專利名稱：：小兒咽扁顆粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及中藥制劑領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及改進(jìn)的小兒咽扁顆粒，該顆粒由清膏與含(5-環(huán)糊精的輔料組合經(jīng)噴霧制粒工藝或清膏噴霧干燥后制粒工藝制備而成。
背景技術(shù)：
：小兒咽扁顆粒的主要成份為金銀花、金果欖、人工牛黃、桔梗、玄參、麥冬、射干和冰片。主治清熱利咽、解毒止痛、用于肺實(shí)熱引起的咽喉腫痛、口舌糜爛、咳嗽痰盛、咽炎喉炎、扁桃體炎。目前市場(chǎng)上銷售的小兒咽扁顆粒有兩種規(guī)格，分別為每袋裝8g和4g。小兒咽扁顆粒規(guī)格每袋裝8g標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《部頒標(biāo)準(zhǔn)》中藥成方制劑第八冊(cè)"小兒咽扁顆粒"制粒方法濕法混合制粒輔料及用量清膏:蔗糖粉:糊精=1:4:處方金銀花350g射干200g金果欖250g桔梗250g玄參250g麥冬250g人工牛黃lg冰片0.5g用法與用量開(kāi)水沖服，一歲至二歲一次4g，一日2次；三歲至五歲一次4g，一日3次；六歲至十四歲一次8g，一日23次。產(chǎn)品存在問(wèn)題*此標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的小兒咽扁顆粒，輔料用量大，因此服用量大。*由于小兒咽扁顆粒處方中含有金果欖1(金果欖含二萜類苦味素青牛膽苦素，味極苦)，此產(chǎn)品味很苦。小兒咽扁顆粒(無(wú)糖型)規(guī)格每袋裝4g標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBZ03612003"小兒咽扁顆粒"制粒方法噴霧制粒輔料及用量清膏:糊精:甜菊素=1:1:0.0處方金銀花350g射干200g金果欖250g桔梗250g玄參250g麥冬250g人工牛黃lg冰片0.5g制成400袋(1600g)，每袋4g，生藥量3.87875g。用法與用量開(kāi)水沖服，一歲至二歲一次2g(半袋)，一日2次；三歲至五歲一次2g(半袋)，一日3次；六歲至十四歲一次4g(1袋)，一日23次。產(chǎn)品存在問(wèn)題*此標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的小兒咽扁顆粒與經(jīng)濕法混合制粒、規(guī)格為每袋裝8g的小兒咽扁顆粒相比，由于采用了噴霧制粒，降低了一定的輔料量，但服用量仍較大，且味苦。由于小兒咽扁顆粒主要適用人群為兒童，現(xiàn)有中藥制劑存在服用量大且味苦等缺陷，患兒服藥的順從性差，因此存在對(duì)現(xiàn)有制劑進(jìn)行改進(jìn)的需要?，F(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)了卩-環(huán)糊精包合技術(shù)，其在藥劑上主要是用在化學(xué)藥品及揮發(fā)油的包合W，增加藥物的溶解度和穩(wěn)定性，提高藥物的生物利用度，降低藥物的刺激性、毒副作用，掩蓋苦味，以及液體藥物粉末化等，而對(duì)中藥材提取物的包合上尚未應(yīng)用。本發(fā)明采用卩-環(huán)糊精包合技術(shù)與噴霧制粒工藝或清膏噴霧干燥后制粒工藝相組合，解決了原小兒咽扁顆?？诟锌?