專利名稱：一種用于熱靶向化療的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及應(yīng)用于熱靶向化療的熱敏脂質(zhì)體。
背景技術(shù)：
半個世紀(jì)以來，腫瘤學(xué)在世界范圍和我國都有很大的發(fā)展，綜合應(yīng)用現(xiàn)有的可能 方法治療腫瘤已經(jīng)深入人心，并為腫瘤臨床工作者所接受，綜合治療已成為腫瘤治療的最 佳和最流行的模式。手術(shù)治療、放療、化療、熱療及生物治療之間共同配合，已在多種腫瘤的 治療中取得了顯著的療效。熱療作為惡性腫瘤治療的一種輔助方法，具有其他治療方法所沒有的特色費(fèi)用 低廉、副作用少、能激發(fā)腫瘤免疫、療效肯定。化療也是對惡性腫瘤進(jìn)行綜合治療的重要手 段之一，但是全身應(yīng)用化療藥物常常有骨髓抑制、心臟損害等并發(fā)癥，這些毒副作用嚴(yán)重限 制了療效。如果降低藥物濃度以減少這些副作用，就會同時降低對腫瘤的控制效果；反之 如增加劑量，在增加療效的同時也會增加副作用。為此，人們正在不斷嘗試新的靶向給藥途 徑。其中，以熱敏脂質(zhì)體為載體，熱療協(xié)同靶向化療受到重視。熱靶向化療用激光、射頻、微 波或超聲聚焦等方法在腫瘤局部加熱，并引發(fā)熱敏脂質(zhì)體在局部釋放化療藥物。熱敏脂質(zhì) 體具有溫度相變特性和包封特性，能無選擇的包封水溶性和脂溶性的藥物，加熱達(dá)到相變 溫度后，其內(nèi)容物釋放。熱靶向化療發(fā)揮局部熱療和局部化療的協(xié)同治療作用，副作用較 少，具有廣闊的應(yīng)用前景。但是熱靶向化療中溫度測量困難，很大程度上限制了它的推廣應(yīng)用。目前的測溫 方法是有損傷的溫度計或者通過體模估計體內(nèi)可能的溫度分布。溫度計測溫是有損傷的 點(diǎn)狀測溫，難以反映溫度分布的全貌并且常常引起感染、出血等并發(fā)癥；體模估計法則只能 是對溫度分布的粗略估計，與事實(shí)溫度有較大的誤差。理想的溫度測量方法應(yīng)該是無損傷 性的、實(shí)時的和三維立體的，只有這樣，才可能將腫瘤邊緣的細(xì)胞加熱致死，避免存在“冷區(qū) (達(dá)不到熱療溫度)”而導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)；同時只有精確測控溫度才能避免不破壞過多正常組 織，減少并發(fā)癥的發(fā)生。所以，尋找理想測溫方法成為目前亟待解決的重點(diǎn)和難點(diǎn)。隨著衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展，電子計算機(jī)斷層掃描(CT)在逐漸普及應(yīng)用。CT掃描能夠 無損傷的、實(shí)時的和三維立體的顯示腫瘤影像，與磁共振成像(MRI)相比較，具有成像速度 快，成本低的優(yōu)勢。CT掃描結(jié)合隨溫度變化而釋放的造影劑，有希望成為一個理想的測溫方 法。挪威學(xué)者Fossheim在MagnReson Imaging. 1999,17(1) :83_9 中報道了熱敏順磁 脂質(zhì)體在MRI導(dǎo)向熱療中溫度控制的可行性。國內(nèi)研究者祝俠麗等人在《中國藥學(xué)雜志》， 2005年，第40卷第12期中報道了碘海醇普通脂質(zhì)體的研制，在《中國藥學(xué)雜志》，2005年， 第42卷，第12期中報道了洛莫司汀熱敏脂質(zhì)體的制備及其體外抗腫瘤活性。國內(nèi)研究者 張丙杰等人在《中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志》，2007年29卷第5期中報道了熱敏脂質(zhì)體洛莫司 汀熱靶向化療的實(shí)驗(yàn)研究，探討了洛莫司汀熱敏脂質(zhì)體熱靶向化療的合適化療藥物濃度， 旨在為熱靶向化療提供理論基礎(chǔ)。
