專利名稱：一種α晶型阿折地平的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥用化合物的制備方法，更具體地說，本發(fā)明涉及一種a晶型阿 折地平的制備方法。
背景技術(shù)：
阿折地平，化學(xué)名為3，5-吡啶二羧酸，1，4- 二氫吡啶-2-氨基-6-甲基_4_ (3-硝 基苯基)-，3-(1-( 二苯甲基)-3_氮雜環(huán)丁烷基)5-(1_甲基乙基)酯，(士)。其化學(xué)結(jié)構(gòu)
式如下 阿折地平是日本SANKY0株式會(huì)社開發(fā)的新一代鈣拮抗劑，該產(chǎn)品2003年在日本 被批準(zhǔn)上市，臨床上主要用于高血壓的治療。目前，有關(guān)阿折地平制備方法的文獻(xiàn)主要有歐洲專利EP0266922、中國(guó)專利 CN87107150、Chem. Pharm. Bull. 43 (5)，1995，p797_817、JP 特開平 11-116570 和中國(guó)專利 CN200510104895等。另據(jù)報(bào)道，阿折地平存在多晶型，包括a和0晶型以及無定型，無定 型的穩(wěn)定性比a和0晶型小，其中a晶型的熔點(diǎn)或DSC的峰值溫度為122°C左右，3晶 型的熔點(diǎn)為198°C左右，兩者差別較大。其中阿折地平a晶型的生物利用度高于0晶型， 供臨床使用的為a晶型。在上述文獻(xiàn)中，其中歐洲專利EP0266922、中國(guó)專利CN87107150和Chem. Pharm. Bull.43(5)，1995，p797-817等文獻(xiàn)提供了一種制備藥用a晶型阿折地平的方法，該制備 方法是按已知的路線得到阿折地平粗品，然后采用正己烷-苯重結(jié)晶得到藥用a晶型阿折 地平，此方法采用正己烷-苯重結(jié)晶制備藥用阿折地平，但是苯為人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求 協(xié)調(diào)會(huì)(以下簡(jiǎn)稱為ICH)規(guī)定的一類溶劑，為藥物生產(chǎn)不能接受的溶劑，此方法有其顯著 的缺陷，限制了其工業(yè)化使用。另外JP特開平11-116570和中國(guó)專利CN200510104895等 文獻(xiàn)也報(bào)道了一種制備藥用a晶型阿折地平的方法，該方法將阿折地平粗品轉(zhuǎn)變?yōu)榘⒄?地平甲醇化物，然后加入環(huán)己烷溶劑，加熱減壓蒸餾除去甲醇和環(huán)己烷溶劑得到藥用a晶 型阿折地平，其中環(huán)己烷為ICH規(guī)定的二類溶劑，雖然藥品生產(chǎn)可以接受，但為應(yīng)限制的溶 劑。隨著藥品研發(fā)要求的提高，使用毒性更低的溶劑(如ICH規(guī)定的三類溶劑)替代毒性 較大的溶劑已經(jīng)成為必然。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種制備a晶型阿折地平的方法。
一種制備藥用a晶型阿折地平的方法，該方法為將阿折地平粗品轉(zhuǎn)變?yōu)榘⒄鄣?平甲醇化物(可以由JP特開平11-116570和中國(guó)專利CN200510104895的方法制備)；再 將阿折地平甲醇化物在正庚烷溶劑中分散均勻；加熱減壓蒸餾除去溶劑；按照通常方法冷 卻、過濾、干燥等得到藥用a晶型阿折地平得到藥用a晶型阿折地平。本方法的制備過程見式1 式1所述的正庚烷的用量為阿折地平甲醇化物1重量份，正庚烷5-100體積份，優(yōu)選 的用量為10-80體積份，更優(yōu)選的用量為20，30，60，70，80體積份；所述的加熱減壓蒸餾 在-0. 3 -0. 