、服用量大的問(wèn)題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明小兒咽扁顆粒在處方生藥量相同的情況下，通過(guò)降低輔料量使該產(chǎn)品規(guī)格由每袋裝8g降至每袋裝2g，即服用量為原來(lái)的1/4。采用(3-環(huán)糊精包合技術(shù)改善了小兒咽扁顆粒原有的苦味，口感由原來(lái)的很苦降至稍有苦味。輔料中如使用甘露醇替代蔗糖和部分糊精可賦予小兒咽扁顆粒涼爽感4—5。本發(fā)明涉及改進(jìn)的小兒咽扁顆粒，由清膏與含p-環(huán)糊精的輔料組合經(jīng)噴霧制粒工藝或清膏噴霧干燥后制粒工藝制備而成。在一種實(shí)施方案中，清膏與P-環(huán)糊精用量之比為1:0.07-0.13，優(yōu)選為1:0.1。在另一實(shí)施方案中，清膏與輔料用量之比為1:0.5-0.7，優(yōu)選為1:0.6。在另一實(shí)施方案中，(3-環(huán)糊精與其他輔料之比為1:5。在另一實(shí)施方案中，其他輔料含糊精。在另一實(shí)施方案中，其他輔料選自糊精、甘露醇和阿司帕坦。在小兒咽扁顆粒的優(yōu)選實(shí)施方案中，清膏:糊精:(3-環(huán)糊精:甘露醇:阿斯帕坦之比為1:0.2:0.1:0.3:0.005。本發(fā)明涉及小兒咽扁顆粒的制備方法，該方法采用噴霧制粒工藝，包括下列步驟(l)制備清膏；(2)取清膏與卩-環(huán)糊精混合共煮；(3)將其他輔料和人工牛黃一起置于噴霧沸騰干燥制粒機(jī)中；以及(4)噴入所得清膏混合物制粒。本發(fā)明還涉及小兒咽扁顆粒的制備方法，該方法采用清膏噴霧干燥后與輔料混合制粒工藝，包括下列步驟(1)制備清膏；(2)取清膏與(3-環(huán)糊精混合共煮，噴霧干燥得干膏粉；(3)將所得干膏粉與其他輔料和人工牛黃一起置于混合制粒機(jī)中混合，加入濕潤(rùn)劑進(jìn)行制粒。在本發(fā)明的輔料中，(5-環(huán)糊精是必需的，其他輔料是非必需的，可由填充劑代替，并且(5-環(huán)糊精與其他輔料之間未見(jiàn)協(xié)同作用。其他輔料可包括糊精、甘露醇、蔗糖、乳糖、阿司帕坦等。本發(fā)明的發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，如仍采取濕法混合制粒工藝，(5-環(huán)糊精并不能實(shí)現(xiàn)掩蓋苦味的效果，只有與噴霧制粒工藝或清膏噴霧干6燥后制粒工藝相結(jié)合才能達(dá)到本發(fā)明目的。本發(fā)明的小兒咽扁顆粒規(guī)格為每袋裝2g，生藥量約3.5-4.2g，通過(guò)變更處方中已有藥用規(guī)格的輔料，而保持每袋含生藥量不變。因此,原標(biāo)準(zhǔn)中處方原料量，藥材的提取方法，總制成袋數(shù)不變。由于小兒咽扁顆粒規(guī)格由每袋裝8g降到每袋裝2g，為確保每袋含生藥量不變，輔料需大幅度降低，因此原制粒方法(混合一攪拌一制軟材一制粒一干燥一整粒)已不適用，需采用噴霧制?；蚯甯鄧婌F干燥后與輔料混合制粒的工藝進(jìn)行制粒。附圖簡(jiǎn)述圖1示出小兒咽扁顆粒的噴霧制粒工藝流程。圖2示出小兒咽扁顆粒的清膏噴霧干燥后與輔料混合制粒工藝流程。實(shí)施例實(shí)施例1.通過(guò)噴霧制粒制得的小兒咽扁顆粒<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>金銀花，射干，金果欖，桔梗，玄參和麥冬的中藥飲片生產(chǎn)廠家為北京首兒中藥飲片有限公司。