專利名稱：：一種用于治療秋燥感冒的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種用于治療感冒的藥物組合物及其制備方法，具體地涉及一種用于治療秋燥感冒的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：感冒是一種常見的呼吸道疾病和多發(fā)病。在氣候變化、季節(jié)變換等情況下，尤其是夏秋天氣交替時(shí)，人們常常容易患上秋燥感冒。秋燥感冒屬于溫病學(xué)秋燥范疇，是感受燥邪所引起的外感病。燥邪有熱燥、涼燥之分，臨床以熱燥多見。燥易傷肺，易傷津液，因此，秋燥感冒初期即出現(xiàn)津液干燥。秋燥感冒多為燥熱病邪傷于肺衛(wèi)所致，臨床以發(fā)熱惡寒、無汗、口鼻干燥、咽干咽痛、千咳少痰、舌紅少津?yàn)樘卣?。治療?dāng)予辛涼甘潤，輕透肺衛(wèi)為法。因此，對于開發(fā)有效治療秋燥感冒的藥物尤為需要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的首要目的是提供一種用于治療秋燥感冒的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的是提供所述治療秋燥感冒的藥物組合物的制備方法。本發(fā)明涉及一種治療秋燥感冒的藥物組合物，其是由包括以下重量份數(shù)配比的原料和藥物上可接受的輔料制備而成桑葉60-120份、北沙參60-180份、竹葉30-150份、前胡60-120份、伊貝母60-120份、桔梗30-100份、麥冬60-150份、炒苦杏仁60-120份、甘草30-120份、菊花60-120份、山豆根60-180份。本發(fā)明的藥物組合物中各原料優(yōu)選的重量份數(shù)配比為桑葉80-100份、北沙參80-120份、竹葉50-120份、前胡80-100份、伊貝母80-100份、桔梗50-80份、麥冬80-120份、炒苦杏仁80-100份、甘草50-90份、菊花80-100份、山豆根80-120份。本發(fā)明的藥物組合物中各原料最佳的重量份數(shù)配比為桑葉90份、北沙參9(H分、竹葉60份、前胡90份、伊貝母90份、桔梗60份、麥冬90份、炒苦杏仁90份、甘草60份、菊花90份、山豆根90份。所述輔料可以為淀粉、糖粉或糊精中的一種或多種。本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)一步包括崩解劑、潤滑劑和粘合劑。崩解劑可以是羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聯(lián)PVP)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)或微晶纖維素。潤滑劑可以是硬脂酸鎂、PEG4000或PEG6000。粘合劑可以是羥丙基甲基纖維素(HPMC)、淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)。本發(fā)明還涉及一種上述治療秋燥感冒的藥物組合物的制備方法，其包括以下步驟1)稱取所述重量份數(shù)配比的桑葉、北沙參、竹葉、前胡、伊貝母、桔梗、麥冬、炒苦杏仁、甘草、菊花、山豆根；2)將l)中配比的各原料混合均勻，煎煮兩次，合并煎液，經(jīng)靜置得澄清藥液；3)將2)中得到的澄清藥液濃縮至相對密度為1.15—1.30(50°C)的清膏，備用；4)將3)中得到的清膏使用常規(guī)方法制得所述藥物組合物的所需劑型。按照本發(fā)明所述的藥物組合物的制備方法，其中步驟2)中所述的煎煮兩次是指第一次加按重量計(jì)6-12倍的水，煎煮0.5-2小時(shí)，第二次加按重量計(jì)4-10倍的水，煎煮0.5-1.5小時(shí)。優(yōu)選的是，第一次加按重量計(jì)6倍的水，煎煮1小時(shí)30分鐘，第二次加按重量計(jì)4倍的水，煎煮1小時(shí)。藥物組合物具有的劑型可以是片劑、膠囊劑或顆粒劑，優(yōu)選顆粒劑。顆粒劑可以為有糖顆粒劑或無糖顆粒劑。按照本發(fā)明所述的治療秋燥感冒的藥物組合物的制備方法，其中步驟4)中所述的常規(guī)方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，對于本發(fā)明而言，這些常規(guī)方法包括向所得清膏中加入所述輔料，經(jīng)制粒干燥，制得顆粒劑；向所得清膏中加入所述輔料，制粒、干燥、整粒，經(jīng)壓片、包衣制得片劑；以及將所得清膏制粒、干燥、整粒、填充膠嚢而制得膠嚢劑。按照本發(fā)明所述的藥物組合物的制備方法，向制得清膏形式的藥物組合物中加入糖粉，經(jīng)制粒干燥，制成有糖顆粒劑；或向制得清膏形式的藥物組合物中加入糊精、淀粉，經(jīng)制粒干燥，制成無糖顆粒劑。按照本發(fā)明所述的藥物組合物的制備方法，將制得清膏加入糊精制粒、干燥、整粒，加崩解劑、潤滑劑混合，經(jīng)壓片、包衣而制成片劑按照本發(fā)明所述的藥物組合物的制備方法，將制得清膏加入糊精制粒、干燥、整粒，充填膠嚢而得膠嚢劑。本發(fā)明的藥物組合物的質(zhì)量控制方法可包括如下幾種鑒別方法中的一種或幾種(1)取藥物組合物10g，加甲醇25ml,置水浴上煮沸1分鐘，放冷，濾過，濾液備用。將濾紙浸入濾液中，取出干燥，置紫外燈(254nm)下顯淡黃綠色，氨熏則熒光加強(qiáng)。