專利名稱：玉米蛋白為主要骨架材料或基質(zhì)的緩釋埋植劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一種玉米蛋白為主要骨架材料或基質(zhì)的緩釋埋植劑及其用途，作為抗腫瘤藥物、免疫抑制劑傳遞載體，埋植于皮下、肌肉或靶部位，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
玉米醇溶蛋白又名玉米朊，包括應(yīng)用不同工藝自玉米種提取的各
種亞型的醇溶蛋白，如oc型、P型、y型等。玉米朊作為一種可生物降解的天然高分子材料，已廣泛應(yīng)用于制藥包衣材料。尤其是近十余年來以其為主要材料的組織工程研究，充分證明了玉米醇溶蛋白具有良好的生物相容性。原位凝膠(in situ gel)從概念的提出至今僅IO余年時間，由于其具有獨特的溶液凝膠轉(zhuǎn)變性質(zhì)使其兼有制備簡單、使用方便、與用藥部位組織親和力強(qiáng)、滯留時間長等優(yōu)點，加之廣泛的用途和良好的控制釋藥性能一直受到國外藥劑學(xué)者的高度重視，目前已有成熟的產(chǎn)品問巿，而我國在這一領(lǐng)域的研究尚處于起步階段。原位凝膠能夠以液體狀態(tài)自由加載各種性質(zhì)及分子量的藥物，是其他藥物傳遞系統(tǒng)無法比擬的優(yōu)點。特別是可生物降解原位凝膠已經(jīng)在長效植入系統(tǒng)方面展示出了令人矚目的潛力。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種以玉米蛋白為主要骨架材料的預(yù)成型埋植劑和以玉米醇溶蛋白為主要基質(zhì)的原位凝膠。前者主要是指將以玉米醇溶蛋白為主要骨架材料的輔料及主藥通過注模、壓制等成型方法制成一定形狀，再通過手術(shù)植入的'埋植劑；后者是指注射后原位
5凝膠由液態(tài)系統(tǒng)轉(zhuǎn)變?yōu)榘牍腆w，從而形成一種可控制藥物釋放的藥物貯庫。
本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實現(xiàn)的這種玉米蛋白為主要骨架材料或基質(zhì)的緩釋埋植劑，其特征包括緩釋埋植劑的主要骨架材料或
基質(zhì)包括可生物降解的玉米醇溶蛋白，其應(yīng)用重量比例為玉米醇溶蛋白79-99%，被控釋的藥物0. 1-10%，輔料或分散劑1-20%。
所述的玉米蛋白為主要骨架材料或基質(zhì)的緩釋埋植劑，所述與玉米醇溶蛋白復(fù)合用于緩釋埋植劑的抗腫瘤藥物包括環(huán)磷酰胺、塞替派、司莫司汀、鹽酸氣芥、白消安、苯丁酸氮芥、氮甲、卡莫司汀、六甲蜜胺、洛莫司汀、苯丙氨酸氣芥、硝卡芥、異環(huán)磷酰胺、二溴甘露醇、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、羥基脲、替加氟、甲異靛、巰嘌呤、放線菌素D、絲裂霉素、鹽酸阿霉素、鹽酸平陽霉素、鹽酸表柔比星、鹽酸吡柔比星、鹽酸柔紅霉素、高三尖杉酯堿、硫酸長春新堿、羥喜樹堿、依托泊苷、硫酸長春地辛、硫酸長春堿、重酒石酸長春瑞賓、紫杉醇、長春質(zhì)堿、轉(zhuǎn)移因子、長春瑞賓堿、多烯紫杉醇、莪術(shù)油、人參多糖、秋水仙堿、9-氨基喜樹堿、7-乙基喜樹堿、欖香烯、氨魯米特、他莫昔芬、氟他胺、戈那瑞林、醋酸亮丙瑞林、來曲唑、卡鉑、鹽酸丙卡巴肼、安吖啶、枸櫞酸達(dá)卡巴嗪、門冬酰胺酶、順鉑、鹽酸米托蒽醌其中一種或幾種。
所述的玉米蛋白為主要骨架材料或基質(zhì)的緩釋埋植劑，所述與玉米醇溶蛋白復(fù)合用于緩釋埋植劑的免疫制劑藥物包括環(huán)孢菌素A(CsA)、他克莫司(FK506 )、雷帕霉素(RPM)、 40-氧-(2-羥乙基)-雷帕霉素(SDZ RAD)、咪唑立賓(Mizoribine);氫化可的松、可的松、渡尼松、潑尼松龍、甲談尼龍、曲安西龍、地塞米松、倍他米松、氟氫可的松、氟氫松、硫唑嘌呤(Aza)、氨甲蝶呤(BQR);霉酚酸酯