人工牛黃的生產(chǎn)廠家為武漢百草園生化藥業(yè)有限公司，而冰片的生產(chǎn)廠家為廣州市黃埔化工廠或株洲松本林華有限公司。操作過(guò)程及工藝條件1、提取將金銀花、金果欖、桔梗、玄參、麥冬、射干六味藥加水煎煮兩次。第一次加水8倍量，2.5小時(shí)；第二次加水6倍量，1.5小時(shí)。煎液過(guò)80目篩，合并。2、濃縮將濾液減壓濃縮(溫度70卯'C)至相對(duì)密度為1.201.25(50°C)的清膏，清膏送檢。3、粉碎、過(guò)篩-3.1、粉碎將甘露醇粉碎，粉碎機(jī)篩網(wǎng)目數(shù)100目。3.2、將糊精過(guò)80目篩。4、噴霧制粒4.1、按清膏:糊精卩-環(huán)糊精:甘露醇:阿司帕坦(1:0.2:0丄0.3:0.005)比例，稱取相應(yīng)量的清膏、糊精、(5-環(huán)糊精、甘露醇、阿司帕坦和人工牛黃。4.2、取清膏與(3-環(huán)糊精混合，加熱煮沸30分鐘(邊加熱邊攪拌)，放置室溫，過(guò)膠體磨，取阿司帕坦用少量純化水溶解，加入清膏中混勻。4.3、將甘露醇、糊精、人工牛黃(人工牛黃按等量遞增法與糊精混合至約2kg時(shí)再加入)一起置噴霧沸騰干燥制粒機(jī)中。一次進(jìn)風(fēng)溫度卯95。C，二次進(jìn)風(fēng)溫度9095°C，出風(fēng)溫度5060。C，混合、干燥30分鐘。4.4、噴入清膏制粒、干燥，一次進(jìn)風(fēng)溫度90100°C，二次進(jìn)風(fēng)溫度9095"，出風(fēng)溫度4555°。。噴完全部清膏后繼續(xù)干燥5060分鐘。5、整粒過(guò)1214目篩。6、混合將冰片(根據(jù)顆粒量按處方比例稱取)用適量95%乙醇溶解后，均勻噴到已整粒的顆粒上。用真空上料器轉(zhuǎn)移至三維混合機(jī)中，混合。變頻器運(yùn)行頻率15Hz;混合時(shí)間IO分鐘。密閉2小時(shí)以上。7、中間產(chǎn)品檢驗(yàn)取樣，檢驗(yàn)。合格后，進(jìn)行分裝。8、內(nèi)包裝每袋裝2g，控制裝量在1.92.1g范圍分裝顆粒。9、外包裝9.1、每10袋裝一小盒，放一張說(shuō)明書(shū)，用兩張封口簽封口。89.2、每10小盒裝一中盒，用一張封口簽封口(中盒裝兩層，每層裝5小盒)。10、成品檢驗(yàn)。11、入庫(kù)。處方篩選輔料選用輔料量降低后，為防止顆粒貯存過(guò)程吸潮，增強(qiáng)穩(wěn)定性，同時(shí)掩蓋原小兒咽扁顆粒苦味，將原處方中蔗糖變更為甘露醇、P-環(huán)糊精，并適當(dāng)加入阿司帕坦做甜味劑。變更后處方輔料分別為甘露醇、P-環(huán)糊精、糊精、阿司帕坦。清膏與輔料比例的確定三批試驗(yàn)數(shù)據(jù)口口a批號(hào)批量投飲片量出膏出膏率數(shù)量相對(duì)密度小兒咽扁顆粒030801l萬(wàn)袋38.75Kg20Kg1.2451.6%小兒咽扁顆粒030802l萬(wàn)袋38.75Kg19.7Kg1.2250.8%小兒咽扁顆粒J030803l萬(wàn)袋j38.75Kg20.3Kg1.2252.4%平均出膏率51.6%本發(fā)明人又進(jìn)行了小兒咽扁顆粒清膏干燥試驗(yàn)，小兒咽扁顆粒清膏在相對(duì)密度為1.201.25(5(TC)時(shí)，清膏干得率為40.5%。