式III化合物而言，W是UraR，，其中m是0或1，和U、當存在時是-CH廣，且R，是5-或6-元可選被取代的飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子。在某些實施方式中，R，是可選被取代的苯基或吡啶基。在某些實施方式中，就通式III、III-A或III-B化合物而言，Cy1選自下列環(huán)之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>在某些實施方式中，就式in、in-A或ni-B化合物而言，y是0-5，W是一條鍵或者是C廣C6亞烷基鏈，其中w的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被-CO-、-C0廣、-COCO-、-C0NR-、-0C0NR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO廣、-NRCONR-、-SO-、-SO廣、-NRSO廣、-S02NR-、-NRS02NR-、-O-、-S-或-NR-代替，且每次出現(xiàn)的IT獨立地是R，、卣素、N02或CN,或者-WIT是-O、-S或-NR，。在某些實施方式中，y是0、1、2或3,且W是一條鍵或者是可選被取代的d-C6亞烷基鏈，其中一個或兩個亞甲基單元可選地和獨立地凈皮O、NR、S、S02或C02、C0代替，且ir是R，或鹵素。在其他實施方式中，y是0、1、2或3,每次出現(xiàn)的Wr、當存在時獨立地是-d-C3烷基、-0(C「C3烷基)、-CF3、-0CF3、-SCF3、-F、-C1、-Br、-COOR，、一C0R，、-0(CH2)2N(R)(R，)、-0(CH2)N(R)(R，)、-CON(R)(R，)、-(CH2)2OR，、-(CH2)0R，、可選被取代的苯基、可選被取代的芐基、-N(R)(R，)、-(CH2)2N(R)(R，)、-(CH2)N(R)(R，)或-S02NRR，。在其他實施方式中，Z-W是-CH3;W是氫；R'是IU',其中m是0或l，和U、當存在時是-CH廣，R，是5-或6-元可選被取代的飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；且R4是-CHzCy1，提供式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>其中X、U、m、R，和Cy'是如上一般性和本文子集所定義的。正如上文一般描述的，X是S或O,提供式IV-A或IV-B化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>正如上文一般描述的，就式IV化合物而言，r是lU，，其中m是0或1，和U、當存在時是-CH廣，且R，是5-或6-元可選被取代的飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子。在某些實施方式中，R，是可選被取代的苯基或吡啶基。在某些實施方式中，就通式IV、IV-A或IV-B化合物而言，Cy1選自下列環(huán)之一、一Niii(WRW)y,N、iv(WRw)yviiixixiixy《.、HN、V.儀80<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>在某些實施方式中，就式IV、IV-A或IV-B化合物而言，y是0-5，W是一條鍵或者是C廣C6亞烷基鏈，其中W的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被-CO-、-C02-、-COCO-、-CONR-、-0C0NR-、-NRNR-、-織NRCO-、-NRC0-、-NRC0廣、-NRCONR-、-S0-、-S0廣、-NRS0廣、-S02NR-、-NRS02NR-、-O-、-S-或-NR-代替，且每次出現(xiàn)的RW獨立地是R，、卣素、N02或CN，或者-WlT是-O、-S或-NR，。在某些實施方式中，y是0、1、2或3,且W是一條鍵或者是可選被取代的d-C6亞烷基鏈，其中一個或兩個亞曱基單元可選地和獨立地被O、NR、S、S02或C02、C0代替，且IT是R，或離素。在其他實施方式中，y是0、1、2或3，且每次出現(xiàn)的wr、當存在時獨立地是-d-C3烷基、-0(d-C3烷基)、_CF3、-0CF3、-SCF3、-F、-C1、-Br、-C00R，、-C0R，、-0(CH2)2N(R)(R，)、-0(CH2)N(R)(R，)、-CONGO(R,)、-(CH2)2OR，、-(CH2)0R，、可選被取代的苯基、可選被取代的芐基、-N(R)(R，)、-(CH2)2N(R)(R，)、-(CH2)N(R)(R，)或-S02NRR，。在其他實施方式中，Z是-CH廣；且W和114與它們所鍵合的氮原子一起構成可選^皮取代的5-、6-或7-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)，具有下列結構乂_其中r是0、l或2，X3、X"或X5之一是CH-Vp-Cy'或N-Vp-Cy1，其他X3、X"或X5是CHR，或NR，，每次出現(xiàn)的X1、當存在時和X2各自獨立地是C(R，)2、-CO-或-CS-，提供式V化合物其中R1、X、R2、X1、X2、X3、X4、f和r是如上一般性和本文子集所定義的。正如上文一般描述的，X是S或0，提供式V-A或V-B化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>在有些實施方式中，就通式V、V-A或V-B化合物而言，！^選自下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>V拜十3""(QRX)X〗l々xV^(0W;、M>、z、(qrx)xzaabbppqqrr在其他實施方式中，R'是環(huán)a、b、c、d、m、n、o、ee、gg或pp之一。在其他實施方式中，R'是環(huán)a。在某些其他實施方式中，！^是環(huán)gg。在某些實施方式中，就式V、V-A或V-B化合物而言，x是0、1、2或3，且Q是一條鍵或者是可選被取代的C!-Ce亞烷基鏈，其中一個或兩個亞曱基單元可選地和獨立地凈皮O、NR、S、S02或C02、C0代替，且r是R，或卣素。在其他實施方式中，x是0、1、2或3，且每次出現(xiàn)的QRX、當存在時獨立地是-d-C3烷基、-0(d-C3烷基)、-CF"-OCF3、-SCF3、-F、-C1、-Br、-COOR，、-COR，、-0(CH2)2N(R)(R，)、-0(CH2)N(R)(R，)、-C0N(R)(R，)、-(CH2)2OR，、-(CH2)0R，、可選被取代的苯基、可選被取代的芐基、-N(R)(R,)、-(CH2)2N(R)(R，)、-(CH2)N(R)(R，)或-S02NRR，。在某些實施方式中，就通式V、V-A或V-B化合物而言，r是l，84X1、X2、X3和X5各自是CH2，且X4是CH-Vp-Cy!或N-Vp-Cy1。在某些其他實施方式中，p是l,且V是S02、-NRS02、CO或NRCO。在其他實施方式中，X4是N-Vp-Cy1，p是l，且V是S02或C0。在其他實施方式中，就通式V-A或V-B化合物而言，X^是N-Vp-Cy1，p是l，且V是SO"在某些實施方式中，就通式V、V-A或V-B化合物而言，Cyi選自下列環(huán)之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>xxxiixxxiiixxxivxxxvxLiixLHixLiv在某些實施方式中，就通式V、V-A或V-B化合物而言，y是0-5,W是一條鍵或者是d-C6亞烷基鏈，其中W的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地凈皮-CO-、-CO廣、-C0C0-、-C0NR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRC0-、-NRCO廣、-NRCONR-、-SO-、-SO廣、-NRS02-、-S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-或-NR-代替，且每次出現(xiàn)的r獨立地是R，、鹵素、N02或CN,或者-Wir是-O、-S或-NR'。在某些實施方式中，y是0、1、2或3，且W是一條鍵或者是可選被取代的C,-Ce亞烷基鏈，其中一個或兩個亞曱基單元可選地和獨立地被O、NR、S、S02或C02、C0代替，且r是R，或g素。在其他實施方式中，y是0、1、2或3，且每次出現(xiàn)的Wr、當存在時獨立地是-d-C3烷基、-0(d-C3烷基)、-CF3、-0CF3、-SCF3、-F、-C1、-Br、-C00R，、-COR，、-0(CH2)2N(R)(R，)、-0(CH2)N(R)(R，)、-CON(R)(R，)、-(CH2)2OR，、—(CH2)0R，、可選被取代的苯基、可選被取代的芐基、-N(R)(R，)、-(CH2)2N(R)(R，)、-(CH2)N(R)(R，)或-S02NRR，在另一種實施方式中，本發(fā)明提供式VI化合物其中環(huán)A是具有至多3個選自0、S或NR的雜原子的3-7元環(huán)；R、R1、Z、X和Cy'是如上所定義的。正如上文一般描述的，X是S或0，且提供式VI-A或VI-B化合物:在一種實施方式中，環(huán)A是3-7元環(huán)烷基環(huán)。在另一種實施方式中，環(huán)A是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在某些實施方式中，環(huán)A是環(huán)戊基或環(huán)己基。在另一種實施方式中，環(huán)A具有一個氧環(huán)雜原子?；蛘撸h(huán)A具有一個硫環(huán)雜原子。或者，環(huán)A具有一個氮環(huán)雜原子。優(yōu)選地，(NR中的)R是氫。在有些實施方式中，就通式VI、VI-A或VI-B化合物而言，W選<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>在其他實施方式中，W是環(huán)a、b、c、d、m、n、o、ee或pp之一。在其他實施方式中，W是苯基(環(huán)a)。在某些實施方式中，就式VI、VI-A或VI-B化合物而言，x是0、1、2或3，且Q是一條鍵或者是可選被取代的d-C6亞烷基鏈，其中一個或兩個亞曱基單元可選地和獨立地凈皮O、NR、S、S02或C02、C0代替，且r是R，或卣素。在其他實施方式中，x是0、1、2或3，且每次出現(xiàn)的QRX、當存在時獨立地是-d-C3烷基、-O(d-C3烷基)、-0Ph3、-CF3、-0CF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR,、-COR，、-0(CH2)2N(R)(R，)、-0(CH2)N(R)(R，)、-CON(R)(R，)、-(CH2)2OR，、-(CH》0R，、可選被取代的苯基、可選被取代的節(jié)基、-N(R)(R，)、-(CH2)2N(R)(R，)、-(CH2)N(R)(R，)或-S02NRR，。在某些實施方式中，就通式VI、VI-A或VI-B化合物而言，Cy1選自下列環(huán)之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>(WRW)yS"^^C2xxxiii(WRW)y(WRw)y(WRw)y(WRw)y(WRw)yxxxix(WRw)y(WRW).(WRw)y在一種實施方式中在某些實施方式中xLiiiCy'是上述環(huán)i或環(huán)xxxiii。就通式VI、VI-A或VI-B化合物而言，y是O-5，W是一條鍵或者是C「C6亞烷基鏈，其中W的至多兩個亞曱基單元可選地和獨立地被-C0-、-CO廣、-C0C0-、-C0NR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRC0-、-NRCO-、-NRCO廣、-NRCONR-、-S0-、-S0廣、-NRSO廣、-S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-或-NR-代替，且每次出現(xiàn)的r獨立地是R，、卣素、冊2或CN，或者-WIT是-O、-S或-NR，。在某些實施方式中，y是0、1、2或3，且W是一條鍵或者是可選被取代的d-C6亞烷基鏈，其中一個或兩個亞曱基單元可選地和獨立地被O、NR、S、S02或C02、CO代替，且r是R，或卣素。在其他實施方式中，y是0、1、2或3，且每次出現(xiàn)的WIT、當存在時獨立地是-d-C3烷基、-O(d-Cs烷基)、-CF3、-0CF3、-SCF3、-F、-C1、-Br、-COOR，、-COR，、-0(CH2)2N(R)(R，)、-0(CH2)N(R)(R，)、-CON(R)(R，)、-(CH2)2OR，、-(CH2)0R，、可選被取代的苯基、可選被取代的芐基、-N(R)(R，)、-(CH2)2N(R)(R，)、-(CH2)N(R)(R，)或-S02NRR，。在一種實施方式中，Z是-CH廣或-CH2-CH廣?；蛘撸琙是-CH廣。在另一種實施方式中，R1是可選被至多三個取代基取代的苯基，所述取代基選自-d-&烷基、-0(C廣C3烷基)、-CF3、-0CF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR，、-COR，、-0(CH2)2N(R)(R，)、-0(CH2)N(R)(R，)、-CON(R)(R，)、-(CH2)2OR，、-(CH2)0R，、可選被取代的苯基、可選被取代的芐基、-N(R)(R，)、-(CH2)2N(R)(R，)、-(CH2)N(R)(R，)或-S02NRR，。式I化合物的代表性實例如下表1所述。表l:式I化合物的實例<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>參孝義妖ZZe〃.，2000，2(8)，1165-1168;A.J.Phillipsetal.C細戶力謹1986，34(7)，2851;K.Meguroetal.流程III:流程III描繪偶聯(lián)遙唑或噁唑原料(正如上文一般描繪的)與適當?shù)陌返囊话惴磻獥l件，生成如式I化合物所一般代表的噻唑或噁唑酰胺。流程IIIo<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>盡管上文和本文描繪和描述某些示范性實施方式，不過將被領會到的是，使用適當?shù)脑?，借助本領域普通技術人員普遍可用的方法，可以按照上文一般描述的方法制備本發(fā)明化合物。