專利名稱：一種普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及一種含有普伐他汀的經(jīng)皮給藥制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
普伐他汀(pravastatin)，分子式C23H35Na07，分子量446. 52，普伐他汀為3_羥 基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-C0A還原酶)的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，HMG-C0A還原酶是膽 固醇生物合成初期階段的限速酶。由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)中的開放部分與HMG-CoA極為相似，故 能抑制膽固醇形成，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量減少，用于降低總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋 白，適用于高脂血癥及家族性高膽固醇血癥。臨床上用于降低II型高血脂病人總膽固醇和 低密度脂蛋白。普伐他汀能選擇性地抑制肝和小腸組織中膽固醇的生物合成，但對(duì)包括激 素分泌組織在內(nèi)的其它組織作用較弱。日本三共株式會(huì)社和美國(guó)布邁-施貴寶公司合作開發(fā)成功該產(chǎn)品，并于1990年被 美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表明，普伐他汀在胃中酸性條件下不穩(wěn)定，可發(fā)生異構(gòu)化生成 3，a -異普伐他汀(3，a -isopravastatin)，其生物活性只有母體藥的1/10 1/40，常用量 為10毫克，口服普伐他汀制劑后迅速?gòu)奈改c道吸收，而后集中分布于肝臟，在肝臟發(fā)揮藥 效，平均降低血中 TC15% 25%，LDL-C 23% 34%、TG 9% 24%，升高 HDL 8% -21%0 但生物利用度低，普伐他汀生物利用度低與其胃中轉(zhuǎn)化、不完全吸收和肝臟的首過效應(yīng)有 關(guān)。因此，有必要對(duì)普伐他汀的現(xiàn)有劑型進(jìn)行改良。藥物經(jīng)皮給藥制劑作為一種新穎的劑型，一直是國(guó)內(nèi)外藥劑學(xué)研究的熱門領(lǐng)域， 也是國(guó)家重點(diǎn)提倡發(fā)展的制劑新技術(shù)。目前已有硝酸甘油、可樂定、東莨菪堿、煙堿、芬太 尼、高烏甲素等十余種藥物的經(jīng)皮給藥制劑上市。經(jīng)皮給藥制劑具有諸多的優(yōu)點(diǎn)可以避免 肝臟的首過效應(yīng)和對(duì)胃腸道的刺激，藥物吸收不受胃腸道因素的影響，從而降低用藥的個(gè) 體差異；而且可以有效控制藥物的釋放速率，長(zhǎng)時(shí)間維持平穩(wěn)的血藥濃度，避免口服給藥引 起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，保持血藥濃度穩(wěn)定在一個(gè)有效濃度范圍內(nèi)，顯著減少給藥次數(shù)和 副反應(yīng)的發(fā)生率，并可在副反應(yīng)發(fā)生時(shí)及時(shí)中斷給藥，大大提高患者用藥的安全性。目前經(jīng)皮給藥制劑在生產(chǎn)及臨床普遍應(yīng)用的有充填封閉型、復(fù)合膜型、黏膠分散 型、微儲(chǔ)庫(kù)型、聚合物骨架型。通過檢索我們發(fā)現(xiàn)，關(guān)于普伐他汀的劑型研究，上世紀(jì)九十年代開始，國(guó)外即開始 有關(guān)研究并有文獻(xiàn)和專利報(bào)道。國(guó)外有W09421230、W09817253、US5968983、DE19541260等 專利關(guān)于普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑制備的報(bào)道，但是以上專利中的方法均采用骨架型壓敏膠 的形式進(jìn)行制備，藥物以及透皮促滲劑在粘度很高的骨架內(nèi)遷移速率受到限制，從而降低 了藥物的透皮速率，其報(bào)道的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了透過速率比較小的特點(diǎn)。LTS洛曼醫(yī)療系 統(tǒng)有限責(zé)任公司1999年在我國(guó)申請(qǐng)了包含普伐他汀在內(nèi)的一種透皮貼劑及其制備方法的 專利(申請(qǐng)?zhí)?99808425. 5)，此專利公開了一種包含普伐他汀在內(nèi)的透皮貼劑及其制備方 法，該發(fā)明應(yīng)用聚丙烯酸、硅氧烷、聚異丁烯、聚異戊二烯、聚苯乙烯等等為自粘性基質(zhì)，將 有機(jī)溶劑為溶媒，將普伐他汀分散在以上基質(zhì)中，形成骨架型透皮吸收制劑。由于該制劑