根據(jù)上述每萬(wàn)袋投飲片量、出膏率、清膏干得率計(jì)算輔料量為萬(wàn)袋飲片量X出膏率X清膏干得率+萬(wàn)袋飲片量X出膏率X輔料與清膏比例+萬(wàn)袋人工牛黃量+萬(wàn)袋冰片量=萬(wàn)袋成品量38.75KgX51.6%X40.5%+38.75X51.6%XX+25g+12.5g=20Kg得X=0.6即清膏:輔料=1:0.69處方篩選根據(jù)確定的輔料品種，設(shè)計(jì)不同處方進(jìn)行試驗(yàn)，采用顆粒劑中重要指標(biāo)性狀、粒度、溶化性及口感，制粒操作難易五項(xiàng)指標(biāo)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。粒度、溶化性均按《中國(guó)藥典》2005年版一部附錄IC顆粒劑項(xiàng)下方法測(cè)定。口感可分為好、較好、差，檢查標(biāo)準(zhǔn)如下好苦味很小，溶解快。較好苦味較小，溶解快。差味苦。制粒操作難易處方中p-環(huán)糊精與其它輔料(甘露醇+糊精)的比例直接影響制粒的操作，因(3-環(huán)糊精直接加入清膏中，若(3-環(huán)糊精量過(guò)大即增加了噴霧時(shí)的清膏量，同時(shí)減少了鍋體內(nèi)的輔料量，制粒易形成粘塊等問(wèn)題；若P-環(huán)糊精量過(guò)少又影響口感。故將制粒操作難易作為一項(xiàng)考察指標(biāo)，分為制粒操作正常、制粒操作困難、較困難。處方篩選實(shí)驗(yàn)記錄<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>結(jié)果分析從口感和制粒操作難易程度上來(lái)看，清膏與e-環(huán)糊精用量之比1:0.07-0.13為宜，并優(yōu)選1:0.1，因此確定選用處方4。驗(yàn)證試驗(yàn)為驗(yàn)證上述處方工藝的可行性和穩(wěn)定性，按處方四制備了三批樣品進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)，仍以性狀、粒度、溶化性及口感、制粒操作難易五項(xiàng)指標(biāo)為考察指標(biāo)。結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實(shí)施例2.清膏噴霧干燥后與輔料混合制粒的小兒咽扁顆粒工藝操作1、提取將金銀花、金果欖、桔梗、玄參、麥冬、射干六味藥加水煎煮兩次。第一次加水8倍量，2.5小時(shí)；第二次加水6倍量，1.5小時(shí)。煎液過(guò)80目篩，合并。2、濃縮將濾液減壓濃縮(溫度709(TC)至相對(duì)密度為1.201.25(5(TC)的清膏，清膏送檢。3、粉碎、過(guò)篩3.1、粉碎將甘露醇粉碎，粉碎機(jī)篩網(wǎng)目數(shù)100目。3.2、將糊精過(guò)80目篩。4、清膏噴霧干燥后與輔料混合制粒法4.1、按清膏:糊精P-環(huán)糊精:甘露醇:阿司帕坦(l:0.2:0.1:0.3:0.005)比例，稱取相應(yīng)量的清膏、糊精、(5-環(huán)糊精、甘露醇、阿司帕坦和人工牛黃。4.2、取清膏與卩-環(huán)糊精混合，加熱煮沸30分鐘(邊加熱邊攪拌)，放置室溫，過(guò)膠體磨，噴霧干燥得干膏粉。4.3、將甘露醇、糊精、人工牛黃、阿司帕坦及上述噴霧干燥所得干膏粉置混合制粒機(jī)中混合10~15分鐘。加入85%-95%乙醇，混合制成適宜的軟材，1214目篩網(wǎng)制粒。