5、^途、辦浙和發(fā)^"秀夢丄^T接^的逸合凝正如上文所討論的，本發(fā)明提供可用作ABC-轉運蛋白調(diào)控劑、因而可用于治療下列疾病、障礙或病癥的化合物，例如嚢性纖維化病、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著、凝血-纖維蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遺傳性血管性水腫、脂質加工缺陷(例如家族性高膽固醇血癥)、1型乳糜孩史粒血癥、無p-脂蛋白血癥、溶體貯存疾病(例如I-細胞疾病/PseudoHurler、分泌性腹瀉或嚢性腎病)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-NajjarII型、多內(nèi)分泌腺病/高胰島素血癥、糖尿病、Laron侏儒癥、髓過氧化物酶缺陷、原發(fā)性曱狀旁腺機能減退、黑素瘤、聚糖病CDGl型、遺傳性肺氣肺、先天性曱狀腺機能亢進、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血癥、ACT缺陷、尿崩癥(DI)、后葉激素轉運蛋白性DI、腎原性DI、夏-馬-圖三氏綜合征、佩-梅二氏病、神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化、進行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神經(jīng)病學障礙(例如亨廷頓氏病、I型脊髓小腦性共濟失調(diào)、脊髓與延髓肌肉萎縮、齒狀核紅核pallidoluysian和肌強直性營養(yǎng)不良)以及海綿狀腦病(例如遺傳性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起))、法布里氏病和斯-施二氏綜合征、C0PD、干眼病或斯耶格倫氏病。因此，在本發(fā)明的另一方面，提供了藥學上可接受的組合物，其中這些組合物包含任意上述化合物，并且可選地包含藥學上可接受的載體、助劑或媒介。在某些實施方式中，這些組合物可選地進一步包含一種或多種其他治療劑。也將被領會到的是，某些本發(fā)明化合物可以以游離形式存在供治療，或者適當?shù)貫槠渌帉W上可接受的衍生物。按照本發(fā)明，藥學上可接受的衍生物包括但不限于藥學上可接受的鹽、酯、這類酯的鹽或者任意其他加合物或衍生物，一旦對需要的患者給藥，即能夠直接或間接提供如本文另處所述的化合物或者其代謝產(chǎn)物或殘余物。本文所用的術語"藥學上可接受的鹽"表示這樣的鹽，在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)，它們適合用于與人體和低等動物組織接觸，沒有不適當?shù)亩拘?、刺激性、變態(tài)反應等，并且與合理的利益/風險比相稱。"藥學上可接受的鹽"表示本發(fā)明化合物的任意無毒性鹽或酯鹽，一旦對接受者給藥，即能夠直接或間接提供本發(fā)明化合物或者其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物。藥學上可接受的鹽是本領域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.PharmaceuticalSciences,1977,66,1—19中詳細描述了藥學上可接受的鹽，引用在此作為參考。本發(fā)明化合物的藥學上可接受的鹽包括從適合的無機與有機酸與堿衍生的那些。藥學上可接受的無毒性酸加成鹽的實例有與無機酸或有機酸生成的氨基鹽，無機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有機酸例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者采用本領域所用的其他方法，例如離子交換。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、曱酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、曱磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、樸酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。從適當?shù)膲A衍生的鹽包括堿金屬、堿土金屬、銨和N+(Cw烷基)4鹽。本發(fā)明也涵蓋如本文所公開的化合物的任意堿性含氮基團的季銨化作用。借助這類季銨化作用可以得到可溶于水或油可溶性或可分散性產(chǎn)物。代表性堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等的鹽。在適當時，其他藥學上可接受的鹽包括無毒的銨鹽、季銨鹽和胺陽離子鹽，利用抗衡離子生成，例如卣化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽。正如上文所描述的，本發(fā)明的藥學上可接受的組合物另外包含藥學上可接受的載體、助劑或媒介，本文所用的它們包括任意和所有的溶劑、稀釋劑或其他適合于所需特定劑型的液體媒介、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等。Remington'sPharmaceuticalSciences,SixteenthEdition:E.W.Martin(MackPublishingCo.，Easton,Pa.，1980)公開過各種用于配制藥學上可接受的組合物的載體及其已知的制備技術。除了119任意常規(guī)載體介質與本發(fā)明化合物不相容以外，例如產(chǎn)生任何不需要的生物學效應或者以有害方式影響藥學上可接受的組合物中的任何其他組分，其用途也為本發(fā)明所關注。能夠充當藥學上可接受的載體的材料的一些實例包括但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質(例如人血清白蛋白)、緩沖物質(例如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸或山梨酸鉀)、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化硅、三硅酸鎂)、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蠟類、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖類(例如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉)、纖維素及其衍生物(例如羧曱基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素)、粉碎的黃蓍膠、麥芽、明膠、滑石、賦形劑(例如可可脂和栓劑用蠟)、油類(例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油)、二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)、酯類(例如油酸乙酯和月桂酸乙酯)、瓊脂、緩沖劑(例如氫氧化鎂和氫氧化鋁)、藻酸、無熱原水、等滲鹽水、林格氏溶液、乙醇和磷酸鹽緩沖溶液，以及其他無毒的相容性潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及根據(jù)制劑人員的判斷，在組合物還可以含有著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑與香料、防腐劑和抗氧化劑。必合參^^節(jié)#丄T凝愛^i合參^^途在另一方面，本發(fā)明提供治療牽涉有ABC-轉運蛋白活性的病癥、疾病或障礙的方法。在某些實施方式中，本發(fā)明提供治療牽涉有ABC-轉運蛋白活性缺陷的病癥、疾病或障礙的方法，該方法包括對需要的受治療者、優(yōu)選哺乳動物給予包含式I化合物的組合物。在某些優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供治療嚢性纖維化病、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著、凝血-纖維蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遺傳性血管性水腫、脂質加工缺陷(例如家族性高膽固醇血癥)、1型乳糜微粒血癥、無P-脂蛋白血癥、溶酶體貯存疾病(例如I-細胞疾病/PseudoHurler、分泌性腹瀉或嚢性腎病)、粘多糖病、200910142522.4Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-NajjarII型、多內(nèi)分泌腺病/高胰島素血癥、糖尿病、Laron侏儒癥、髓過氧化物酶缺陷、原發(fā)性曱狀旁腺機能減退、黑素瘤、聚糖病CDGl型、遺傳性肺氣腫、先天性曱狀腺機能亢進、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血癥、ACT缺陷、尿崩癥(DI)、后葉激素轉運蛋白性DI、腎原性DI、夏-馬-圖三氏綜合征、佩-梅二氏病、神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化、進行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神經(jīng)病學障礙(例如亨廷頓氏病、I型脊髓小腦性共濟失調(diào)、脊髓與延髓肌肉萎縮、齒狀核紅核pallidoluysian和肌強直性營養(yǎng)不良)以及海綿狀腦病(例如遺傳性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起))、法布里氏病和斯-施二氏綜合征、C0PD、干眼病或斯耶格倫氏病的方法，包含對所述哺乳動物給予有效量的包含式I化合物或上述其優(yōu)選實施方式的組合物的步驟。按照替代的優(yōu)選實施方式，本發(fā)明提供治療嚢性纖維化病的方法，包含對所述哺乳動物給予有效量的一種組合物的步驟，所述組合物包含如上所述的式(I)化合物或其優(yōu)選的實施方式。按照本發(fā)明，化合物或藥學上可接受的組合物的"有效量"是就治療一種或多種下列疾病或者減輕其嚴重性而言有效的量嚢性纖維化病、遺傳性肺氣肺、遺傳性血色素沉著、凝血-纖維蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遺傳性血管性水腫、脂質加工缺陷(例如家族性高膽固醇血癥)、1型乳糜^L粒血癥、無p-脂蛋白血癥、溶酶體貯存疾病(例如I-細胞疾病/PseudoHurler、分泌性腹瀉或嚢性腎病)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-NajjarII型、多內(nèi)分泌腺病/高胰島素血癥、糖尿病、LaroiH朱儒癥、髓過氧化物酶缺陷、原發(fā)性甲狀旁腺機能減退、黑素瘤、聚糖病CDGl型、遺傳性肺氣腫、先天性甲狀腺機能尤進、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血癥、ACT缺陷、尿崩癥(DI)、后葉激素轉運蛋白性DI、腎原性DI、夏-馬-圖三氏綜合征、佩-梅二氏病、神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化、進行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神經(jīng)病學障礙(例如亨廷頓氏病、I型脊髓小腦性共濟失調(diào)、脊髓與延髓肌肉萎縮、齒狀核紅核pa11idoluysian和肌強直性營養(yǎng)不良)以及海綿狀腦病(例如遺傳性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起))、法布里氏病和斯-施二氏綜合征、C0PD、干眼病或斯耶格倫氏病。根據(jù)本發(fā)明方法的化合物和組合物可以利用就治療一種或多種下列疾病或者減輕其嚴重性而言有效的任意量和任意給藥途徑給藥嚢性纖維化病、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著、凝血-纖維蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遺傳性血管性水腫、脂質加工缺陷(例如家族性高膽固醇血癥)、1型乳糜微粒血癥、無p-脂蛋白血癥、溶酶體貯存疾病(例如I-細胞疾病/PseudoHurler、分泌性腹瀉或嚢性腎病)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-NajjarII型、多內(nèi)分泌腺病/高胰島素血癥、糖尿病、Laron侏儒癥、髓過氧化物酶缺陷、原發(fā)性甲狀旁腺機能減退、黑素瘤、聚糖病CDGl型、遺傳性肺氣腫、先天性甲狀腺機能亢進、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血癥、ACT缺陷、尿崩癥(DI)、后葉激素轉運蛋白性DI、腎原性DI、夏-馬-圖三氏綜合征、佩-梅二氏病、神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化、進行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神經(jīng)病學障礙(例如亨廷頓氏病、I型脊髓小腦性共濟失調(diào)、脊髓與延髓肌肉萎縮、齒狀核紅核pallidoluysian和肌強直性營養(yǎng)不良)以及海綿狀腦病(例如遺傳性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起))、法布里氏病和斯-施二氏綜合征、C0PD、干眼病或斯耶格倫氏病。所需精確量將因受治療者而異，這依賴于受治療者的品種、年齡與一般條件、感染的嚴重性、特定的藥物、其給藥方式等。本發(fā)明化合物優(yōu)選地配制在劑量單元形式中，以有利于給藥和劑量的一致性。本文所用的措辭"劑量單元形式"表示物理上離散的藥物單元，對所治療的患者而言是適當?shù)摹２贿^將被理解的是，本發(fā)明化合物和組合物的總每日用量將由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)決定。任意特定患者或生物體的具體有效劑量水平將依賴于多種因素，包括所治療的病癥和病癥的嚴重性；所釆用的具體化合物的活性；所采用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和々欠食；給藥的時間、給藥的途徑和所釆用的具體化合物的排泄速率；治療的持續(xù)時間；與所采用的具體化合物聯(lián)合或同時使用的藥物；和醫(yī)藥領域熟知的其他因素。本文所用的術語"患者"表示動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。本發(fā)明的藥學上可接受的組合物可以對人和其他動物口服、直腸、腸胃外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(以粉劑、軟膏劑或滴劑)、頰、以口用或鼻用噴霧劑等方式給藥，這依賴于所治療感染的嚴重性。在某些實施方式中，本發(fā)明化合物可以被口服或腸胃外給藥，劑量水平為每天約0.01fflg/kg至約50mg/kg、優(yōu)選約lmg/kg至約25mg/kg受治療者體重，一天一次或多次，以獲得所需的治療效果?？