專利名稱：一種含有16,17異惡唑烷類甾體化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有16，17異惡唑烷類留體化合物藥物組合物。
背景技術(shù)：
在留體糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)中引入16，17位雜環(huán)結(jié)構(gòu)可以得到新的具有抗炎活 性的糖皮質(zhì)激素，如地夫可特(Deflazacort，CAS 14484_47_0)，即在醋酸潑尼松龍的16， 17位引入惡唑烷結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)如下 中國(guó)專利申請(qǐng)200580023412. 6公開了一種在16，17位引入異惡唑烷結(jié)構(gòu)的甾體
糖皮質(zhì)激素化合物(I) 該申請(qǐng)公開了化合物(I)作為糖皮質(zhì)激素，用于治療炎癥疾病，尤其是炎性或阻 塞性氣道疾病的用途。然而在其說明書中，只公開了化合物(I)與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合的 實(shí)驗(yàn)，證明了化合物(I)通式下的幾種化合物能夠與糖皮質(zhì)激素受體一定程度的結(jié)合，然 而眾所周知，僅僅是提供化合物與糖皮質(zhì)激素受體的結(jié)合的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)既不能直接得出該化 合物能夠作為糖皮質(zhì)激素使用，也不能得出該化合物在藥用時(shí)適合的劑量，該申請(qǐng)并且公 開了化合物⑴用于口服給藥的適當(dāng)?shù)娜談┝繛?.05 lOOmg，然而從該申請(qǐng)的說明書并 不能直接得出化合物(I)任何適用于口服的用途由于糖皮質(zhì)激素本身的特點(diǎn)，此外，過高 或過低的劑量都不能很好的達(dá)到治療效果，過低劑量不能達(dá)到應(yīng)有的抗炎效果，而過高的劑量會(huì)引起柯興氏綜合癥(Cushing syndromes)等副作用。因此確定合理的劑量范圍成為 化合物(I)應(yīng)用中主要存在的問題。

發(fā)明內(nèi)容
為確定化合物(I)用于治療炎癥性疾病時(shí)的合理劑量范圍，本發(fā)明提供了一種用 于口服的藥物組合物，其特征是含有作為活性成分的化合物(I)和一種或幾種適用于口服 的可藥用的輔料。 其中Rl選自Cl C4烷基和C3 C6環(huán)烷基。R2選自H或C2 C4的烷基羰基。優(yōu)選Rl為甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基中的一種，優(yōu)選R2為H、乙?；?丙?；⒍□；?、異丁?；械囊环N。特別優(yōu)選化合物(I)中Rl與R2的組合物見下表 本發(fā)明提供的藥物組合物，優(yōu)選化合物(I)的含量相當(dāng)于2 1000 μ g/kg的日劑
fio本發(fā)明提供的藥物組合物，更優(yōu)選化合物(I)的含量相當(dāng)于5 500 μ g/kg的日 劑量。特別優(yōu)選化合物(I)的含量相當(dāng)于10 100 μ g/kg的日劑量。所述的藥物組合物優(yōu)選在制備人或哺乳動(dòng)物抗炎、抗過敏藥物中的應(yīng)用，當(dāng)用于 治療人類疾病時(shí)，人的體重以50kg計(jì)。所述的藥物組合物可以制成任何適用于口服的制劑，包括但不僅限于片劑、丸劑、 包衣片劑、顆粒劑、膠囊劑、混懸劑。特別優(yōu)選片劑、膠囊劑、顆粒劑。本發(fā)明所述的藥物組合物中包括公知的口服制劑應(yīng)用的可藥用的載體或賦性劑 為包括但不僅限于填充劑、潤(rùn)濕劑與粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、矯味劑中的一種或幾 種，所述的可藥用的載體或賦形劑可以選自但不僅限于以下物質(zhì)中的一種或幾種