(2)將方法(1)中的剩余濾液置水浴上蒸干，加水5ml和氨試液3滴，濾過于分液漏斗中，加稀石危酸則溶液混濁，再加過量氨試液又澄明，向該澄明試液中加2ml氯仿，振搖，放置，分取氯仿層蒸干，加1%鹽酸^i:滴，使殘?jiān)芙?，滴?s典化鈉鉀試液產(chǎn)生棕色沉淀。(3)取藥物組合物30g，加石油醚(30-60°C)30ml，冷浸1小時(shí)，棄去石油醚浸出液，再加乙醇50ml，冷浸2小時(shí)，取上清液，濃縮至1ml，作為供試品溶液。另取甘草對照藥材1g，加水煎煮2次，合并煎液，濃縮至干，加乙醇5ml，攪拌使溶解，濾過，取濾液濃縮至0.5ml，作為對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以曱苯-醋酸乙酯-冰醋酸(10:10:0.5)為展開劑，展開，取出，涼千，立即噴以硫酸溶液(1%-10%)，在ll(TC加熱IO分鐘。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。(4)取藥物組合物20g，研細(xì)，加無水乙醇40ml，加熱回流l小時(shí)，》文冷，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)铀?0ml，鹽酸2ml，混勻，置水浴上蒸干，殘?jiān)铀?0ml溶解，加氯仿提取2次，每次20ml，合并氯仿液，濃縮至約0.5ml，作為供試品溶液。另取麥冬對照藥材lg,同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10-20m1,分別點(diǎn)于同一硅膠g薄層板上，以氯仿-醋酸乙酯-丙酮(20:1.5:1.5)為展開劑，展開，取出，涼干，噴以10%^酸乙醇溶液，在105。C加熱至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中，在與對照藥材色鐠相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。上述藥物組合物中的桑葉、菊花辛涼解表，桑葉偏于清肺潤燥，菊花更善疏風(fēng)散熱，二者配伍，則疏風(fēng)散熱、解表潤燥。炒苦杏仁潤肺止咳為其長，伊貝母清化熱痰效果顯著，桔梗宣肺利痰走其上，前胡降氣下痰勢趨下，此四藥一潤一清，一上一下，具有潤肺化痰、宣降利氣之效。北沙參、麥冬養(yǎng)陰潤肺生津，山豆根清熱瀉火解毒，竹葉清心除煩利尿，四藥瀉火生津，為潤燥提供了保障。多藥合用有較強(qiáng)的清燥退熱、潤肺止咳的功效，適合用于治療秋燥感冒。本發(fā)明將上述原料通過優(yōu)化配比來制備成用于治療秋燥感冒的藥劑。以下通過試驗(yàn)例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明藥物組合物在治療秋燥感冒中的有益效果，這些試驗(yàn)例包括藥效學(xué)試驗(yàn)、急性毒性試驗(yàn)、長期性試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)等，試驗(yàn)所使用的藥物為下述實(shí)施例1中的顆粒劑，以下簡稱"秋燥感冒顆粒"。試驗(yàn)例1主要藥效學(xué)試驗(yàn)7試驗(yàn)?zāi)康耐ㄟ^病毒試驗(yàn)，驗(yàn)證其祛邪作用；通過退熱試驗(yàn)驗(yàn)證解熱作用；通過止咳、化痰試l^驗(yàn)證其潤肺止咳作用。試驗(yàn)材料1.藥物本發(fā)明以下實(shí)施例1制備的秋燥感冒顆粒劑(以下稱為秋燥感冒顆粒)，其由本溪第三制藥廠提供，每袋裝10g，批號990201。用生理鹽水配成一定濃度供灌胃用。玄麥柑桔顆粒，每袋10g，北京京鐵華龍藥業(yè)有限責(zé)任公司出品，批號990609。2.動物Wistan種大鼠，體重180-220g,雌雄各半。昆明種小鼠，體重18-22g,雌雄各半。均由沈陽藥科大學(xué)動物室提供，合格證號il實(shí)動字033。試驗(yàn)方法與結(jié)果(1)對啤酒酵母致大鼠發(fā)熱的影響篩選基礎(chǔ)肛溫為36.5-38。C的大鼠50只，雌雄各半，按體重和性別分為5組，每組10只。即，空白對照組(等容量生理鹽水)、玄麥柑桔顆粒組(7.14g/kg)和秋燥感冒顆粒大、中、小三個(gè)劑量組(10.72g/kg、5.36g/kg和2.68g/kg)。然后在動物背部皮下注射10%鮮哞酒酵母懸浮液2m1/只。注后17小時(shí)按摩注射部位，is小時(shí)測肛溫，升高rc以上立即灌服受試藥，測給藥后l、2、3和4小時(shí)的肛溫，觀察體溫變化情況。結(jié)果見表1。表1對啤酒酵母致大鼠發(fā)熱的影響(n=l0,X±SD)組別劑量正常肛溫18—小時(shí)肛給藥后肛溫變化(°C)(g/kg)('c)溫('C)134(小時(shí))對照組—37.50±0.3638.56±0.3538.72±0.3739.02±0.3639.22±0.3339.34±0.37玄麥柑桔7.1437.3938.5238.5438.5137.8637.67顆?！?.47±0.42±0.38±0.28*士0.35承承土0.35承承秋燥感冒37.4338.6138.3538.1537.8037.60顆粒10.72±0.44±0.32±0.33±0.26*承±0.29承承士0.35承承5.3637.42±0.4438.57±0.4138.76±0.3238.73±0.2838.62±0.23**38.34±0.21承承37.3838.5538.8238.8939.0039.152.68___±0.53±0.50±0.30±0.23±0.18±0.18與空白對照組比較，*P<0.05，**P<0.01結(jié)果表明，秋燥感冒顆粒大、中劑量組與對照組比較差異顯著(P<0.05，P<0.01)，具有明顯的解熱作用。