目前國內(nèi)外沒有利用CT測控溫度下熱靶向化療治療腫瘤的研究公開發(fā)表。本發(fā)明創(chuàng)造性研制出了一種含有CT造影劑和腫瘤化療藥物的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體， 該脂質(zhì)體可應(yīng)用于熱靶向化療中，利用CT掃描機(jī)體組織中CT造影劑的濃度，有效的顯示加 熱范圍，解決熱療測溫的難題，同時進(jìn)行熱靶向化療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的提供一種新穎的含有CT造影劑和腫瘤化療藥物的復(fù)方熱敏脂 質(zhì)體，該脂質(zhì)體可應(yīng)用于熱靶向化療中，解決熱療測溫的難題。本發(fā)明的另一目的是提供一種制備上述復(fù)方熱敏脂質(zhì)體的方法。本發(fā)明的再一目的是提出該復(fù)方熱敏脂質(zhì)體在腫瘤熱靶向化療中的應(yīng)用，特別是 在腫瘤熱靶向化療中，利用該藥物組合物，在CT的監(jiān)控下，測量和監(jiān)控?zé)岑煖囟?，解決腫瘤 熱療中測溫控溫的難題。本發(fā)明是利用熱敏脂質(zhì)體的溫度相變特性和包封特性，設(shè)定其相變溫度為熱療所 需的溫度，將CT造影劑和化療藥物一起進(jìn)行包封，制成同時包封兩種藥物的復(fù)合型熱敏脂 質(zhì)體；局部間質(zhì)內(nèi)熱療的同時，靜脈注射該藥物，當(dāng)靶區(qū)達(dá)到熱療溫度時，熱敏脂質(zhì)體發(fā)生 結(jié)構(gòu)改變，在腫瘤局部將其內(nèi)容物(CT造影劑和化療藥物)一起釋放，CT可以檢測到局部造 影劑濃度的變化，從而能夠有效的顯示加熱的范圍，避免熱療時靶向溫度不均勻而導(dǎo)致熱 療失敗的可能，并大大減少對正常組織的熱損傷，消除傳統(tǒng)測溫方法帶來的并發(fā)癥。在利用 CT測量溫度范圍的同時熱敏脂質(zhì)體在腫瘤內(nèi)釋放化療藥物，發(fā)揮熱療和化療的協(xié)同作用， 進(jìn)一步增加療效，避免了全身化療的副作用。本發(fā)明的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體至少包含一種CT顯影劑和一種腫瘤化療藥，還至少含 有一種飽和的磷脂，脂質(zhì)雙分子層的相變溫度在39°C與45°C之間。該復(fù)方熱敏脂質(zhì)體中磷脂的總濃度在20mg/ml至100mg/ml之間，優(yōu)選30mg/ml到 80mg/ml。該復(fù)方熱敏脂質(zhì)體，可以含有一種飽和的磷脂，也可以是多種飽和的磷脂的混合 物，包括二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(DMPC)、二硬質(zhì)酰磷脂酰膽 堿(DSPC)、二桂酰磷脂酰膽堿(DLPC)、二油酰磷脂酰膽堿(DOPC)，還可含有天然卵磷脂或 豆磷脂、磷脂酰絲氨酸(PS)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰乙醇胺(PE)磷脂酰肌醇(PI)，以及膽 固醇和維生素E (Ve)。飽和的磷脂優(yōu)選二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)和二硬質(zhì)酰磷脂酰膽堿 (DSPC)，最優(yōu)選二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)。復(fù)方熱敏脂質(zhì)體飽和磷脂的濃度占其磷脂總濃度的比例在100%至30%之間，優(yōu) 選 100%到 80%。復(fù)方熱敏脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙分子層的相轉(zhuǎn)變溫度范圍優(yōu)選在40°C與42°C之間。本發(fā)明的CT造影劑可以是離子型造影劑，包括泛影葡胺、泛影酸、碘克沙酸及這 些酸的鹽，也可以是非離子型造影劑，包括碘帕醇、碘克沙醇、碘海醇、碘噴托、碘普羅安和 碘曲侖。本發(fā)明優(yōu)選非離子型造影劑。本發(fā)明最優(yōu)選碘海醇做CT造影劑。本發(fā)明的腫瘤化療藥物，包括常見水溶性和脂溶性的化療藥物，包括氮芥、環(huán)磷酰 胺、順鉬、卡鉬、奧沙利泊、5-氟尿嘧啶、洛莫司汀、卡培他賓、雷替曲塞、阿糖胞苷、吉西他 賓、氨甲喋呤、培美曲塞、鹽酸多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、羥基喜樹堿、硫酸長春新堿、紫杉醇、依西美坦和依托泊苷。