淀粉，包括但不僅限于玉米淀粉、小麥淀粉、馬鈴薯淀粉；糖類，優(yōu)選粉碎的蔗糖、 葡萄糖、乳糖；糖醇類，優(yōu)選甘露醇、山梨醇、木糖醇；糊精，優(yōu)選環(huán)糊精；纖維素衍生 物，包括甲基纖維素(MC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維 素鈉(CMC-Na)、乙基纖維素(EC)；以及明膠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG，常用 PEG4000或PEG6000)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基 纖維素鈉(CCNa)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、純化水、乙 醇、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉(pregelatinized starch) 0特別地，本發(fā)明所述的藥物組合物還可以用常規(guī)腸溶制劑的方法制成腸溶衣片、 腸溶膠囊。如采用易信克"1伍々30)1 ，天津愛勒易醫(yī)藥材料有限公司生產(chǎn))系列腸溶包衣劑 進(jìn)行包衣，制得腸溶衣片或腸溶顆粒、腸溶膠囊等。也可以制成普通薄膜衣片(HPMC包衣， 如，易釋麗 ，天津愛勒易醫(yī)藥材料有限公司生產(chǎn))、普通膠囊、普通顆粒劑。本發(fā)明所述藥物組合物可以用以下方法提供將制得的微粉化的式(I)化合物與 作為載體或賦型劑的可藥用輔料充分混合，加入溶解或粉碎于溶劑或分散劑中的粘合劑， 進(jìn)行造粒，然后將顆粒壓片，可選的可加入適量的潤(rùn)滑劑或助流劑，也可以將顆粒灌囊制得 膠囊劑，本發(fā)明所述藥物組合物也可以用以下方法提供將制得的微粉化的式(I)化合物 與作為載體或賦形劑的可藥用輔料充分混合，然后將粉末直接進(jìn)行直接壓片。也可以充分 混合的含藥粉末直接灌入膠囊制得膠囊劑，所得的片劑或膠囊劑也均可以進(jìn)行包衣。本發(fā)明提供的藥物組合物還優(yōu)選用于制備治療人或哺乳動(dòng)物炎癥性腸病 (Inflammatory Bowel Disease IBD)包括潰蕩性結(jié)腸炎(Ulcerative Colitis UC)和克羅 恩病(Crohn' s disease CD)的藥物。當(dāng)用于制備治療炎癥性腸病(Inflammatory Bowel Disease IBD)時(shí)，所述的藥物組合物優(yōu)選制成結(jié)腸靶向制劑，特別優(yōu)選制成結(jié)腸靶向控釋 微丸，并可以進(jìn)一步制成片劑、膠囊劑、顆粒劑以及所有適用于口服的劑型。本發(fā)明提供的藥物組合物制備成為結(jié)腸靶向微丸時(shí)，，所述的微丸由空白核芯、涂 藥層、腸溶包衣層構(gòu)成，微丸的涂藥層由以下重量份數(shù)配比組成化合物(I) 0. 1 % 20 %， β-環(huán)糊精 40%，增溶劑5% 70%，抗粘劑 30%，丙烯酸甲酯共聚物10% 80%組成；所述的腸溶包衣層是由(重量百分比)丙烯酸甲酯共聚物60% 99%、抗粘劑 0. 5% 30%、增塑劑0. 25%組成；丙烯酸甲酯共聚物是以甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯制備的共聚 物。所述涂藥層應(yīng)是空白核芯的 130% (重量比)，更優(yōu)選是空白核芯的5% 20 % (重量比)，最優(yōu)選是空白核芯的10. 1 % (重量比)。腸溶包衣層應(yīng)是空白核芯的2 % 90% (重量比)，更優(yōu)選是空白核芯的5% 20% (重量比)，最優(yōu)選是空白核芯的14% (重 量比)。其中，所述空白核芯的粒度為為0. Imm 1mm，最優(yōu)選為0. 5mm 0. 7mm。所述涂藥層各物料的用量?jī)?yōu)選為(重量百分比)化合物(1)5% 15%，β-環(huán)糊 精10% 30%，增溶劑15% 40%，抗粘劑3% 10%，丙烯酸甲酯共聚物20% 45% ； 所述腸溶包衣層各物料的用量?jī)?yōu)選為(重量百分比)丙烯酸甲酯共聚物75% 95%、抗 粘劑3% 15%、增塑劑5% 12%。