3的載藥量相對(duì)較小，貼于皮膚上，很難達(dá)到較高的濃度梯度，從而限制了藥物的透皮吸收速率。國(guó)內(nèi)淮北市輝克藥業(yè)有限公司于2005年申請(qǐng)的專利(申請(qǐng)?zhí)?00510085860. 0) 公開了一種經(jīng)皮給藥的他汀類藥物儲(chǔ)存藥庫(kù)膠布貼片系統(tǒng)。該系統(tǒng)同樣包括壓敏膠黏貼 層、控制藥物釋放速度的薄膜、含有他汀類藥物的高分子聚合物儲(chǔ)存藥庫(kù)層和防水透氣的 襯墊層。但是通過說明書和實(shí)施例的描述了解該系統(tǒng)屬于復(fù)合膜型的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。該藥 物儲(chǔ)庫(kù)層是將藥物分散在聚丙烯酸類等壓敏膠中干燥后形成的。雖然同為儲(chǔ)庫(kù)型經(jīng)皮給藥 制劑，但是因?yàn)樗幬飪?chǔ)庫(kù)層的流動(dòng)性低，藥物以及透皮促滲劑遷移速率受到限制，從而降低 了藥物的透皮速率。因此，有必要對(duì)普伐他汀的經(jīng)皮給藥制劑進(jìn)行進(jìn)一步研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種含有普伐他汀的充填封閉型經(jīng)皮給藥制劑，該制劑藥物儲(chǔ)庫(kù)的流 動(dòng)性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于骨架型，也大于復(fù)合膜型藥物儲(chǔ)庫(kù)中的流動(dòng)性，使得藥物和透皮促滲劑的遷 移速率大大提高；另外，由于藥物儲(chǔ)庫(kù)的流動(dòng)性加大，大大增加了藥物普伐他汀的溶解度。本發(fā)明所述的普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑以普伐他汀或普伐他汀在藥學(xué)上可以接受 的鹽為藥物活性成分，其由保護(hù)層、粘膠層、控釋膜層、藥物儲(chǔ)庫(kù)和背襯層五層結(jié)構(gòu)組成。藥 物儲(chǔ)庫(kù)以凝膠形式被封閉于背襯層與控釋膜層之間，一般以熱封的形式封閉。該藥物儲(chǔ)庫(kù) 由普伐他汀或普伐他汀在藥學(xué)上可以接受的鹽和儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)共同構(gòu)成，藥物儲(chǔ)庫(kù)中含普伐他 汀或普伐他汀在藥學(xué)上可以接受的鹽1-20%，其它為儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)。粘膠層中含普伐他汀或普 伐他汀在藥學(xué)上可以接受的鹽0-10 %，其它為壓敏膠。儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)中含透皮促進(jìn)劑5-50 %， 粘膠層中含透皮促進(jìn)劑0-20%。每一貼釋藥面積為lcm2 100cm2。本發(fā)明使用、攜帶方 便，避免肝臟及胃腸道的首過效應(yīng)，動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示其對(duì)皮膚無刺激性和致敏性。本發(fā)明 能維持穩(wěn)定、持久的血藥濃度，持續(xù)釋藥時(shí)間1 7天，給患者提供一種更加方便、安全的治 療手段。本發(fā)明所述的藥物儲(chǔ)庫(kù)由普伐他汀或普伐他汀在藥學(xué)上可以接受的鹽，同時(shí)不含 或者含部分透皮促進(jìn)劑和儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)構(gòu)成。所述儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)是由卡波姆、聚乙烯醇、聚維酮、聚 乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖 維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、微晶纖維素和淀粉中的一 種或幾種制得的凝膠；優(yōu)選的儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)是卡波姆、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲 基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素和羧甲基纖維素中的一種或幾種制得的凝膠基質(zhì)。本發(fā)明所述的粘膠層由壓敏膠構(gòu)成，不含藥物或者含部分藥物作為負(fù)荷劑量，同 時(shí)不含或者含部分透皮促進(jìn)劑。可用的壓敏膠材料有聚異丁烯壓敏膠、聚乙烯基吡咯烷酮 壓敏膠、硅酮壓敏膠、聚羥丙甲基纖維素壓敏膠和聚羧甲基纖維素壓敏中的一種或幾種。本發(fā)明所述藥物儲(chǔ)庫(kù)以及粘膠層中可以加入透皮促進(jìn)劑以加快藥物的透皮速率， 采用的透皮促進(jìn)劑可以是吡咯酮類、亞砜類、Azone及其類似物、氨基酸及其酯、萜烯類、脂 肪酸及其酯、環(huán)糊精類、胺類、表面活性劑、酰胺類、醇類和磷脂類中的一種或幾種，比如吐 溫80、乙醇、丙二醇、甘油、癸基甲基亞砜、油酸、月桂酸、桉葉油、桉樹腦、薄荷腦等或其幾 種物質(zhì)的組合物。優(yōu)選Azone及其類似物、表面活性劑、醇類中的一種或幾種物質(zhì)的組合物，各成分在藥物儲(chǔ)庫(kù)中的含量為下列范圍Az0ne及其類似物0% 15%，表面活性劑