6(RS61443，畫F)、脫氧精瓜素(Deoxyspergualin);抗胸腺細(xì)胞球蛋白(antithymocyte globulin)、抗淋巴細(xì)胞球蛋白(antilymphocyte globulin) 其中一種或幾種。
所述的玉米蛋白為主要骨架材料或基質(zhì)的緩釋埋植劑，所述與玉米醇溶蛋白復(fù)合用于緩釋埋植劑的分散劑包括75%乙醇、甲醛縮甘油其中一種或幾種。
所述的玉米蛋白為主要骨架材料或基質(zhì)的緩釋埋植劑，所述與玉米醇溶蛋白復(fù)合用于緩釋埋植劑的輔料包括聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物、N-異丙基丙烯酰胺、PEO-PLA二嵌段共聚物與PEO-PLA-PE0三嵌段共聚物、聚已內(nèi)酯-PE0共聚物、泊洛沙姆與殼聚糖接枝共聚物、聚乙二醇(PEG)-聚丙乳酸(PLA)或PEG-乳酸乙醇酸共聚物(PLGA)二嵌段共聚物、PEG-PLA-PEG三嵌段共聚物、單油酸甘油酯、三油酸甘油酯其中一種或幾種。
所述的玉米蛋白為主要骨架材料或基質(zhì)的緩釋埋植劑，所述與玉米醇溶蛋白復(fù)合用于緩釋埋植劑的輔料包括聚丙乳酸、乳酸乙醇酸共聚物或乳酸己內(nèi)酯共聚物、聚酸酐、聚原酸酯、聚氨酯和聚碳酸酯、聚乙二醇、蔗糖脂肪酸酯及蔗糖硬脂酸酯、蔗糖酯沉淀物其中一種或幾種。 '
所述的玉米蛋白為主要骨架材料或基質(zhì)的緩釋埋植劑，所述的緩釋埋植劑是通過如下方法制備的取玉米醇溶蛋白250g、被控釋的藥物10g、 75y。乙醇1000ml，置燒杯中，超聲至完全分散，85'C水浴lh,注模，干燥，滅菌即得1000枚緩釋固體制劑。
所述的玉米蛋白為主要骨架材料或基質(zhì)的緩釋埋植劑的用途，是將以玉米醇溶蛋白為主要骨架材料的緩釋固體制劑通過手術(shù)植入人體，從而形成一種可控制藥物釋放的藥物貯庫。所述的玉米蛋白為主要骨架材料或基質(zhì)的緩釋埋植劑，所述的緩
釋埋植劑是通過如下方法制備的液體制劑取玉米醇溶蛋白250g、 被控釋的藥物10g、 75y。乙醇1000ml，置燒杯中，超聲至完全分散滅菌 分裝即得1000瓶控釋制劑。
所述的玉米蛋白為主要骨架材料或基質(zhì)的緩釋埋植劑的用途，是 將以玉米醇溶蛋白基質(zhì)的緩釋液體制劑注射后液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榘牍腆w，從 而形成一種可控制藥物釋放的藥物貯庫。
本發(fā)明提供的玉米蛋白為主要骨架材料或基質(zhì)的緩釋埋植劑植 入后，其釋藥行為可控、可生物降解、生物相容性好、給藥方便、有
利于保護(hù)藥物活性?？蓽p少用藥次數(shù)和用藥量，順應(yīng)性好、制作方便、 成本低、取材方便、能夠延長藥物作用時間、提高生物利用度、保護(hù) 藥物活性、降低該藥物的毒副作用。


圖1是本發(fā)明實施例1的體外釋放試驗 圖2是本發(fā)明實施例3的體外釋放試驗 圖3是本發(fā)明實施例1的體內(nèi)釋放試驗 圖4是本發(fā)明實施例3的體內(nèi)釋放試驗
具體實施例方式
實施例1、以玉米醇溶蛋白為主要骨架材料的阿霉素緩釋固體制劑
1000枚的處方取玉米醇溶蛋白250g、阿霉素10g、 75%乙醇 1000ml，置燒杯中，超聲至完全分散，85r水浴lh，注模，干燥， 滅菌即得。
實施例2、以玉米醇溶蛋白為主要骨架材料的鹽酸平陽霉素緩釋固體 制劑
1000枚的處方取玉米醇溶蛋白250g、鹽酸平陽霉素10g、 75%
8乙醇1000ml，置燒杯中，超聲至完全分散，85。C水洛lh，注模，干 燥，滅菌即得。
