專利名稱：使用包囊抗腫瘤藥物的聚合膠束用于治療腫瘤的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開涉及使用包囊(encapsulating)抗腫瘤藥物的聚合膠束(polymeric micelle)用于治療腫瘤的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述聚合膠束包含嵌段共聚 物，所述嵌段共聚物含有至少一種親水性嵌段(hydrophilic block)、至少一種疏水性嵌 段(hydrophobic block)和至少一種兩性離子(zwitterions)。并且所述抗腫瘤藥物例如 為疏水性的。本公開還涉及增強(qiáng)抗腫瘤藥物溶解度的方法、增加抗腫瘤藥物血液循環(huán)時(shí)間 (blood circulating time)的方法、以及將抗腫瘤藥物遞送至一種或多種實(shí)體瘤(solid tumor)的方法。
背景技術(shù)：
許多抗腫瘤藥物是疏水性的，因此在含水介質(zhì)(aqueous medium)中具有有限的溶 解度。例如，已經(jīng)證明喜樹堿(camptothecimCPT)，即DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制劑，是可能 用于治療腫瘤的治療候選物。CPT具有末端環(huán)(terminal ring)，所述末端環(huán)在酸性介質(zhì) (pH<5)中的內(nèi)酯形式和堿性介質(zhì)(pH>8)中的開環(huán)羧酸鹽形式之間轉(zhuǎn)化，但是只有內(nèi)酯 形式CPT是具有藥物活性的。然而，這種活性形式是疏水的，因此在生理環(huán)境中存在遞送困 難。在遞送CPT或其類似物時(shí)存在另一問題。例如，因?yàn)閮?nèi)酯形式CPT和羧酸鹽形式 CPT在PH依賴的平衡中是可相互轉(zhuǎn)化的，所以內(nèi)酯形式CPT在生理環(huán)境中可迅速轉(zhuǎn)化為羧 酸鹽形式CPT。此外，因?yàn)轸人猁}形式CPT可以與人血清白蛋白(HSA)非常有效地結(jié)合，所 以在HAS的存在下更多內(nèi)酯形式CPT會(huì)轉(zhuǎn)化為羧酸鹽形式CPT以達(dá)到平衡。正如CPT那樣，其生物學(xué)類似物，如7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN38，即7_乙 基-10-[4-(l-哌啶子基)-1_哌啶子基]羰基氧基喜樹堿(CPTll)的代謝產(chǎn)物)以及一些 其它的抗腫瘤藥物在生理環(huán)境中也具有較差的溶解度和類似的活性形式_無活性形式轉(zhuǎn) 化問題。因?yàn)檫@些藥物可能是高度毒性的并且是快速代謝的，所以期望的是，將期望治療水 平的所述藥物引入并且遞送至實(shí)體瘤中，同時(shí)降低它們的毒性。已經(jīng)開發(fā)了幾種方法用于這些目的，包括使用膠束作為載體，這是因?yàn)榫脑O(shè)計(jì) 的膠束，如生物可降解的和生物相容的膠束，在生理環(huán)境中能夠增溶疏水性抗腫瘤藥物，增 加所述藥物的血液循環(huán)時(shí)間，以及由此將期望治療水平的所述藥物遞送至實(shí)體瘤。但是，仍 然需要更好的供選方案。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)某些聚合膠束可以在遞送抗腫瘤藥物時(shí)提供更 好的性質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了使用包囊抗腫瘤藥物的聚合膠束用于治療腫 瘤的藥物組合物，其中所述聚合膠束包含嵌段共聚物，所述嵌段共聚物含有一種或多種親 水性嵌段、一種或多種疏水性嵌段和一種或多種兩性離子。