0% 20%，醇類0% 40%。本發(fā)明所述的控釋膜采用均質(zhì)膜和微孔膜兩種，可選用的材料有乙烯_醋酸乙 烯共聚物膜、聚氨酯膜、醋酸纖維素膜、聚氯乙烯膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜和聚對(duì)苯二甲酸乙
二酯膜。本發(fā)明所述的背襯層用以支撐藥物儲(chǔ)庫(kù)和壓敏膠，并具有一定的密封性和柔軟 性?？捎玫谋骋r材料有復(fù)合鋁箔、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酯和聚對(duì)苯二甲
酸乙二酯。本發(fā)明所述的保護(hù)層可用表面自由能低的材料，如經(jīng)石蠟或有機(jī)硅隔離處理過的 聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、防粘紙，或含氟材料，如聚四氟乙烯。本發(fā)明提供一種含有普伐他汀的充填封閉型經(jīng)皮給藥制劑的制備方法，包括以下 步驟(1)藥物儲(chǔ)庫(kù)的制備取不同比例的透皮促進(jìn)劑、儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)和一定量的普伐他汀 或普伐他汀在藥學(xué)上可以接受的鹽，攪拌均勻即得；(2)粘膠層的制備將一定量的壓敏膠，加入不同比例的透皮促進(jìn)劑和普伐他汀 或普伐他汀在藥學(xué)上可以接受的鹽混合，攪拌，超聲脫氣，然后均勻涂布在控釋膜上，于 60-80°C烘干，冷卻，待用；(3)經(jīng)皮給藥制劑的制備根據(jù)需要將不同量的藥物儲(chǔ)庫(kù)通過容器加到另一面涂 布有粘膠層的控釋膜上，蓋上背襯層，根據(jù)涂布面積進(jìn)行熱封，蓋上保護(hù)層，即得。本發(fā)明的普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑安全、有效、副作用小，具有降低II型高血脂病 人總膽固醇和低密度脂蛋白的作用。其藥物的透皮速率較現(xiàn)有技術(shù)中的制劑有了很大提
尚o本發(fā)明所述的普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑可以在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定的釋放藥物， 長(zhǎng)期保持有效血藥濃度，并且本制劑使用方便，在用藥過程中可以隨時(shí)終止給藥，確保了安 全性。本發(fā)明通過體外乳豬皮透過實(shí)驗(yàn)和家兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)確定釋藥面積為1cm2 100cm2，透皮速率為1-200 u g/h cm2，持續(xù)釋藥時(shí)間1-7天。本發(fā)明經(jīng)體外乳豬皮透皮實(shí)驗(yàn)、家兔體內(nèi)透過實(shí)驗(yàn)、皮膚過敏實(shí)驗(yàn)和刺激性實(shí)驗(yàn)， 結(jié)果表明本經(jīng)皮給藥制劑在乳豬皮上可以維持120小時(shí)穩(wěn)定釋放，并且在家兔體內(nèi)可以在 72小時(shí)內(nèi)維持平穩(wěn)的血藥濃度，本制劑對(duì)皮膚無刺激性，不引起過敏反應(yīng)，無毒性反應(yīng)。1、普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑在乳豬皮上的體外透皮實(shí)驗(yàn)透皮釋放測(cè)定條件用改進(jìn)的Franz擴(kuò)散池進(jìn)行測(cè)定，用乳豬皮(剛斷奶)完整 皮膚作為透過皮膚，以生理鹽水為接收介質(zhì)，溫度37士0. 5°C，經(jīng)皮給藥制劑貼于皮膚的膠 質(zhì)層面，皮膚真皮與接收介質(zhì)緊密接觸，定點(diǎn)取樣測(cè)定，每次取樣1ml，取樣完畢后立即在 Franz擴(kuò)散池內(nèi)補(bǔ)足lml接收介質(zhì)。用高效液相色譜法(HPLC法)測(cè)定樣品中的普伐他汀 濃度。乳豬皮體外累積透皮曲線如圖1所示。其中g(shù)/cm2)為單位面積累積透過量。由圖1可見，本發(fā)明普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑120小時(shí)內(nèi)平均單位面積透過量為 81. 