專利名稱：：一種驅(qū)蛔素胃滯留制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其是涉及一種驅(qū)蛔素胃滯留制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：胃內(nèi)滯留劑是指通過一定的手段將藥物長時間地滯留在胃內(nèi)，所載的藥物以一定規(guī)律緩慢釋放出來，增加藥物在胃及十二指腸的吸收程度，再經(jīng)吸收后進入體循環(huán)，或在胃內(nèi)局部發(fā)揮作用。固體制劑實現(xiàn)胃滯留的途徑包括①胃內(nèi)漂浮滯留；②胃壁黏附滯留；③磁導(dǎo)向定位技術(shù)；④膨脹滯留。胃內(nèi)滯留制劑在提高藥物療效以及降低藥物毒性方面的優(yōu)勢已經(jīng)引起了國內(nèi)外學(xué)者越來越多的關(guān)注(P.L.Bardonnet,V.Faivre,W.J.Pughetal.GastroretentivedosageformsOverviewandspecialcaseofHelicobacterpylori.JournalofControlledRelease111(2006)1-18)。自乳化釋藥系統(tǒng)(self-emulsifyingdrugdeliverysystem,SEDDS)是由油相、表面活性劑和(或)輔助乳化劑形成的均一透明的含有藥物的溶液，在胃腸道內(nèi)或環(huán)境溫度及溫和攪拌的情況下，就能自發(fā)乳化成乳劑。由于SEDDS形成的乳劑有較大的油/水界面，對那些因溶解度較小而影響吸收的藥物，可提高藥物吸收的速度和程度，提高藥物的生物利用度。驅(qū)蛔素為藜科藜屬植物土荊芥種子揮發(fā)油中分離的成分(含量2080%)，是中藥荊花胃康膠丸的主要有效成分。體外抑菌實驗已經(jīng)證實，驅(qū)蛔素對于引起胃潰瘍發(fā)病的幽門螺桿菌有強的抑制作用，對胃潰瘍具有很好的治療作用，體外具有抑制小腸平滑肌收縮作用(Okuyamaetal.,ChemPharmBull,1993,411309；MacDonaldetal.,JournalofEthnopharmacology,2004,92:215)，可減輕消化性潰瘍引起的疼痛。由于驅(qū)蛔素系中藥揮發(fā)油，口服吸收差，生物利用度較低，很難在胃腸道內(nèi)長時間滯留，故亟需研發(fā)既能提高其口服吸收又能延長其胃內(nèi)滯留時間的制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種多途徑，高吸收的胃滯留給藥制劑。本發(fā)明在胃滯留原理的基礎(chǔ)上，又將滯留原理與自乳化原理二者結(jié)合，將胃內(nèi)漂浮與胃粘膜黏附途徑結(jié)合起來，研究開發(fā)了一種新型的驅(qū)蛔素固體自乳化胃滯留制劑，該胃滯留制劑既具備胃內(nèi)漂浮特性又具備粘膜黏附特性。本發(fā)明又提供了該胃滯留制劑的制備方法。本發(fā)明是通過以下方式實現(xiàn)本發(fā)明的驅(qū)蛔素胃滯留制劑，由驅(qū)蛔素為主藥，與藥學(xué)上可接受固體輔料制成，所述的制劑具有胃內(nèi)漂浮特性又具有粘膜黏附特性。本發(fā)明的制劑是由按重量百分比的驅(qū)蛔素5-40%，固體輔料60-95%制成。本發(fā)明所述的驅(qū)蛔素為中藥藜科藜屬植物土荊芥種子揮發(fā)油中分離的成分(含量2080%)，其可以是經(jīng)過中藥揮發(fā)油常規(guī)提取，精制而成，還可以市購，其有效成分驅(qū)蛔素含量符合用藥標準即可。本發(fā)明所述的制劑包括但不限于胃滯留微丸劑、胃滯留片劑、或胃滯留微球劑，或?qū)⑽笢粑⑼鑴┰龠M一步制成片劑、膠囊劑或其它口服制劑等。本發(fā)明優(yōu)選制劑為驅(qū)蛔素胃滯留微丸劑和驅(qū)蛔素胃滯留片劑。本發(fā)明優(yōu)選驅(qū)蛔素胃滯留片劑，其是由驅(qū)蛔素、吸附劑、親水性凝膠材料、黏附材料、稀釋劑、潤滑劑和/或少量的表面活性劑組成。