其作用較玄麥柑桔顆粒略強(qiáng)。(2)對小白鼠的止咳作用取小白鼠50只，雌雄各半，按體重及性別隨機(jī)分為5組，每組10只。即空白對照組(等容量生理鹽水)、玄麥柑桔顆粒組(10.32g/kg)和秋燥感冒顆粒大、中、小三個(gè)劑量組(15.48g/kg、7.74g/kg和3.87g/kg)。然后開始給藥，藥后60分鐘，將動物置于噴霧裝置內(nèi)，以40mmHg恒壓勻速噴入鐘罩內(nèi)27%氬氧化銨水5秒，觀察自噴霧開始至出現(xiàn)咳嗽的潛伏期及5分鐘內(nèi)的咳嗽次數(shù)，結(jié)杲進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，見表2。表2對于小白鼠的止咳作用(X士SD)組別劑量(g/kg)動物數(shù)(只)潛伏期(秒)咳嗽次數(shù)對照組—1048.91±5.327.1±3.0玄麥柑桔顆粒10.321071.6土4.4承承21.3±2.5*秋燥感冒顆粒15.481072.0±4.4"19.9±2.7*7.741053.3±9.026.2±3.83.871049.6±6.627.3±2.1與空白對照組比4支，*P<0.05,**P<0.01結(jié)果表明，秋燥感冒顆粒大劑量組，具有顯著的止咳作用(P<0.05，P<0.01)，玄麥柑桔顆粒作用也明顯。(3)對小白鼠的化痰作用取小鼠50只，雌雄各半，分組和劑量同試驗(yàn)(2)。試驗(yàn)當(dāng)日上午給藥30分鐘后，腹腔注射0.25%酚紅0.25ml/只，注后30分鐘將動物拉頸處死，剖取氣管，插入氣管7號針頭，以5。/。碳酸氫鈉沖洗3次(0.5ml/次)，合并沖洗液，并釆用721型分光光度計(jì)比色測量OD值，結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果見表3。_表3對小鼠的化痰作用(X士SD)_組別_劑量(g/kg)動物數(shù)(只)酚紅濃度(kg/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>結(jié)果表明，秋燥感冒顆粒大劑量組具有顯著化痰作用，其作用與玄麥柑桔顆粒作用相近。(4)對小鼠流感病毒性肺炎的影響小鼠50只，按體重隨;〖幾分為5組，每組10只，分別為空白對照組，灌胃蒸餾水；模型組(病毒)，灌胃蒸鎦水；玄麥柑桔顆粒組，10.32g/kg;秋燥感冒顆粒大、小劑量組，分別灌胃受試藥15.48g/kg及7.74g/kg;給藥容積均為20ml/kg。各組于感染前一天開始按上述劑量灌胃給藥，連續(xù)五天，首次給藥24小時(shí)后，除空白對照組外，其它各組小鼠有乙醚淺度麻醉下滴鼻感染流感病毒肺適應(yīng)林FMJ5LD5()，感染后96小時(shí)解剖，取肺稱重，計(jì)算肺指數(shù)值。(肺指數(shù)=肺重/體重)試驗(yàn)結(jié)果見表4。表4對小鼠流感病毒性肺炎的作用(n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>與空白對照i且比4交，##p<o.oi與空白對照組比4支，**p<0.01結(jié)果表明，模型組與對照組比較差異顯著，說明造模成功。秋燥感冒顆粒大劑量組與模型組(病毒)比較，肺指數(shù)明顯減小，說明具有明顯的抗病毒作用。試驗(yàn)結(jié)論秋燥感冒顆粒具有顯著的解熱作用、止咳化痰作用及祛邪作用。100.84±0.13101.54±0.28**101.40±0.28**100.99±0.12100.82±0.12試驗(yàn)例2急性毒性試驗(yàn)試驗(yàn)材料1.藥物秋燥感冒顆粒浸膏，由本溪第三制藥廠提供，每毫升相當(dāng)于2.97g生藥,比重為1.31。批號9卯20i。2.動物小白鼠，昆明種，體重18-22g，雌雄各半。由沈陽藥科大學(xué)動物室提供，合格證號遼實(shí)動字033。試-險(xiǎn)方法取小白鼠20只，體重18-22g，雌雄各半。試驗(yàn)前動物禁食不禁水16小時(shí)。次日一次性灌胃給予秋燥感冒顆粒118.9g生藥/kg，然后連續(xù)觀察7天，記錄小鼠有無毒性反應(yīng)。試驗(yàn)結(jié)果小鼠口服給予秋燥感冒顆粒的最大耐受量為118.9g生藥/kg(最大濃度為2.97g生藥/ml和小鼠最大灌胃容量0.4ml/10g)，結(jié)果動物7天內(nèi)活動自如，一般狀態(tài)良好，無副作用。此劑量相當(dāng)于70kg成人每日用量的124倍，證明本品口服安全性很大。試-瞼結(jié)i侖小鼠口服秋燥感冒顆粒的LDso〉118.9g生藥/kg，屬于低毒藥物。試驗(yàn)例3長期毒性試驗(yàn)試驗(yàn)?zāi)康挠^察大鼠長期口服秋燥感冒顆粒的毒性反應(yīng)及其可逆程度，以確定臨床用藥的安全性。受試藥物秋燥感冒顆粒本溪市第三制藥廠提供，批號990201,每袋10克，每10克相當(dāng)于11.57克生藥。臨床日劑量3.4g生藥/kg體重，實(shí)驗(yàn)用不含賦劑的浸膏進(jìn)行，以蒸鎦水配成懸液灌胃給藥，給藥容積為10ml/kg。動物iiWistar大鼠由中國醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供，動物合格證號為遼實(shí)動字第010號，雌雄各半，6~8周齡，體重130土10.0克，每組20只。