實施例3、以玉米醇溶蛋白基質(zhì)的阿霉素緩釋液體制劑
1000瓶的處方取玉米醇溶蛋白'250g、阿霉素10g、甲醛縮甘
油1000ml，置容器中，混合，超聲至完全分散，滅菌分裝，即得。
實施例4、以玉米醇溶蛋白基質(zhì)的鹽酸平陽霉素緩釋液體制劑
1000瓶的處方取玉米醇溶蛋白250g、鹽酸平陽霉素10g、甲
醛縮甘油1000ml，置容器中，混合，超聲至完全分散，滅菌分裝，即得。
上述實施例中本發(fā)明技術(shù)方案可傳遞的抗腫瘤藥物還包括環(huán)磷 酰胺、塞替派、司莫司汀、鹽酸氣芥、白消安(馬利蘭)、苯丁酸氮 芥、氮甲、卡莫司汀、六甲蜜胺、洛莫甸汀、苯丙氨酸氮芥、硝卡芥、 異環(huán)磷酰胺、二溴甘露醇、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、羥基脲、 替加氟、甲異靛、巰嘌呤、放線菌素D(更生霉素)、絲裂霉素、鹽酸 阿霉素、鹽酸平陽霉素、鹽酸表柔比星、鹽酸吡柔比星、鹽酸柔紅霉 素、高三尖杉酯堿、硫酸長春新堿(醛基長春堿)、羥喜樹堿、依托泊 苷、硫酸長春地辛、硫酸長春堿、重酒石酸長春瑞賓、紫杉醇、長春 質(zhì)堿、轉(zhuǎn)移因子、長春瑞賓堿、多烯紫杉醇、莪術(shù)油、人參多糖、秋 水仙堿、9-氨基喜樹堿、7-乙基喜樹堿、欖香烯、氨魯米特、他莫昔 芬、氟他胺、戈那瑞林、醋酸亮丙瑞林、來曲唑、卡鉑、鹽酸丙卡'巴 肼(甲基巴肼)、安吖啶、枸櫞酸達(dá)卡巴嗪、門冬酰胺酶(L-門冬酰胺 酶)、順鉑、鹽酸米托蒽醌其中一種或幾種。
實施例5、以玉米醇溶蛋白為主要骨架材料的他克莫司(FK506 )緩 釋固體制劑
1000枚的處方取玉米醇溶蛋白250g、他克莫司(FK506 ) lg、
975y。乙醇1000ml，置燒杯中，超聲至完全分散，85。C水洛lh，注模， 干燥，滅菌即得。
實施例6、以玉米醇溶蛋白基質(zhì)的緩釋液體制劑
IOOO瓶的處方取玉米醇溶蛋白250g、他克莫司(FK506 ) lg、 甲醛縮甘油1000ml，置容器中，混合，超聲至完全分散，滅菌分裝， 即得。 ，
上述實施例中本發(fā)明技術(shù)方案可傳遞的免疫抑制劑包括環(huán)孢菌 素A(CsA)、他克莫司(FK506 )、雷帕霉素(RPM)、 40-氧-(2-羥乙基)-雷帕霉素(SDZ RAD)、咪唑立賓(Mizoribine);氫化可的松、可的 松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、曲安西龍、地塞米松、倍他米松、 氟氫可的松、氟氫松、硫唑嘌呤(Aza)、氨甲蝶呤(BQR);霉酴酸酯 (RS61443， MMF)、脫氧精瓜素(Deoxyspergual in);抗胸腺細(xì)胞球 蛋白(antithymocyte globulin)、 抗淋巴細(xì)胞球蛋白 (ant i lymphocyte globul in)其中 一種或幾種。
上述實施例中玉米醇溶蛋白的應(yīng)用重量比例為79-99%,被控釋 的藥物0. 1-10%,輔料或分散劑1-20%。
上述實施例中為了調(diào)整植入后的藥物釋放行為可以加入其它生 物相容性好并且可以降解的輔料、分散劑等。
上述實施例中體外釋放試驗方法如下
實驗樣品根據(jù)本發(fā)明實施例l、 3所述的方法制備的制劑
實驗條件溫度37±rC，轉(zhuǎn)速60rp/分鐘。
實驗方法取200jal至于10ml的溶出介質(zhì)(50mM 4-羥乙基哌 嗪乙磺酸，5rnM乙二胺四乙酸，0. 0P/。w/v疊氮鈉)中，放入恒溫振蕩 器中，按時取樣，高效液相色譜法檢測，
取樣時間點(天):0、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7。實驗結(jié)果如附圖l、附圖2所示從附圖l、附圖2可以看出， 根據(jù)本發(fā)明實施例1、 3所述的方法制備的制劑在上述釋放介質(zhì)中具 有緩釋作用。