所述涂藥層各物料的用量更優(yōu)選為(重量百分比)化合物(1)9.9%、β_環(huán)糊精 23. 8%、增溶劑25. 7%、抗粘劑6. 9%、包衣材料丙烯酸甲酯共聚物33. 7% ；所述腸溶包衣 層各物料的用量更優(yōu)選為(重量百分比)丙烯酸甲酯共聚物78.6%、抗粘劑5.7%、增塑 劑 15. 7%。所述涂藥層中的增溶劑為聚乙二醇6000、聚乙二醇4000或它們的混合物；所述涂 藥層或腸溶包衣層中的抗粘劑為滑石粉；所述腸溶包衣層中的增塑劑為檸檬酸三乙酯、癸
二酸二乙酯或1，2-丙二醇。 更進(jìn)一步的，所述涂藥層中的增溶劑為聚乙二醇6000，所述腸溶包衣層中的增塑 劑為檸檬酸三乙酯；所述空白核芯為蔗糖型藥用微丸。所述的藥物組合物的制備方法，它包括下列步驟1)、室溫下，按所述重量百分比稱取涂藥層的各物料化合物(I)、環(huán)糊精、增 溶劑，抗粘劑和丙烯酸甲酯共聚物；2)、取涂藥層各物料總重量0.5倍至10倍的水，將化合物(I)、β _環(huán)糊精、增溶 劑、抗粘劑加入到水中制備成水分散混懸液；3)、將步驟2)制得的混懸液在攪拌下緩緩加入到步驟1)中稱取的丙烯酸甲酯共 聚物中，混合，將該混合液過120目篩，制備成涂藥用水分散混懸液；4)、按所述重量百分比稱取腸溶包衣層的各物料丙烯酸甲酯共聚物、抗粘劑和增 塑劑；5)、取腸溶包衣層各物料總重量0. 1倍至2倍的水，將步驟4)中稱取的抗粘劑和 增塑劑分散于水中成混合液；6)將步驟5)制得的混合液在攪拌下緩緩加入到在步驟4)中稱取的丙烯酸甲酯共 聚物中，混合，將該混合液過120目篩，制備成包衣用水分散混懸液；7)、使用流化床底噴方式，將步驟3)制備的水分散混懸液噴涂在用糖制成的空白 核芯上，制備成含藥微丸；流化床條件進(jìn)風(fēng)量80m3/h，空氣壓4. 0帕，進(jìn)風(fēng)溫度35 40°C， 排風(fēng)溫度29 32°C，品溫(樣品溫度)29 31°C，噴嘴直徑1mm，噴霧速度5 lOml/min， 干燥時(shí)間5分鐘；8)、采用與步驟7)相同的條件，將在步驟6)制備的包衣用水分散混懸液噴涂在步 驟7)制備的含藥微丸上，制備成圓粒結(jié)腸靶向微丸；9)、制備好的微丸置40 50°C干燥條件下干燥2 4小時(shí)。本發(fā)明還提供了另外一種實(shí)施方式，具有不含活性成分的空白核芯和含有活性成 分化合物(I)的涂藥層以及腸溶包衣層而制成的微丸，所述的涂藥層是由化合物(I)分散 于適量的有機(jī)溶劑中經(jīng)常規(guī)方法包衣而成，所述的化合物(I)是空白核芯的0.2% 7% (重量百分比)，所述的腸溶包衣層是由丙烯酸共聚物分散于適量的水中經(jīng)常規(guī)方法包衣 而成。，所屬的丙烯酸共聚物是空白核芯的5 % 50 %。所述涂藥層的化合物⑴優(yōu)選是空白核芯的 5% (重量百分比)，更優(yōu)選是 1% (重量百分比)，所述的腸溶層優(yōu)選是空白核芯的10% 20% (重量百分比)，更優(yōu)選 是10% (重量百分比)。所述的有機(jī)溶劑為乙醇。用量為化合物(I)的20 50倍(重量體積比)。所述實(shí)施方式的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟
1)、室溫下，按所述重量百分比稱取涂藥層的物料化合物(I)、乙醇，將化合物 (I)溶于乙醇中制成涂藥液2)、按所述重量百分比稱取腸溶包衣層的物料丙烯酸甲酯共聚物和適量的水，將 丙烯酸甲酯共聚物分散于水中形成腸溶包衣液。3)、使用鍋包衣方式，，在滾動(dòng)情況下噴入涂藥液，同時(shí)吹熱風(fēng)進(jìn)行干燥。優(yōu)選的空 氣壓縮機(jī)壓力為4-9MPa，包衣鍋轉(zhuǎn)速為55r/min。噴畢，將含藥微丸放人50°C烘箱干燥6h。4)、采用與步驟3)相同的條件，將在步驟2)制備的腸溶包衣液噴涂在步驟3)制 備的含藥微丸上，60°C烘箱老化10h。以上所有實(shí)施方式所制備的微丸可以用于制備任何適用于口服的制劑類型，包括 但不僅限于膠囊劑、片劑、混懸液、泡騰片。通過藥理實(shí)施例我們發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的藥物組合物，以大鼠乙酸性結(jié)腸炎模型 為例，與現(xiàn)有的糖皮質(zhì)激素如潑尼松龍相比，口服時(shí)抗炎效果較好或與之相當(dāng)，而且通過對(duì) 雌性去勢(shì)SD大鼠的實(shí)驗(yàn)表明，與口服相同醋酸潑尼松相比其致大鼠骨質(zhì)疏松的副作用也 明顯降低。