i式4全方法將大鼠按體重隨機(jī)分為三組，在實(shí)驗(yàn)室條件下飼養(yǎng)一周，觀察一般狀態(tài)，各組動物活動、進(jìn)食、糞便等情況均無異常，然后開始給藥。①正常對照組，灌胃等容積常水；②大劑量組按8g浸膏/kg/日(相當(dāng)于18.2g生藥/kg)給藥；③小劑量組按2g浸膏/kg/日(相當(dāng)于4.54g生藥/kg)給藥，連續(xù)給藥2周，每天觀察動物活動狀態(tài)，大小便、進(jìn)食情況，每周稱體重一次，并及時(shí)調(diào)整給藥量，末次藥后次日，采血檢查血常規(guī)、肝腎功能，每組各取半數(shù)動物(其余動物繼續(xù)飼養(yǎng)觀察兩周)，活殺，取心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胃、睪丸或附件加子宮共8個(gè)臟器進(jìn)行大體肉眼尸檢，稱主要臟器濕生，計(jì)算臟器系數(shù)，然后浸于10%福爾馬林液中，待做病理檢查。各組的另半數(shù)動物，停藥后繼續(xù)銅養(yǎng)觀察兩周，同前處理，觀察中毒反應(yīng)的可逆程度或延遲性毒性。試驗(yàn)結(jié)果(1)對一般狀態(tài)和體重的影響用藥組及對照組大鼠在給藥期間均活動正常，進(jìn)食、飲水、毛色、大小便等一般狀態(tài)均無異常，給藥組與對照組無明顯不同。各組大鼠的體重差值無明顯差異(P>0.05)，見表5。(2)對血常規(guī)及肝腎功能的影響測定了血常規(guī)，包括血紅蛋白(Hb)、白細(xì)胞數(shù)(WBC)、紅細(xì)胞數(shù)(RBC)、白細(xì)胞分類等六項(xiàng)指標(biāo)；測定了肝功能包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)、總蛋白(T-P)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(T-Bil)四項(xiàng)指標(biāo)；測定了腎功能，包括尿素氮(BUN)和肌酐(Crea)兩項(xiàng)指標(biāo)；結(jié)果給藥組與對照組比較均無顯著差異(P>0.05)，見表6、表7、表8。表明該藥給大鼠長期服用對以上各項(xiàng)指標(biāo)無明顯影響。(3)大體解剖肉眼4全查結(jié)果和對主要臟器系數(shù)的影響對各組大鼠作大體解剖檢查，未見肉眼可見的病理改變，測定心、肝、脾、肺、腎的臟器系數(shù)，結(jié)果見表9，表明各組間無明顯差異(P>0.05)，可見該藥給大鼠長期應(yīng)用，對主要臟器無明顯毒性。(4)對主要臟器組織學(xué)的影響將對照組和高劑量組大鼠的心、肝、脾、肺、腎、腎上脾、胃、睪丸或附件子宮共8個(gè)臟器做病理切片，光鏡下檢查，結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)因施加藥物而致的病理學(xué)改變，給藥組大鼠的各臟器組織結(jié)構(gòu)與對照組比較無明顯差異。試驗(yàn)結(jié)論以臨床日劑量的50倍劑量及大鼠藥效學(xué)有效劑量(略高于此劑量)的秋燥感冒顆粒給大鼠灌服2周，結(jié)果對大鼠的一般狀態(tài)、體重增長、血常規(guī)、腎功能、各主要臟器系數(shù)及肝功能均無明顯影響，與對照組比較均無顯著性差異(P>0.05)。對心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胃、睪丸或附件加子宮各臟器的病理切片檢查，未見有異常的病理學(xué)改變。表明該藥給大鼠長期應(yīng)用毒性很小，較安全可靠。表5秋燥感冒顆粒對大鼠長期給藥體重的影響組別劑量(g/kg)n藥前體重(g)藥后體重差值(A^±SD)第l周第2周正常對照等容積常水20155.9±10.826.9±4.9329.3±7.01秋燥感冒顆粒18.2(生藥)20157.3±11.023.4±4.428.9±6.004.54(生藥)20162.4±16.428.5±11.029.3±8—70表6秋燥感冒顆粒對大鼠血常規(guī)的影響(Af±SD)組別劑量(g/kg)nHb(g/L)RBCWBC白細(xì)胞分類(％)(1012/L)(109/L)中性淋巴單核正常對照等容積常水1018.2(生藥)104.54(生藥)1011.4372.210.221.675.1±5.85±18.1±4.73±4.09±2.96110.9361.512.522.673.5士7.06±20.9±23.25±3.66±2.42112.4365.412.121.973.5±3.75±12.1±2.37±6.03±4.53120.2390.615.221.773.2±16.2士52.7±84±4.20±3.10<1<1<1停正常對照等容積常水10<1燥冒粒秋感顆給藥2周13±4.60±7.49±6.73±0.16表8秋燥感冒顆粒對大鼠腎功能的影響(Af±SD)組別劑量(g/kg)iiBUN(mmol/L)(umd/L)給藥2周正常對照等容積常水106.93±1.273.63±11.9秋燥感冒顆粒18.2(生藥)4.54(生藥)10106.57±1.386.69±3.3171.24±11.9674.37±6.59停藥后正常對照等容積常水107.96±0.9463.6±3.98秋燥感冒顆粒18.2(生藥)4.54(生藥)10107.19±4.07.13±1.4062.89士4.0865.46±3.35表9秋燥感冒顆粒對大鼠腎功能的影響(Af±SD)