20 u g/h cm2，本發(fā)明的主藥透過率遠(yuǎn)大于申請(qǐng)?zhí)枮?00510085860. 0的專利中公開的復(fù)合膜型的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的透過率(平均單位面積透過量為48. 74 u g/h -cm2)。且根據(jù)圖 1可看出，其直線回歸的相關(guān)系數(shù)均在0. 99以上，說明其體外透皮過程符合零級(jí)釋放過程， 控釋釋放良好，達(dá)到了制劑控釋的設(shè)計(jì)目的。2、普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑在家兔體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑在6只新西蘭家兔體內(nèi)進(jìn)行了單劑量給藥的藥物動(dòng)力學(xué) 試驗(yàn)，家兔兩側(cè)腹部皮膚去毛，去毛24小時(shí)后給藥，將一片經(jīng)皮給藥制劑貼于去毛部位，定 時(shí)取血，分離血漿，采用高效液相色譜法(HPLC法)測(cè)定樣品中的普伐他汀濃度。普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑在新西蘭家兔體內(nèi)藥-時(shí)曲線如圖2所示。由圖2可見，該制劑在家兔體內(nèi)可及時(shí)起效，并維持72小時(shí)血藥濃度的穩(wěn)定。3、普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑的皮膚過敏實(shí)驗(yàn)(方法見化學(xué)藥物刺激性、過敏性和 溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，中華人民共和國(guó)新藥評(píng)審中心，2005)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物豚鼠36只，雌雄各半，體重350士50g，購(gòu)自浙江大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。將豚鼠背部用脫毛劑脫毛，然后隨機(jī)分成3組，第一組為陽(yáng)性對(duì)照組，動(dòng)物12只， 給陽(yáng)性致敏物0. 1%2,4- 二硝基氯代苯；第二組為受試組，動(dòng)物12只，給予普伐他汀經(jīng)皮 給藥制劑，第三組為陰性對(duì)照組，動(dòng)物12只，給予不含普伐他汀的空白貼劑，在第一次給藥 后第7和第14天，以同樣方式重復(fù)給藥各一次，給藥前24小時(shí)脫毛。于末次給受試物致敏后14天，在豚鼠右側(cè)脫毛區(qū)以同樣方法在分別給藥一次，6 小時(shí)后去掉貼劑，于0、24、48和72小時(shí)觀察皮膚過敏情況。結(jié)果表明陽(yáng)性致敏物致敏率為 100%，屬極強(qiáng)致敏，而普伐他汀和陰性對(duì)照組的致敏率為0%，均無致敏性。實(shí)驗(yàn)說明普伐 他汀經(jīng)皮給藥制劑外用于皮膚無致敏性。4、普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑的皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)(方法見化學(xué)藥物刺激性、過敏性 和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，中華人民共和國(guó)新藥評(píng)審中心，2005)動(dòng)物成年新西蘭家兔6只，雌雄各半，體重2. 5-3. 0kg，購(gòu)自浙江大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中 心。將家兔背部脊柱兩側(cè)剪毛后用脫毛膏脫毛，脫毛24小時(shí)后用藥，在用藥區(qū)和對(duì)照 區(qū)分別貼敷普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑和空白對(duì)照貼劑(不含普伐他汀)，24小時(shí)后去除貼劑， 觀察給藥部位有無紅斑和水腫現(xiàn)象。繼續(xù)服帖含藥貼和空白帖一周，去除貼劑后1、24、48 和72小時(shí)觀察用藥部位有無紅斑和水腫現(xiàn)象，結(jié)果見1只家兔的用藥區(qū)有輕微紅斑，且在 24小時(shí)后消失，綜合評(píng)分后屬無刺激性。結(jié)果表明普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑對(duì)皮膚無刺激性。