此外，通過實(shí)施例表明，當(dāng)所述的藥物組合物制備成結(jié)腸靶向制劑時(shí)，具有良好 的結(jié)腸靶向作用，特別適用于制備治療人或哺乳動(dòng)物炎癥性腸病的藥物。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供的化合物(I)按照中國(guó)專利申請(qǐng)CN200580023412. 6說明書實(shí)施例中 國(guó)公開的方法合成，其中化合物(I-I) 化合物(1-8)分別按照CN200580023412.6說明書
實(shí)施例1 8中所公開的方法合成。實(shí)施例1片劑化合物(I-I)100 μ g乳糖一水合物65mg玉米淀粉20mg預(yù)膠化淀粉starch 150015mg聚乙烯吡咯烷酮K25 (平均分子量30000) 500mg硬脂酸鎂0. 6mg以制備10000片計(jì)進(jìn)行投料，將除聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂外的處方量的上述 物料混合加入流化床造粒機(jī)，開動(dòng)流化床，將處方量的聚乙烯吡咯烷酮配成20%的水溶液 向流化床上連續(xù)噴霧并通過加熱流化床的方式進(jìn)行干燥制粒，制粒結(jié)束時(shí)將處方量的硬脂 酸鎂吸入流化床造粒機(jī)并充分混合，將得到的顆粒進(jìn)行壓片得到含有化合物(I-I)的片 劑，含有化合物(I-I) 5 μ g。實(shí)施例2按照實(shí)施例1的配方和制備方法，將活性成分改為化合物(1-2) 250 μ g，制備成每 片含有化合物(1-2) 250 μ g的片劑。實(shí)施例3按照實(shí)施例1的配方和制備方法，將活性成分改為化合物(1-3) 500 μ g，制備成每 片含有化合物(1-3) 500 μ g的片劑。實(shí)施例4
按照實(shí)施例1的配方和制備方法，將活性成分改為化合物(1-4) 2. 5mg,制備成每 片含有化合物(1-4)2. 5mg的片劑。實(shí)施例5按照實(shí)施例1的配方和制備方法，將活性成分改為化合物(1-5) 5mg，制備成每片 含有化合物(I-5)5mg的片劑。實(shí)施例6按照實(shí)施例1的配方和制備方法，將活性成分改為化合物(1-6) IOmg,制備成每片 含有化合物(1-6) IOmg的片劑。實(shí)施例7按照實(shí)施例1的配方和制備方法，將活性成分改為化合物(1-7) 25mg，制備成每片 含有化合物(I-7)25mg的片劑。實(shí)施例8按照實(shí)施例1的配方和制備方法，將活性成分改為化合物(1-8) 50mg，制備成每片 含有化合物(I-8)50mg的片劑。實(shí)施例9膠囊劑化合物(1-1)0.Ig二甲基β-環(huán)糊精40g羥乙基纖維素300g瓜耳膠50g10%淀粉漿適量，空心膠囊1000粒制備工藝先將所有的固體輔料過100目篩，按處方量稱取，將活性成分和二甲基β-環(huán)糊 精混勻，加入適量蒸餾水充分研磨后，加入羥乙基纖維素、瓜耳膠和10%淀粉漿適量制粒， 60°C以下烘干，18目篩整粒，灌囊即可得到，每粒膠囊含活性成分為0. Img0實(shí)施例10 I6按照實(shí)施例8的配方和制備方法，將活性成分分別改為化合物(1-2)0. 25g、化合 物(1-3)0. 5g、化合物(1-4)2. 5g、化合物(1-5) 5g、化合物(1_6) 10g、化合物(I_7)25g、化合 物(1-8) 50g、分別制備成膠囊，每粒膠囊分別含有化合物(1-2) 0. 25mg、化合物 (1-3)0. 5mg、化合物(1-4)2. 5mg、化合物(I_5)5mg、化合物(I_6)10mg、化合物(I_7)25mg、 化合物(I-8)50mg。結(jié)腸靶向制劑的制備本發(fā)明靶向微丸的釋放度完全滿足中國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的靶向制劑釋放度要求。釋放度的測(cè)定方法如下取本品按釋放度測(cè)定方法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄 XC第一法)，前兩小時(shí)以0. lmol/1鹽酸溶液為溶劑，以后用PH7. 