095Mpa壓力條件下溫度為30_70°C，優(yōu)選的溫度為50_60°C ；所述的除去溶劑 的體積為正庚烷用量的5-50%，優(yōu)選為正庚烷用量的10-40%或30%。本發(fā)明所述重量份 與體積份的關(guān)系為g/ml的關(guān)系。本發(fā)明方法制備藥用a晶型阿折地平，操作簡(jiǎn)單、收率高、純度高、成本低廉，本 方法制得的a晶型阿折地平收率約為95% (以阿折地平甲醇化物計(jì))，純度HPLC含量> 99.5% ；本發(fā)明提供的方法采用低毒性的正庚烷溶劑，具有更低毒性、更安全的特點(diǎn)；本方 法制備阿折地平的DSC圖譜見附圖1，其峰值溫度為123.9°C，為a晶型。實(shí)驗(yàn)例正庚烷溶劑的篩選實(shí)驗(yàn)(1)按照常規(guī)方法制備阿折地平甲醇化物；將阿折地平甲醇化物200g加入乙醇 4000ml，攪拌均勻后升溫加熱，溫度達(dá)到50-55°C時(shí)，在-0. 3 -0. 095Mpa壓力下，減壓蒸餾 蒸發(fā)甲醇和乙醇共沸溶劑，蒸餾餾分約至1600ml時(shí)，停止蒸餾，攪拌冷卻結(jié)晶，成溶液狀未 能得到晶體。(2)照常規(guī)方法制備阿折地平甲醇化物；將阿折地平甲醇化物200g加入異丙醇 6000ml，攪拌均勻后升溫加熱，溫度達(dá)到50-55°C時(shí)，在-0. 3 -0. 095Mpa壓力下，減壓蒸餾 蒸發(fā)甲醇和異丙醇共沸溶劑，蒸餾餾分約至1200ml時(shí)，停止蒸餾，攪拌冷卻結(jié)晶，成溶液狀 未能得到晶體。(3)按照常規(guī)方法制備阿折地平甲醇化物；將阿折地平甲醇化物200g加入四氫呋 喃8000ml，攪拌均勻后升溫加熱，溫度達(dá)到30-35°C時(shí)，在-0. 3 -0. 095Mpa壓力下，減壓 蒸餾蒸發(fā)甲醇和四氫呋喃共沸溶劑，蒸餾餾分約至1600ml時(shí)，停止蒸餾，攪拌冷卻結(jié)晶，成 溶液狀未能得到晶體。(4)按照常規(guī)方法制備阿折地平甲醇化物；將阿折地平甲醇化物200g加入乙酸乙 酯6000ml，攪拌均勻后升溫加熱，溫度達(dá)到35-40°C時(shí)，在-0. 3 -0. 095Mpa壓力下，減壓 蒸餾蒸發(fā)甲醇和乙酸乙酯共沸溶劑，蒸餾餾分約至1800ml時(shí)，停止蒸餾，攪拌冷卻結(jié)晶，成
阿折地平甲醇化物
阿折地平溶液狀未能得到晶體。(5)按照常規(guī)方法制備阿折地平甲醇化物；將阿折地平甲醇化物200g加入丙酮 10000ml，攪拌均勻后升溫加熱，溫度達(dá)到40-45°C時(shí)，在-0. 3 -0. 095Mpa壓力下，減壓蒸 餾蒸發(fā)甲醇和丙酮共沸溶劑，蒸餾餾分約至4000ml時(shí)，停止蒸餾，攪拌冷卻結(jié)晶，成溶液狀 未能得到晶體。(6)按照常規(guī)方法制備阿折地平甲醇化物；將阿折地平甲醇化物200g加入醋酸 4000ml，攪拌均勻后升溫加熱，溫度達(dá)到40-45°C時(shí)，在-0. 3 -0. 095Mpa壓力下，減壓蒸餾 蒸發(fā)甲醇和醋酸共沸溶劑，蒸餾餾分約至1000ml時(shí)，停止蒸餾，攪拌冷卻結(jié)晶，成溶液狀未 能得到晶體。(7)按照常規(guī)方法制備阿折地平甲醇化物；將阿折地平甲醇化物200g加入乙醚 4000ml，攪拌均勻后升溫加熱，溫度達(dá)到30-35°C時(shí)，在-0. 3 -0. 095Mpa壓力下，減壓蒸餾 蒸發(fā)甲醇和乙醚共沸溶劑，蒸餾餾分約至800ml時(shí)，停止蒸餾，攪拌冷卻結(jié)晶，抽濾，乙醚洗 滌，60°C真空干燥得阿折地平185g，收率為92. 5%。DSC:116. 1和124. 2°C (吸收峰值)， 為不合格晶型。


圖1 本方法制備阿折地平的DSC圖譜