組別劑量(g/kg)n心肝脾肺腎表7秋燥感冒顆粒對大鼠肝功能的影響(Af±SD)_GPTT-PALBT-Bl1組別劑量(g/kg)n,』、(U/L)(g/L)(g/L)(mg/dl)后等容禾只常7jC100.37±0.083.20±0.240.21±0.090.53±0.080.62±0.1518.2(生藥)100.36±0.063.14±0.260.25±0.100.57±0.110.59士0.194.54(生藥)100.35±0.083.22±0.560.24±0.130.56±0.110.63±0.1518.2(生藥)10'■<1±12.5±31.2±3.32±2.53±2.44,_120.5401.015.6120.778.14.54(生藥)10<1正常對照等容積常水18.2(生藥)4.54(生藥)10101030.480.249.50.68±4.5±22.2±10.7±0.2330.877.851.60.75±8.93±13.4±9.80±0.3328.078.748.90.69±9.66±16.1±6.84±0.21等容積常水1018.2(生藥)104.54(生藥)1033.577.349.60.71±8.3±19.0±9.11士0.9730.6779.545.70.72土11.8±7.97±6.18±0.2934.576.7444.690.69給藥2周給藥2周停藥后照燥冒粒乾秋感顆燥冒粒秋感顆燥冒粒秋感1燥冒粒秋感顆14試驗(yàn)例4三期臨床試驗(yàn)三期臨床試驗(yàn)由中國中醫(yī)藥學(xué)會急癥分會北方熱病急癥協(xié)作組、中國中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科分會熱病專業(yè)委員會組織北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東直門醫(yī)院、附屬東方醫(yī)院、北京復(fù)興醫(yī)院、北京鼓樓醫(yī)院、il寧省本溪市中醫(yī)院、河南省中醫(yī)院為參加單位。為了客觀評價(jià)秋燥感冒顆粒治療秋燥型感冒的臨床療效及其安全性，根據(jù)衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》的有關(guān)章節(jié)、參照《2000種疾病診療標(biāo)準(zhǔn)》、《中醫(yī)證侯診療標(biāo)準(zhǔn)》制定其診斷療效標(biāo)準(zhǔn)，采用配對隨機(jī)對照試驗(yàn)方法制定三期臨床試驗(yàn)方案。對象與方法1.一般資料本試驗(yàn)240例秋燥感冒患者來源于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院及北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院、北京復(fù)興醫(yī)院、北京鼓樓中醫(yī)院、遼寧本溪市中醫(yī)院的門診與住院病人，其中門診病人173人，住院病人67人。河南省中醫(yī)院160例為急癥科留觀病人。其中觀察治療組300例，男性147例，女性163例，年齡35.91士21.63歲，對照組100例，男48例，女52例，年齡36.58±22.35歲。兩組在病情、性別、年齡等分布均勻，具有可比性。2.感冒的"^斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)(根據(jù)《2000種疾病診療標(biāo)準(zhǔn)》、《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》制定)(l)鼻塞流弟，噴嚷，咽痛不適，咳嗽，惡寒發(fā)熱，無汗或少汗，頭身痛疼或不適。(2)血白細(xì)胞總數(shù)正常或偏低，中性粒細(xì)胞或淋巴細(xì)胞相對增多。3.中醫(yī)證侯標(biāo)準(zhǔn)(依據(jù)《中醫(yī)證候診療標(biāo)準(zhǔn)》，《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》)等容禾。、常7jc100.31土0.023.02±0.090.20±0.130.54±0.190.63±0.1718.2(生藥)100.33±0.033.04±0.160.19±0.040.52±0.110.64±0.064.54(生藥)100.32±0.043.06土0.300.20±0.030.56±0.120.64±0.03常昭M燥冒粒i*秋感顆停藥后秋燥證發(fā)熱惡寒、無汗，口鼻干燥，咽干咽痛，聲音嘶啞，干咳少痰，舌尖紅苔白或薄黃，少津，脈浮數(shù)。4.納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)凡符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)與中醫(yī)癥候診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡在18~65歲之間患者均可列為觀察對象。排除標(biāo)準(zhǔn)(1)合并氣管或肺部細(xì)菌性炎癥、肺結(jié)核、化膿性扁桃體炎者。(2)年齡<18歲或>65歲，妊娠期或哺乳期對本藥過敏者。(3)合并有心血管、肝腎和造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者。