0的磷酸鹽緩沖液為釋放 介質(zhì)，轉(zhuǎn)速每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，于2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、10小時(shí)、12小 時(shí)及24小時(shí)取溶液濾過，照分光光度法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IVA)在242nm波長(zhǎng) 處測(cè)定吸收度，按C33H46O7的吸收度為對(duì)照，計(jì)算出靶向微丸的釋放度。前兩小時(shí)釋放量小于10%，4小時(shí)為40 60%，6小時(shí)為55 80%，8小時(shí)為70 85%，12小時(shí)大于75%， 24小時(shí)90%以上。本發(fā)明所述的結(jié)腸靶向微丸，可以采用一般的制備方法制備，優(yōu)選按下列方法制 備1、在室溫下，按前面所述的重量比稱取化合物(I)、β-環(huán)糊精、增溶劑、抗粘劑和丙烯 酸甲酯共聚物等涂藥層各物料及相當(dāng)于涂藥層各物料總重量0. 5倍至10倍的水，將化合物 (I)、β -環(huán)糊精、增溶劑和抗粘劑分別加入到水中制成水分散混懸液，將該混懸液在攪拌下 緩緩加入到前述稱取的丙烯酸甲酯共聚物中，混合，將該混合液過120目篩，制備成涂藥用 水分散混懸液，采用流化床包衣方法將該混懸液噴灑于前面所述重量比的蔗糖空白微丸核 芯上形成涂藥層制備含藥微丸。按前面所述的重量比稱取丙烯酸甲酯共聚物、抗粘劑和增塑劑腸溶包衣層各物料 及相當(dāng)于包衣層各物料總重量0. 1倍至2倍的水，將抗粘劑和增塑劑分散于水中制成水分 散混懸液，然后將該混懸液在攪拌下緩緩加入到前述稱取的丙烯酸甲酯共聚物中，混合后 將該混合液過120目篩，制成腸溶包衣用水分散混懸液。采用與噴灑涂藥層相同的工藝條 件，將該腸溶包衣混懸液噴灑在前述制備的含藥微丸上，在其外部形成結(jié)腸包衣層制備成 結(jié)腸靶向微丸。流化床的條件可以根據(jù)產(chǎn)品最終需要確定，例如可以將流化床的條件設(shè)定為 進(jìn)風(fēng)量80m3/h，空氣壓4. 0帕，進(jìn)風(fēng)溫度35 40°C，排風(fēng)溫度29 32°C，品溫(樣品溫 度)29 31°C，噴嘴直徑1mm，噴霧速度5 lOml/min，干燥時(shí)間5分鐘。制備好的圓整微丸置于40 50°C干燥條件下干燥2 4小時(shí)即可。2、或者，采用鍋包衣法制備，取化合物(I)溶于適量的乙醇，搖勻，倒入噴槍將空 白核芯放人包衣鍋中，在滾動(dòng)情況下噴入藥液，同時(shí)吹熱風(fēng)進(jìn)行干燥。優(yōu)選的空氣壓縮機(jī)壓 力為4-9MPa，包衣鍋轉(zhuǎn)速為55r/min。噴畢，將微丸放人50°C烘箱干燥6h。將丙烯酸甲酯共聚物懸混液用適量蒸餾水稀釋后，搖勻備用。用鍋包衣法進(jìn)行腸 溶層包衣。包衣結(jié)束后，在微丸中加入微粉硅膠混勻，放入60°C烘箱老化IOh為了能更好地理解本發(fā)明，下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明所制備的結(jié)腸靶向微丸作進(jìn) 一步的描述，但并不限制本發(fā)明。在本發(fā)明的以下實(shí)施例中，均選用由Degussa Rohm公司生產(chǎn)的EUDRAGIT FS30D， 該產(chǎn)品是以甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯制備的共聚物的混懸液，在實(shí)施例 中所述的EUDRAGIT FS30D的量均指其固含量。實(shí)施例17 19中所用的不含活性成分的空白微丸核芯均為粒度是0. 5-0. 7mm的 蔗糖型藥用微丸核芯，核芯重量500克。實(shí)施例17稱取6g化合物(1-1)、3.580-環(huán)糊精、1(^聚乙二醇4000、88滑石粉，在攪拌下 將上述物料分散于IOOg水中；將該混懸液在攪拌下緩緩分散于IOg的EUDRAGIT FS30D聚 合物混懸液中，過120目篩制備成涂藥用水分散混懸液(簡(jiǎn)稱<1>液)；另稱取滑石粉6g、 檸檬酸三乙酯3g，加入水50g混勻制成水分散混懸液，將該混懸液在攪拌下緩緩加入到稱 取的包衣材料EUDRAGIT FS30D (以固含量計(jì))IOOg中形成水分散混懸液，并將該混合液過 120目篩，制備成結(jié)腸包衣液(簡(jiǎn)稱<2>液)。采用流化床包衣方法，將<1>、<2>液噴灑于 糖芯微丸上制備結(jié)腸靶向微丸。測(cè)定釋放度結(jié)果見圖1。