上述實施例中體內(nèi)釋放試驗方法
實驗樣品根據(jù)本發(fā)明實施例l、 3所述的方法制備的制劑
實驗方法取100jul進(jìn)行動物體內(nèi)釋放試驗，實驗對象為裸鼠， 制作乳腺癌動物模型，行腫瘤內(nèi)注射，在0到7天內(nèi)，以微滲析取樣, 高效液相色譜法檢測
取樣時間點(天)0、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7。
實驗結(jié)果如附圖3、附圖4所示。從附圖3、附圖4可以看出，根 據(jù)本發(fā)明實施例l、 3所述的方法制備的制劑在在體實驗中具有緩釋作 用。
上述描述僅作為本發(fā)明玉米蛋白為主要骨架材料或基質(zhì)的緩釋 埋植劑及其用途可實施的技術(shù)方案提出，不作為對其組成本身的單一 限制條件。
權(quán)利要求
1、玉米蛋白為主要骨架材料或基質(zhì)的緩釋埋植劑，其特征包括緩釋埋植劑的主要骨架材料或基質(zhì)包括可生物降解的玉米醇溶蛋白，其應(yīng)用重量比例為玉米醇溶蛋白79-99％，被控釋的藥物0.1-10％，輔料或分散劑1-20％。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的玉米蛋白為主要骨架材料或基質(zhì)的緩釋埋植劑，其特征在于所述與玉米醇溶蛋白復(fù)合用于緩釋埋植劑的抗腫瘤藥物包括環(huán)磷酰胺、塞替派、司莫司汀、鹽酸氮芥、白消安、苯丁酸氮芥、氮甲、卡莫司汀、六甲蜜胺、洛莫司汀、苯丙氨酸氣芥、硝卡芥、異環(huán)磷酰胺、二溴甘露醇、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、羥基脲、替加氟、甲異靛、巰嘌呤、放線菌素D、絲裂霉素、鹽酸阿霉素、鹽酸平陽霉素、鹽酸表柔比星、鹽酸吡柔比星、鹽酸柔紅霉素、高三尖杉酯堿、硫酸長春新堿、羥喜樹堿、依托泊苷、硫酸長春地辛、硫酸長春堿、重酒石酸長春瑞賓、紫杉醇、長春質(zhì)堿、轉(zhuǎn)移因子、長春瑞賓堿、多烯紫杉醇、莪術(shù)油、人參多糖、秋水仙堿、9-氨基喜樹堿、7-乙基喜樹堿、欖香烯、氨魯米特、他莫昔芬、氟他胺、戈那瑞林、醋酸亮丙瑞林、來曲唑、卡鉑、鹽酸丙卡巴肼、安吖啶、枸櫞酸達(dá)卡巴嗪、門冬酰胺酶、順鉬、鹽酸米托蒽醌其中一種或幾種。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的玉米蛋白為主要骨架材料或基質(zhì)的緩釋埋植劑，其特征在于所述與玉米醇溶蛋白復(fù)合用于緩釋埋植劑的免疫制劑藥物包括環(huán)孢菌素A(CsA)、他克莫司(FK506 )、雷帕霉素(RPM)、 40-氧-(2-羥乙基)-雷帕霉素(SDZ RAD)、咪唑立賓(Mizoribine);氫化可的松、可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、曲安西龍、地塞米松、倍他米松、氟氫可的松、氟氫松、硫唑嘌呤(Aza)、氨甲蝶呤(BQR);霉酴酸酯(RS61443，鹿F)、脫氧精瓜素(Deoxyspergualin);抗胸腺細(xì)胞球蛋白(antithymocyte globulin)、抗淋巴細(xì)胞球蛋白(antilymphocyte globulin) 其中一種或幾種。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的玉米蛋白為主要骨架材料或基質(zhì)的緩釋埋植劑，其特征在于所述與玉米醇溶蛋白復(fù)合用于緩釋埋植劑的分散劑包括75%乙醇、甲醛縮甘油其中一種或幾種。