所述疏水性嵌段可包含至少一種實(shí)體(entity)，所述實(shí)體例如選自聚己內(nèi) 酯(polycaprolactone, PCL)、聚戊內(nèi)酯(polyvalerolactone, PVL)、聚(丙交酯共乙交 酯)(poly(lactide-co-glycolide)，PLGA)、聚乳酸(polylactic acid, PLA)、聚 丁內(nèi)酯 (polybutyrolactone,PBL)、聚乙交酉旨(polyglycolide)和聚丙內(nèi)酉旨(polypropiolactone, PPL)。所述親水性嵌段可包含至少一種實(shí)體，所述實(shí)體例如選自聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)、透明質(zhì)酸(hyaluronic acid, HA)和聚 谷氨酸(poly-y-glutamine acid, γ-PGA)。以及所述兩性離子可包含至少一種實(shí)體，所述實(shí)體例如選自磷酰膽堿 (phosphorylcholine，PC)、磺基甜菜堿(sulfobetaine，NS)和氨基酸。包囊在聚合膠束中 的抗腫瘤藥物可以是單一的藥物或不同藥物的組合。本公開還涉及增強(qiáng)抗腫瘤藥物溶解度的方法，增加所述藥物血液循環(huán)時(shí)間的方 法，以及將所述藥物遞送至一種或多種實(shí)體瘤的方法。這些方法使用上述的聚合膠束包囊 至少一種抗腫瘤藥物，以增加所述藥物的溶解度、血液循環(huán)時(shí)間和/或?qū)⑺鏊幬镞f送至 一種或多種實(shí)體瘤。應(yīng)該理解，前述的一般說明和以下的詳細(xì)說明都僅是示例性和解釋性的，而不是 對(duì)所要求保護(hù)的本發(fā)明進(jìn)行限制。引入本申請(qǐng)并構(gòu)成本說明書一部分的附圖顯示了本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方案，并且與 說明書一起用于解釋本發(fā)明的原理。


圖1顯示了使用透析袋就各種組合物而言CPT (或SN38)隨孵育時(shí)間的釋放分布。圖2顯示了使用直接稀釋法就各種組合物而言剩余的內(nèi)酯形式CPT(或SN38)隨 孵育時(shí)間的比例。圖3顯示了在體內(nèi)動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中注射后內(nèi)酯形式CPT在血漿中的定量分布。圖4顯示了在體內(nèi)動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中注射后內(nèi)酯形式SN38在血漿中的定量分布。圖5顯示了經(jīng)過CCP201和游離CPTll治療后HT29腫瘤的大小。圖6顯示了經(jīng)過SCP201和游離CPTll治療后HT29腫瘤的大小。圖7顯示了經(jīng)過SCP201和游離CPTll治療后Colo205腫瘤的大小。
具體實(shí)施例方式現(xiàn)詳細(xì)闡述本發(fā)明的示例性實(shí)施方案，其實(shí)施例在附圖中得以說明。本公開涉及使用包囊抗腫瘤藥物的聚合膠束用于治療腫瘤的藥物組合物。所述聚 合膠束包含嵌段共聚物，所述嵌段共聚物含有至少一種親水性嵌段、至少一種疏水性嵌段 和至少一種兩性離子。所述嵌段共聚物可例如為兩親的(amphiphilic)。在一個(gè)實(shí)施方案 中，所述疏水性嵌段具有例如約500至約30，000道爾頓的分子量。所述疏水性嵌段可包含 例如至少一種實(shí)體，所述實(shí)體例如選自聚己內(nèi)酯(PCL)、聚戊內(nèi)酯(PVL)、聚(丙交酯共乙交 酯)(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚丁內(nèi)酯(PBL)、聚乙交酯和聚丙內(nèi)酯(PPL)。所述親水性嵌段 具有例如約500至約30，000道爾頓的分子量。所述親水性嵌段可包含例如至少一種實(shí)體， 所述實(shí)體選自聚乙二醇(PEG)、透明質(zhì)酸(HA)和聚-Y-谷氨酸(γ-PGA)。以及所述兩性 離子可包含例如至少一種實(shí)體，所述實(shí)體選自磷酰膽堿(PC)、磺基甜菜堿(NS)和氨基酸。