實(shí)施例18稱取5g化合物(1-2)、1280-環(huán)糊精、138聚乙二醇6000、3.58滑石粉，在攪拌下 將上述物料分散于80g水中；將該混懸液在攪拌下緩緩分散于17g的EUDRAGIT FS30D (以 固含量計(jì))聚合物混懸液中，過120目篩制備成涂藥用水分散混懸液(簡(jiǎn)稱<1>液)；另稱 取滑石粉4g、檸檬酸三乙酯llg，加入水65g混勻制成水分散混懸液，將該混懸液在攪拌下 緩緩加入到55g的EUDRAGIT FS30D中形成水分散混懸液，并將該混合液過120目篩，制備 成結(jié)腸包衣液(簡(jiǎn)稱<2>液)。采用流化床包衣方法，將<1>、<2>液噴灑于糖芯微丸上制 備結(jié)腸靶向微丸。測(cè)定釋放度結(jié)果見圖1。實(shí)施例19稱取3g化合物(1-3)、1(^0-環(huán)糊精、258聚乙二醇6000、38滑石粉，在攪拌下將 上述物料分散于IOOg水中；將該混懸液在攪拌下緩緩分散于45g的EUDRAGIT FS30D(以 固含量計(jì))聚合物混懸液中，過120目篩制備成涂藥用水分散混懸液(簡(jiǎn)稱<1>液)；另稱 取滑石粉6g、檸檬酸三乙酯4g，加入水50g混勻制成水分散混懸液，將該混懸液在攪拌下緩 緩加入到60g的EUDRAGIT FS30D(以固含量計(jì))中形成水分散混懸液，并將該混合液過 120目篩，制備成結(jié)腸包衣液(簡(jiǎn)稱<2>液)。采用流化床包衣方法，將<1>、<2>液噴灑于 糖芯微丸上制備結(jié)腸靶向微丸。測(cè)定釋放度結(jié)果見圖1。藥理實(shí)施例1 化合物(I)對(duì)大鼠乙酸性結(jié)腸炎抗炎效果藥理實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物=Wistar大鼠110只，每組體重300士20g，分為11組，每組10只，雌雄兼 用。實(shí)驗(yàn)藥物與分組見下表 其中，各實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組1給藥均采用所述活性成分微粉的生理鹽水混懸液灌胃 的形式，給藥劑量均為lmg/kg。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的造模實(shí)驗(yàn)前，各組大鼠48h禁食不禁水，然后戊巴比妥鈉30mg/kg ip (腹腔注射)麻 醉，正常對(duì)照組將導(dǎo)管經(jīng)肛門插進(jìn)8cm，注入ImL生理鹽水，大鼠頭部朝下，肛門朝上手托 20S后，再注入2mL生理鹽水沖洗1次；模型組和實(shí)驗(yàn)組組將導(dǎo)管經(jīng)肛門插進(jìn)8cm，注入 lmL10%乙酸，對(duì)照組1采用生理鹽水代替乙酸。給藥造模24h后，模型組與對(duì)照組1均給予生理鹽水灌胃(lml/100g)，給藥實(shí)驗(yàn)組按照 lml/100g給藥量灌胃各組活性成分的混懸液。給藥劑量均為lmg/kg，第七天給藥后24h， 脫頸椎處死實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，迅速剖腹，取出肛門至盲腸末端的整個(gè)結(jié)腸和直腸段，沿腸系膜緣剪 開腸腔，用生理鹽水沖洗腸內(nèi)容物，沖洗干凈后，用濾紙拭干，稱量整個(gè)腸段，然后，將整個(gè) 腸段平鋪于泡膜塑料板上，大頭針固定腸段周邊，肉眼觀察評(píng)分，采用結(jié)腸黏膜損傷指數(shù)(CMDI)為大體標(biāo)本評(píng)價(jià)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)無(wú)損傷為0分，輕度充血，水腫，表面光滑，無(wú)糜爛或潰瘍 為1分，充血水腫，黏膜粗糙呈顆粒狀，有糜爛或腸黏連為2分，高度充血水腫，黏膜表面有 壞死及潰瘍形成，潰瘍最大縱徑< 1. 