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的玉米蛋白為主要骨架材料或基質(zhì)的緩釋埋植劑，其特征在于所述與玉米醇溶蛋白復(fù)合用于緩釋埋植劑的輔料包括聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物、N-異丙基丙烯酰胺、PEO-PLA二嵌段共聚物與PEO-PLA-PEO三嵌段共聚物、聚已內(nèi)酯-PEO共聚物、泊洛沙姆與殼聚糖接枝共聚物、聚乙二醇(PEG)-聚丙乳酸(PLA)或PEG-乳酸乙醇酸共聚物(PLGA) 二嵌段共聚物、PEG-PLA-PEG三嵌段共聚物、單油酸甘油酯、三油酸甘油酯其中一種或幾種。
6、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的玉米蛋白為主要骨架材料或基質(zhì)的緩釋埋植劑，其特征在于所述與玉米醇溶蛋白復(fù)合用于緩釋埋植劑的輔料包括聚丙乳酸、乳酸乙醇酸共聚物或乳酸己內(nèi)酯共聚物、聚酸酐、聚原酸酯、聚氨酯和聚碳酸酯、聚乙二醇、蔗糖脂肪酸酯及蔗糖硬脂酸酯、蔗糖酯沉淀物其中一種或幾種。 -
7、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的玉米蛋白為主要骨架材料或基質(zhì)的緩釋埋植劑，其特征在于所述的緩釋埋植劑是通過如下方法制備的取玉米醇溶蛋白250g、被控釋的藥物10g、 75》乙醇1000ml，置燒杯中，超聲至完全分散，85。C水洛lh，注模，干燥，滅菌即得1000枚緩釋固體制劑。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的玉米蛋白為主要骨架材料或基質(zhì)的緩釋埋植劑的用途，其特征在于將以玉米醇溶蛋白為主要骨架材料的緩釋固體制劑通過手術(shù)植入人體，從而形成一種可控制藥物釋放的藥物貯庫。
9、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的玉米蛋白為主要骨架材料或基質(zhì)的緩釋埋植劑，其特征在于所述的緩釋埋植劑是通過如下方法制備的液體制劑取玉米醇溶蛋白250g、被控釋的藥物10g、 75X乙醇1000ml，置燒杯中，超聲至完全分散滅菌分裝即得1000瓶控釋制劑。
10、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的玉米蛋白為主要骨架材料或基質(zhì)的緩釋埋植劑的用途，其特征在于將以玉米醇溶蛋白基質(zhì)的緩釋液體制劑注射后液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榘牍腆w，從而形成一種可控制藥物釋放的藥物貯庫。
全文摘要
本發(fā)明提供一種玉米蛋白為主要骨架材料或基質(zhì)的緩釋埋植劑，其特征包括緩釋埋植劑的主要骨架材料或基質(zhì)包括可生物降解的玉米醇溶蛋白，其應(yīng)用重量比例為玉米醇溶蛋白79-99％，被控釋的藥物0.1-10％，輔料或分散劑1-20％。本發(fā)明提供的玉米蛋白為主要骨架材料或基質(zhì)的緩釋埋植劑植入后，釋藥行為可控、可生物降解、生物相容性好、給藥方便、有利于保護(hù)藥物活性。可減少用藥次數(shù)和用藥量，順應(yīng)性好、制作方便、成本低、取材方便、能夠延長藥物作用時間、提高生物利用度、保護(hù)藥物活性、降低該藥物的毒副作用。
文檔編號A61P37/06GK101669899SQ200910075569
公開日2010年3月17日 申請日期2009年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月29日
發(fā)明者曹曉穎, 巧 王, 耿建寧, 蘇素文, 霞 蔡, 謝英花, 高子彬, 黃曉芹 申請人:河北科技大學(xué)