示例性的嵌段共聚物即PEG-PCL-PC具有以下結(jié)構(gòu) 其中R為氫原子、C^e烷基、芐基或?；?V6烷基、芐基或?；梢允俏慈〈?的或被官能團(tuán)取代，所述氫原子、Cm烷基、芐基或酰基可以是受保護(hù)的；m和n可以相同或 不同，其各自為整數(shù)；優(yōu)選地，m和n各自為1-200的整數(shù)，更優(yōu)選地，m和n各自為10-100 的整數(shù)，最優(yōu)選地，m為30-85的整數(shù)，以及n為10-80的整數(shù)。本申請(qǐng)披露的嵌段共聚物 可通過美國專利申請(qǐng)公開號(hào)2007/0104654中披露的方法制備。本申請(qǐng)披露的嵌段共聚物在超過臨界膠束濃度(critical micelle concentration, CMC)時(shí)能夠在含水介質(zhì)中形成聚合膠束，其中疏水部分被包埋在核 芯中。所述聚合膠束可以例如具有約20-1，OOOnm的直徑。由于親水性嵌段的鏈柔 性(chain flexibility)和兩性離子的存在，所述聚合膠束基本上是非免疫原性的 (non-immimogenic)。疏水性嵌段能夠通過酶或水解而被分解。所述聚合膠束為生物可降 解的和/或生物相容的。因此，在疏水性嵌段被分解后，剩余的無害物質(zhì)例如親水性嵌段和 兩性離子可溶于血液中，然后從腎臟系統(tǒng)除去。包囊在聚合膠束中的抗腫瘤藥物可以是單一的藥物或不同藥物的組合。本申請(qǐng)披露的聚合膠束可用作有效的藥物載體，并且能夠?qū)⒅辽僖环N疏水藥物吸 收到其疏水核芯中以形成藥物組合物。因此，本公開還涉及增強(qiáng)抗腫瘤藥物溶解度的方法、 增加所述藥物血液循環(huán)時(shí)間的方法和將所述藥物遞送至一種或多種實(shí)體瘤的方法。這些方 法使用本申請(qǐng)披露的聚合膠束包囊至少一種抗腫瘤藥物，以增加所述藥物的溶解度、有效 性或效能，并且將所述藥物遞送至一種或多種實(shí)體瘤。在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開涉及遞送 抗腫瘤藥物至實(shí)體瘤的方法，所述方法包括將所述抗腫瘤藥物包囊在本申請(qǐng)披露的聚合膠 束中以形成包囊復(fù)合物(encapsulation complex)，然后通過已知的藥物遞送方法(如通 過口服給藥、經(jīng)皮給藥、注射或吸入)將所述包囊復(fù)合物遞送至人體。本申請(qǐng)披露的包囊至少一種抗腫瘤藥物的聚合膠束可以例如通過以下方法制備。 對(duì)一定量的抗腫瘤藥物和嵌段共聚物進(jìn)行攪拌并溶于lml 二甲基亞砜(DMS0)中。通過冷 凍干燥除去DMS0后，加入lmll0%蔗糖溶液，然后使冷凍干燥的固體溶解以形成混懸液。經(jīng) 受超聲處理(ultra-sonication)十分鐘后，使混懸液進(jìn)一步通過0. 45 y m過濾器過濾，以 除去未經(jīng)包囊的藥物晶體，然后可以得到包囊至少一種抗腫瘤藥物的聚合膠束。藥物包封 率(drug encapsulation efficiency, E. E.)使用下式計(jì)算 表1顯示了對(duì)各種抗腫瘤藥物(CPT或SN38)、嵌段共聚物和它們?cè)诿糠N制劑中用 量的選擇。PEG、PCL、PVL和PC分別表示聚乙二醇、聚己內(nèi)酯、聚戊內(nèi)酯和磷酰膽堿，以及所 附加的數(shù)字表示PEG、PCL和PVL的近似分子量。例如，PEG5_PCL19(K1PC表示嵌段共聚物包含分子量為約5000道爾頓的PEG，所述PEG與分子量為約1900道爾頓的PCL相連，所述PCL
進(jìn)一步與PC相連。任意給出組合物代碼以表示不同的組合物。CC201、CC301、CC701、CV201和SC201
組合物不包含任何兩性離子，由此用于對(duì)照目的。粒度分布(particle size distribution)可通過例如激光粒度分析儀(Coulter N4plus)獲得，每種制劑中包囊的CPT或SN38的量可通過HPLC確定。表1中的P. S.、P. I.和 E.E.分別表示粒度、多分散指數(shù)(polydispersity index)和包封率。這些參數(shù)可按照本領(lǐng) 域已知的技術(shù)測(cè)量和/或計(jì)算。表 1 基于以下實(shí)施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，這些實(shí)施例不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn) 行限制。實(shí)施例1 使用誘析袋講行釋放試騎將根據(jù)上文所述方法制備的藥物組合物的50yL溶液加到截留分子量 (molecular weight cutoff)為約3，500道爾頓的透析袋中，然后在37°C用50ml磷酸鹽緩 沖鹽水(PBS) (pH 7.4)進(jìn)行透析。