诜o藥的液體劑型包括但不限于藥學上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸液、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可以含有本領域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、爺醇、苯甲酸節(jié)基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二曱基曱酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、麥胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氳糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，和它們的混合物。除了惰性稀釋劑以外，口服組合物也可以包括助劑，例如濕潤劑、乳化與懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。使用適合的分散或濕潤劑和懸浮劑，可以按照已知技術配制可注射制備物，例如無菌可注射的水性或油性懸液。無茵可注射制備物也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液?？梢圆捎玫目山邮艿妮d體和溶劑有水、林格氏溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，常規(guī)上采用無菌的不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質。為此，可以采用任何溫和的固定油，包括合成的單-或二-甘油酯。另外，在注射劑的制備中也可以使用脂肪酸，例如油酸?？勺⑸渲苿┛梢赃@樣進行滅菌，例如通過細菌截留性濾器過濾，或者摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑，可以在使用前將其溶解或分散在無菌的水或其他無菌可注射介質中。為了延長本發(fā)明化合物的作用，經(jīng)常需要延援化合物在皮下或肌內(nèi)注射后的吸收。這可以利用水溶性差的結晶性或無定形物質的液體懸液來實現(xiàn)?；衔锏奈账俾嗜Q于它的溶解速率，后者反過來又可能取決于晶體大小和晶型?；蛘?，將化合物溶解或懸浮在油類載體中，實現(xiàn)腸胃外給藥化合物形式的延遲吸收?？勺⑸涞膬煨问绞沁@樣制備的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯(polyactide)-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微嚢包封基質。根據(jù)化合物與聚合物的比例和所采用特定聚合物的屬性，可以控制化合物的釋放速率。其他生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲庫型可注射制劑也可以將化合物包合在與機體組織相容的脂質體或微乳中來制備。直腸或陰道給藥組合物優(yōu)選地是栓劑，它們可以這樣制備，將本發(fā)明化合物與適合的無刺激性賦形劑或載體混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟，它們在環(huán)境溫度下是固體，但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔中融化，釋放出活性化合物?？诜o藥的固體劑型包括膠嚢劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性的藥學上可接受的賦形劑或載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或a)填充劑或增容劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合劑，例如羧曱基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)潤濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鉤、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶解遲延劑，例如石蠟，f)吸收促進劑，例如季銨化合物，g)濕潤劑，例如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土，和i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠嚢劑、片劑和丸劑的情況下，該劑型也可以包含緩沖劑。124劑中的填充劑，膠嚢所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片劑、錠劑、膠嚢劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣和藥物配制領域熟知的其他包衣。它們可以可選地含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，可選地為延遲的方式?？梢允褂玫陌窠M合物的實例包括聚合物質和蠟類。也可以采用相似類型的固體組合物作為軟與硬的填充的明膠膠嚢劑中的填充劑，膠嚢所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等?；钚曰衔镆部梢允俏鞍獾男问?，其中含有一種或多種上述賦形劑。片劑、錠劑、膠嚢劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣、釋放控制性包衣和藥物配制領域熟知的其他包衣。在這類固體劑型中，可以將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情況下，這類劑型也可以包含除惰性稀釋劑以外的其他物質，例如壓片潤滑劑和其他壓片助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠嚢劑、片劑和丸劑的情況下，劑型也可以包含緩沖劑。它們可以可選地含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，可選地為延遲的方式?？梢允褂玫陌窠M合物的實例包括聚合物質和蠟類。本發(fā)明化合物的局部或透皮給藥劑型包括軟膏劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。將活性組分在無菌條件下與藥學上可接受的載體和任何需要的防腐劑或緩沖劑混合，根據(jù)需要而定。眼科制劑、滴耳劑和滴眼劑也^L涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明涵蓋透皮貼劑的使用，它們具有控制化合物向機體遞送的附加優(yōu)點。這類劑型可以通過將化合物溶解或分散在恰當?shù)慕橘|中來制備。也可以使用吸收增強劑以增加化合物穿過皮膚的通量?？梢酝ㄟ^提供速率控制膜或者將化合物分散在聚合物基質或凝膠中來控制速率。正如上文一般描述的，本發(fā)明化合物可用作ABC-轉運蛋白調(diào)控劑。因而，不希望局限于任意特定理論，化合物和組合物特別可用于治療這樣一種疾病、病癥或障礙或者減輕其嚴重性，其中在該疾病、病癥或障礙中牽涉有ABC-轉運蛋白活性過高或無活性。當在特定疾病、病癥或障礙中牽涉有ABC-轉運蛋白活性過高或無活性時，該疾病、病癥或障礙也可以被稱為"ABC-轉運蛋白-介導的疾病、病癥或障礙"。因此，在另一方面，本發(fā)明提供治療這樣一種疾病、病癥或障礙或者減輕其嚴重性的方法，其中在該疾病狀態(tài)中牽涉有ABC-轉運蛋白活性過高或無活性。在本發(fā)明中用作ABC-轉運蛋白調(diào)控劑的化合物的活性可以按照本領域和本文實施例所一般描述的方法加以測定。也將被領會到的是，本發(fā)明的化合物和藥學上可接受的組合物可以用在聯(lián)合療法中，也就是說，化合物和藥學上可接受的組合物可以在一種或多種其他所需治療劑或醫(yī)藥程序同時、之前或隨后給藥。用在聯(lián)合方案中的特定療法組合(治療劑或程序)將考慮所需治療劑和/或程序與所要達到的所需治療效果的可相容性。也將被領會到的是，所用療法可以對同一病癥達到所需效果(例如，本發(fā)明化合物可以與另一種用于治療同一病癥的藥物同時給藥)，或者它們可以達到不同的效果(例如控制任何副作用)。如本文所用的，在正常情況下給藥以治療或預防特定疾病或病癥的其他治療劑被稱為"就所治療的疾病或病癥而言是適當?shù)?。其他治療劑在本發(fā)明組合物中的含量將不超過在包含該治療劑作為唯一活性成分的組合物中通常的給藥量。優(yōu)選地，其他治療劑在目前所公開的組合物中的量將是通常的包含該藥物作為唯一治療活性成分的組合物中的含量的約50%至100%。本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的組合物也可以引入到涂覆可植入醫(yī)藥裝置的組合物中，例如假肢、人工瓣膜、脈管移植物、斯坦特氏印模和導管。因此，本發(fā)明在另一方面包括涂覆可植入裝置的組合物，其包含如上一般性描述和在本文的大類與小類中所述的本發(fā)明化合物，和適合于涂覆所述可植入裝置的載體。在另一方面，本發(fā)明包括涂有組合物的可植入裝置，所述組合物包含如上一般性描述和在本文大類與小類中所述的本發(fā)明化合物，和適合于涂覆所述可植入裝置的載體。適合的涂料和涂覆可植入裝置的一般制備方法描述在美國專利6,099,562、5，886，026和5，304，121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝膠聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它們的混合物。涂料可以可選地進一步被適合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的表層所覆蓋，以賦予組合物的控釋特征。本發(fā)明的另一方面涉及在生物樣品或患者中調(diào)控ABC-轉運蛋白活性(例如體外或體內(nèi))，該方法包含對患者給予或者使所述生物樣品接觸式I化合物或包含所述化合物的組合物。本文所用的術語"生物樣品"非限制性地包括細胞培養(yǎng)物及其提取物；從哺乳動物或其提取物獲得的活組織檢查材料；和血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液或其他體液或者其提取物。在生物樣品中調(diào)控ABC-轉運蛋白活性可用于本領域技術人員已知的多種目的。這類目的的實例包括但不限于ABC-轉運蛋白在生物學與病理學現(xiàn)象中的研究；和新型ABC-轉運蛋白調(diào)控劑的對比評價。在另一種實施方式中，提供了體外或體內(nèi)調(diào)控陰離子通道活性的方法，包括使所述通道與式U)化合物接觸的步驟。在優(yōu)選的實施方式中，該陰離子通道是氯離子通道或碳酸氫根通道。在其他優(yōu)選的實施方式中，該陰離子通道是氯離子通道。按照另一種實施方式，本發(fā)明提供增加細胞膜中功能性ABC-轉運蛋白數(shù)量的方法，包括使所述細胞與式(I)化合物接觸的步驟。本文所用的術語"功能性ABC-轉運蛋白"表示能夠有轉運活性的ABC-轉運蛋白。在優(yōu)選的實施方式中，所述功能性ABC-轉運蛋白是CFTR。按照另一種優(yōu)選的實施方式，通過測定跨膜電壓電位來測定ABC-轉運蛋白的活性。測定生物樣品中跨膜電壓電位的手段可以采用本領域的任意已知方法，例如光學膜電位測定法或其他電生理學方法。光學膜電位測定法采用如Gonzalez和Tsien所述的電壓-敏感性FRET傳感器(參見，Gonzalez,J.E.andR.Y.Tsien(1995)"Voltagesensingbyfluorescenceresonanceenergytransferinsinglecells"BiophysJ69(4):1272-80，andGonzalez,J.E.andR.Y.Tsien(1997)"Improvedindicatorsofcellmembranepotentialthatusefluorescenceresonanceenergytransfer"ChemBiol4(4):269-77)與測定熒光變化的儀器的組合，例如電壓/離子探針讀數(shù)器(VIPR)(參見，Gonzalez,J.E.，K.0ades，etal.(1999)"Cell—basedassaysandinstrumentationforscreeningion-channeltargets"DrugDiscovToday4(9):431-439)。這些電壓敏感性測定法基于膜溶性、電壓敏感性染劑DiSBAC2(3)與熒光磷脂CC2-DMPE之間熒光共振能量轉移(FRET)的變化，所述熒光磷脂連接于質膜的外部小葉，充當FRET供體。膜電位(VJ的變化導致帶負電的DiSBAC2(3)跨越質膜重新分布，從Ca-DMPE轉移的能量相應地改變。熒光發(fā)射的變化可以利用VIPRII監(jiān)測，它是一種整合的液體處理器和熒光檢測器，被設計用來在96-或384-孔微量滴定平板中進行基于細胞的篩選。在另一方面，本發(fā)明提供試劑盒，用于體外或體內(nèi)測定生物樣品中ABC-轉運蛋白或其片段的活性，包含(i)包含式(I)化合物的組合物；和(ii)關于下列內(nèi)容的指導a)4吏該組合物與該生物樣品接觸；b)測定所述ABC-轉運蛋白或其片段的活性。在一種實施方式中，試劑盒進一步包含關于下列內(nèi)容的指導a)使另外組合物與該生物樣品接觸；b)測定在所述另外化合物存在下的所述ABC-轉運蛋白或其片段的活性；和c)比較在另外化合物存在下的ABC-轉運蛋白活性與在式(I)組合物存在下的ABC-轉運蛋白強度。在優(yōu)選的實施方式中，試劑盒用于測定CFTR的強度。為了可以更加充分地理解本文所述發(fā)明，提供下列實施例。應當理解，這些實施例僅供說明，不以任何方式被解釋為限制本發(fā)明。實施例A)某些示范性本發(fā)明化合物的制備一般實驗工藝酰胺的制備如果適當?shù)孽Ｂ仁巧虡I(yè)上可獲得的，將其加入到一當量適當?shù)闹侔吩诤袃僧斄咳野返纳倭?，4-二喁烷中的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。然后將反應混合物過濾，蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)過反相制備型質量-定向液相色譜/質譜純化。如果適當?shù)孽Ｂ炔皇巧虡I(yè)上可獲得的，將適當?shù)聂人峒尤氲揭划斄窟m當?shù)陌吩诤袃僧斄咳野返纳倭恳译嬷械娜芤褐?。加?-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N，N，，N，-四曱基脲錄六氟磷酸鹽(HATU，1.2eq.),將反應攪拌過夜。粗產(chǎn)物然后經(jīng)過反相制備型質量-定向液相色譜/質譜純化。具體實例總論所有試劑和溶劑直接使用，無需進一步純化。薄層色譜是在玻璃背板硅膠60平板上進行的，預先涂有來自EMScience的熒光染劑。質譜是按陽性模式在PESCIEXEX150質譜計上進行的。根據(jù)所觀測的總離子電流和220nm與254nm下的紫外吸收測定純度。胺的制備C-[1-(3,4-二曱氧基-苯基)-環(huán)戊基]-甲基胺在250mL圓底燒瓶中，將(3，4-二甲氧基-苯基)-乙腈(5.OOg，28.2mmol)溶于60mL無水四氫呋喃。緩慢加入氫化鈉(2.03g，84.6mmo1),將反應混合物升溫至50-60。C。然后加入1，4-二氯丁烷(4.30g，33.9mmo1)，將反應混合物加熱至回流達16小時。