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 按照常規(guī)方法制備阿折地平甲醇化物；將阿折地平甲醇化物200g加入至5000ml 反應(yīng)瓶中，再加入正庚烷4000ml，攪拌均勻后升溫加熱，在-0. 3 -0. 095Mpa壓力條件下 溫度為45-50°C時(shí)，減壓蒸餾蒸發(fā)溶劑，蒸餾餾分約至800ml時(shí)，停止蒸餾，攪拌冷卻結(jié)晶， 抽濾，正庚烷洗滌，60°C真空干燥得阿折地平189g，收率為94. 5%。DSC 123. 9°C (吸收峰 值)，藥用a晶型，朋冗含量>99.5% (面積規(guī)一化法，單個(gè)雜質(zhì)<0.1%)，殘留溶劑符 合規(guī)定。實(shí)施例2 按照常規(guī)方法制備阿折地平甲醇化物；所制備的阿折地平甲醇化物中甲醇的含量 約為4-9% ；將阿折地平甲醇化物200g加入至5000ml反應(yīng)瓶中，再加入正庚烷2000ml，攪 拌均勻后升溫加熱，在-0. 3 -0. 095Mpa壓力條件下溫度達(dá)到55-60°C時(shí)，減壓蒸餾蒸發(fā) 溶劑。蒸餾餾分約至800ml時(shí)，停止蒸餾，攪拌冷卻結(jié)晶，抽濾，正庚烷洗滌，50°C真空干燥 得阿折地平192g，收率為96.0%。DSC:123.8°C (吸收峰值)，藥用a晶型，HPLC含量> 99.5% (面積規(guī)一化法，單個(gè)雜質(zhì)< 0. 1% )，殘留溶劑符合規(guī)定。實(shí)施例3 按照常規(guī)方法制備阿折地平甲醇化物；所制備的阿折地平甲醇化物中甲醇的 含量約為4-9% ；將阿折地平甲醇化物200g加入正庚烷6000ml，攪拌均勻后升溫加熱， 在-0. 3 -0. 095Mpa壓力條件下溫度達(dá)到50_55°C時(shí)，減壓蒸餾蒸發(fā)溶劑。蒸餾餾分約至 1000ml時(shí)，停止蒸餾，攪拌冷卻結(jié)晶，抽濾，正庚烷洗滌，50°C真空干燥得阿折地平188g，收 率為94.0%。DSC:123. 7°C (吸收峰值)，藥用a晶型，HPLC含量> 99. 5% (面積規(guī)一化
5法，單個(gè)雜質(zhì)< 0. )，殘留溶劑符合規(guī)定。實(shí)施例4 按照常規(guī)方法制備阿折地平甲醇化物；所制備的阿折地平甲醇化物中甲醇的 含量約為4-9% ；將阿折地平甲醇化物200g加入正庚烷5000ml，攪拌均勻后升溫加熱， 在-0. 3 -0. 095Mpa壓力條件下溫度為55_60°C時(shí)，減壓蒸餾蒸發(fā)溶劑。蒸餾餾分約至 1500ml時(shí)，停止蒸餾，攪拌冷卻結(jié)晶，抽濾，正庚烷洗滌，50°C真空干燥得阿折地平191g，收 率為95. 5.0%。DSC:124.8°C (吸收峰值)，藥用a晶型，HPLC含量> 99. 5% (面積規(guī)一 化法，單個(gè)雜質(zhì)< 0. )，殘留溶劑符合規(guī)定。實(shí)施例5:按照常規(guī)方法制備阿折地平甲醇化物；所制備的阿折地平甲醇化物中甲醇的含 量約為4-9% ；將阿折地平甲醇化物200g加入正庚烷10000ml，攪拌均勻后升溫加熱， 在-0. 3 -0. 095Mpa壓力條件下溫度為50_55°C時(shí)，減壓蒸餾蒸發(fā)溶劑。蒸餾餾分約至 2500ml時(shí)，停止蒸餾，攪拌冷卻結(jié)晶，抽濾，正庚烷洗滌，55°C真空干燥得阿折地平193g，收 率為96. 50%。DSC:124.6°C (吸收峰值)，藥用a晶型，HPLC含量> 99. 5% (面積規(guī)一化 法，單個(gè)雜質(zhì)< 0. )，殘留溶劑符合規(guī)定。