本發(fā)明優(yōu)選鹽酸多柔比星，洛莫司汀，5-氟尿嘧啶、硫酸長春 新堿，依托泊苷和紫杉醇，更優(yōu)選洛莫司汀。本發(fā)明的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體的粒徑范圍優(yōu)選50納米至600納米之間。本發(fā)明的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體的包封率范圍優(yōu)選20%到98%。本發(fā)明的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體，除含有前述的組分外，還可以其他相容性藥用輔料，例 如，緩沖鹽和凍干支撐劑。本發(fā)明所述的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體既可以制成脂質(zhì)體混懸液，也可以 制成凍干品。本發(fā)明同時提供了一種上述復(fù)方熱敏脂質(zhì)體的制備方法。該方法采用逆向蒸發(fā) 法，包括以下步驟(1)乳化取脂溶化療藥物、飽和磷脂和維生素E置茄形瓶中，加有機(jī)溶劑溶解，另取CT造影 劑置燒杯中，加適量磷酸鹽緩沖液溶解，將盛有兩種藥液容器，置水浴中，振搖至溫度平衡， 超聲，同時取CT溶液滴入有機(jī)溶劑溶液中，邊滴加邊振搖有機(jī)溶劑溶液，使乳化均勻。對于水溶性化療藥物，先將其與CT造影劑一起溶于水相中，再乳化。本發(fā)明中使用的有機(jī)溶劑優(yōu)選氯仿，或氯仿與乙醚的混合物。有機(jī)相與水相的比 例控制在3 1至4 1之間。乳化溫度優(yōu)選40°C到45°C。(2)旋蒸將乳液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，水浴溫度控制溫度，同時控制壓力，形成凝膠后，加少量適量磷 酸鹽緩沖液分散凝膠，繼續(xù)減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，蒸除剩余的有機(jī)溶劑，最終形成均勻的混懸液。 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)時，溫度優(yōu)選控制在40°C至45°C之間，壓力優(yōu)選控制在0. 02 0. 07Mpa。(3)凍干將脂質(zhì)體混懸液加適量凍干支撐劑后，凍干，即得凍干品。凍干時，升華溫度優(yōu)選 控制在-15°C至-10°C之間。本發(fā)明提供的新型復(fù)方熱敏脂質(zhì)體，可應(yīng)用于熱靶向化療，特別是應(yīng)用于CT測控 溫度下的熱靶向化療，能夠使熱療的溫度控制更加準(zhǔn)確，大大減少熱療的副作用，減少對正 常組織的熱損傷，提高熱療的效果，同時同步進(jìn)行的熱靶向化療則顯著加強(qiáng)熱療的效果，減 少全身性化療的毒副作用，具有良好的社會效益。


圖1實(shí)施例1中制備的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體的DSC2實(shí)施例1中制備的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體中碘海醇體外釋放曲線圖3實(shí)施例1中制備的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體中洛莫司汀的體外釋放曲線
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1復(fù)方熱敏脂質(zhì)體凍干品的制備1處方洛莫司汀112. 5mgDPPC2250mgVe112. 5mg
