專利名稱：硫代半乳糖衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及與糖尿病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及對(duì)糖尿病有治療作 用的含硫代半乳糖結(jié)構(gòu)的2型鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(SGLT2)抑制劑及其制備方法，以及含有它 們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
全球糖尿病患者目前大約有1. 7億左右，其中約絕大多數(shù)為II型(即非胰島素依 賴型)糖尿病患者。目前在臨床使用的抗糖尿病藥物主要有二甲雙胍類、磺酰脲類和胰島 素類藥物，近年來(lái)上市的還有噻唑烷二酮類藥物、a -葡糖苷酶抑制劑和二肽基肽酶-IV抑 制劑等。這些藥物具有良好的治療效果，但長(zhǎng)期治療存在安全性問題，如肝毒性和體重增 加等諸多問題。2型鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(SGLT2)是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的治療糖尿病的新靶點(diǎn)。SGLT2的蛋白 質(zhì)靶點(diǎn)分布在腎臟，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并將其返回到血液中，因此抑制SGLT2的 蛋白質(zhì)靶點(diǎn)就能夠降低血液中葡萄糖濃度，這個(gè)方法從以往不同的途徑降低了血糖水平。 當(dāng)SGLT2功能受阻時(shí)，尿液中將分泌更多的葡萄糖，這將有助于糖尿病患者保持正確的血 糖水平。由于SGLT2抑制劑不介入葡萄糖代謝，它可以作為血糖控制主流方法的補(bǔ)充手段。我們發(fā)明了含硫代葡萄糖結(jié)構(gòu)的SGLT2抑制劑(中國(guó)專利申請(qǐng)200810154445. x)， 本發(fā)明公開了相比上述硫代葡萄糖結(jié)構(gòu)更有效地降低血漿葡萄糖水平的硫代半乳糖結(jié)構(gòu) 新型SGLT2抑制劑，這些抑制劑為進(jìn)一步可以用于治療糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖 尿病的藥物打下了基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足，提供一種具有良好活性，具有 通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備具有通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的 方法。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分，以及一種或多種 藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在治療糖尿病方面的應(yīng)用?，F(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。本發(fā)明具有通式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽其中，R＝H，F(xiàn)，Cl，Br，I，C1 C5的烷基，OH，OR1，NO2，NH2，CN或NR2R3，以及它們二取代或三取代的組合，其中R1選自C1 C5的烷基，R2和R3選自H和C1 C5的烷基n＝0或1X＝O或SF2009100697132C0000011.tif
2.權(quán)利要求1所定義的具有通式I的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽，其中，R = HjFjCIjC1-C3的烷基，OR1,NO2, CN或NR2R3,或它們二取代的組合，其中R1選自C1-C3 的烷基，R2和R3選自H和C1-C3的烷基。 η = O 或 1 X = 0或S
3.權(quán)利要求2所定義的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，選自 5_ (苯氧甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基1-硫代-β -D-吡喃半乳糖苷5-[(4-乙氧基苯氧基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基1-硫代- β -D-吡喃半乳糖苷 5-[ (4-氯-2-硝基苯氧基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基1-硫代-β -D-吡喃半乳糖苷5- [ (4-氨基-3-氰基-2-硝基苯氧基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基1-硫代-β -D-吡 喃半乳糖苷5-[ (3-乙氧基苯氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基1-硫代-β -D-吡喃半乳糖苷 5-[(3-乙基苯氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷 5-芐基-1，3，4-噻二唑-2-基1-硫代-β -D-吡喃半乳糖苷 5-[(2-氯苯基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基1-硫代- β -D-吡喃半乳糖苷 5-[(3-甲氧基苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基1-硫代- β -D-吡喃半乳糖苷 5-[(4-氯-2-甲基苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷
4.權(quán)利要求1-3所定義的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為2型鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn) 子抑制劑的應(yīng)用。
5.權(quán)利要求4所定義的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療糖尿病藥物方 面的應(yīng)用。
6.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1-3之一的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以 及適當(dāng)?shù)妮d體或賦形劑。
7.權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中，所述的組合物為固體口服制劑、液體口服制劑或注射劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述固體及液體口服制劑包括片劑、分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩 片、膠囊、顆粒劑、口服溶液劑，所述注射劑制劑包括注射用水針、注射用凍干粉針、大輸液、 小輸液。
全文摘要
本發(fā)明涉及與糖尿病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一類含硫代半乳糖結(jié)構(gòu)的2型鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(SGLT2)抑制劑、其制備方法、及含有它們的藥物組合物以及它們?cè)谥苽涮悄虿∷幬镏械膽?yīng)用。其中，基團(tuán)定義如說(shuō)明書所述。
文檔編號(hào)A61P43/00GK101955502SQ20091006971
公開日2011年1月26日 申請(qǐng)日期2009年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月13日
發(fā)明者劉冰妮, 劉巍, 張士俊, 徐為人, 湯立達(dá), 王玉麗, 王致峰, 譚初兵, 趙桂龍, 鄒美香, 高云龍 申請(qǐng)人:天津藥物研究院