0cm，腸壁增厚或表面有壞死及炎癥為3分。在3分基 礎(chǔ)上潰瘍最大縱徑> 1.0cm，或全腸壁壞死為4分。再留取各組大鼠結(jié)腸病變最明顯處組織 若干，10%福爾馬林固定，制作病理切片。做病理組織學(xué)評(píng)分(histologic sCOre，HS)，指標(biāo) 為潰瘍、炎癥、肉芽腫、上皮細(xì)胞異型增生、病變深度。按有無(wú)及輕中重程度分別計(jì)為0，1，2 和3，病變深度達(dá)黏膜下層、肌層、漿膜層分別計(jì)為1，2和3，以上各項(xiàng)相加得總分。統(tǒng)計(jì)軟件為SAS6. 12。結(jié)果用均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差表示，各組總體比較采用單因素方差 分析，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，P < 0. 05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。各組CMDI與病理組織學(xué)評(píng)分情況見下表(x±s, η = 10) 從上表中可以看出與模型組相比，化合物(I-I)到化合物(1-8)在口服時(shí)對(duì)大鼠 乙酸性結(jié)腸炎均有顯著的治療效果(ρ<0. 05)且治療效果與同樣劑量的醋酸潑尼松相當(dāng)， 而化合物(1-5)到化合物(1-8)的治療效果更為顯著，明顯好于醋酸潑尼松。藥理實(shí)施例2化合物(I)與對(duì)照品相比，對(duì)骨質(zhì)的影響1.材料和方法1. 1材料4月齡去勢(shì)雌性SD大鼠100只，重量250 士 10g。隨機(jī)分為10組，每組10 只，對(duì)照組1、2各10只和實(shí)驗(yàn)組1-8各10只。采用試驗(yàn)實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照品組分 組(給藥采用實(shí)施例9制成的膠囊內(nèi)容物)，所用劑量分別以醋酸潑尼松和化合物(I-I) 化合物(1-8)的質(zhì)量計(jì)。1. 2飼養(yǎng)各組任其自由活動(dòng)，統(tǒng)一條件喂養(yǎng)。2、給藥與對(duì)比2. 1、給藥情況如下表對(duì)照組給與安慰劑0，服藥組分別給與的情況如下。
安慰劑按照實(shí)施例9的方法得到的不含活性成分的膠囊內(nèi)容物。2. 2、觀察指標(biāo)90天后進(jìn)行骨檢驗(yàn)(1)全身BMD (骨密度)XR_36型雙能χ線骨密度儀掃描測(cè)量各組大鼠BMD (美國(guó) Norland 公司)；(2)大鼠股骨干重、灰重測(cè)定采用陶永輝等(陶永輝，譚成，蔡剛明.去勢(shì)雌性大 鼠骨質(zhì)疏松癥的藥物干預(yù)療效的評(píng)價(jià).中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2002，8:47-50)的方法。2. 3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理數(shù)據(jù)用^is表示，在SPSS10. 0軟件下處理，所有數(shù)據(jù)方差分析兩 兩比較t檢驗(yàn)。2. 4 結(jié)論2各組骨的生理數(shù)據(jù)的變化 上述實(shí)驗(yàn)表明，與使用相同劑量的醋酸潑尼松的對(duì)照組2相比，采用化合物(I-I) 到化合物(1-8)的實(shí)驗(yàn)組大鼠的BMD與股骨干重與灰重均有顯著增加(P < 0. 05)，表明本 發(fā)明提供的以化合物(I)系列化合物為活性成分的藥物組合物的致骨質(zhì)疏松的副作用，與 現(xiàn)有的藥物相比顯著降低。


圖1是實(shí)施例17-19的活性成分釋放度圖
權(quán)利要求
本發(fā)明提供了一種用于口服的藥物組合物，其特征是含有作為活性成分的化合物(I)和一種或幾種適用于口服的可藥用的輔料，所述R1選自C1～C4烷基和C3～C6環(huán)烷基。R2選自H或C2～C4的烷基羰基。F2009100694064C0000011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征是所述的式(I)化合物優(yōu)選為以下R1與 R2的組合