碘海醇26. 4g氯仿225ml磷酸鹽緩沖液至75ml取洛莫司汀、DPPC和Ve置茄形瓶中，加氯仿溶解，另取碘海醇置燒杯中，加適量 磷酸鹽緩沖液溶解，加磷酸鹽緩沖液至75ml，將盛有兩種藥液容器，置45°C水浴中，振搖 至溫度平衡，超聲，同時取碘海醇溶液滴入氯仿溶液中，邊滴加邊振搖氯仿溶液，使乳化均 勻，碘海醇加入后，再振搖超聲2分鐘。將乳液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，水浴溫度為45°C，真空度控制在 0. 05Mpa，形成凝膠后，加少量磷酸鹽緩沖液分散凝膠，繼續(xù)減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，蒸除剩余的氯 仿，最終形成均勻的混懸液。取上述脂質(zhì)體混懸液2ml，置IOml棕色凍干瓶中，半加塞，置凍干機(jī)中，預(yù)凍，制 品溫度降至-30°C以下，保持2小時，然后將隔板溫度升至-20°C，升華3小時，滲氣控制在 15Pa，再將隔板溫度升至-15°C，升華10小時，再將隔板溫度升至-10°C，保持8小時，最后 將隔板溫度升至0 °C，干燥6小時，壓膠塞，壓鋁蓋，即得。采用魚精蛋白法測定包封率，碘海醇的包封率為33%，洛莫司汀的包封率為 55%。激光散射法測定粒徑，平均粒徑為410nm。實(shí)施例2復(fù)方熱敏脂質(zhì)體凍干品的制備2處方5-氟尿嘧啶 12. 5gDPPC3. 6gPG0. 4gVe150mg碘帕醇50. 2g氯仿400ml磷酸鹽緩沖液 至IOOml取DPPC、PG和Ve置茄形瓶中，加氯仿溶解，另取5_氟尿嘧啶、碘帕醇置燒杯中，加 適量磷酸鹽緩沖液溶解，加磷酸鹽緩沖液至100ml，將盛有兩種藥液容器，置40°C水浴中， 振搖至溫度平衡，超聲，同時取水相溶液滴入氯仿溶液中，邊滴加邊振搖氯仿溶液，使乳化 均勻，水相溶液加入后，再振搖超聲2分鐘。將乳液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，水浴溫度為42°C，真空度控制 在0. 02Mpa,形成凝膠后，加少量磷酸鹽緩沖液分散凝膠，繼續(xù)減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，蒸除剩余的氯 仿，最終形成均勻的混懸液。取上述脂質(zhì)體混懸液2ml，置IOml棕色凍干瓶中，半加塞，置凍干機(jī)中，預(yù)凍，制 品溫度降至-30°C以下，保持2小時，然后將隔板溫度升至-20°C，升華3小時，滲氣控制在 15Pa，再將隔板溫度升至-12°C，升華20小時，最后將隔板溫度升至25°C，干燥6小時，壓膠 塞，壓鋁蓋，即得。采用魚精蛋白法測定包封率，碘帕醇的包封率為42%，5_氟尿嘧啶的包封率為 44%。激光散射法測定粒徑，平均粒徑為321nm。實(shí)施例3復(fù)方熱敏脂質(zhì)體凍干品的制備3處方鹽酸多柔比星500mg
DPPC4. Og
PSI-Og
VE150mg
碘克沙醇40. Ig
氯仿_乙醚混合(5 1)300ml
磷酸鹽緩沖液至 IOOml
取DPPC、PS和Ve置茄形瓶中，加氯仿--乙醚混合溶劑溶解，另取鹽酸多柔比星、碘
克沙醇置燒杯中，加適量磷酸鹽緩沖液溶解，加磷酸鹽緩沖液至100ml，將盛有兩種藥液容 器，置42°C水浴中，振搖至溫度平衡，超聲，同時取水相溶液滴入氯仿_乙醚混合溶劑溶液 中，邊滴加邊振搖氯仿_乙醚混合溶劑溶液，使乳化均勻，水相溶液加入后，再振搖超聲2分 鐘。將乳液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，水浴溫度為40°C，真空度控制在0. 07Mpa,形成凝膠后，加少量磷酸鹽 緩沖液分散凝膠，繼續(xù)減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，蒸除剩余的有機(jī)溶劑，最終形成均勻的混懸液。取上述脂質(zhì)體混懸液2ml，置IOml棕色凍干瓶中，半加塞，置凍干機(jī)中，預(yù)凍，制 品溫度降至-30°C以下，保持2小時，然后將隔板溫度升至-20°C，升華3小時，滲氣控制在 15Pa，再將隔板溫度升至-13°C，升華20小時，最后將隔板溫度升至25°C，干燥6小時，壓膠 塞，壓鋁蓋，即得。采用魚精蛋白法測定包封率，碘克沙醇的包封率為37%，鹽酸多柔比星的包封率 為75%。激光散射法測定粒徑，平均粒徑為228nm。實(shí)施例L1復(fù)方熱敏脂質(zhì)體凍干品的制備4
處方
紫杉醇1.5g
DPPC6. Og
DSPCl.Og
VE150mg
碘海醇35. 6g
氯仿350ml
磷酸鹽緩沖液至IOOml
取紫杉醇、DPPC、DSPC和Ve置茄形瓶中，加氯仿溶解，另取碘海醇置燒杯中，加適