加入另外一份1,4-二氯丁烷(4.30g，33.9irimo1),將反應混合物回流另外24小時。將反應混合物冷卻至室溫，用緩慢加入的甲醇猝滅。將反應混合物蒸發(fā)至干，經(jīng)過硅膠柱色i普純化，得到淡黃色油U.61g，6.98mmo1，24.8%)。將所得l-(3，4-二甲氧基-苯基)-環(huán)戊烷甲腈(363mg,1.57mmo1)溶于無水乙醚(4mL)，在氮氣氛下冷卻至0。C。緩慢加入氫化鋁鋰(l.57mL，1M乙醚溶液)，使反應混合物升溫至室溫，攪拌16小時。用緩慢加入的甲醇猝滅反應混合物。將反應混合物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，分離，蒸發(fā)至干，得到無色的油(356mg，1.38mmo1，87.9°/。)。ESI-MSm/z計算值235.3，實測值236.2(M+l)+。保留時間1.64分鐘。酰胺的制備2-(4-甲氧基-千基)-噻唑-4-羧酸[1-(3，4-二曱氧基-苯基)-環(huán)戊基甲基]-酰胺將2-(4-甲氧基-節(jié)基)-噻唑-4-羧酸(101mg，0.405mmo1)和C-[1-(3，4-二曱氧基-苯基)-環(huán)戊基]-甲基胺(96.5mg，0.410mmol)溶于含有三乙胺(84.1jiL，0.600mrao1)的乙腈(2mL)。加入0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N，N，，N，-四甲基脲錯六氟磷酸鹽(171mg0.450mmo1)，將溶液攪拌16小時。將反應混合物蒸發(fā)至千，經(jīng)過硅膠柱色譜純化，使用含5-30%乙酸乙酯的己烷梯度洗脫。合并純的級分，蒸發(fā)至干，得到黃色固體(84.Omg，0.180mmo1，43.9%)。ESI-MSm/z計算值466.6，實測值467.2(M+l)+。保留時間8.32分鐘。屮NMR(400MHz，CD3CN)51.68-2.07(m，8H)，3.50(d，J=6.3Hz，2H)，3.82(s，9H)，4.20(s，2H)，6.83-7.29(m，8H)，7.87(s，1H)。2-芐基-噻唑-4-羧酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺將Rink酰胺樹脂(0.627g,0.752mmol,1.20mmol/g)懸浮在4mLN，N-二曱基甲酰胺(DMF)中，溶脹10分鐘。然后向反應混合物加入苯乙酸(0.15g,1.lmmol)和三乙胺(O.21mL,1.5睡1)。加入0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N，，N，-四曱基脲錯六氟磷酸鹽(HATU，0.46g，1.2mmo1),使反應混合物旋轉2小時，過濾，用DMF和二氯甲烷洗滌。然后將樹脂懸浮在5mL曱苯中，向該懸液加入2,4-雙-(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜環(huán)丁烷-2，4-二硫化物(Lawesson試劑，0.93g,2.3mmo1)。然后使反應混合物在65。C下旋轉2小時，過濾，用DMF和二氯甲烷洗滌。然后使樹脂(0.50g,0.60mmol)在5mL四氬呋喃中溶脹10分鐘，向反應混合物加入溴丙酮酸(O.060g，0.36mmo1)。然后將混合物在135°C下用微波照射20分鐘，繼之以過濾，得到粗的2-節(jié)基-噻唑-4-羧酸。MSm/z計算值219.0，實測值(ESI)220.2(M+H十)。保留時間2.38分鐘。將粗的酸溶于含有三乙胺(O.Q836mL，0.600mmol)和2-(3，4-二曱氧基-苯基)-乙基胺(O.0332fflL，0.200mmol)的2mL乙腈。加入0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N，N，，N，-四甲基脲錯六氟磷酸鹽(0.0836g，0.220mfflo1)，將溶液攪拌16小時。反應混合物然后經(jīng)過反相制備型液相色譜純化，得到無色的油(0.Ollg，0.029mmol，4.8%)。MSra/z計算值382.1，實測值(ESI)383.2(M+H+)。保留時間2.97分鐘。國R(400MHz,CD3CN)52.85(t，J=7.0Hz，2H)，3.53—3.65(m，2H)，3.78(s，3H)，3.80(s，3H)，4.33(s,2H)，6.78-6.91(m，3H)，7.29-7.42(m，5H)，7.52(s，1H),7.92(s，1H)。2-(4-甲氧基-芐基)-喁唑-4-羧酸[1-(3，4-二曱氧基-苯基)-環(huán)戊基甲基]-酰胺3-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-丙酸甲基酯在0°C下，向DL-絲氨酸HC1(2.0g，12.8raraol)的二氯甲烷(10mL)懸液滴加三乙胺(3.58mL，25.7mmo1)和(4-甲氧基苯基)-乙酰氯(1.96mL，12.8,01)。將混合物在25°C下攪拌12小時。將反應混合物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，分離，蒸發(fā)至干，經(jīng)過柱色鐠純化(己烷乙酸乙酯25至100%)。分離3-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-丙酸甲基酯，為白色固體(2g，58%)。ESI-MSm/z計算值267.3，實測值268.2(M+l)+。保留時間1.83分鐘。!H腿(400MHz，CDC13)S3.64(s,2H)，3.78(s，3H)，3.83(s，3H)，3.93(qd，J=14.6和4.0Hz，2H)，4.66(m，1H)，6.40(m，1H)，7.01(d，J-8.7Hz，2H)，7.23(d，J=8.7Hz，2H)。2-(4-甲氧基-芐基)-噍唑-4-羧酸甲基酯將DAST(二乙氨基三氟化硫)加入到冷(-78。C)的3-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-丙酸甲基酯(400mg，1.5m邁ol)的二氯曱烷(8mL)溶液中。在-78。C下攪拌lh后，加入CChBr(149^L，1.5mmol)和DBU(226^L，1.5mmo1)，使反應升溫至25。C，在該溫度下攪拌12h。將反應倒入飽和NaHC03水溶液中，兩相混合物用DCM萃取。合并有機萃取液，用MgS04千燥，經(jīng)過柱色鐠純化(己烷乙酸乙酯25至100°/。)。分離2-(4-甲氧基-爺基)-噁唑-4-羧酸曱基酯，為白色固體(80mg，21%)。ESI-MSm/z計算值247.5,實測值248.2(M+l)+。保留時間2.64分鐘。H腿(400MHz,CDC13)53.80(s，3H)，3.92(s，3H)，4.12(s，2H)，6.87(d，J=8.0Hz，2H)，7.24(d，J=8.0Hz，2H)。2-(4-曱氧基-節(jié)基)-喁唑-4-羧酸將2-(4-甲氧基-千基)-喁唑-4-羧酸甲基酯(40mg，0.16mmo1)、甲醇(2mL)與1NNaOH(lmL)的混合物在60。C下加熱2小時，在25。C下放置30分鐘。用水稀釋后，將混合物用2NHC1調(diào)節(jié)至pH2,用乙醚萃取。合并有機層，用MgS04干燥，蒸發(fā)至干，得到25mg(66%)2-(4-甲氧基-千基)-喁唑-4-羧酸，為白色固體。ESI-MSm/z計算值233.2，實測值234.2(M+l)+。保留時間2.27分鐘。2-(4-曱氧基-芐基)-噁唑-4-羧酸[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-環(huán)戊基甲基]-酰胺從2-(4-甲氧基-千基)-噍唑-4-羧酸(25g，0.lmmol)和[2-(3，4-二曱氧基-苯基)-2-甲基]-丙基胺(47mg，0.2mmo1)開始，遵照與2-(4-曱氧基-節(jié)基)-噻唑-4-羧酸[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-環(huán)戊基甲基]-酰胺的制備相似的工藝，得到酰胺(30mg，66%),為白色固體。ESI-MSm/z計算值450.5，實測值451.2(M+l)+。保留時間3.51分鐘。力NMR(400MHz，CDC13)51.68-2.19(m，8H)，3.50(d，J=6.3Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.88(s，3H)，3.92(s，3H)，4.00(s，2H),6.73-6.88(m,6H)，7.20(d，J=8.7Hz，2H)，8.07(s，1H)。借助基本上與上述那些相似的方法制備其他式I化合物。下表2記錄了所選擇的式I化合物的分析數(shù)據(jù)。表2132<table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table>ion-channeltargets"DrugDiscovToday4(9):431-439)。這些電壓敏感性測定法基于膜溶性、電壓敏感性染劑DiSBAC2(3)與熒光磷脂CC2-DMPE之間熒光共振能量轉移(FRET)的變化，所述熒光磷脂連接于質膜的外部小葉并充當FRET供體。膜電位(VJ的變化導致帶負電的DiSBAC2(3)跨越質膜重新分布，從CC2-DMPE轉移的能量相應地改變。熒光發(fā)射的變化可以利用VIPRII監(jiān)測，它是一種整合的液體處理器和熒光檢測器，被設計用來在96-或384-孔微量滴定平板中進行基于細胞的篩選。源整遂化合參的蔞身為了鑒別調(diào)整與AF508-CFTR有關的運輸缺陷的小分子，開發(fā)了單加入HTS測定模式。在有或沒有(陰性對照)供試化合物的存在下，在37°C下將細胞在無血清的培養(yǎng)基中溫育16小時。作為陽性對照，將平板接種在384-孔平板中的細胞在27。C下溫育16小時，以"溫度-調(diào)整"AF508-CFTR。隨后將細胞用克雷布斯林格氏(KrebsRinger)溶液沖洗3次，加載電壓-敏感性染劑。為了活化AF508-CFTR，向每孔加入10pM福司扣林(forskolin)和CFTR強化劑染料木素(20^iM)以及無Cl—培養(yǎng)基。無C1—培養(yǎng)基的加入促進響應于AF508-CFTR活化的Cl—流出，使用基于FRET的電壓-傳感染劑光學監(jiān)測所致膜的去極化。資^游^合參^荽身為了鑒別AF508-CFTR的強化劑，開發(fā)了雙加入HTS測定模式。在第一加入期間，向每孔加入含有或沒有供試化合物的無Cl—培養(yǎng)基。22秒后，進行含有2-io^iM福司扣林的無cr培養(yǎng)基的第二加入，以活化AF508-CFTR。兩次加入后的細胞外C1—濃度為28mM，這促進響應于AF508-CFTR活化的C1—流出，使用基于FRET的電壓-傳感染劑光學監(jiān)測所致膜的去極化。溶液溫浴溶液#1(mM):NaCl160，KC14.5，CaCl22,MgCl21，HEPES10,pH7.4(NaOH)。無氯溫浴溶液浴溶液#1中的氯化物鹽用葡糖酸鹽代替。CC2-DMPE:在DMS0中制成10mM儲備溶液，貯存在-20。0下。DiSBAC2(3):在DMSO中制成lOmM儲備溶液，貯存在刁0。C下。細胞培養(yǎng)使用穩(wěn)定表達AF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纖維細胞進行膜電位的光學測定。在175ci^培養(yǎng)燒瓶中，將細胞維持在37。C下、在5%0)2和90%濕度中、和Dulbecco氏改良Eagle氏培養(yǎng)基中，其中補充有2raM谷氨酰胺、10%胎牛血清、IXNEAA，(3-ME、IX青霉素/鏈霹素(pen/strep)和25mMHEPES。就全部光學測定而言，將細胞按30，000/孔接種在384-孔涂有matrigel的平板中，在37。C下培養(yǎng)2小時，然后在27。C下培養(yǎng)24小時，供強化劑測定。就調(diào)整測定而言，在27。C或37°C下將細胞用和不用化合物培養(yǎng)16-24小時。源;t必合參種zl,J^"-C/T)^^理^;C法1.W"./^皇敝法對表達AF508-CFTR的極化上皮細胞進行Ussing室實驗，以進一步表征在光學測定法中鑒別的AF508-CFTR調(diào)控劑。將生長在CostarSnapwell細胞培養(yǎng)插件上的FRTAF5°8_eFTR上皮細胞固定在Ussing室內(nèi)(PhysiologicInstruments,Inc.,SanDiego，CA)，利用電壓甜系統(tǒng)(DepartmentofBioengineering，UniversityofIowa,IA，and,PhysiologicInstruments,Inc.,SanDiego，CA)連續(xù)使單層短路。施加2mV脈沖測定跨上皮電阻。在這些條件下，F(xiàn)RT上皮表現(xiàn)出4KD/cm2或以上的電阻。將溶液維持在27。C，通入空氣。利用無細胞插件調(diào)整電極偏移電位和流體電阻。在這些條件下，電流反映通過頂端膜中表達的AF508-CFTR的Cr流。利用MP100A-CE界面和AcqKnowledge軟件(v3.2.6;BIOPACSystems,SantaBarbara,CA)獲取數(shù)字形式的Isc。源多遂^合參^姿身典型的方案采用基底外側至頂端膜cr濃度梯度。為了建立這種梯度，對基底外側膜使用正常的林格氏溶液(ringer),而頂端NaCl被等摩爾葡糖酸鈉代替(用Na0H滴定至pH7.4)，得到跨越上皮的大幅Cl—濃度梯度。所有實驗均是用完整單層進行的。為了充分活化135△F508-CFTR,施加福司扣林(10^xM)和PDE抑制劑IBMX(lOOjaM)，繼之以加入CFTR強化劑染料木素(50|iM)。正如在其他細胞類型中所觀察到的，在低溫下溫育穩(wěn)定表達△F508-CFTR的FRT細胞會增加CFTR在質膜中的功能密度。為了測定調(diào)整性化合物的活性，將細胞與lOpM供試化合物在37°C下溫育24小時，隨后洗滌3次，然后記錄。將cAMP-和染料木素-介導的化合物-處理的細胞Ise相對于27。C和37。C對照正?；曰钚园俜直缺硎?。與37。C對照相比，細胞用調(diào)整性化合物預溫育顯著增加cAMP-和染料木素-介導的Isc。資《浙必合參^J^y典型的方案采用基底外側至頂端膜cr濃度梯度。為了建立這種梯度，對基底外側膜使用正常的林格氏溶液，用制霉菌素(360ng/ml)進行滲透化，而頂端NaCl;故等摩爾葡糖酸鈉代替(用NaOH滴定至pH7.4),得到跨越上皮的大幅cr濃度梯度。所有實驗均是在制霉菌素滲透化后30分鐘進行的。向細胞培養(yǎng)插件兩側加入福司扣林(10nM)和所有供試化合物。比較假定的AF508-CFTR強化劑與已知強化劑染料木素的功效。溶液基底外側溶液(mM):NaCl(135)，CaCl2(1.2)，MgCl2(1.2)，K2HP04(2.4)，KHP04(0.6),N-2-羥基乙基哌"秦-W-2-乙磺酸(HEPES)(10)，和葡萄糖(IO)。用NaOH滴定溶液至pH7.4。頂端溶液(mM):與基底外側溶液相同，NaCl用葡糖酸鈉(135)代替。細胞培養(yǎng)使用表達AF508-CFTR的Fisher大鼠上皮(FRT)細胞(FRTAF5°8—CFTR),對從我們的光學測定法鑒別的假定的AF508-CFTR調(diào)控劑進行Ussing室實驗。