4.4、沸騰干燥將適量的濕顆粒轉(zhuǎn)入沸騰干燥器中，先控制進(jìn)風(fēng)溫度405(TC，吹1525分鐘后升高溫度干燥，進(jìn)風(fēng)溫度7080'C;出風(fēng)溫度3060°C，進(jìn)風(fēng)溫度達(dá)到7(TC后計(jì)時(shí)，干燥時(shí)間5060分鐘。5、整粒旋震篩(上層12~14目，下層40目)、多功能整粒機(jī)。將冰片(根據(jù)顆粒量按處方比例稱取)用適量95%乙醇溶解后，均勻噴到顆粒上.6、總混取連續(xù)多次混合制粒機(jī)單機(jī)生產(chǎn)的并已干燥、整粒、噴好冰片的顆粒，用真空上料器轉(zhuǎn)移至三維混合機(jī)中，混合均勻?yàn)橐慌?。變頻器運(yùn)行頻率15Hz;最大裝載量不得超過(guò)容積的2/3;混合時(shí)間10分鐘。密閉2小時(shí)以上。7、中間產(chǎn)品檢驗(yàn)取樣，檢驗(yàn)。合格后，進(jìn)行分裝。8、內(nèi)包裝8.1、每袋裝2g，控制裝量在1.92.1g范圍分裝顆粒。9、外包裝9.1、每10袋裝一小盒，放一張說(shuō)明書(shū)，用兩張封口簽封口。9.2、每10小盒裝一中盒，用一張封口簽封口(中盒裝兩層，每層裝5小盒)。10、成品檢驗(yàn)。11、入庫(kù)。潤(rùn)濕劑篩選在噴霧制粒工藝中，經(jīng)試驗(yàn)已確定了清膏與輔料的比例，艮口清膏:糊精』-環(huán)糊精:甘露醇:阿司帕坦=1:0.2:0.1:0.3:0.005，因此不再作處方篩選試驗(yàn)。清膏噴霧干燥后與輔料混合制粒工藝的特點(diǎn)是干膏粉+輔料，即均為干粉制粒。中藥干膏粉制粒的難點(diǎn)是潤(rùn)濕劑的篩選。中藥制粒常用的潤(rùn)濕劑為不同濃度的乙醇。12設(shè)計(jì)不同濃度的乙醇進(jìn)行制粒試驗(yàn)，采用顆粒劑中重要指標(biāo)性狀、粒度、溶化性及口感、制粒操作難易五項(xiàng)指標(biāo)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。粒度、溶化性均按《中國(guó)藥典》2005年版一部附錄IC顆粒劑項(xiàng)下方法測(cè)定?？诟杏捎诖酥屏７椒ㄖ星甯嘁呀?jīng)過(guò)包合，此時(shí)的干膏粉口感良好，但由于加入其它輔料制粒過(guò)程中需加入一定濃度的乙醇。不同濃度的乙醇對(duì)已包合物是否又破壞，破壞程度如何？故需要對(duì)顆粒的口感進(jìn)行考察?？煞譃楹?、差，檢査標(biāo)準(zhǔn)如下好苦味很小。差味苦。制粒操作難易作為一項(xiàng)考察指標(biāo)，分為制粒操作正常，制粒操作困難。檢查標(biāo)準(zhǔn)如下正常軟材適中、成粒正常。困難軟材過(guò)粘或過(guò)硬無(wú)法制粒、松散不成粒。潤(rùn)濕劑篩選記錄:潤(rùn)濕劑粒度溶化性口感制粒操作75%乙醇困難軟材粘無(wú)法制粒85%乙醇困難軟材粘無(wú)法制粒90%乙醇3.5%合格好正常91%乙醇3.8%合格好正常92%乙醇3.8%合格好正常93%乙醇4.9%合格好正常95%乙醇--困難軟材松散不成粒由清膏與含p-環(huán)糊精的輔料組合經(jīng)噴霧制粒工藝或清膏噴霧干燥后與輔料混合制粒工藝制備而成的本發(fā)明小兒咽扁顆粒降低了輔料量和苦味，更方便兒童服用。