量磷酸鹽緩沖液溶解，加磷酸鹽緩沖液至100ml，將盛有兩種藥液容器，置45°C水浴中，振 搖至溫度平衡，超聲，同時取水相溶液滴入氯仿溶液中，邊滴加邊振搖氯仿溶液，使乳化均 勻，水相溶液加入后，再振搖超聲2分鐘。將乳液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，水浴溫度為45 °C，真空度控制在 0. 05Mpa,形成凝膠后，加少量磷酸鹽緩沖液分散凝膠，繼續(xù)減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，蒸除剩余的有機(jī) 溶劑，最終形成均勻的混懸液。取上述脂質(zhì)體混懸液2ml，置IOml棕色凍干瓶中，半加塞，置凍干機(jī)中，預(yù)凍，制 品溫度降至-30°C以下，保持2小時，然后將隔板溫度升至-20°C，升華3小時，滲氣控制在 15Pa，再將隔板溫度升至-10°C，升華20小時，最后將隔板溫度升至25°C，干燥6小時，壓膠 塞，壓鋁蓋，即得。采用魚精蛋白法測定包封率，碘海醇的包封率為42%，紫杉醇的包封率為85%。 激光散射法測定粒徑，平均粒徑為252nm。
實(shí)施例5脂質(zhì)雙分子層相轉(zhuǎn)變溫度實(shí)驗(yàn)采用差示掃描量熱法(DSC)，測定實(shí)施例1中制備的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體的相轉(zhuǎn)變溫 度，見圖1。由融熔溫度可知，吸熱峰位于39 42°C，峰值在41°C，根據(jù)磷脂雙分子層凝 膠_液晶轉(zhuǎn)變時吸熱量突然增加的原理，認(rèn)為復(fù)方熱敏脂質(zhì)體的相變溫度為41°C。實(shí)施例6藥物釋放實(shí)驗(yàn)(1)實(shí)施例1中制備的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體中碘海醇的釋放試驗(yàn)采用透析法測定。取水1000ml，置溶出杯中，加熱到預(yù)定的溫度，令取復(fù)方熱敏脂 質(zhì)體1只，加水2ml，分散均勻，精密量取1ml，置半透膜中，兩端封口，置于上述IOOOml水 中，槳法，50轉(zhuǎn)/分，攪拌，分別于0、10、20、30min及1、2、4、6小時取樣，每次取樣2ml，并及 時補(bǔ)充相同溫度下的水2ml。溫度分別為37°C和41°C。用HPLC法測定不同時間點(diǎn)釋放液中藥物的含量，同時取復(fù)方熱敏脂質(zhì)體適量，用 甲醇破乳，測定脂質(zhì)體中的碘海醇作為總藥量W，根據(jù)下式計算累積釋放量和累積釋放百分 率，結(jié)果見表1。=CilG累積釋放百分率(％ ) = Qn/ffX 100%
/=0其中Qn為各時間點(diǎn)的累積釋放量，Cn為各時間點(diǎn)的實(shí)測藥物濃度，VO為溶出介 質(zhì)的總體積，Vi為每次取樣體積，Ci為i時刻各取樣點(diǎn)的實(shí)測藥物濃度，W為脂質(zhì)體中的總藥量。表1實(shí)施例1中制備的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體中的碘海醇體外釋放結(jié)果 以累積釋放百分率對時間作圖描述復(fù)方熱敏脂質(zhì)體中碘海醇的體外釋放曲線，見 附圖2。由曲線可以看出，碘海醇在41°C的釋放速度明顯高于37°C，碘海醇的總釋放量， 41 °C時也優(yōu)于37°C。(2)實(shí)施例1中制備的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體中碘海醇的釋放試驗(yàn)采用透析法測定。取水100ml，置小溶出杯中，加熱到預(yù)定的溫度，令取復(fù)方熱敏脂 質(zhì)體1只，加水2ml，分散均勻，精密量取Iml，置半透膜中，兩端封口，置于上述IOOml水中， 槳法，50轉(zhuǎn)/分，攪拌，分別于0、10、20、30min及1、2、4小時取樣，每次取樣2ml，并及時補(bǔ) 充相同溫度下的水2ml。溫度分別為37°C和41°C。用HPLC法測定不同時間點(diǎn)釋放液中洛莫司汀的含量，同時取復(fù)方熱敏脂質(zhì)體適 量，用甲醇破乳，測定脂質(zhì)體中的洛莫司汀作為總藥量W。根據(jù)下式計算累積釋放量和累積 釋放百分率，結(jié)果見表2。