進一步優(yōu)選固體輔料為吸附劑10%-30%(W/W)、親水性凝膠材料10%-45%(W/W)、黏附材料10%-20%(W/W)、稀釋劑5%-30%(W/W)、潤滑劑0%-5%(W/W)。本發(fā)明片劑所述的吸附劑為制劑重量的10-30%，包括但不限于微粉硅膠、微晶纖維素105、山崳酸甘油脂、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、碳酸鈣、硅酸鈣、磷酸鈣、氧化鎂、碳酸鎂、硅酸鎂、氫氧化鋁凝膠粉的一種或幾種。優(yōu)選吸附劑為微粉硅膠、山崳酸甘油脂、甘油棕櫚酸硬脂酸酯中的一種或其混合物。其中微粉硅膠作為吸附劑不僅用量少，而且吸附后物料的流動性較好，便于片劑的壓制；而山崳酸甘油脂、甘油棕櫚酸硬脂酸酯既是吸附材料，又是助漂材料，同時也具有一定的阻滯作用，制成片劑后，其漂浮性能批間重復(fù)性良好。本發(fā)明片劑所述的親水凝膠材料為制劑重量的10-45%，優(yōu)選重量為25-45%。所述的親水凝膠材料可以是藥劑學(xué)領(lǐng)域常用的或常規(guī)的親水性凝膠材料，包括但不限于羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、瓊脂、黃原膠、果膠、聚乙烯醇、聚羧乙烯一種或幾種。親水性凝膠材料對于片劑的漂浮和延緩釋藥均起到了重要的作用，故本發(fā)明的驅(qū)蛔素胃滯留片劑優(yōu)選黏度較大的羥丙基甲基纖維素K4M和羥丙基甲基纖維素K15M作為親水性凝膠材料，體外可持續(xù)漂浮24h，并且可持續(xù)延緩釋藥12h。本發(fā)明片劑所述的黏附材料含量為制劑重量的10-20%，其可以是藥劑學(xué)領(lǐng)域常用的或常規(guī)的黏附材料，包括但不限于卡波姆、丙烯酸、甲基丙烯酸、黃原膠等，可以單獨使用或合并使用。本發(fā)明優(yōu)選卡波姆934P(Cp934P)，體外黏附力測定已證實胃滯留片具有良好的黏附能力，但由于卡波姆對藥物釋放的影響較大，所以其用量需要嚴格控制10%-20%(W/W)。上述優(yōu)選的胃滯留片劑中所述的親水凝膠材料羥丙基甲基纖維素與黏附材料卡波姆的用量比例對于藥物釋放影響較大，卡波姆對于藥物的延緩釋放作用強于羥丙基甲基纖維素，隨著卡波姆用量的減少，藥物釋放速度加快，因此優(yōu)選羥丙基甲基纖維素與卡波姆用量比例為11-91。本發(fā)明片劑所述的稀釋劑含量為制劑重量的5-30%，優(yōu)選10-30%。所述的稀釋劑可以是藥劑學(xué)領(lǐng)域常用的或常規(guī)的稀釋劑，包括但不限于微晶纖維素和乳糖等，可以單獨使用或合并使用。優(yōu)選微晶纖維素101，102(MCC101，102)，當HPMC與MCC混合使用時，MCC對藥物的后期釋放有著明顯的影響，可增加藥物的后期釋放量，這是由于MCC吸水膨脹后有崩解作用，因而增加了后期釋放。因此HPMC與MCC的用量比例對藥物釋放影響較大，優(yōu)選比例為10.5-12。本發(fā)明片劑所述的潤滑劑含量為制劑重量的0-5%，優(yōu)選為0-2%，可以是藥劑學(xué)領(lǐng)域常用的或常規(guī)的潤滑劑，本發(fā)明優(yōu)選滑石粉或硬脂酸鎂或其混合物。優(yōu)選在本發(fā)明片劑中表面活性劑，其含量為主藥驅(qū)蛔素質(zhì)量的60-80%，占制劑總量的3-32%，優(yōu)選為4-24%。所述的表面活性劑優(yōu)選非離子型表面活性劑，可以是本領(lǐng)域常用的或常規(guī)的非離子型表面活性劑，包括但不限于聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯、液態(tài)卵磷脂、椰子油C8/C1(l聚乙二醇甘油酯、杏仁油聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯(20)山梨酸油酸酯等物質(zhì)的一種或幾種的混合物。優(yōu)選本發(fā)明制劑為驅(qū)蛔素胃滯留微丸劑，其是由驅(qū)蛔素、脂溶性基質(zhì)、親水性凝膠材料、黏附材料、泡騰劑、稀釋劑和/或表面活性劑組成。