在CostarSnapwell細胞培養(yǎng)插件上培養(yǎng)細胞，在37。C下和5%0)2中，在Coon氏改良Ham氏F-12培養(yǎng)基中培養(yǎng)5天，其中補充有5%胎牛血清、100U/ml青霉素和100jag/ml鏈霉素。在用于特征化化合物的強化劑活性之前，將細胞在27。C下溫育16-48小時，以調(diào)整AF508-CFTR。為了測定調(diào)整性化合物的活性，在27°C或37°C下將細胞用和不用化合物溫育24小時。2.全細應記^利用穿孔-膜片(patch)全細胞記錄，監(jiān)測經(jīng)過溫度和供試化合物調(diào)整的穩(wěn)定表達AF508-CFTR的NIH3T3細胞中的宏觀AF508-CFTR電流(Iafs。8)。簡而言之，利用Axopatch200B膜片鉗放大器(AxonInstrumentsInc.,FosterCity,CA)，在室溫下進行IAF5。8的電壓鉗記錄。在10kHz的取樣頻率下獲取所有記錄，在1kHz下低通濾過。吸移管在充滿細胞內(nèi)溶液時具有5-6MQ的電阻。在這些記錄條件下，計算室溫下的Cr逆轉電位(E。)為-28mV。所有記錄具有〉20GQ的密封電阻和〈15MQ的串聯(lián)電阻。利用裝有Digidata1320A/D界面和Clampex8(AxonInstrumentsInc.)的PC進行脈沖發(fā)生、數(shù)據(jù)獲取和分析。溫浴液含有〈250iiL鹽水，利用重力驅動灌注系統(tǒng)連續(xù)灌注，速率2ml/min。游整^^合參^婆身為了測定調(diào)整性化合物增加質膜中功能性AF508-CFTR密度的活性，我們利用上述穿孔-膜片-記錄技術測定調(diào)整性化合物處理24小時后的電流密度。為了充分活化AF508-CFTR，向細胞加入10^M福司扣林和20^M染料木素。在我們的記錄條件下，在27。C下溫育24小時后的電流密度高于在37°C下溫育24小時后的觀測值。這些結果與低溫溫育對質膜中AF508-CFTR密度的已知影響是一致的。為了測定調(diào)整性化合物對CFTR電流密度的影響，將細胞與10^iM供試化合物在37°C下溫育24小時，與27。C和37。C對照比較電流密度(活性％)。在記錄之前，將細胞用細胞外記錄介質洗滌3次，以除去任何剩余的供試化合物。與37°C對照相比，用IO^iM調(diào)整性化合物預溫育顯著增加cAMP-和染料木素-依賴性電流。獲^浙必合參W婆^/也利用穿孔-膜片-記錄技術研究了AF508-CFTR強化劑增加穩(wěn)定表達AF508-CFTR的NIH3T3細胞中宏觀AF508-CFTRCl電流(IAF5。8)的能力。從光學測定法鑒別的強化劑引起iAP5。8的劑量-依賴性增加，效力和功效與光學測定法中觀測到的相似。在所有所檢查的細胞中，強化劑施加之前和期間的反向電位為-30mV左右，它是所計算的EC1(-28mV)。溶液細胞內(nèi)溶液(mM):Cs-天冬氨酸鹽(90)，CsCl(50)，MgCl2(1)，HEPES(10)和240|Lig/ml兩性霉素-B(用CsOH調(diào)節(jié)pH至7.35)。細胞外溶液(mM):N-曱基-D-葡糖胺(固DG)-Cl(150)，MgCl2(2)，CaCl2(2)，HEPES(10)(用HC1調(diào)節(jié)pH至7.35)。細胞培養(yǎng)使用穩(wěn)定表達AF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纖維細胞進行全細胞記錄。在175cn^培養(yǎng)燒瓶中，將細胞維持在37。C下、在5%002和90%濕度中、和Dulbecco氏改良Eagle氏培養(yǎng)基中，其中補充有2mM谷氨酰胺、10°/。胎牛血清、1XNEAA，p-ME、1X青霉素/鏈霉素和25mMHEPES。就全細胞記錄而言，將2，500-5，000個細胞接種在涂有聚-L-賴氨酸的玻璃蓋玻片上，在27°C下培養(yǎng)24-48小時，然后用于測試強化劑活性；用或不用調(diào)整性化合物在37。C下溫育，用于測定調(diào)整劑的活性。3.卓遞道記^利用所切除的內(nèi)側外翻膜片觀察在NIH3T3細胞中穩(wěn)定表達的經(jīng)過溫度調(diào)整的AF508-CFTR的單通道活性和強化劑化合物的活性。簡而言之，利用Axopatch200B膜片鉗放大器(AxonInstrumentsInc.),在室溫下進行單通道活性的電壓鉗記錄。在10kHz的取樣頻率下獲取所有記錄，在400Hz下低通濾過。膜片吸移管由CorningKovarSealing#7052玻璃(WorldPrecisionInstruments,Inc.,Sarasota,FL)制成，在充滿細胞外溶液時具有5-8MQ的電阻。在切除后加入ImMMg-ATP和75nMcAMP-依賴性蛋白激酶催化性亞單位(PKA;PromegaCorp.Madison,WI),活化AF508-CFTR。通道活動穩(wěn)定后，利用重力驅動微量灌注系統(tǒng)灌注膜片。將流入物置于膜片附近，導致1-2秒內(nèi)138溶液交換完全。為了維持迅速灌注期間的AF508-CFTR活性，向溫浴溶液加入非特異性磷酸酶抑制劑F—(10mMNaF)。在這些記錄條件下，通道活性在整個膜片記錄期間(長達60分鐘)保持恒定。由正電荷從細胞內(nèi)溶液向細胞外溶液移動(陰離子以相反方向移動)所產(chǎn)生的電流以正電流顯示。吸移管電位(Vp)維持在80mV。從含有《2個活動通道的膜片分析通道活動。在實驗過程期間同時開放的最大數(shù)量決定了活動通道的數(shù)量。為了測定單通道電流幅度，在100Hz下"離線"過濾從120秒AF508-CFTR活性記錄的數(shù)據(jù)，然后用于構建全點幅度直方圖，利用Bio-Patch分析軟件(Bio-LogicComp.France)帶入多高斯函數(shù)。從120秒通道活性測定總微觀電流和開放概率(P。)。P。是利用Bio-Patch軟件或者從P。=I/i(N)關系式確定的，其中I-平均電流，i=單通道電流幅度，且N=膜片中活動通道的數(shù)量。溶液細胞外溶液(mM):NMDG(150)，天冬氨酸(150)，CaCh(5)，MgCl2(2)和HEPES(10)(用Tris堿調(diào)節(jié)pH至7.35)。細胞內(nèi)溶液(mM):NMDG-C1(150)，MgCl2(2)，EGTA(5)，TES(10)和Tris堿(14)(用HC1調(diào)節(jié)pH至7.35)。細胞培養(yǎng)使用穩(wěn)定表達AF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纖維細胞進行切除膜片鉗記錄。在175cn^培養(yǎng)燒瓶中，將細胞維持在37°C下、在5%C02和90。/。濕度中、和Dulbecco氏改良Eagle培養(yǎng)基中，其中補充有2mM谷氨酰胺、10°/。胎牛血清、IXNEAA，|3-ME、IX青霉素/鏈霉素和25mMHEPES。就單通道記錄而言，使用前將2，500-5，000個細胞接種在涂有聚-L-賴氨酸的玻璃蓋玻片上，在27。C下培養(yǎng)24-48小時。本發(fā)明化合物可用作ATP結合彈夾轉運蛋白、確切為CFTR的調(diào)控劑。在有些實施方式中，某些表l化合物表現(xiàn)大于30°/的相對調(diào)控功效。權利要求1、調(diào)控ABC轉運蛋白活性的方法，包括使所述ABC轉運蛋白與式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽接觸的步驟，其中X是O或S；R1是氫，或者是3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，其中R1可選地在一個或多個碳或氮原子上被x次獨立出現(xiàn)的-QRx取代，其中x是0-5，Q是一條鍵或者是C1-C6亞烷基鏈，其中Q的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替，且每次出現(xiàn)的Rx獨立地是R’、鹵素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR’；Z是一條鍵或者是可選被取代的C1-C4亞烷基鏈，其中該鏈的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被-NR-、-S-、-O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-SO2-或-CO-代替；每次出現(xiàn)的R獨立地是氫或者可選被取代的C1-C6脂族基團；且每次出現(xiàn)的R’獨立地是氫或者可選被取代的C1-C6脂族基團、3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；或者R和R’、兩次出現(xiàn)的R或兩次出現(xiàn)的R’與它們所鍵合的原子一起構成可選被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或二環(huán)，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；R2是鹵素、-CF3、-CN、-NO2或-TqR；R3是UmR’；且R4是VpCy1；其中m、p和q各自獨立地是0或1；且U、V和T各自獨立地是可選被取代的C1-C4亞烷基鏈，其中該鏈的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替；Cy1是3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，其中Cy1可選地在一個或多個碳或氮原子上被y次獨立出現(xiàn)的-WRw取代，其中y是0-5，W是一條鍵或者是C1-C6亞烷基鏈，其中W的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被-CO-、-CO2-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO2-、-NRCONR-、-SO-、-SO2-、-NRSO2-、-SO2NR-、-NRSO2NR-、-O-、-S-或-NR-代替，且每次出現(xiàn)的Rw獨立地是R’、鹵素、NO2或CN，或者-WRw是＝O、＝S或＝NR’；或者R3和R4與它們所鍵合的氮原子一起構成可選被取代的5-、6-或7-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)，具有下列結構id="icf0002"file="A2009101425220003C1.tif"wi="16"he="14"top="174"left="154"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中r是0、1或2，X3、X4或X5之一是CH-Vp-Cy1或N-Vp-Cy1，而其他X3、X4或X5是CHR’或NR’，且每次出現(xiàn)的X1、當存在時和X2各自獨立地是C(R’)2、-CO-或-CS-。2、權利要求1的方法，其中所述ABC-轉運蛋白或其片段是體內(nèi)的。3、權利要求1的方法，其中所述ABC-轉運蛋白或其片段是體外的。4、權利要求l的方法，其中所述ABC-轉運蛋白是CFTR。5、治療嚢性纖維化病、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著、凝血-纖維蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、l型遺傳性血管性水腫、脂質加工缺陷(例如家族性高膽固醇血癥)、l型乳糜微粒血癥、無p-脂蛋白血癥、溶酶體貯存疾病(例如I-細胞疾病/PseudoHurler、分泌性腹瀉或嚢性腎病)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-NajjarII型、多內(nèi)分泌腺病/高胰島素血癥、糖尿病、Laron侏儒癥、髓過氧化物酶缺陷、原發(fā)性甲狀旁腺機能減退、黑素瘤、聚糖病CDG1型、遺傳性肺氣腫、先天性甲狀腺機能亢進、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血癥、ACT缺陷、尿崩癥(DI)、后葉激素轉運蛋白性DI、腎原性DI、夏-馬-圖三氏綜合征、佩-梅二氏病、神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化、進行性核上性麻痹、皮克氏病)、若千聚谷氨酰胺神經(jīng)病學障礙(例如亨廷頓氏病、I型脊髓小腦性共濟失調(diào)、脊髓與延髓肌肉萎縮、齒狀核紅核pallidoluysian和肌強直性營養(yǎng)不良)以及海綿狀腦病(例如遺傳性克-雅二氏病)、法布里氏病、斯-施二氏綜合征、C0PD、干眼病或斯耶格倫氏病的方法，包括對患者給予式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或其藥學上可接受的鹽，其中X是0或S;t是氫，或者是3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有Q-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，其中！^可選地在一個或多個碳或氮原子上被x次獨立出現(xiàn)的-Qr取代，其中x是Q-5，Q是一條鍵或者是C廣Cs亞烷基鏈，其中Q的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被-C0-、-C02-、-COCO-、-C0NR-、-0C0NR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRC0-、-NRCO廣、-NRCONR-、-S0-、-SO廣、-NRS0廣、-S02NR-、-NRS02NR-、-O-、-S-或-NR-代替，且每次出現(xiàn)的Rx獨立地是R，、卣素、冊2或CN，或者-QRx是-0、-S或-NR，；Z是一條鍵或者是可選被取代的d-C4亞烷基鏈，其中該鏈的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被-NR-、-S-、-0-、-S02NR-、-NRSO廣、-S02-或-CO-代替；每次出現(xiàn)的R獨立地是氫或者可選被取代的d-C6脂族基團；且每次出現(xiàn)的R，獨立地是氫或者可選被取代的&-(:6脂族基團、3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個獨立選自氮、氧或^l的雜原子；或者R和R，、兩次出現(xiàn)的R或兩次出現(xiàn)的R，與它們所鍵合的原子一起構成可選被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或二環(huán)，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；R2是鹵素、—CN、-CF3、—N02或—TqR;R3是IU，；且R4是VpCy、其中m、p和q各自獨立地是0或1;且U、V和T各自獨立地是可選被取代的C廣C4亞烷基鏈，其中該鏈的至多兩個亞曱基單元可選地和獨立地被-CO-、-C0廣、-C0C0-、-CONR-、-O醒R-、-麗R-、-畫RCO-、-魔0-、-N線-、-NRCONR-、-S0-、-S0廣、-NRS0廣、-S0廁-、-蹈02冊-、-0-、-S-或-NR-代替；Cy'是3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽，的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個獨立選自氮、氧或疏的雜原子，其中071可選地在一個或多個碳或氮原子上被y次獨立出現(xiàn)的-WIT取代，其中y是0-5，W是一條鍵或者是C廣Cs亞烷基鏈，其中W的至多兩個亞曱基單元可選地和獨立地被-C0-、-C0廣、-COCO-、-C0NR-、-OCONR-、一羅R-、一羅RC0-、一NRC0—、一N線一、一魔0NR-、一S0-、一S0廣、一NRS0廣、-S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-或-NR-代替，且每次出現(xiàn)的1T獨立地是R，、卣素、N。