圖1普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑示意圖其中1-保護(hù)層2-粘膠層3-控釋膜層4-藥物儲(chǔ)庫(kù)5-背襯層圖2普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑在乳豬皮體外累積透皮曲線圖3普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑在新西蘭家兔體內(nèi)藥_時(shí)曲線
具體實(shí)施例方式下面以本發(fā)明的實(shí)施例為基礎(chǔ)詳細(xì)說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于此。實(shí)施例1
本實(shí)施例所描述的經(jīng)皮給藥制劑為充填封閉型經(jīng)皮給藥制劑，由保護(hù)層、粘膠層、 控釋膜層、藥物儲(chǔ)庫(kù)和背襯層五層結(jié)構(gòu)組成，各層所用材料和組分如下背襯層復(fù)合鋁箔保護(hù)層聚四氟乙烯膜控釋膜層聚醋酸纖維素膜粘膠層普伐他汀5%硅酮壓敏膠85%Azone 5%丙二醇5%藥物儲(chǔ)庫(kù)普伐他汀鈉10%聚乙烯吡咯烷酮K30 :30%Azone 5%丙二醇30%聚乙二醇400:25%經(jīng)皮給藥制劑的制備1、藥物儲(chǔ)庫(kù)的制備取不同比例的Azone、丙二醇和聚乙二醇400，攪拌使之混合均勻，然后將一定量 的普伐他汀鈉加到上述的混合液中，攪拌，使充分分散、溶解，然后加入一定比例的聚乙烯 吡咯烷酮K30，充分?jǐn)嚢?，攪拌均勻即得?、粘膠層的制備將不同比例的Azone、丙二醇和普伐他汀鈉混合、攪拌，然后加入硅酮壓敏膠，攪 拌，超聲脫氣，然后均勻涂布在控釋膜上，于60-80°C烘干，冷卻，待用。3、經(jīng)皮給藥制劑的制備根據(jù)需要將不同量的藥物儲(chǔ)庫(kù)通過容器加到另一面涂布有粘膠層的控釋膜上，蓋 上背襯層，根據(jù)涂布面積(1cm2 100cm2)進(jìn)行熱封，蓋上保護(hù)層，即得普伐他汀經(jīng)皮給藥制 劑。實(shí)施例2 本實(shí)施例所描述的經(jīng)皮給藥制劑結(jié)構(gòu)組成同實(shí)施例1，由五層組成，各層所用材料 和組分如下背襯層聚乙烯膜保護(hù)層聚酯膜控釋膜層乙烯_醋酸乙烯共聚物膜粘膠層空白硅酮壓敏膠藥物儲(chǔ)庫(kù)普伐他汀鈉 20%卡波姆10%聚乙二醇400: 25%
Azone 5%95% 乙醇20%吐溫8020%經(jīng)皮給藥制劑的制備1、藥物儲(chǔ)庫(kù)的制備取適量的水將卡波姆充分溶脹，待卡波姆溶脹后，加入不同比例的Az0ne、95%乙 醇、吐溫80和聚乙二醇400，溶解、攪拌，使充分分散、溶解，然后加入普伐他汀鈉，攪拌均勻即得。2、粘膠層的制備將硅酮壓敏膠均勻涂布在控釋膜上，于60-80°C烘干。冷卻，待用。3、經(jīng)皮給藥制劑的制備同實(shí)施例1。實(shí)施例3 本實(shí)施例說描述的經(jīng)皮給藥制劑結(jié)構(gòu)組成同實(shí)施例1，由五層組成，各層所用材料 和組分如下背襯層聚酯膜保護(hù)層聚丙烯膜控釋膜層聚硅氧烷膜粘膠層空白聚異丁烯壓敏膠藥物儲(chǔ)庫(kù)普伐他汀鈉5%醋酸纖維素20%聚乙烯吡咯烷酮K30: 20%聚乙二醇400:10%Azone 10%95% 乙醇35%經(jīng)皮給藥制劑的制備1、藥物儲(chǔ)庫(kù)的制備取不同比例的Az0ne、95%乙醇、醋酸纖維素和聚乙二醇400， 攪拌使之混合均勻，然后將一定量的普伐他汀鈉加到上述的混合液中，攪拌，使充分分散、 溶解，然后加入一定比例的聚乙烯吡咯烷酮K30，充分?jǐn)嚢?，攪拌均勻即得?、粘膠層和經(jīng)皮給藥制劑的制備同實(shí)施例2。
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權(quán)利要求
一種普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑，其由保護(hù)層(1)、粘膠層(2)、控釋膜層(3)、藥物儲(chǔ)庫(kù)(4)和背襯層(5)五層結(jié)構(gòu)組成，其特征在于藥物儲(chǔ)庫(kù)是以凝膠形式被封閉于背襯層與控釋膜層之間。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于該藥物儲(chǔ)庫(kù)中含普伐 他汀或普伐他汀在藥學(xué)上可以接受的鹽1 20 %，透皮促進(jìn)劑5-50 %，其余為儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)；粘 膠層中含普伐他汀或普伐他汀在藥學(xué)上可以接受的鹽0-10 %，透皮促進(jìn)劑0-20 %，其余為 壓敏膠。