3.如權(quán)利要求1至2中任一所述的藥物組合物，其特征是所述的化合物(I)的含量相 當(dāng)于2 lOOOyg/kg的日劑量。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征是所述的化合物(I)的含量相當(dāng)于10 100yg/kg的日劑量。
5.如權(quán)利要求1至4中任一所述的藥物組合物，其特征是所述的藥物組合物可以制成 適用于口服的制劑。
6.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征是所述的藥物組合物優(yōu)選制備成為結(jié)腸 靶向制劑。
7.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，所述的微丸由空白核芯、涂藥層、腸溶包衣層構(gòu) 成，微丸的涂藥層由(重量百分比)化合物(1)0. 20%，環(huán)糊精 40%，增溶 劑5 % 70 %，抗粘劑1 % 30 %，丙烯酸甲酯共聚物10 % 80 %組成；所述的腸溶包衣層 是由(重量百分比)丙烯酸甲酯共聚物60% 99%、抗粘劑0.5% 30%、增塑劑0. 25%組成；丙烯酸甲酯共聚物是以甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯制備的共聚 物。
8.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其特征在于所述涂藥層是空白核芯的(重量 比 130% ；所述腸溶包衣層是空白核芯的(重量比)2% 90%。
9.按照權(quán)利要求14至28中任一所述的藥物組合物的制備方法，它包括下列步驟1)、室溫下，按所述重量百分比稱取涂藥層的各物料活性成分、環(huán)糊精、增溶劑， 抗粘劑和丙烯酸甲酯共聚物；2)、取涂藥層各物料總重量0.5倍至10倍的水，將活性成分、3 -環(huán)糊精、增溶劑、抗粘 劑加入到水中制備成水分散混懸液；3)、將步驟2)制得的混懸液在攪拌下緩緩加入到步驟1)中稱取的丙烯酸甲酯共聚物 中，混合，將該混合液過120目篩，制備成涂藥用水分散混懸液；4)、按所述重量百分比稱取腸溶包衣層的各物料丙烯酸甲酯共聚物、抗粘劑和增塑劑；5)、取腸溶包衣層各物料總重量0.1倍至2倍的水，將步驟4)中稱取的抗粘劑和增塑 劑分散于水中成混合液；6)將步驟5)制得的混合液在攪拌下緩緩加入到在步驟4)中稱取的丙烯酸甲酯共聚物 中，混合，將該混合液過120目篩，制備成包衣用水分散混懸液；7)、使用流化床底噴方式，將步驟3)制備的水分散混懸液噴涂在用糖制成的空白核芯 上，制備成含藥微丸；流化床條件進(jìn)風(fēng)量80m3/h，空氣壓4. 0.帕，進(jìn)風(fēng)溫度35 40°C，排 風(fēng)溫度29 32°C，品溫(樣品溫度)29 31°C，噴嘴直徑1mm，噴霧速度5 lOml/min，干 燥時(shí)間5分鐘；8)、采用與步驟7)相同的條件，將在步驟6)制備的包衣用水分散混懸液噴涂在步驟7) 制備的含藥微丸上，制備成結(jié)腸靶向微丸；9)、制備好的微丸置40 50°C干燥條件下干燥2 4小時(shí)。
10.如權(quán)利要求1至8中任一所述的藥物組合物在制備治療人或哺乳動(dòng)物炎癥疾病中 的應(yīng)用。
全文摘要
一種含有16，17異惡唑烷類甾體化合物的藥物組合物，其特征是含有作為活性成分的化合物(I)和一種或幾種適用于口服的可藥用的輔料，所述R1選自C1～C4烷基和C3～C6環(huán)烷基。R2選自H或C2～C4的烷基羰基，所述的化合物(I)的含量相當(dāng)于2～1000μg/kg的日劑量。
文檔編號(hào)A61K31/58GK101926805SQ20091006940
公開日2010年12月29日 申請(qǐng)日期2009年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月24日
發(fā)明者孫亮, 趙琳, 陳松 申請(qǐng)人:天津金耀集團(tuán)有限公司