進一步優(yōu)選固體輔料為脂溶性基質(zhì)30%-60%(W/W)、親水性凝膠材料10%-45%W/W)、黏附材料10%-20%(W/W)、泡騰劑5%-15%(W/W)、稀釋劑5%-30%(W/W)。本發(fā)明微丸劑中所述的脂溶性基質(zhì)為重量百分比20-60%，優(yōu)選25-40%，包括但不限于硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油脂、甘油棕櫚酸硬脂酸酯中的一種或幾種聯(lián)合使用，優(yōu)選以山崳酸甘油脂、甘油棕櫚酸硬脂酸酯作為脂溶性基質(zhì)。該類成份在較低溫度加熱的情況下即軟化，進而帶動其他高熔點固體輔料在外力的作用下形成微丸。另外，山崳酸甘油脂、甘油棕櫚酸硬脂酸酯也是一種良好的阻滯劑(JamilaHamdani,Andr'eJ.Mo“es,KarimAmighi.DevelopmentandinvitroevaluationofanovelfloatingmultipleunitdosageformobtainedbymeItpelletization.InternationalJournalofPharmaceutics322(2006)96-103)，本發(fā)明中其用量在30%-60%時可緩釋6h左右。本發(fā)明微丸劑中所述的親水性凝膠材料含量為制劑重量的10-45%，優(yōu)選10-30%。親水凝膠材料可以是藥劑學(xué)領(lǐng)域常用的或常規(guī)的親水性凝膠材料，包括但不限于羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、瓊脂、黃原膠、果膠、聚乙烯醇、聚羧乙烯，可以單獨使用或合并使用。親水性凝膠材料對于片劑的漂浮和延緩釋藥均起到了重要的作用。本發(fā)明的驅(qū)蛔素胃滯留片劑優(yōu)選黏度較大的HPMCK4M和K15M作為親水性凝膠材料，體外可持續(xù)漂浮12h，并且可持續(xù)延緩釋藥6h。本發(fā)明微丸劑中所述的黏附材料含量為制劑重量的10-20%，其可以是藥劑學(xué)領(lǐng)域常用的或常規(guī)的黏附材料，包括但不限于卡波姆、丙烯酸、甲基丙烯酸、黃原膠等，可以單獨使用或合并使用。本發(fā)明優(yōu)選卡波姆934P(Cp934P)，體外黏附力測定已證實胃滯留片具有良好的黏附能力。本發(fā)明微丸劑中所述的泡騰劑含量為制劑重量2-15%，優(yōu)選5-10%可以是藥劑學(xué)領(lǐng)域常用的或常規(guī)的泡騰劑，包括但不限于碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、枸櫞酸、酒石酸中的一種或多種聯(lián)合使用，優(yōu)選碳酸氫鈉。泡騰劑對于微丸的快速起漂和藥物的初始溶出起到了重要作用。本發(fā)明微丸劑中所述的稀釋劑含量為制劑重量5-30%，優(yōu)選5-15%。所述稀釋劑可以是微晶纖維素或乳糖或其混合物，優(yōu)選乳糖作為稀釋劑。優(yōu)選上述微丸劑加入表面活性劑，其含量為主藥驅(qū)蛔素質(zhì)量的60-80%，占制劑總量的3-32%，優(yōu)選為4-24%。所述的表面活性劑優(yōu)選非離子型表面活性劑，可以是本領(lǐng)域常用的或常規(guī)的非離子型表面活性劑，包括但不限于聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯、液態(tài)卵磷月旨、椰子油C8/C1(l聚乙二醇甘油酯、杏仁油聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯(20)山梨酸油酸酯等物質(zhì)的一種或幾種的混合物。本發(fā)明驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備方法，包括以下步驟(1)將驅(qū)蛔素油用吸附劑吸附；⑵再加入黏附材料、親水性凝膠材料、稀釋劑和潤滑劑，充分混合，研磨均勻；⑶全粉末直接壓片，壓力為30-60N。