參考文獻(xiàn)1、肖培根主編新編中藥志第1巻化學(xué)工業(yè)出版社第602-606頁(yè)2、上海醫(yī)藥工業(yè)研究院藥物制劑部、藥物制劑國(guó)家工程研究中心編著-2版藥用輔料應(yīng)用技術(shù)中國(guó)醫(yī)藥科技出版社2001.9第119-120頁(yè)3、張兆旺主編中藥藥劑學(xué)中國(guó)中醫(yī)藥出版社2003.1第488-489頁(yè)4、上海醫(yī)藥工業(yè)研究院藥物制劑部、藥物制劑國(guó)家工程研究中心編著-2版藥用輔料應(yīng)用技術(shù)中國(guó)醫(yī)藥科技出版社2001.9第62頁(yè)5、張汝華主編工業(yè)藥劑學(xué)中國(guó)醫(yī)藥科技出版社1999.3第308頁(yè)1權(quán)利要求1.小兒咽扁顆粒，由清膏與含β-環(huán)糊精的輔料組合經(jīng)噴霧制粒工藝或清膏噴霧干燥后制粒工藝制備而成。2.權(quán)利要求1的小兒咽扁顆粒，其中清膏與P-環(huán)糊精用量之比為1:0.07-0.13。3.權(quán)利要求2的小兒咽扁顆粒，其中清膏與P-環(huán)糊精用量之比為1:0.1。4.權(quán)利要求1的小兒咽扁顆粒，其中清膏與輔料用量之比為1:0.5-0.7。5.權(quán)利要求4的小兒咽扁顆粒，其中清膏與輔料用量之比為1:0.6。6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的小兒咽扁顆粒，其中P-環(huán)糊精與其他輔料之比為1:5。7.權(quán)利要求6的小兒咽扁顆粒，其中其他輔料含甘露醇。8.權(quán)利要求6的小兒咽扁顆粒，其中其他輔料選自糊精、甘露醇和阿司帕坦。9.權(quán)利要求8的小兒咽扁顆粒，其中清膏:糊精:(3-環(huán)糊精:甘露醇:阿斯帕坦之比為1:0.2:0.1:0.3:0.005。10.權(quán)利要求9的小兒咽扁顆粒，其規(guī)格為每袋裝2g，生藥量為每袋3.5g-4.2g。11.通過(guò)噴霧制粒工藝制備權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的小兒咽扁顆粒的方法，包括下列步驟(1)制備清膏；(2)取清膏與(3-環(huán)糊精混合共煮；(3)將其他輔料和人工牛黃一起置于噴霧沸騰干燥制粒機(jī)中；以及(4)噴入所得清膏混合物制粒。12.通過(guò)清膏噴霧干燥后與輔料混合制粒工藝制備權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的小兒咽扁顆粒的方法，包括下列步驟(1)制備清膏；(2)取清膏與(5-環(huán)糊精混合共煮，噴霧干燥得干膏粉；(3)將所得干膏粉與其他輔料和人工牛黃一起置于混合制粒機(jī)中混合，加入濕潤(rùn)劑進(jìn)行制粒。13.權(quán)利要求12的方法，其中90-93%乙醇用作濕潤(rùn)劑。全文摘要本發(fā)明涉及中藥制劑領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及改進(jìn)的小兒咽扁顆粒，該顆粒由清膏與含β-環(huán)糊精的輔料組合經(jīng)噴霧制粒工藝或清膏噴霧干燥后制粒工藝制備而成，其中清膏與β-環(huán)糊精用量之比約為1∶0.1。本發(fā)明小兒咽扁顆粒降低了輔料量和苦味，更方便兒童服用。文檔編號(hào)A61K9/16GK101549093SQ20091013488公開(kāi)日2009年10月7日申請(qǐng)日期2009年4月15日優(yōu)先權(quán)日2009年4月15日發(fā)明者童立芬申請(qǐng)人:北京市醫(yī)用生物制品中試基地