在透析0.5、1、1.5、2、4和8小時(shí)后，分別取出25(^1^袋 外緩沖液(out-of-bag buffer)，然后各自與750 μ L甲醇(于0. 6Ν HCl中的溶液)混合。 經(jīng)HPLC確定從聚合膠束中釋放然后透析進(jìn)入袋外緩沖液中的各藥物的量。使用50 μ L含 有CPT的DMSO溶液(CPT-DMSO)作為對(duì)照。圖1顯示了使用透析袋就各種組合物而言CPT (或SN38)隨孵育時(shí)間的釋放分布， 表2顯示了原始數(shù)據(jù)。表2 a %表示釋放的CPN/SN38的百分?jǐn)?shù)。bS. D.表示標(biāo)準(zhǔn)偏差。如圖1和表2所示，透析8小時(shí)后，CPT-DMSO中包含的超過90%的CPT透析進(jìn)入 袋外緩沖液中，但是藥物組合物中包含的僅30%或更少百分?jǐn)?shù)的藥物透析進(jìn)入袋外緩沖液 中。圖1和表2還顯示，一般而言，與不含兩性離子的聚合膠束相比，含有兩性離子的聚合 膠束如CCP201和SCP201組合物能夠更有效地使藥物保持包囊。實(shí)施例2 盲接稀釋試騎將根據(jù)上文所述方法制備的本公開的藥物組合物的150yL溶液與1350yL PBS (pH 7.4)混合，然后在37°C孵育。在孵育0. 5、1、2、4和8小時(shí)后，分別取出10 μ L孵育 溶液，然后各自與990 μ L甲醇混合。經(jīng)HPLC確定混合物中內(nèi)酯形式CPT或SN38的量。使 用150 μ L含有CPT的DMSO溶液(CPT-DMS0)作為對(duì)照。圖2顯示了使用直接稀釋法就各種組合物而言剩余的內(nèi)酯形式CPT(或SN38)隨 孵育時(shí)間的比例，表3顯示了原始數(shù)據(jù)。表3 表示剩余的內(nèi)酯形式CPT和SN38的百分?jǐn)?shù)bS. D.表示標(biāo)準(zhǔn)偏差。如圖2和表3所示，孵育8小時(shí)后，CPT-DMSO中僅約20%的CPT保持內(nèi)酯形式，但 是最初包含在藥物組合物中的超過50%的CPT和SN38保持內(nèi)酯形式。圖2和表3還顯示， 一般而言，與不含兩性離子的聚合膠束相比，含有兩性離子的聚合膠束如CCP201和SCP201 組合物能夠更有效地保持CPT和SN38為內(nèi)酯形式。實(shí)施例3 =CPT的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)分別將在DMSO、CC201、CCP201和CV201中的劑量為lmg/kg的CPT通過靜脈注射 引入到SD小鼠中。然后經(jīng)HPLC確定內(nèi)酯形式CPT在血液中隨時(shí)間的濃度。
圖3顯示了在體內(nèi)動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中注射后內(nèi)酯形式CPT在血漿中的定量分布，表4 顯示了原始數(shù)據(jù)。表 4 aS.D.表示標(biāo)準(zhǔn)偏差bN. D表示不可檢測(cè)其中ng表示10_9克表5 顯示了 動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。表 5 中的 T1/2 (hr)、AUCINF (hr*ng/ml)、CL (mL/hr/kg) 和Vss(mL/kg)分別表示半衰期、直到無限的曲線下面積(area under the curve to infinity)、清除率和穩(wěn)態(tài)分布容積以及它們的單位。n表示樣本數(shù)目。這些參數(shù)可根據(jù)本 領(lǐng)域已知的技術(shù)測(cè)量和/或計(jì)算。表 5 根據(jù)表5，4小時(shí)后，就使用CPT-DMS0而言，在血液中僅檢測(cè)到痕量的內(nèi)酯形式 CPT，但相反的是，就使用CC201、CV201和CCP201組合物而言，檢測(cè)到顯著較高的血漿內(nèi)酯 形式CPT濃度。表5顯示CCP201提供了在血液中對(duì)內(nèi)酯形式CPT的最好保護(hù)，這是因?yàn)榫?CCP201而言血漿內(nèi)酯形式CPT的T1/2(hr)和AUCINF (hr*ng/ml)值比就CPT-DMS0而言血漿 內(nèi)酯形式CPT的T1/2 (hr)和AUCINF(hr*ng/ml)值高約4倍和9. 