專(zhuān)利名稱(chēng)：點(diǎn)擊化學(xué)合成具有分支結(jié)構(gòu)的組蛋白去乙酰酶抑制劑的制作方法
點(diǎn)擊化學(xué)合成具有分支結(jié)構(gòu)的組蛋白去乙酰酶抑制劑 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種點(diǎn)擊化學(xué)合成的具有 “分支”結(jié)構(gòu)的組蛋白去乙?；敢种苿?，該類(lèi)抑制劑可作為制備治療心血管疾病，免疫類(lèi) 疾病和神經(jīng)退行性疾病藥物的應(yīng)用。背景技術(shù)：
賴氨酸殘基的乙?；腿ヒ阴；且粚?duì)可逆的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄后修飾過(guò) 程。催化該可逆過(guò)程的兩個(gè)酶分別是HDAC(組蛋白去乙酰化酶，histone deacetylase)和 HAT (組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶，histone acetyltransferase)。HAT和HDAC通過(guò)協(xié)同作用，共 同決定底物蛋白的乙?；潭?，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞內(nèi)眾多的理化過(guò)程(如蛋白的結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)， 信號(hào)傳導(dǎo)和基因表達(dá)等)。已知的HDAC/HAT的底物蛋白包括組蛋白，微管蛋白，Hsp90和 轉(zhuǎn)錄因子(如p53，NF-B, Ku70和Stat3)等。其中，組蛋白是研究的最早和最多的底物蛋 白，HDAC和HAT的命名也由此而來(lái)。HDAC和HAT對(duì)組蛋白的乙?；揎検潜碛^遺傳學(xué)中調(diào) 控基因表達(dá)的一種重要方式?，F(xiàn)有的臨床研究和藥理研究表明，HDAC是治療許多疾病的(潛在)靶點(diǎn)，這些疾 病包括癌癥，心血管疾病，免疫類(lèi)疾病和神經(jīng)退行性疾病等。臨床前研究表明，組蛋白去乙 酰化酶抑制劑可選擇性地殺死癌細(xì)胞，并且和許多的抗癌藥物有很好的增效作用。2006年 十月，由美國(guó)默克公司研發(fā)的辛二酰苯胺異羥肟酸成為了第一個(gè)獲準(zhǔn)的HDAC靶向藥物。我們?cè)l(fā)表過(guò)用點(diǎn)擊化學(xué)合成具有“非分支”結(jié)構(gòu)的組蛋白去乙?；敢种苿┑?方法(Journal of Medicinal Chemistry，2008，7417-7427)。其相關(guān)的七個(gè)化合物的結(jié)構(gòu)
如下
權(quán)利要求
一種利用點(diǎn)擊化學(xué)合成的具有“分支”結(jié)構(gòu)的組蛋白去乙?；敢种苿浣Y(jié)構(gòu)通式為M1其中，A是一個(gè)C1 C6的烷基鏈，R1和R2是烷基，環(huán)烷基，雜烷基，雜環(huán)烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，雜烯基，雜環(huán)烯基，鏈炔基，環(huán)炔基，雜炔基，環(huán)雜炔基，芳基，或雜芳基，R1和R2可以相同也可以不同；本權(quán)利要求還包括A、R1和/或R2上的至少某一個(gè)氫原子被取代基替換而得到的化合物；取代基包括烷基，環(huán)烷基，雜烷基，雜環(huán)烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，雜烯基，雜環(huán)烯基，鏈炔基，環(huán)炔基，雜炔基，環(huán)雜炔基，芳基，雜芳基，鹵素，＝O，＝S， CF3， OCF3，羧基( COOH)，磺酸基( SO3H)，氰基( CN)，羥基( OH)，氨基( NH2)，或硝基( NO2)；本權(quán)利要求還包括在A、R1和/或R2的至少某一個(gè)單鍵中間插入橋接基團(tuán)而得到的化合物；橋接基團(tuán)包括硫醚基( S )，醚基( O )，亞氨基( HN )，羰基( (CO) )，磺?；? (SO2) )，或亞磺?；? (SO) )；本權(quán)利要求還包括對(duì)A、R1和/或R2交替進(jìn)行取代基替換和插入橋接基團(tuán)而得到的化合物。F2009100696939C0000011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組蛋白去乙?；敢种苿?，其特征在于，結(jié)構(gòu)通式M1的優(yōu)選 結(jié)構(gòu)之一為通式M2的結(jié)構(gòu)，即通式M1中的A在通式M2中被特定地選定為次甲基CH，R2在 通式M2中被特定地選定為一個(gè)一取代，二取代或三取代的乙烯基(R3R4C = CR5),
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組蛋白去乙?；敢种苿涮卣髟谟?，結(jié)構(gòu)通式M2的優(yōu)選 結(jié)構(gòu)之一是通式M3的結(jié)構(gòu)，即通式M2中的R3在通式M3中被特定地選定為一個(gè)芳香取代基；