2或CN，或者-Wr是-O、-S或-NR，；或者W和R4與它們所鍵合的氮原子一起構成可選被取代的5-、6-或7-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)，具有下列結構2.《其中r是Q、1或2，X3、X^或乂5之一是CH-Vp-Cy!或N-Vp-Cy1,而其他X3、r或乂5是CHR，或NR，，且每次出現(xiàn)的X1、當存在時和f各自獨立地是C(R，h、-CO-或-CS-。6、權利要求5的方法，其中所述疾病是嚢性纖維化病。7、體外或體內(nèi)調(diào)控陰離子通道活性的方法，包括使細胞或患者與式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽接觸的步驟，其中X是0或S;R是氫，或者是3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，其中Ri可選地在一個或多個碳或氮原子上被x次獨立出現(xiàn)的-QR'取代，其中x是0-5，Q是一條鍵或者是C廣"亞烷基鏈，其中Q的至多兩個亞曱基單元可選地和獨立地被-CO-、-CO廣、-C0C0-、-C0NR-、-0C0NR-、-NRNR-、-NRNRC0-、-NRCO-、-NRC0廣、-NRCONR-、-S0-、-S0廣、-冊SO廣、-S02M-、-NRS02NR-、-0-、-S-或-NR-代替，且每次出現(xiàn)的Rx獨立地是R，、閨素、冊2或CN，或者-Qr是-0、-S或-NR，；yNV,，Xz是一條鍵或者是可選被取代的c廣。亞烷基鏈，其中該鏈的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被-NR-、-S-、-0-、-S02NR-、-NRS02-、-S02-或-CO-代替；每次出現(xiàn)的R獨立地是氫或者可選被取代的d-C6脂族基團；且每次出現(xiàn)的R，獨立地是氫或者可選被取代的d-C6脂族基團、3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個獨立選自氮、氧或石充的雜原子；或者R和R，、兩次出現(xiàn)的R或兩次出現(xiàn)的R，與它們所鍵合的原子一起構成可選被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或二環(huán)，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；W是鹵素、-CN、-CF3、-NO!或-TqR;R3是IU，；且RHCy';其中m、p和Q各自獨立地是0或1;且U、V和T各自獨立地是可選被取代的C廣"亞烷基鏈，其中該鏈的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被-CO-、-CO廣、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-匿O-、-N跳-、-匿ONR-、-SO-、-S。2-、-NRSO廣、-SO貝-、-鵬02冊-、-O-、-S-或-NR-代替；Cyi是3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，其中Cy'可選地在一個或多個碳或氮原子上被y次獨立出現(xiàn)的-WRw取代，其中y是0-5，W是一條鍵或者是C廣C6亞烷基鏈，其中W的至多兩令亞曱基單元可選地和獨立地被-CO-、-CO廣、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-聽腦-、-NRC0-、-N線-、-NRCONR-、-SO-、-S02-、-NRSO廠、-S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-或-NR-代替，且每次出現(xiàn)的IT獨立地是R，、卣素、N02或CN,或者-WIT是-O、-S或-NR，；或者f和114與它們所鍵合的氮原子一起構成可選被取代的5-、6-或7-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)，具有下列結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中r是0、1或2，X3、X^或X5之一是CH-Vp-Cy'或N-Vp-Cy1，且其他X3、X'或義5是CHR，或NR，，且每次出現(xiàn)的X1、當存在時和義2各自獨立地是C(R，)2、-CO-或-CS-。8、權利要求7的方法，其中所述陰離子通道是氯離子通道或碳酸氫根通道。9、權利要求7的方法，其中所述陰離子通道是氯離子通道。10、權利要求1、5或7的方法，其中在該化合物中，Z是-[C(R5)丄-，其中n是0、1、2或3，且每次出現(xiàn)的Rs獨立地是卣素、CN、N02或-YR,其中Y是一條鍵或者是可選被取代的d-C4亞烷基鏈，其中Y的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被-O-、-NR-、-C0-、-S-、-S0-或-S0t代替。11、權利要求1、5或7的方法，其中在該化合物中，Z是-[C(R5)丄0-,其中n是0、1、2或3，且每次出現(xiàn)的Rs獨立地是商素、CN、N02或-YR，其中Y是一條鍵或者是可選被取代的C廣仏亞烷基鏈，其中Y的至多兩個亞曱基單元可選地和獨立地被-O-、-NR-、-CO-、-S-、-S0-或-S0廣代替。12、權利要求1、5或7的方法，其中在該化合物中，Z是-[C(R5)2〗nS-，其中n是1、2或3，且每次出現(xiàn)的Rs獨立地是卣素、CN、N02或-YR，其中Y是一條鍵或者是可選被取代的d-C4亞烷基鏈，其中Y的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被-O-、-NR-、-C0-、-S-、-S0-或-S0廣代替。13、權利要求l、5或7的方法，其中在該化合物中，Z是一條鍵。14、權利要求l、5或7的方法，其中在該化合物中，Z是-C(RS)2-。15、權利要求1、5或7的方法，其中在該化合物中，R'是氫，或者R'選自下列基團之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>16、權利要求15的方法，其中f是環(huán)a、b、c、d、m、n、o、ee、gg或pp之一。17、權利要求15的方法，其中R'是環(huán)a或環(huán)gg。18、權利要求l、5或7的方法，其中在該化合物中，x是0、1、2或3,且Q是一條鍵或者是可選被取代的d-"亞烷基鏈，其中一個或兩個亞甲基單元可選地和獨立地凈皮0、NR、S、S02或C02、CO代替，且Rx是R，或鹵素。19、權利要求l、5或7的方法，其中在該化合物中，x是O、1、2或3，且每次出現(xiàn)的QRX、當存在時獨立地是-d-C3烷基、-0(d-C3烷基)、-OPh、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-CI、-Br、-COOR，、-COR，、-0(CH2)2N(R)(R，)、-0(CH2)N(R)(R，)、-CON(R)(R，)、-(CH2)2OR，、-(CH》OR，、可選被取代的苯基、可選被取代的千基、-N(R)(R，)、-(CH2)2N(R)(R，)、-(CH2)N(R)(R，)或-S。2親，。20、權利要求l、5或7的方法，其中在該化合物中，R2是T,R,其中T是一條鍵或者是d-C4亞烷基鏈，其中T的一個或兩個亞甲基單元可選地被-CO-、-CONR-、-S0廣、-NRS02-、-S02NR-、-0-、-S-或-NR代替。21、權利要求1、5或7的方法，其中在該化合物中，112是氫或者是可選被取代的d-G烷基。22、權利要求1、5或7的方法，其中112是氫、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2OR、-(CH2)2OR、-(CH2)3OR、-CH2N(R)2、-(CH2)2N(R)2、_(CH2)3N(R)2、-CH2NRCOR、-(CH2)2NRCOR或-(CH2)3NRCOR。23、權利要求l、5或7的方法，其中W是氫。24、權利要求1、5或7的方法，其中W是可選被取代的C廣C4烷基。25、權利要求1、5或7的方法，其中f是lUr,其中m是1，且U是-CH廣，R，是5-或6-元可選被取代的飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子。26、權利要求25的方法，其中R，是可選被取代的苯基或吡啶基。27、權利要求l、5或7的方法，其中在該化合物中，p是l，且V是-CH2C(R5)2-或-C(R"廣，其中每次出現(xiàn)的r獨立地是鹵素、CN、N02或-YR，其中Y是一條鍵或者是可選被取代的d-C4亞烷基鏈，其中Y的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被-O-、-NR-、-CO-、-S-、-SO-或-S0廣代替，或者其中在同一碳原子上兩次出現(xiàn)的R'—起構成可選被取代的具有0-3個雜原子的3-6元螺環(huán)。28、權利要求27的方法，其中116是氫、甲基，或者在同一碳原子上兩次出現(xiàn)的^一起構成可選被取代的3-6元螺環(huán)，具有0、1或2個選自氮、氧或;克的雜原子。29、權利要求27的方法，其中p是0，且R4是Cy1。30、權利要求l、5或7的方法，其中W和r與它們所鍵合的氮原子一起構成可選被取代的5-、6-或7-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)，具有下列結構乂其中r是0、1或2,X3、r或乂5之一是CH-Vp-Cy或N-Vp-Cy1，且其他X3、r或X5是CHR，或NR，，每次出現(xiàn)的X1、當存在時和X2各自獨立地是C(R，)2、-CO-或-CS-。31、權利要求30的方法，其中r是l，X1、X2、X3和X5各自是CH2，且X4是CH-Vp-Cy1或N-Vp-Cy1。32、權利要求30的方法，其中p是l,且V是S02、-NRS02、CO或NRC0,在其他實施方式中，^是N-Vp-Cy1,p是l,且V是S02或C0。33、權利要求l、5或7的方法，其中在該化合物中，Cyi選自下列環(huán)之一:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>34、權利要求1、5或7的方法，其中y是0、1、2或3，且W是一條鍵或者是可選被取代的d-"亞烷基鏈，其中一個或兩個亞甲基單元可選地和獨立地凈皮0、NR、S、S02或C02、C0代替，且r是R，或卣素。35、權利要求1、5或7的方法，其中y是0、1、2或3，且每次出現(xiàn)的WIT、當存在時獨立地是-C廣C3烷基、-0(d-C3烷基)、-OPh、-CF3、-0CF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR，、-COR，、-0(CH2)2N(R)(R，)、-0(CH2)N(R)(R，)、-CON(R)(R，)、-(CH2)2OR，、-線)0R，、可選被取代的苯基、可逸被取代的芐基、-N(R)(R,)、-(CH2)2N(R)(R，)、-(CH2)N(R)(R，)或-S02腿,。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>36、根據(jù)權利要求l、5或7的方法，其中所述化合物具有式VI:環(huán)A是具有0-3個選自0、S或NR的雜原子的3-7元環(huán)。37、根據(jù)權利要求36的方法，其中所述化合物具有式VI-A或VI-B:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>VI-A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>VI-B.38、根據(jù)權利要求37的方法，其中環(huán)A是3-7元環(huán)烷基環(huán)。39、根據(jù)權利要求38的方法，其中環(huán)A是環(huán)戊基或環(huán)己基,40、根據(jù)權利要求36的方法，其中^選自下列基團之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>41、根據(jù)權利要求40的方法，其中R'是環(huán)a、b、c、d、m、n、o.ee或pp之一。42、根據(jù)權利要求41的方法，其中Ri是環(huán)a或環(huán)gg,43、根據(jù)權利要求36的方法，其中x是0、1、2或3,且Q是一條鍵或者是可選被取代的d-Ce亞烷基鏈，其中一個或兩個亞甲基單元可選地和獨立地被0、NR、S、S0z或C02、C0代替，且R'是R，或卣素。44、根據(jù)權利要求36的方法，其中x是0、1、2或3，且每次出現(xiàn)的QR'、當存在時獨立地是-d-C3烷基、-0(C廣C3烷基)、-OPh、-CF3、-0CF3、-SCF3、-F、-CI、-Br、-COOR，、-C0R，、-0(CH2)2N(R)(R，)、-0(CH2)N(R)(R，)、-CON(R)(R，)、-(CH2)20R，、-(CH2)0R，、可選被取代的苯基、可選被取代的節(jié)基、-N(R)(R，)、-(CH2)2N(R)(R，)、-(CH2)N(R)(R，)或-S02NRR，。45、根據(jù)權利要求36的方法，其中Cyi選自下列環(huán)之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>46、根據(jù)權利要求45的方法，其中Cy:是環(huán)i或環(huán)xxxiii。47、根據(jù)權利要求36的方法，其中y是0-5,且W是一條鍵或者是C廣Cs亞烷基鏈，其中W的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被-CO-、-CO廣、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-羅RCO-、-NRCO-、-NRCO廣、-NRCONR-、-SO-、-SO廣、-NRSO廣、_S02NR-、-NRS(hNR-、-0-、-S-或-NR-代替，且每次出現(xiàn)的IT獨立地是R，、鹵素、仰2或CN,或者-wr是-o、-S或-NR，。