(4)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定服藥，無法判定療效或資料不全等影響療效判定者。5.療效判定標(biāo)準(zhǔn)(依據(jù)《中醫(yī)證候診療標(biāo)準(zhǔn)》，《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》)治愈臨床癥狀1~3天內(nèi)全部消失，體溫正常者，或積分下降95%以上。顯效臨床癥狀在13天內(nèi)大部分消失者，或積分下降2/3以上。有效3天之內(nèi)部分癥狀或體征減輕者，或積分下降1/32/3。無效3天以上癥狀和體征未減輕或加重，或積分下降不到1/3。6.病情分級(依據(jù)《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》制定。)輕積分在1220分之間。中積分在2130分之間。重積分在31分以上。治療方法1.治療方法(1)分組對照本組病例共240例，配對隨機(jī)分為觀察組和對照組。(2)觀察與對照藥物秋燥感冒顆粒(本溪第三中藥廠生產(chǎn)，批號ZZ-5062-遼衛(wèi)藥準(zhǔn)字(1999)第0065號)。對照藥物為桑菊感冒片(北京同仁堂生產(chǎn)，批號ZZ-2383-京衛(wèi)藥準(zhǔn)字(1996)第004024號)(3)給藥方法觀察組秋燥感冒顆粒10g/袋，一次一袋，一天三次。對照組桑菊感冒片，一次8片，一天三次。(4)療程3天為一療程。(5)注意事項(xiàng)觀察期間不使用其他同類相關(guān)感冒藥物。(6)治療前及治療后3天填寫觀察表格。2.觀察指標(biāo)(1)兩組病例間一般性資料可比性檢測年齡、性別、發(fā)病特點(diǎn)及病情分級(2)癥狀學(xué)觀察包括入組時(shí)主癥、次癥、舌象、脈象的觀察。以小時(shí)計(jì)動態(tài)觀察體溫變化情況，以天計(jì)觀察癥狀的變化情況。(3)體征(4)理化檢查項(xiàng)目治療前后血、尿、便RT。(5)安全性指標(biāo)觀察組例數(shù)按4:1進(jìn)行治療前后心電圖、肝功能(AST、ALT)、腎功能(BUN、Cr)的檢測。(6)注意觀察期間不使用同類感冒藥物，必要時(shí)三組均可予液體支持療法。(7)不良反應(yīng)3.療效評價(jià)指標(biāo)(1)綜合療效對比，兩組間療效率及平均療程比較。(2)主要癥狀、體征比較，包括退熱，止咳，咽痛，口咽千燥，舌17象，脈象等變化，以癥狀、體征平均改善時(shí)間及積分下降為主要指標(biāo)。(3)觀察組治療前后白細(xì)胞的變化比較。4.安全性評價(jià)指標(biāo)(1)觀察治療組例數(shù)按4:1;險(xiǎn)測治療前后心電圖、ALT、AST、BUN、Cr。(2)不良反應(yīng)。5.統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行病例資料數(shù)據(jù)分析，均數(shù)資料用t檢驗(yàn)，分類資料比較用X檢驗(yàn)，等級資料用Radit檢驗(yàn)。結(jié)果1.一般資料兩組病例間一般性資料可比性檢測。(1)性別、年齡300例病人中，男性195例，女性205例；最大年齡65歲，最小年齡18歲。表IO兩組性別、年齡比較性別組別總例數(shù)男女年齡(X±s)治療組30014715335.91±21.63對照組畫485236.58±22.35經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，P>0.05，顯示兩組在性別、年齡構(gòu)成上無顯著差異,有可比性。(2)病情分級兩組間比較表11兩組病情分級構(gòu)成比專交組別總例數(shù)病情分級輕中重治療組3007113693對照組訓(xùn)304822經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組在病情等級分布上無明顯差異，P〉0.05，有可比性。(3)兩組間入組時(shí)平均體溫比較兩組發(fā)熱患者共98例，觀察組76例，對照組22例。最高體溫39.1。C，多以低熱為主。表12兩組間入la時(shí)平均體溫比專交<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，P>0.05,顯示兩組間平均體溫?zé)o顯著差異具有可比性。2.療效分才斤(1)療效比較表13兩組間療效率比較<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>觀察治療組治愈顯效率為79.33%，對照組治愈顯效率為66%;經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理P<0.05，說明秋燥感冒顆粒與桑菊感冒片療效有顯著區(qū)別。(2)主要癥狀療效比較①退熱作用表14兩組退熱時(shí)間比4交<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，觀察治療組與對照組有顯著差異，P<0.05，說明秋燥感冒顆粒較桑菊感冒片有顯著的退熱作用。②止咳作用比砵交表15兩組止咳天數(shù)比較組別例數(shù)止咳天數(shù)512-3>3治療組214012589對照組6202735經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，觀察治療組與對照組相比，P<0.05，說明秋燥感冒顆粒較桑菊感冒片有顯著的止咳作用。