5倍，并且與不含兩性離子的聚合膠束相比，含有兩性離子的聚合膠束如CCP201能夠更有效地在血液中保持CPT為內(nèi)酯 形式。此外，表5表明本發(fā)明的示范性實(shí)施方案能夠在HSA的存在下基本上改善內(nèi)酯形式 CPT的穩(wěn)定性，并且在HSA的存在下降低可轉(zhuǎn)化為羧酸鹽形式的CPT的量。實(shí)施例4 SN38的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)分別將在DMS0、SC201和SCP201中的劑量為4mg/kg的SN38通過靜脈注射引入到 SD小鼠中。然后經(jīng)HPLC確定內(nèi)酯形式SN38在血液中隨時(shí)間的濃度。圖4顯示了在體內(nèi)動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中注射后內(nèi)酯形式SN38在血漿中的定量分布，表6 顯示了原始數(shù)據(jù)。表 6 aS. D.表示標(biāo)準(zhǔn)偏差表7 顯示了動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。表 7 中的 T1/2(hr)、AUCinf(hr*ng/ml)、CL(mL/hr/kg)和 Vss(mL/kg)分別表示半衰期、直到無限的曲線下面積、清除率和穩(wěn)態(tài)分布容積以及它們的 單位。η表示樣本數(shù)目。這些參數(shù)可根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)測(cè)量和/或計(jì)算。表7 根據(jù)表7，4小時(shí)后，就使用SN38-DMS0而言，在血液中僅檢測(cè)到有限量的SN38， 但相反的是，就使用SC201和SCP201而言，檢測(cè)到顯著較高的血漿SN38濃度。表7顯示 SCP201在血液中提供了對(duì)SN38的最好保護(hù)，這是因?yàn)榫蚐CP201而言血漿SN38的T1/2(hr) 和 AUCinf (hr*ng/ml)值分別比就 SN38-DMS0 而言血漿 SN38 的 T1/2 (hr)和 AUCinf (hr*ng/ml) 值高約2倍和50倍。實(shí)施例5 :CCP201與游離CPTll的體內(nèi)藥物效力比較將人結(jié)腸癌HT29細(xì)胞皮下植入在免疫缺陷小鼠的背肌(dorsal muscle)中。腫 瘤大小達(dá)到約300-500mm3后，將小鼠隨機(jī)分為4組，然后通過靜脈注射分別將鹽水、CPTll 和CCP201引入到小鼠中。給藥頻率為每周兩次，共給藥五次。監(jiān)測(cè)每只小鼠的腫瘤大小和 重量。測(cè)量腫瘤大小并根據(jù)式V = l/2ab2計(jì)算，其中V為腫瘤體積，a為腫瘤的最長直徑， 以及b為腫瘤的最短直徑。圖5顯示了經(jīng)過CCP201和游離CPTll治療后HT29腫瘤的大小。表8顯示了原始 數(shù)據(jù)，表9顯示了概括的數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，一般而言，與游離CPTll相比，CCP201能夠提供 更高的藥物效力或效能。具體地，18mg/kgCCP201劑量的腫瘤抑制率超過60%，這顯著高于 游離CPTll的腫瘤抑制率。表8 aS. D.表示標(biāo)準(zhǔn)偏差表 9
aTIR(% )腫瘤抑制率=(1-V治療組/V對(duì)照組)*100b第一次治療后測(cè)量的最大體重實(shí)施例6 :SN38與游離CPTll的體內(nèi)藥物效力比較將人結(jié)腸癌HT29細(xì)胞皮下植入到免疫缺陷小鼠的背肌中。腫瘤大小達(dá)到約 100-200mm3后，將小鼠隨機(jī)分為5組，然后通過靜脈注射分別將鹽水、CPTll和SCP201引入 到小鼠中。給藥頻率為每周兩次，共給藥五次。監(jiān)測(cè)每只小鼠的腫瘤大小和重量。測(cè)量腫 瘤大小并根據(jù)式V = l/2ab2計(jì)算，其中V為腫瘤體積，a為腫瘤的最長直徑，以及b為腫瘤 的最短直徑。人結(jié)腸癌Colo205細(xì)胞也通過與上文描述相同的方法進(jìn)行試驗(yàn)，不同的是將 小鼠分為6組。圖6顯示了經(jīng)過SCP201和游離CPTll治療后HT29腫瘤的大小。