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組蛋白去乙酰化酶抑制劑，其特征在于，結(jié)構(gòu)通式M4為通式 M1的另一優(yōu)選結(jié)構(gòu)，即通式M1中的R2在通式M4中特定地選定為一個(gè)苯并的雜芳環(huán)，其中，X6，X7，X8和X9是N或CH，可以相同也可以不同誶可以是NH，S或0 ;Q2可以是N 或CH;本權(quán)利要求還包括，當(dāng)Q1為NH，及Q2, X6, X7，X8和/或X9為CH時(shí)，其上的至少某一個(gè)氧原子 被取代基替換而得到的化合物；取代基包括烷基，環(huán)烷基，雜烷基，雜環(huán)烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，雜 烯基，雜環(huán)烯基，鏈炔基，環(huán)炔基，雜炔基，環(huán)雜炔基，芳基，雜芳基，鹵素，=0，= S，-CF3' -OCF3'羧基 (-C00H)，磺酸基(-SO3H)，氰基("CN)，羥基(.)，氨基(-NH2)，或硝基(-NO2)；
5. 一種基于權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的組蛋白去乙?；敢种苿┑孽セ八幵O(shè) 計(jì)，該前藥的結(jié)構(gòu)通式如M5所示，其中，R6為氫原子，烷基，環(huán)烷基，雜烷基，雜環(huán)烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，雜烯基，雜環(huán)烯
6.一種糖基前藥分子的設(shè)計(jì)，所涉及的糖基前藥是將權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的 組蛋白去乙酰化酶抑制劑為母體藥物分子作為糖苷配基而得到的糖綴分子，在該糖綴分子 中，原母體藥物分子的羥肟酸官能團(tuán)的羥基上的氫原子被糖基取代，糖基包括葡萄糖，半乳 糖，乳糖，麥芽糖，蔗糖，葡萄糖醛酸，甘露糖，N-乙?；咸烟?，N-乙?；肴樘?，木糖，或 唾液酸；本權(quán)利要求包括糖基部分的羥基上的氫原子被?；〈玫降幕衔?。
7.一種基于權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的組蛋白去乙?；敢种苿┑姆蓟八幵O(shè) 計(jì)，該前藥的結(jié)構(gòu)通式如M6所示，其中，Ar是一個(gè)芳基或雜芳基；本權(quán)利要求包括Ar的至少某一個(gè)氫原子被取代基替換而得到的化合物；取代基包括 烷基，環(huán)烷基，雜烷基，雜環(huán)烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，雜烯基，雜環(huán)烯基，鏈炔基，環(huán)炔基，雜炔 基，環(huán)雜炔基，芳基，雜芳基，鹵素，=0，= S，-CF3, -OCF3,羧基(-C00H)，磺酸基(-SO3H)，氰 基(-CN)，羥基(-0H)，氨基(-NH2),或硝基(-NO2)；本權(quán)利要求還包括Ar的至少某一個(gè)單鍵中間插入橋接基團(tuán)而得到的化合物；橋接基 團(tuán)包括硫醚基(-S-)，醚基(-0-)，亞氨基(-HN-)，羰基(-(CO)-)，磺?；?-(SO2)-)，或亞磺 酰基(-(so)-)。本權(quán)利要求包括對(duì)Ar交替進(jìn)行取代基替換和插入橋接基團(tuán)而得到的化合物。
8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的組蛋白去乙酰化酶抑制劑或前藥化合物的各種異構(gòu) 形式，包括非鏡像異構(gòu)體，鏡像異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，雙鍵的E/Z異構(gòu)體。
9.一種基于權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的組蛋白去乙?；敢种苿┗蚯八幓衔锼?相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽，醫(yī)藥活性代謝物，這些代謝物在藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種藥 物組合物；該組合物含有權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的組蛋白去乙酰化酶抑制劑或前藥化 合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的組蛋白去乙?；敢种苿┗蚯八幓衔?、或組合物 作為制備治療下述疾病的藥物的應(yīng)用與細(xì)胞分化或增殖相關(guān)的疾病，心血管疾病，免疫類(lèi) 疾病和神經(jīng)退行性疾??；優(yōu)先治療的疾病是癌癥。
全文摘要
一種利用點(diǎn)擊化學(xué)合成的具有“分支”結(jié)構(gòu)的組蛋白去乙?；敢种苿?，其結(jié)構(gòu)通式如M1所示，式中，A是一個(gè)C1-C6的烷基鏈，R1和R2是烷基，環(huán)烷基，雜烷基，雜環(huán)烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，雜烯基，雜環(huán)烯基，鏈炔基，環(huán)炔基，雜炔基，環(huán)雜炔基，芳基，或雜芳基，R1和R2可以相同也可以不同；本發(fā)明還包括通過(guò)對(duì)上述的A、R1和/或R2進(jìn)行取代衍生化或橋接衍生化而得到的化合物。組蛋白去乙酰化酶是新近確立的抗癌靶點(diǎn)蛋白；此外，組蛋白去乙?；敢种苿┮部勺鳛橹苽渲委熤委熜难芗膊。庖哳?lèi)疾病和神經(jīng)退行性疾病藥物的應(yīng)用。本發(fā)明提出的具有“分支”結(jié)構(gòu)的組蛋白去乙?；敢种苿?，比已有的非分支化合物具有更好的生物活性。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK101941948SQ20091006969
公開(kāi)日2011年1月12日 申請(qǐng)日期2009年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月10日
發(fā)明者尹正, 沈杰, 王鵬 申請(qǐng)人:南開(kāi)大學(xué)