③消除咽痛天數(shù)作用比較表16兩組消除咽痛天數(shù)的比較組別例數(shù)止痛天數(shù)512-3>3治療組2645515257對照組87114234經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，觀察治療組與對照組相比P0.05，說明秋燥感冒顆粒較桑菊感冒片有顯著的消除咽痛作用。④消除口咽干燥作用比較表17兩組消除口咽干燥天數(shù)比較組別例數(shù)消除口咽干燥天數(shù)￡12~3>3治療組2897314967對照組96134835經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，觀察治療組與對照組相比P<0.05，說明秋燥感冒顆粒較桑菊感冒片有顯著消除口咽千燥作用。⑤舌象、脈象兩組病人入組時(shí)以舌紅苔薄黃、或苔白、少津，脈弦數(shù)為多。治療后舌脈都有不同程度的變化，兩組比較不顯著。(3)血RT:觀察組180例與對照組60例患者白細(xì)胞與中性粒細(xì)胞變化比較表18兩組白細(xì)胞與中性粒細(xì)胞的改變組別總例數(shù)白細(xì)胞(X±s)中性料細(xì)胞(X±s)前后前后治療組1808.14i3.3xl095.83土1.7xl0968±17%57±13%對照組607.92i3.5xl095.97土2.0xl0970土14%61±11%經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理PX).05，說明兩組對白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的改變方面無差異。(4)觀察組56例AST、ALT、BuN、Cr治療前后檢測的比較表19AST、ALT、BuN、Cr治療前后檢測的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理PX).05，治療前與治療后AST、ALT、BuN、Cr無明顯變化，說明秋燥感冒顆粒對肝腎功能無明顯影響。(5)觀察治療組56例治療前后心電圖的比較治療前后心電圖大致正常52例，4例患者治療前后心電圖無明顯變化，說明秋燥感冒顆粒對心功能無明顯影響。(6)不良反應(yīng)觀察組1例患者服藥一天后出現(xiàn)困倦、頭昏沉，但不影響治療的進(jìn)行，繼續(xù)服藥治療，感冒治愈后困倦、關(guān)昏沉癥狀自行消失；不需作特別處理。其余病例未觀察到明顯不良反應(yīng)。結(jié)論本研究采用配對隨機(jī)對照觀察研究方法，共有合格受試者240例。隨機(jī)分為300例秋燥感冒顆粒治療組，桑菊感冒片IOO例對照組。治療組治愈顯效率為79.33%，總有效率為93%;對照組治愈顯效率為66%，總有效率為85%，兩組比較有顯著差異(PO.05)。提示秋燥感冒顆粒治療秋燥型感冒療效明顯優(yōu)于桑菊感冒片。在主要癥狀觀察中秋燥感冒顆粒較桑菊感冒片有較強(qiáng)的退熱止咳、消除咽痛、消除口咽干燥的作用。藥證相一致，故有較好的療效。本臨床觀察中只有1例患者服藥后出現(xiàn)困倦、頭昏沉，但不影響治療的進(jìn)行，繼續(xù)服藥治療，感冒治愈后困倦、頭昏沉癥狀自行消失。困倦與頭昏沉為感冒患者常見的癥狀，此例患者服藥一天后出現(xiàn)這組癥狀，感冒21治愈后困倦與頭昏沉消失。說明此例患者服藥后出現(xiàn)的困倦、頭昏沉可能與感冒有關(guān)，與所服的秋燥感冒顆粒關(guān)系不大。未觀察到其他不良反應(yīng)。本研究在《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》的有關(guān)章節(jié)指導(dǎo)下采用配對隨機(jī)對照試驗(yàn)方法進(jìn)行觀察，本研究臨床科研設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)合理，較客觀真實(shí)的證實(shí)秋燥感冒顆粒為有效安全的治療感冒的中藥制劑。具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明。實(shí)施例1有糖顆粒劑的制備取原藥材桑葉90g、北沙參90g、竹葉60g、前胡90g、伊貝母90g、桔梗60g、麥冬90g、炒苦杏仁90g、甘草60g、菊花90g、山豆根90g。將上述藥材混合均勻，煎煮兩次，第一次加按重量計(jì)6倍的水，煎煮1小時(shí)30分鐘，第二次加按重量計(jì)4倍的水煎煮1小時(shí)，濾過，合并濾液，靜置24小時(shí)；取上清液濃縮至相對密度為1.15—1.30(50°C)的清膏；用清膏和糖粉、糊精制成有糖顆粒劑。實(shí)施例2無糖顆粒劑的制備取原藥材桑葉90g、北沙參90g、竹葉60g、前胡90g、伊貝母90g、桔梗60g、麥冬90g、炒苦杏仁90g、甘草60g、菊花90g、山豆根90g。將上述藥材混合均勻，煎煮兩次，第一次加按重量計(jì)6倍的水，煎煮1小時(shí)30分鐘，第二次加按重量計(jì)4倍的水煎煮1小時(shí)，濾過，合并濾液，靜置24小時(shí)；取上清液濃縮至相對密度為1.15—1.30(50°C)的清膏；取清膏、糊精、淀粉制成無糖顆粒劑。實(shí)施例3片劑的制備取原藥材桑葉90g、北沙參90g、竹葉60g、前胡90g、伊貝母90g、桔梗60g、麥冬90g、炒苦杏仁90g、甘草60g、菊花90g、山豆根90g。