所述驅(qū)蛔素胃滯留片劑采用了全粉末直接壓片法。制備胃滯留片劑時，制備工藝對于片劑的漂浮能力和釋放行為亦有影響。若采用濕法制粒壓片，由于處方中采用了較大量的親水性物質(zhì)(羥丙基甲基纖維素和卡波姆)，這些物質(zhì)吸水后性狀發(fā)生變化，制得的顆粒密度增大，膨脹性減小，與全粉末直接壓片相比，漂浮性能減弱，釋藥速度變慢。制備過程中的壓力對于片劑的漂浮能力亦有影響，壓片壓力過大會導(dǎo)致輔料之間的密度增大，胃滯留劑的漂浮力減小，進而影響片劑在胃內(nèi)的滯留時間。所述驅(qū)蛔素胃滯留片劑采用壓力30-60N，在此壓力范圍內(nèi)，所制得的胃滯留片均可漂浮24h，且體外釋藥曲線無明顯差異。優(yōu)選在上述步驟(1)的驅(qū)蛔素先與表面活性劑混合后再用吸附劑吸附。該片劑藥物溶出后與處方中的表面活性劑在胃蠕動的情況下自發(fā)形成粒徑100nm-200nm的乳滴，有利于難溶性藥物的溶解與口服吸收，提高生物利用度。本發(fā)明驅(qū)蛔素胃滯留微丸劑的制備方法，包括以下步驟(1)將脂溶性基質(zhì)、親水性凝膠材料、黏附材料、泡騰劑、稀釋劑攪拌均勻；(2)加入驅(qū)蛔素，水浴加熱，用熔融制粒法。優(yōu)選上述步驟(2)中驅(qū)蛔素與表面活性劑混合后用熔融法制粒。此時藥物溶出后與處方中的表面活性劑在胃蠕動的情況下自發(fā)形成粒徑100nm-200nm的乳滴，有利于難溶性藥物的溶解與口服吸收，提高生物利用度。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明的藥物制劑是將滯留原理與自乳化原理二者結(jié)合，將胃內(nèi)漂浮與胃粘膜黏附途徑結(jié)合起來，研究開發(fā)的一種新型的驅(qū)蛔素固體自乳化胃滯留制劑，該胃滯留制劑既具備胃內(nèi)漂浮特性又具備粘膜黏附特性。通過以下試驗例加以說明本發(fā)明的有益效果。試驗例一胃滯留制劑黏附滯留試驗藥品實施例30的驅(qū)蛔素胃滯留微丸1.方法1.1大鼠胃體外黏附力測定方法取新鮮大鼠腺胃部分，將其剪成Icm2Xlcm2的小塊，用強力膠將胃粘膜小塊粘于兩個大小、厚度一致的玻璃片上。將微丸在少量生理鹽水中水合lmin，然后均勻涂布于胃粘膜上，再將兩個粘有胃粘膜的玻璃片相對放置，讓含藥微丸與粘膜接觸2min，同時在玻璃片上施加150g的力。將兩玻片吊起，下端玻片上吊一水袋，用恒流泵，以2min/ml的速度向水袋中加水，記錄兩玻璃片分離時的加水量。1.2胃滯留制劑體外漂浮實驗取粒徑在1000μm-2000μm之間的微丸50粒，置于50ml含酚紅的SGF中，分別與2h、4h、6h計量漂浮顆粒數(shù)。1.3大鼠體內(nèi)胃滯留實驗取SD大鼠20只，分為實驗組與對照組兩組，每組雌雄各半，禁食不禁水24h，經(jīng)口插入聚乙烯管，管中頭部放入20粒1000μm-2000μm的微丸，3ml蒸餾水送服。實驗組灌服胃滯留制劑，對照組灌服非滯留固體制劑。動物蘇醒后，正常進食。于6h后解剖鼠胃，觀察制劑胃內(nèi)滯留情況。2.結(jié)果2.1大鼠胃體外黏附力當水袋中水的體積數(shù)為(98士5)ml(n=3)時，兩玻璃片分離，證明該微丸的體外黏附能力較強。2.2體外漂浮能力實驗顯示6小時后水中漂浮顆粒數(shù)為(42土3)個(η=3)，漂浮率為(84士6)%，見圖1。2.3大鼠體內(nèi)滯留實驗研究鼠體內(nèi)滯留實驗表明見表1，實驗組與對照組的滯留能力有顯著性差異(ρ>0.01)，說明本發(fā)明的微丸劑有明顯的胃內(nèi)滯留能力。實驗組10只動物中，雄性大鼠滯留5只，雌性大鼠滯留4只；對照組10動物中，有一只雄性大鼠出現(xiàn)滯留，這可能與動物的個體胃排空差異有關(guān)。動物的性別對于胃滯留能力無顯著性差異(P<0.01)。表1體內(nèi)滯留實驗<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>試驗例2驅(qū)蛔素胃滯留片劑的釋放度考察取實施例9的驅(qū)蛔素胃滯留片劑，將其投放到37°C，不含胃蛋白酶的人工胃液中，以IOOr·miiT1籃法進行攪拌，定時取樣，繪制溶出釋放曲線，結(jié)果如圖2可見，本藥物組合物片劑能夠在胃內(nèi)長時間的滯留，增強了吸收能力，生物利用度提高，促進藥效的發(fā)揮。