48、根據(jù)權利要求47的方法，其中y是O、1、2或3，且W是一條鍵或者是可選被取代的d-Cs亞坑基鏈，其中一個或兩個亞甲基單元可選地和獨立地被O、NR、S、S02或C02、CO代替，且1T是R，或鹵素。49、根據(jù)權利要求47的方法，其中y是0、1、2或3,且每次出現(xiàn)的WRW、當存在時獨立地是-C,-C3烷基、-0(C廣C3烷基)、-OPh、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR，、-C0R，、-0(CH2)2N(R)(R，)、-0(CH2)N(R)(R，)、-CON(R)(R，)、-(CH2)2OR，、-(CH2)0R，、可選被取代的苯基、可選被取代的芐基、-N(R)(R，)、-(CH2)2N(R)(R，)、-(CH2)N(R)(R，)或—S02NRR，。50、根據(jù)權利要求l、5、7或36的方法，其中Z是-CH廣或一條鍵。51、根據(jù)權利要求50的方法，其中Z是-CH廣。52、根據(jù)權利要求36的方法，其中R'是可選被至多三個取代基取代的苯基，所述取代基選自-d-C3烷基、-0(C「C3烷基)、-CF3、-0CF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR，、-C0R，、-0(CH2)2N(R)(R,)、-0(CH2)N(R)(R，)、-CON(R)(R，)、-(CH2)20R，、-(CH2)0R，、可選被取代的苯基、可選被取代的千基、—N(R)(R，)、_(CH2)2N(R)(R，)、-(CH2)N(R)(R，)或。53、式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>或其藥學上可接受的鹽，其中X是O或S;W是氫，或者是3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有O-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，其中Ri可選地在一個或多個碳或氮原子上被x次獨立出現(xiàn)的-QRx取代，其中x是0-5，Q是一條鍵或者是C「Cs亞烷基鏈，其中Q的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被-C0-、-CO廣、-C0C0-、-CONR-、-0C0NR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO廣、-NRCONR-、-SO-、-SO廣、-NRS0廣、-S02NR-、-NRS02NR-、一0-、-S-或-NR-代替,且每次出現(xiàn)的Rx獨立地是R，、卣素、N02或CN，或者-Qr是-0、-S或-NR，；Z是一條鍵或者是-CH廣，其條件是當Z是一條鍵時，f不是氳；每次出現(xiàn)的R獨立地是氫或者可選被取代的C-CJ旨族基團；且每次出現(xiàn)的R，獨立地是氫或者可選被取代的d-C6脂族基團、3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個獨立選自氮、氧或^L的雜原子；或者R和R，、兩次出現(xiàn)的R或兩次出現(xiàn)的R，與它們所鍵合的原子一起構成可選被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或二環(huán)，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；R2是鹵素、-CN、-CF3、-N02或-T,R;R3是UJT;且R4是VpCy、其中m、p和q各自獨立地是0或1;且U、V和T各自獨立地是可選被取代的C廣C4亞烷基鏈，其中該鏈的至多兩個亞曱基單元可選地和獨立地被-CO-、-CO廣、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-魔O-、-N線-、-NRCONR-、-S0-、-S0廣、-NRS0廣、-S02NR-、-NRS02NR-:、-0-、-S-或-NR—戈替；Cy!是3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，其中Cy'可選地在一個或多個碳或氮原子上被y次獨立出現(xiàn)的-Wr取代，其中y是0-5，W是一條鍵或者是d-G亞烷基鏈，其中W的至多兩個亞曱基單元可選地和獨立地被-CO-、-CO廣、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO廣、-NRCONR-、-S0-、-S02-、-NRS0廣、-S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-或-NR-代替，且每次出現(xiàn)的IT獨立地是R，、卣素、卯2或CN，或者-WIT是-O、-S或-NR，；或者R'和R4與它們所鍵合的氮原子一起構成可選被取代的5-、6-或7-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)，具有下列結構X2X3V其中r是0、1或2,X3、r或X5之一是CH-Vp-Cyi或N-Vp-Cy1，而其他X3、T或X纟是CHR，或NR，，且每次出現(xiàn)的X1、當存在時和X卩各自獨立地是C(R，)2、-CO-或-CS-，其條件是a)若X是S，Z是CH,，且W是氫，則R'不是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>b)若X是S或0，且112是甲?；?、4,5-二氫-2-噁唑基、-COOR，或-COSR，，則i)若Z是-CH廣，則R1不是可選被下列基團取代的苯基d-G烷基、d-C4卣代烷基、C廣C4烷氧基、C,-C卣代烷氧基、C-"烷硫基、d-C4鹵代烷硫基、囟素、氰基或硝基；或者ii)若Z是C廣C6烷基，則W不是可選被下列基團取代的C廣Cs環(huán)烷基C「。烷基、C廣。鹵代烷基、d-C,烷氧基、C廣C4鹵代烷氧基、C廣C4烷斬u基、d-。閨代烷石危基、卣素、氰基或硝基；c)若X是S，R'是H，Z是-CH廣，且W是未取代的苯基，則若W是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>d)若X是S,V是SMe或Me，Z是CH2，且Ri是未取代的苯基，貝'J:i)若R3是氫，則W不是未取代的千基；而ii)若RS是乙基，則R'不是未取代的苯基；e)若X是0，Z是CH2，f是未取代的苯基，r是Me，且W是氫，則氬，則W不是:0(CH2)2N(iPr)2IT不是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>f)若X是O,Z是CH"W是未取代的苯基，W是氫，且W是氫，則R4不是未取代的苯基、4-Me-苯基或未取代的芐基；而0g)若X是O,Z是-CH(iPr)-，R'是LX^w—^,且!^是氫，則W不是-(CH》廣S-苯基；0N>h)若Z-R'是曱基，X是S,R3是iBu，則R4不是^JU^卜^.而Ol，.)若Z-R'是苯基，X是S，且R'是-(CH2)廣吡啶-2-基，則W不是:.OCH2Ph54、權利要求53的化合物，其中R2和I^各自是氫，且W是VpCy1其中p是l，且V是-CH2C(R6)2,該化合物具有通式II:N'〃n55、權利要求54的化合物化合物b1》fNHR6On-A'N'Hh6其中x是s或o，提供式ii-a或ii-b眾0II-B56、權利要求55的化合物，其中一個或多個化合物變量選自下列一個或多個<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>b)R'是環(huán)a、b、c、d、tn、n、o、ee或pp之一；c)Ri是苯基(環(huán)a);d)x是0、1、2或3，且Q是一條鍵或者是可選被取代的C「Cs亞烷基鏈，其中一個或兩個亞曱基單元可選地和獨立地被O、NR、S、S0"或002、C0代替，且r是R，或卣素；e)x是0、1、2或3，且每次出現(xiàn)的QR'、當存在時獨立地是-d-C3烷基、-0(C「C3烷基)、-CF3、-0CF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-C00R，、-C0R，、-0(CH2)2N(R)(R，)、-0(CH2)N(R)(R，)、-CON(R)(R，)、-(CH2)20R，、-(CIU0R，、可選被取代的苯基、可選被取代的千基、-N(R)(R，)、-(CH2)2N(R)(R，)、-(CH2)N(R)(R，)或-SO廁，;f)W是氫、甲基，或者在同一碳原子上兩次出現(xiàn)的W—起構成可選被取代的3-6元螺環(huán)，具有0、l或2個選自氮、氧或硫的雜原子；g)(V是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>h)y是Q、1、2或3，且W是一條鍵或者是可選被取代的C廣Q亞烷基鏈，其中一個或兩個亞甲基單元可選地和獨立地被0、NR、S、S02或C02、CO代替，且IT是R，或鹵素；或者i)y是O、1、2或3，且每次出現(xiàn)的wr、當存在時獨立地是-d-C3烷基、-0(C廣C3烷基)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-C1、-Br、-COOR，、-C0R，、-0(CH2)2N(R)(R，)、-0(CH2)N(R)(R，)、-CON(R)(R，)、-(CH2)2OR，、-(CH》0R，、可選被取代的苯基、可選被取代的芐基、-N(R)(R，)、-(CH2)2N(R)(R，)、-(CH2)N(R)(R，)或-S02NRR，。57、權利要求53的化合物，其中W是氫；W是lU，，其中m是0或1，且U、當存在時是-CH廣，R，是5-或6-元可選被取代的飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；且iT是-CH2Cy'，提供式III化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>58、權利要求57的化合物，其中X是S或O，提供式III-A或III-B化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>59、權利要求57的化合物，其中一個或多個化合物變量選自下列一個或多個a)m<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>b)R'是環(huán)a、b、c、d、m、n、o、ee或pp之一；c)R'是苯基(環(huán)a);d)x是O、1、2或3，且Q是一條鍵或者是可選被取代的d-G亞烷基鏈，其中一個或兩個亞曱基單元可選地和獨立地被0、NR、S、S02或C02、C0代替，且R'是R，或鹵素；e)m是0或l，且U、當存在時是-CH廣，且R，是5-或6-元可選被取代的飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；f)R，是可選被取代的苯基或吡啶基；g)Cy'是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>h)y是O、1、2或3，且W是一條鍵或者是可選被取代的C「Cs亞烷基鏈，其中一個或兩個亞甲基單元可選地和獨立地被0、NR、S、SO;或C0"C0代替，且IT是R，或鹵素；或者i)y是0、1、2或3，且每次出現(xiàn)的WRW、當存在時獨立地是-d-"烷基、-O(d-仏烷基)、-CF"_0CF3、-SCF3、_F、-C1、-Br、-C00R，、-C0R，、-0(CH2)2N(R)(R，)、-0(CH2)N(R)(R，)、-CON(R)(R，)、-(CH2)2OR，、-(CH2)0R，、可選被取代的苯基、可選被取代的芐基、-N(R)(R，)、-(CH2)2N(R)(R，)、-(CH》N(R)(R，)或-S02NRR，。60、權利要求53的化合物，其中Z-R1是-CH"R2是氫；且R4是-CH2Cy1,提供式IV化合物其中m是O或l,且U、當存在時是-CH廣，R，是5-或6-元可選被取代的飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子。61、權利要求60的化合物，其中X是S或0，提供式IV-A或IV-B化合物62、權利要求60的化合物，其中一個或多個化合物變量選自下列一個或多個a)m是O或l,且U、當存在時是-CHr，R，是5-或6-元可選被取代的飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；b)R，是可選凈皮取代的苯基或吡啶基；c)C/是uf^<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>d)y是0、1、2或3，且W是一條鍵或者是可選被取代的C「"亞烷基鏈，其中一個或兩個亞甲基單元可選地和獨立地被0、NR、S、S02或C02、C0代替，且IT是R，或卣素；或者e)y是O、1、2或3，且每次出現(xiàn)的WRW、當存在時獨立地是-C廣C3烷基、-0(C「C3烷基)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR，、-COR，、-0(CH2)2N(R)(R，)、-0(CH2)N(R)(R，)、-CON(R)(R,)、-(CH2)2OR，、-(CH2)0R，、可選被取代的苯基、可選被取代的千基、-N(R)(R，)、-(CH2)2N(R)(R，)、-線)N(R)(R，)或-S0廁，。63、權利要求53的化合物，其中提供式V化合物64、權利要求63的化合物，其中X是S或0，提供式V-A或V-B化合物65、權利要求63的化合物，其中一個或多個化合物變量選自下列葉5一個或多個:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>b)R'是環(huán)a、b、c、d、m、n、o、ee或pp之一；c)f是苯基(環(huán)a);d)x是0、1、2或3，且Q是一條鍵或者是可選被取代的a亞烷基鏈，其中一個或兩個亞甲基單元可選地和獨立地被0、NR、S、SO2或C02、C0代替，且IT是R，或鹵素；e)r是1,X1、X2、X3和X5各自是CH2，且X4是CH-Vp-Cy1或N-Vp-Cy1,p是l,且V是S。2、-NRS02、CO或魔O;f)X4是N-Vp-Cy1,p是l，且V是S02或C0;g)X4是N-Vp-Cy1，p是l,且V是SO"h)C/是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>Uy是Q、1、2或3，且W是一條鍵或者是可選被取代的d-Ce亞烷基鏈，其中一個或兩個亞曱基單元可選地和獨立地被0、NR、S、S02或C02、C0代替，且R"是R，或卣素；或者j)y是0、1、2或3，且每次出現(xiàn)的wr、當存在時獨立地是-d-C3烷基、-0(d-C3烷基)、-CF3、-0CF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-C00R，、—COR，、-0(CH2)2N(R)(R，)、-0(CH2)N(R)(R，)、—CON(R)(R，)、—(CH2)2OR，、-(CH》0R，、可選被取代的苯基、可選被取代的芐基、-N(R)(R，)、-(CH2)2N(R)(R，)、-線)N(R)(R，)或-S02NRR，。