表10顯示了原 始數(shù)據(jù)，表11顯示了概括的數(shù)據(jù)。表 10 aS. D.表示標(biāo)準(zhǔn)偏差表11 aTIR(% )腫瘤抑制率=(1-V治療組/V對(duì)照組)*100b第一次治療后測(cè)量的最大體重圖7顯示了經(jīng)過SCP201和游離CPTll治療后Colo205腫瘤的大小。表12顯示了 原始數(shù)據(jù)，表13顯示了概括的數(shù)據(jù)。表 12 b第一次治療后測(cè)量的最大體重圖7、表12和表13顯示，一般而言，與游離CPTll相比，SCP201能夠提供更高的藥 物效力。具體地，表11和13都顯示，當(dāng)使用20mg/kg的SCP201時(shí)，對(duì)HT29和Colo205的 腫瘤抑制率可高于90%。實(shí)施例7 使用MTT測(cè)定講行SCP201的體內(nèi)藥物效力試騎將各種人癌細(xì)胞系如A549、AS2和H460植入到多孔板上，然后將含有10%胎牛血 清和 1% P/S 的 Dulbecco 改進(jìn)的 Eagle 培養(yǎng)基(Dulbecco，sModified Eagle Media)(高 葡萄糖)加到每個(gè)孔中。在37°C和CO2下孵育24小時(shí)后，分別將各種量的CPTlU SN38和 SCP201加到每個(gè)孔中，然后將混合物在37°C和CO2下再孵育72小時(shí)。然后將20 μ L 0. 5mg/ ml的MTT (溴化3- (4，5- 二甲基噻唑-2-基)-2，5- 二苯基四唑4翁)溶液加到每個(gè)孔中以 開始反應(yīng)。2小時(shí)后，除去每個(gè)孔中的混懸液，然后將DMSO加到孔中以溶解反應(yīng)過程中形成 的甲膪(formazan) 0然后通過分析每個(gè)孔的0D570和0D600數(shù)據(jù)，獲得活細(xì)胞濃度。表14顯示了對(duì)癌細(xì)胞系的選擇以及CPT11、SN38和SCP201分別對(duì)各腫瘤細(xì)胞系 的半數(shù)最大抑制濃度(IC5tl) O CPTll和SN38的藥物活性差異與出版物中披露的數(shù)據(jù)一致。 表14顯示本申請(qǐng)所披露的包含SN38的藥物組合物的體外藥物活性沒有降低。表 14 aN. D表示沒有進(jìn)行本申請(qǐng)中所使用的人肺癌細(xì)胞系(A549和AS2)由Prof. Wu-Chou Su(National Cheng Kung University Hospital College of Medicine, Taiwan)提供。人結(jié)腸直腸癌 (Colo 205 禾口 HT29)由 Dr. Ming-Jium Shieh(National Taiwan University College of Medicine and College of Engineering, Taiwan)提供。人肝癌細(xì)胞系 SK-HEP-l 獲自 American Type Culture Collection(ATCC，Rockville，MD)。在本申請(qǐng)中所有其余的被測(cè) 試的細(xì)胞系獲自 Bioresource Collection and Research Center (BCRC, Food IndustryResearch and Development Institute，Hsinchu，Taiwan)0 鑒于本申請(qǐng)披露的本發(fā)明說明書和實(shí)踐，本發(fā)明的其它實(shí)施方案對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人 員而言是顯而易見的。應(yīng)該理解，說明書和實(shí)施例僅視為示例性的，而本發(fā)明的真正范圍由 權(quán)利要求書所指明。
權(quán)利要求
用于治療腫瘤的藥物組合物，所述組合物包含至少一種聚合膠束；以及至少一種包囊在所述聚合膠束中的抗腫瘤藥物；其中所述聚合膠束包含嵌段共聚物，所述嵌段共聚物含有至少一種親水性嵌段、至少一種疏水性嵌段和至少一種兩性離子。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述聚合膠束的直徑范圍為約20nm至約1，OOOnm。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述聚合膠束具有疏水內(nèi)部和親水表面。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述至少一種抗腫瘤藥物是疏水性的。