實(shí)施例6 按照常規(guī)方法制備阿折地平甲醇化物；所制備的阿折地平甲醇化物中甲醇的含 量約為4-9% ；將阿折地平甲醇化物200g加入正庚烷20000ml，攪拌均勻后升溫加熱， 在-0. 3 -0. 095Mpa壓力條件下溫度為55_60°C時(shí)，減壓蒸餾蒸發(fā)溶劑。蒸餾餾分約至 6000ml時(shí)，停止蒸餾，攪拌冷卻結(jié)晶，抽濾，正庚烷洗滌，60°C真空干燥得阿折地平194g，收 率為97.0%。DSC:123.8°C (吸收峰值)，藥用a晶型，HPLC含量> 99. 5% (面積規(guī)一化 法，單個(gè)雜質(zhì)< 0. )，殘留溶劑符合規(guī)定。實(shí)施例7 按照常規(guī)方法制備阿折地平甲醇化物；所制備的阿折地平甲醇化物中甲醇的含量 約為4-9 % ；將阿折地平甲醇化物200g加入至5000ml反應(yīng)瓶中，再加入正庚烷2000ml，攪拌 均勻后升溫加熱，在-0. 3 -0. 095Mpa壓力條件下溫度為55_60°C時(shí)，減壓蒸餾蒸發(fā)溶劑。 蒸餾餾分約至200ml時(shí)，停止蒸餾，攪拌冷卻結(jié)晶，抽濾，正庚烷洗滌，50°C真空干燥得阿折 地平188g，收率為94.0%。DSC:123.8°C (吸收峰值)，藥用a晶型，HPLC含量> 99. 5% (面積規(guī)一化法，單個(gè)雜質(zhì)< 0. )，殘留溶劑符合規(guī)定。
權(quán)利要求
一種制備藥用α晶型阿折地平的方法，該方法為將阿折地平粗品轉(zhuǎn)變?yōu)榘⒄鄣仄郊状蓟?；再將阿折地平甲醇化物在正庚烷溶劑中分散均勻；加熱減壓蒸餾除去溶劑；按照通常方法冷卻、過濾、干燥，得到藥用α晶型阿折地平得到藥用α晶型阿折地平；所述的正庚烷的用量為阿折地平甲醇化物1重量份，正庚烷5-100體積份；所述的加熱減壓蒸餾在-0.3～-0.095Mpa壓力條件下溫度為30-70℃；所述的除去溶劑的體積為正庚烷用量的5-50％。
2.如權(quán)利要求1所述的制備藥用a晶型阿折地平的方法，其特征在于其中正庚烷用量 為10-80體積份。
3.如權(quán)利要求2所述的制備藥用a晶型阿折地平的方法，其特征在于其中正庚烷用量 為 20，30，60，70，80 體積份。
4.如權(quán)利要求1所述的制備藥用a晶型阿折地平的方法，其特征在于其中所述的除去 溶劑的體積為正庚烷用量的10-40%。
5.如權(quán)利要求4所述的制備藥用a晶型阿折地平的方法，其特征在于其中所述的除去 溶劑的體積為正庚烷用量的30%。
6.如權(quán)利要求1所述的一種制備藥用a晶型阿折地平的方法，其特征在于其中所述的 加熱減壓蒸餾在-0. 3 -0. 095Mpa壓力條件下溫度為50_60°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種α晶型阿折地平的制備方法，該方法為將阿折地平粗品轉(zhuǎn)變?yōu)榘⒄鄣仄郊状蓟?；再將阿折地平甲醇化物在正庚烷溶劑中分散均勻；加熱減壓蒸餾除去溶劑；按照通常方法冷卻、過濾、干燥等得到藥用α晶型阿折地平得到藥用α晶型阿折地平。本發(fā)明方法制備藥用α晶型阿折地平，操作簡(jiǎn)單、收率高、純度高、成本低廉，本方法制得的α晶型阿折地平收率約為95％(以阿折地平甲醇化物計(jì))，純度HPLC含量＞99.5％。
文檔編號(hào)A61P9/12GK101863879SQ200910082389
公開日2010年10月20日 申請(qǐng)日期2009年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月16日
發(fā)明者楊琪, 林奉儒, 梁隆, 程志鵬, 黃耀宗 申請(qǐng)人:四川科倫藥物研究有限公司