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于所述的粘膠層中壓敏 膠的材料為聚異丁烯壓敏膠、聚乙烯基吡咯烷酮壓敏膠、硅酮壓敏膠、聚羥丙甲基纖維素壓 敏膠和聚羧甲基纖維素壓敏膠中的一種或幾種的組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于所述的控釋膜層材料 為乙烯-醋酸乙烯共聚物膜、聚氨酯膜、醋酸纖維素膜、聚氯乙烯膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜和 聚對(duì)苯二甲酸乙二酯膜中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于所述的背襯層是復(fù)合 鋁箔、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酯和聚對(duì)苯二甲酸乙二酯的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于所述的保護(hù)層為經(jīng)石 蠟或有機(jī)硅隔離處理過的聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、防粘紙和含氟材料中的一 種。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于所述的儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)是由 卡波姆、聚乙烯醇、聚維酮、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維 素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸 鈉、微晶纖維素和淀粉中的一種或幾種構(gòu)成的凝膠基質(zhì)，優(yōu)選卡波姆、聚乙烯醇、聚乙二醇、 聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素和羧甲基纖維素中的一種或幾種 的組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于所述的透皮促進(jìn)劑是 吡咯酮類、亞砜類、Azone及其類似物、氨基酸及其酯、萜烯類、脂肪酸及其酯、環(huán)糊精類、胺 類、表面活性劑、酰胺類、醇類和磷脂類中的一種或幾種，優(yōu)選為Azone及其類似物、表面活 性劑、醇類中的一種或幾種的組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的透皮促進(jìn)劑為各成分在藥物儲(chǔ)庫(kù)中的含量為下列范圍 Azone及其類似物0% 15%，表面活性劑0% 20%，醇類0% 40%。
10.一種如權(quán)利要求1所述的普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑的制備方法，包括以下步驟(1)藥物儲(chǔ)庫(kù)的制備取不同比例的透皮促進(jìn)劑、儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)和一定量的普伐他汀或普 伐他汀在藥學(xué)上可以接受的鹽，攪拌均勻即得；(2)粘膠層的制備將一定量的壓敏膠和不同比例的透皮促進(jìn)劑和普伐他汀或普伐他 汀在藥學(xué)上可以接受的鹽混合，攪拌，超聲脫氣，然后均勻涂布在控釋膜上，于60-80°C烘 干，冷卻，待用；(3)經(jīng)皮給藥制劑的制備根據(jù)需要將不同量的藥物儲(chǔ)庫(kù)通過容器加到另一面涂布有 粘膠層的控釋膜上，蓋上背襯層，根據(jù)涂布面積進(jìn)行熱封，蓋上保護(hù)層，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑及其制備方法。本發(fā)明以普伐他汀或普伐他汀在藥學(xué)上可以接受的鹽為藥物活性成分，其是由保護(hù)層、粘膠層、控釋膜層、藥物儲(chǔ)庫(kù)和背襯層五層結(jié)構(gòu)組成的充填封閉型透皮制劑。藥物儲(chǔ)庫(kù)中含普伐他汀1-20％，其它為儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)。粘膠層中含普伐他汀0-10％，其它為壓敏膠。儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)中含透皮促進(jìn)劑5-50％，粘膠層中含透皮促進(jìn)劑0-20％。制劑釋藥面積為1cm2～100cm2。本發(fā)明使用、攜帶方便，避免肝臟及胃腸道的首過效應(yīng)，動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示其對(duì)皮膚無刺激性和致敏性。本發(fā)明能維持穩(wěn)定、持久的血藥濃度，持續(xù)釋藥時(shí)間1～7天，給患者提供一種更加方便、安全的治療手段。
文檔編號(hào)A61K31/22GK101856342SQ20091009748
公開日2010年10月13日 申請(qǐng)日期2009年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月7日
發(fā)明者葉妙華, 吳耀東, 張旭文, 沈慈敏, 王向軍, 郭殿武, 高淵 申請(qǐng)人:杭州民生藥業(yè)有限公司