5.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述腫瘤為實(shí)體瘤。
6 權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述至少一種抗腫瘤藥物選自7-乙基-10-羥基喜 樹堿、喜樹堿和它們的衍生物。
7.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述嵌段共聚物是兩親性的。
8.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述嵌段共聚物是生物可降解的。
9.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述嵌段共聚物是生物相容的。
10.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述疏水性嵌段的分子量為約500至約30，000。
11.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述疏水性嵌段包含至少一種聚酯。
12.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述疏水性嵌段包含至少一種實(shí)體，所述實(shí)體選自 聚己內(nèi)酯(PCL)、聚戊內(nèi)酯(PVL)、聚(丙交酯共乙交酯)(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚丁內(nèi)酯 (PBL)、聚乙交酯和聚丙內(nèi)酯(PPL)。
13.權(quán)利要求1的藥物組她其中臓兩性離子選自磷醐旦堿扣)、磺基甜艦妳)和態(tài)酸。
14.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述親水性嵌段的分子量為約500至約30，000。
15.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述親水性嵌段包含至少一種實(shí)體，所述實(shí)體選自 聚乙二醇(PEG)、透明質(zhì)酸(HA)和聚-Y _谷氨酸(Y -PGA)。
16.增強(qiáng)抗腫瘤藥物水溶度的方法，所述方法包括 形成聚合膠束；以及將所述抗腫瘤藥物包囊在所述聚合膠束中；其中所述聚合膠束包含嵌段共聚物，所述嵌段共聚物含有至少一種親水性嵌段、至少 一種疏水性嵌段和至少一種兩性離子。
17.增加抗腫瘤藥物血液循環(huán)時(shí)間的方法，所述方法包括 形成聚合膠束；以及將所述抗腫瘤藥物包囊在所述聚合膠束中；其中所述聚合膠束包含嵌段共聚物，所述嵌段共聚物含有至少一種親水性嵌段、至少 一種疏水性嵌段和至少一種兩性離子。
18.將抗腫瘤藥物遞送至實(shí)體瘤的方法，所述方法包括 形成聚合膠束；將所述抗腫瘤藥物包囊在所述聚合膠束中，形成包囊復(fù)合物；以及 將所述包囊復(fù)合物引入到人體中；其中所述聚合膠束包含嵌段共聚物，所述嵌段共聚物含有至少一種親水性嵌段、至少 一種疏水性嵌段和至少一種兩性離子。
全文摘要
本公開涉及使用包囊抗腫瘤藥物的聚合膠束用于治療腫瘤的藥物組合物。所述聚合膠束包含嵌段共聚物，所述嵌段共聚物含有至少一種親水性嵌段、至少一種疏水性嵌段和至少一種兩性離子。本公開還涉及增強(qiáng)所述藥物溶解度的方法、增加所述藥物血液循環(huán)時(shí)間的方法、以及將所述藥物遞送至一種或多種實(shí)體瘤的方法。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101869712SQ200910132138
公開日2010年10月27日 申請(qǐng)日期2009年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月21日
發(fā)明者呂瑞梅, 張?jiān)? 甘霈, 薛竹君, 許源宏 申請(qǐng)人:財(cái)團(tuán)法人工業(yè)技術(shù)研究院