66、根據(jù)權利要求53的化合物，具有式VI:人<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中環(huán)A是具有0-3個獨立選自0、S或NR的雜原子的3-7元環(huán),67、根據(jù)權利要求66的化合物，其中所述化合物具有式VI-A或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>68、根據(jù)權利要求67的化合物，其中環(huán)A是3-7元環(huán)烷基環(huán)69、根據(jù)權利要求68的化合物，其中環(huán)A是環(huán)戊基或環(huán)己基。70、根據(jù)權利要求66的化合物其中R'選自下列基團之一:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>71、根據(jù)權利要求70的化合物，其中W是環(huán)a、b、c、d、m、n、o、ee、gg或pp之一。在其他實施方式中，R'是苯基(環(huán)a)。72、根據(jù)權利要求66的化合物，其中x是O、1、2或3，且Q是一條鍵或者是可選被取代的d-C6亞烷基鏈，其中一個或兩個亞甲基單元可選地和獨立地被O、NR、S、S02或C02、CO代替，且r是R，或卣素。73、根據(jù)權利要求72的化合物，其中x是O、1、2或3，且每次出現(xiàn)的Qr、當存在時獨立地是-d-C3烷基、-0(C「C3烷基)、-OPh、-CF"-OCF3、-SCF"-F、-Cl、-Br、-COOR，、-COR，、-0(CH2)2N(R)(R，)、-O咖N(R)(R，)、-CON(R)(R，)、-(CH2)2OR，、-(CH2)OR，、可選被取代的苯基、可選被取代的千基、-N(R)(R，)、-(C(R)(R，)、-咖N(R)(R，)或-S02NRR，，74、根據(jù)權利要求66的化合物，其中Cyi選自下列環(huán)之一:、"JHWRW),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>75、根據(jù)權利要求74的化合物，其中Cyi是環(huán)i或環(huán)xxxiii。76、根據(jù)權利要求66的化合物，其中y是0-5，且W是一條鍵或者是C廣C6亞烷基鏈，其中W的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被-CO-、-CO廣、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-證R-、-NRNRCO-、-NRCO-、-N線-、-NRCONR-、-SO-、畫SO廣、-NRSO廣、-S02NR-、-NRS02NR-、-O-、-S-或-NR-代替，且每次出現(xiàn)的FT獨立地是R，、面素、N02或CN，或者-WIT是-O、-S或咄R，。77、根據(jù)權利要求76的化合物，其中y是O、1、2或3，且W是一條鍵或者是可選被取代的d-C6亞烷基鏈，其中一個或兩個亞甲基單元可逸地和獨立地被O、NR、S、S02或C02、CO代替，且R'是R，或囟素，78、根據(jù)權利要求77的化合物，其中y是0、1、2或3，且每次出現(xiàn)的WRw、當存在時獨立地是-d-C3烷基、-0(d-C3烷基)、-OPh、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR，、-COR，、-0(CH2)2N(R)(R，)、-0(CH2)N(R)(R，)、-CON(R)(R，)、-(CH2)20R，、-咖0R，、可選被取代的苯基、可選被取代的芐基、-N(R)(R，)、-(C(R)(R，)、-(CR)(R，)或-S。2NRR，。79、根據(jù)權利要求66的化合物，其中Z是-CH廣或一條鍵。80、根據(jù)權利要求79的化合物，其中Z是-CH廣。81、根據(jù)權利要求66的化合物，其中W是可選被至多三個取代基取代的苯基，所述取代基選自-C廣C,烷基、-0(d-C3烷基)、-CF3、-0CF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、-COOR，、-COR，、-0(CH2)2N(R)(R，)、-0(CH2)N(R)(R，)、-CON(R)(R，)、-(CH2)2OR，、-(CH2)0R，、可選被取代的苯基、可選被取代的千基、-N(R)(R，)、-(CH2)2N(R)(R，)、-(CH2)N(R)(R，)或-S02NRR，。82、根據(jù)權利要求53的化合物，其中所述化合物選自表l。83、藥物組合物，包含(i)根據(jù)權利要求53的化合物；和(ii)藥學上可接受的栽體。84、權利要求83的組合物，可選地進一步包舍其他藥物，選自粘液溶解劑、支氣管擴張劑、抗生素、抗感染劑、抗炎劑、除根據(jù)權利要求53的化合物以外的CFTR調(diào)控劑或營養(yǎng)劑.85、增加細胞膜中功能性ABC轉運蛋白數(shù)量的方法，包括使所述細胞與式a)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>或其藥學上可接受的鹽接觸的步驟，其中X是0或S;W是氫，或者是3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氣或硫的雜原子，或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，其中^可選地在一個或多個碳或氮原子上被x次獨立出現(xiàn)的-Qr取代，其中x是0-5，Q是一條鍵或者是d-C6亞烷基鏈，其中Q的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被-CO-、-C02-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRC0-、-NRCO廣、-NRC0NR-、-SO-、-S02-、-NRSO廣、-S02NR-、-NRS02NR-、-O-、-S-或-NR-代替，且每次出現(xiàn)的Rx獨立地是R，、囟素、N。2或CN,或者-QIT是-0、-S或NR，;Z是一條鍵或者是可選被取代的C廣C4亞烷基鏈，其中該鏈的至多兩個亞曱基單元可選地和獨立地被-NR-、-S-、-0-、-S02NR-、-NRS0廣、-S02-或-C0-代替；每次出現(xiàn)的R獨立地是氫或者可選被取代的d-Cs脂族基團；且每次出現(xiàn)的R，獨立地是氫或者可選被取代的d-CJ旨族基團、3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氣或疏的雜原子，或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；或者R和R，、兩次出現(xiàn)的R或兩次出現(xiàn)的R，與它們所鍵合的原子一起構成可選被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或二環(huán)，具有0-4個獨立選自氮、氣或硫的雜原子；R2是卣素、-CN、—CF3、-N02或-TJl;R3是ILR，；且R4是VpCy、其中m、p和q各自獨立地是0或1;且U、V和T各自獨立地是可選被取代的d-C4亞烷基鏈，其中該鏈的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被-C0-、-C02-、-COCO-、-C0NR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRC0-、-NRC0廣、-NRCONR-、-SO-、-SO廣、-NRSO廣、-S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-或-NR-代替；Cyi是3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氣或硫的雜原子，或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個獨立選自氮、氣或硫的雜原子，其中C/可選地在一個或多個碳或氮原子上被y次獨立出現(xiàn)的-wir取代，其中y是0-5，W是一條鍵或者是d-C6亞烷基鏈，其中W的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被-C0-、-C02-、-COCO-、-CONR-、-0C0NR-、-NRNR-、-MNRC0-、-NRCO-、-NRCO廣、-NRC0NR-、-S0-、-S02-、-NRS0廣、-S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-或-NR-代替，且每次出現(xiàn)的IT獨立地是R，、卣素、N02或CN，或者-WIT是-0、-S或-NR，；或者W和114與它們所鍵合的氮原子一起構成可選被取代的5-、6-或7-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)，具有下列結構w、v4其中r是0、1或2，X3、t或f之一是CH-Vp-C^或N-Vp-Cy1，而其他X3、t或XS是C肌，或NR，，且每次出現(xiàn)的X1、當存在時和f各自獨立地是C(R，)2、-C0-或-CS-。86、權利要求85的方法，其中該ABC轉運蛋白是CFTR。87、用于體外或體內(nèi)測定生物樣品中ABC轉運蛋白或其片段活性的試劑盒，包含(i)包含式(I)化合物"或其藥學上可接受的鹽的組合物，其中X是0或S;W是氫，或者是3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或疏的雜原子，或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，其中^可選地在一個或多個碳或氮原子上被x次獨立出現(xiàn)的-QIT取代，其中x是0-5，Q是一條鍵或者是d-Cs亞烷基鏈，其中Q的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被-CO-、-CO廣、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRCO廣、-NRCONR-、-SO-、-SO廣、-NRSO廣、-S02NR-、-NRS02NR-、-O-、-S-或-NR-代替,且每次出現(xiàn)的Rx獨立地是R，、卣素、N。2或CN,或者-Qir是-O、-S或-NR，；Z是一條鍵或者是可選被取代的d-C4亞烷基鏈，其中該鏈的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被-NR-、-S-、-O-、-S02NR-、-NRSO廠、-SO廣或-CO-代替；每次出現(xiàn)的R獨立地是氬或者可選被取代的d-CJ旨族基團；且每次出現(xiàn)的R，獨立地是氳或者可選被取代的d-CJ旨族基團、3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氣或硫的雜原子，或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個獨立選自氮、氣或疏的雜原子；或者R和R，、兩次出現(xiàn)的R或兩次出現(xiàn)的R，與它們所鍵合的原子一起構成可選被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或二環(huán)，具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；R2是卣素、-CN、-CF3、-N02或-T,R;R3是ILR，；且R4是VpCy、其中m、p和q各自獨立地是O或1;且U、V和T各自獨立地是可選被取代的d-C4亞烷基鏈，其中該鏈的至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被-CO-、-CO廣、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRC0-、-NRC02-、-NRCONR-、-SO-、-S02-、-NRS02-、-S02NR-、-NRS02NR-、一O-、一S-或-NR-替；C/是3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，或者8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，其中Cyi可選地在一個或多個碳或氮原子上被y次獨立出現(xiàn)的-WRw取代，其中y是0-5，W是一條鍵或者是d-C6亞烷基鏈，其中W的至多兩個亞曱基單元可選地和獨立地被-CO-、-C02-、-COCO-、-CONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRNRCO-、-NRCO-、-NRC02-、-NRCONR-、-SO-、-S02-、-MS02-、-S02NR-、-NRS02NR-、-0-、-S-或-NR-代替，且每次出現(xiàn)的IT獨立地是R，、卣素、N02或CN，或者-Wr是-0、-S或-NR，；或者R3和R4與它們所鍵合的氮原子一起構成可選被取代的5-、6-或7-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)，具有下列結構x2.x、4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中r是0、1或2，X3、r或X5之一是CH-Vp-C/或N-Vp-Cy1，而其他X3、)T或X5是CHR，或NR，，且每次出現(xiàn)的X1、當存在時和f各自獨立地是C(R，)2、-C0-或-CS-;和(ii)關于下列內(nèi)容的說明書a)使該化合物與該生物樣品接觸；b)測定所述ABC轉運蛋白或其片段的活性。88、權利要求87的試劑盒，還包含關于下列內(nèi)容的說明書a)使另外化合物與該生物樣品接觸；b)在所述其他化合物的存在下測定所述ABC轉運蛋白或其片段的活性；和c)對比在該另外化合物存在下的ABC轉運蛋白活性與在式(I)化合物存在下的ABC轉運蛋白強度。89、權利要求87的試劑盒，其中該試劑盒用于測定CFTR的強度，全文摘要本發(fā)明涉及可用作ATP-結合彈夾(“ABC”)轉運蛋白或其片段的調(diào)控劑的噻唑和噁唑、包括囊性纖維化病跨膜調(diào)節(jié)劑(“CFTR”)、其組合物和與之有關的方法。本發(fā)明也涉及使用這類調(diào)控劑治療ABC-轉運蛋白介導的疾病的方法。本發(fā)明特別涉及調(diào)控ABC轉運蛋白活性的方法，包括使所述ABC轉運蛋白與式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽接觸的步驟，其中式(I)中各基團的定義如說明書中所述。文檔編號A61K31/426GK101675928SQ20091014252公開日2010年3月24日申請日期2004年11月15日優(yōu)先權日2003年11月14日發(fā)明者M·T·米勒,M·哈密爾頓,P·D·J·格魯滕休斯,魯阿S·S·哈迪達申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司