n~\
累積釋放百分率(％ ) = Qn/wx 100%
其中Qn為各時間點(diǎn)的累積釋放量，Cn為各時間點(diǎn)的實(shí)測藥物濃度，VO為溶出介 質(zhì)的總體積，Vi為每次取樣體積，Ci為i時刻各取樣點(diǎn)的實(shí)測藥物濃度，W為脂質(zhì)體中的總藥量。表2實(shí)施例1中制備的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體中的洛莫司汀的體外釋放結(jié)果 以累積釋放百分率對時間作圖描述復(fù)方熱敏脂質(zhì)體中洛莫司汀的體外釋放曲線， 見附圖3。由曲線可以看出，洛莫司汀在41°C時的釋放速率明顯高于37°C時的釋放速率。實(shí)施例7復(fù)方熱敏脂質(zhì)體體內(nèi)代謝實(shí)驗(yàn)采用實(shí)施例1中制備的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體進(jìn)行體內(nèi)代謝實(shí)驗(yàn)。方法加熱組和不加熱組采用C6腦膠質(zhì)瘤模型大鼠，在瘤體局部加熱至41°C和正 常體溫下i. v.復(fù)方熱敏脂質(zhì)體凍干粉針，劑量相當(dāng)于洛莫司汀9. 8mg/kg，碘海醇3720mg/ kg;正常大鼠組i. v.含洛莫司汀、碘海醇標(biāo)準(zhǔn)品的溶液。給藥后分別采血，以HPLC法測定 洛莫司汀、碘海醇的血藥濃度，并采用3p87藥動學(xué)程序計算藥代動力學(xué)參數(shù)。結(jié)果洛莫司汀加熱組、不加熱組和標(biāo)準(zhǔn)品組的tl/2分別為0. 26,0. 18和0. 30h, AUC分別為2. 58、1. 49和0. 96 (mg/ml) *h ；碘海醇加熱組、不加熱組和標(biāo)準(zhǔn)品組的tl/2分別 為 2. 38,0. 37 和 0. 41h, AUC 分別為 35. 45、11. 09,8. 50 (mg/ml) *h。結(jié)論復(fù)方熱敏脂質(zhì)體包封含洛莫司汀、碘海醇的凍干粉針劑，加熱組比不加熱組 的t1/2明顯延長，AUC明顯增大；加熱組、不加熱組比標(biāo)準(zhǔn)品組的AUC明顯增大，說明在相同 劑量下與i. v.標(biāo)準(zhǔn)品相比，復(fù)方熱敏脂質(zhì)體包封含洛莫司汀、碘海醇的凍干粉針劑能夠明 顯延長洛莫司汀、碘海醇在血液循環(huán)中的時間，增加洛莫司汀、碘海醇的生物利用度；C6腦 膠質(zhì)瘤模型大鼠瘤體局部加熱后更有利于復(fù)方熱敏脂質(zhì)體包封含洛莫司汀、碘海醇的注射 劑的體內(nèi)吸收，比不加熱的效果更佳。
權(quán)利要求
一種復(fù)方熱敏脂質(zhì)體，其特征在于該脂質(zhì)體中至少包被一種CT造影劑和一種腫瘤化療藥物，所述的脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙分子層的相變溫度在39℃與45℃之間，所述的脂質(zhì)體至少含有一種飽和的磷脂。
2.權(quán)利要求1所述的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體，其脂質(zhì)的總濃度是20mg/ml到100mg/ml。
3.權(quán)利要求2所述的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體，其脂質(zhì)的總濃度是30mg/ml到gOmg/ml。
4.權(quán)利要求1、2或3所述的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體，其飽和磷脂濃度占脂質(zhì)總濃度的比例在 100%至30%之間。
5.權(quán)利要求4所述的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體，其飽和磷脂濃度占脂質(zhì)總濃度的比例在100% 至80%之間。
6.權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體，其飽和磷脂是二棕櫚酰磷脂酰膽堿 或是二硬脂酰磷脂酰膽堿。