將上述藥材混合均勻，煎煮兩次，第一次加按重量計(jì)6倍的水，煎煮1小時(shí)30分鐘，第二次加按重量計(jì)4倍的水煎煮1小時(shí)，濾過，合并濾液，靜置24小時(shí)；取上清液濃縮至相對密度為1.15—1.30(50°C)的清膏；在所得清膏中加入糊精制成顆粒、干燥、過篩整粒、加羧曱基淀粉鈉、硬脂酸4美混合均勻、壓片而制成片劑。實(shí)施例4膠嚢劑的制備fl原藥材桑葉90g、北沙參90g、竹葉60g、前胡90g、伊貝母90g、桔梗60g、麥冬90g、炒苦杏仁90g、甘草60g、菊花90g、山豆根90g。將上述藥材混合均勻，煎煮兩次，第一次加按重量計(jì)6倍的水，煎煮1小時(shí)30分鐘，第二次加按重量計(jì)4倍的水煎煮1小時(shí)，濾過，合并濾液，靜置24小時(shí)；取上清液濃縮至相對密度為1.15—1.30(5CTC)的清膏；將所得清膏加輔料制粒、干燥、整粒，填充膠嚢，制成膠嚢劑。權(quán)利要求1.一種用于治療秋燥感冒的藥物組合物，其是由包括以下重量份數(shù)配比的原料和藥物上可接受的輔料制備而成桑葉60-120份、北沙參60-180份、竹葉30-150份、前胡60-120份、伊貝母60-120份、桔梗30-100份、麥冬60-150份、炒苦杏仁60-120份、甘草30-120份、菊花60-120份、山豆根60-180份。2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中各原料的重量份數(shù)配比為桑葉80-100份、北沙參80-120份、竹葉50-120份、前胡80-100份、伊貝母80-100份、桔梗50-80份、麥冬80-120份、炒苦杏仁80-100份、甘草50-90份、菊花80-100份、山豆根80-120份。優(yōu)選地，其中各原料的重量份數(shù)配比為桑葉90份、北沙參90份、竹葉60份、前胡90份、伊貝母90份、桔梗60份、麥冬90份、炒苦杏仁90份、甘草60份、菊花90份、山豆根90份。3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述輔料為淀粉、糖粉或糊精中的一種或多種。4.如權(quán)利要求1所迷的藥物組合物，其具有的劑型為片劑、膠嚢劑或顆粒劑。5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述顆粒劑為有糖顆粒劑或無糖顆粒劑。6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包括崩解劑、潤滑劑和粘合劑。7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中所述崩解劑為羧曱基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素或微晶纖維素，所述潤滑劑為硬脂酸鎂、PEG4000或PEG6000，所述粘合劑為幾丙基甲基纖維素、淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮或羧曱基纖維素鈉。8.—種如權(quán)利要求l-7任一項(xiàng)所述的藥物組合物的制備方法，其包括以下步驟1)稱取所述重量份數(shù)配比的桑葉、北沙參、竹葉、前胡、伊貝母、桔梗、麥冬、炒苦杏仁、甘草、菊花、山豆根；2)將l)中配比的各中藥混合均勻，煎煮兩次，合并煎液，經(jīng)靜置得澄清藥液；3)將2)中得到的澄清藥液濃縮至相對密度為1.15—1.30(50°C)的清膏，備用；4)將3)中得到的清膏使用常規(guī)方法制得所述藥物組合物的所需劑型。9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其中所述步驟2)中所述的煎煮兩次是指第一次加按重量計(jì)6-12倍的水，煎煮0.5-2小時(shí)，第二次加按重量計(jì)4-10倍的水，煎煮0.5-1.5小時(shí)，優(yōu)選地，第一次加按重量計(jì)6倍的水，煎煮1小時(shí)30分鐘，第二次加按重量計(jì)4倍的水，煎煮1小時(shí)。10.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其中所述步驟4)中的常規(guī)方法包4舌以下方法向所得清膏中加入所述輔料，經(jīng)制粒干燥，制得顆粒劑；向所得清膏中加入所述輔料，制粒、干燥、整粒，經(jīng)壓片、包衣制得片劑；以及將所得清膏加入所述輔料，制粒、干燥、整粒、填充膠囊而制得膠囊劑。全文摘要本發(fā)明公開了一種用于治療秋燥感冒的藥物組合物，其是由包括以下重量份數(shù)配比的原料和藥物上可接受的輔料制備而成桑葉60-120份、北沙參60-180份、竹葉30-150份、前胡60-120份、伊貝母60-120份、桔梗30-100份、麥冬60-150份、炒苦杏仁60-120份、甘草30-120份、菊花60-120份、山豆根60-180份。本發(fā)明提供了該藥物組合物的制備方法，包括將上述原料混合均勻，煎煮兩次，合并煎液，經(jīng)靜置或離心得澄清藥液；將所得到的澄清藥液濃縮至相對密度為1.15-1.30的清膏，備用；將得到的清膏使用常規(guī)方法制得藥物組合物的所需劑型。本發(fā)明的所述藥物組合物具有良好的療效。文檔編號A61K36/88GK101618157SQ200910137510公開日2010年1月6日申請日期2009年4月28日優(yōu)先權(quán)日2009年4月28日發(fā)明者何曉霞,冷方南,姜允賢,韓躍復(fù)申請人:遼寧本溪三藥有限公司;王永炎;本溪國家中成藥工程技術(shù)研究中心