7.權(quán)利要求6所述的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體，其飽和磷脂是二棕櫚酰磷脂酰膽堿。
8.權(quán)利要求1所述的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體，其脂質(zhì)雙分子層的相轉(zhuǎn)變溫度在40°C與42°C之間。
9.權(quán)利要求1所述的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體，其CT造影劑是非離子造影劑。
10.權(quán)利要求9所述的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體，其CT造影劑是碘海醇。
11.權(quán)利要求1所述的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體，其腫瘤化療藥物是鹽酸多柔比星，洛莫司汀， 5-氟尿嘧啶、硫酸長春新堿，依托泊苷和紫杉醇。
12.權(quán)利要求11所述的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體，其腫瘤化療藥物是洛莫司汀。
13.權(quán)利要求1所述的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體，其脂質(zhì)體的平均粒徑在50納米至600納米之間。
14.權(quán)利要求1所述的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體，其包封率是20%到98%。
15.權(quán)利要求1所述的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體，其中脂質(zhì)體是懸浮在水性介質(zhì)中，或是制備成 凍干品。
16.一種制備權(quán)利要求1所述的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體的方法，該方法是采用逆向蒸發(fā)法制 備脂質(zhì)體，采用冷凍干燥法制備脂質(zhì)體的凍干品，其特征在于(1)乳化時，有機(jī)溶劑為氯仿，或是氯仿與乙醚的混合物，有機(jī)相與水相的比例在3 1 至4 1之間。乳化溫度控制在40°C至45°C之間。(2)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)時，溫度控制在40°C至45°C之間，壓力控制在0.02 0. 07Mpa。(3)凍干升華溫度控制在_15°C至-10°C之間。
17.權(quán)利要求1所述的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體在制備熱靶向化療藥品中的應(yīng)用。
18.權(quán)利要求17所述的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體在制備CT測控溫度下的熱靶向化療藥品中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含有CT造影劑和腫瘤化療藥物的復(fù)方熱敏脂質(zhì)體，以及制備該復(fù)方熱敏脂質(zhì)體的方法。本發(fā)明提供的新型復(fù)方熱敏脂質(zhì)體，可應(yīng)用于熱靶向化療，特別是應(yīng)用于CT測控溫度下的熱靶向化療，能夠使熱療的溫度控制更加準(zhǔn)確，大大減少熱療的副作用，減少對正常組織的熱損傷，提高熱療的效果，同時同步進(jìn)行的熱靶向化療則顯著加強(qiáng)熱療的效果，減少全身性化療的毒副作用，具有良好的社會效益。
文檔編號A61K47/16GK101889980SQ20091006897
公開日2010年11月24日 申請日期2009年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月22日
發(fā)明者張丙杰, 李牧, 楊志強(qiáng), 王杏林, 高晶 申請人:天津市第一中心醫(yī)院;天津藥物研究院