試驗例3驅(qū)蛔素胃滯留微丸劑的釋放考察取實施例30的驅(qū)蛔素胃滯留微丸，將其投放到37°C，不含胃蛋白酶的人工胃液中，以IOOr·miiT1籃法進行攪拌，定時取樣，繪制溶出釋放曲線，結(jié)果如圖3可見，本藥物組合物微丸劑能夠長時間的滯留在胃內(nèi)，增強了吸收能力，生物利用度提高，促進藥效的發(fā)揮。實施例4驅(qū)蛔素固體自乳化胃滯留片劑藥物溶出后粒徑考察取實施例25的驅(qū)蛔素固體自乳化胃滯留片劑，將其投放到37°C，不含胃蛋白酶的人工胃液中，以IOOr^mirT1籃法進行攪拌，2h后取出釋放介質(zhì)，測定藥物所形成的乳滴，結(jié)果如圖4所示。經(jīng)ZetasizerNanoS型粒度測定儀(英國Malvern公司)測定顯示，藥物經(jīng)乳化后乳滴的平均粒徑為127nm，乳化效果好且粒徑呈正態(tài)分布?？梢娫撝苿┠軌蛴欣陔y溶性藥物的溶解與口服吸收，提高生物利用度。附圖1驅(qū)蛔素胃滯留微丸劑在0-6小時內(nèi)體外漂浮顆粒數(shù)附圖2驅(qū)蛔素胃滯留片劑藥物釋放曲線附圖3驅(qū)蛔素胃滯留微丸劑藥物釋放曲線附圖4藥物溶出后形成乳滴粒徑圖具體實施例方式實施例1驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備稱取60g驅(qū)蛔素油用50g微粉硅膠吸后，加入卡波姆934p21.87g，羥丙基甲基纖維素K4M50g，微晶纖維素101或10231.25g，硬脂酸鎂3.13g，研磨均勻后，全粉末直接壓片，即得驅(qū)蛔素胃滯留片劑。實施例2驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備稱取60g驅(qū)蛔素油用50g微粉硅膠吸附(40%，W/W)后，加入卡波姆934p20g,羥丙基甲基纖維素K4M或K15M35.71g，微晶纖維素101或10235.71g，硬脂酸鎂1.43g，研磨均勻后，全粉末直接壓片，即得驅(qū)蛔素胃滯留片劑。實施例3驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備稱取60g驅(qū)蛔素油用50g微粉硅膠吸附后，加入卡波姆974p16.67g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M75g，微晶纖維素101或10223.33g，硬脂酸鎂1.67g，研磨均勻后，全粉末直接壓片，即得驅(qū)蛔素胃滯留片劑。實施例4驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備稱取60g驅(qū)蛔素油用180g微晶纖維素105吸附后，加入卡波姆974p78.75，聚乙烯醇180g，乳糖112.5g，硬脂酸鎂11.25g，研磨均勻后，全粉末直接壓片，即得驅(qū)蛔素胃滯留片劑。實施例5驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備稱取60g驅(qū)蛔素油用180g微晶纖維素105吸附后，加入卡波姆974p78.75g，聚羧乙烯180g，微晶纖維素101或102112.5g，硬脂酸鎂11.25g，研磨均勻后，全粉末直接壓片，即得驅(qū)蛔素胃滯留片劑。實施例6驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備稱取60g驅(qū)蛔素油用50g微粉硅膠吸附后，加入卡波姆974p20.59g，聚乙烯醇36.76g，乳糖36.76g，硬脂酸鎂2.9g，研磨均勻后，全粉末直接壓片，即得驅(qū)蛔素胃滯留片劑。實施例7驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備稱取60g驅(qū)蛔素油用50g微粉硅膠吸附后，加入甲基丙烯酸30g，聚羧乙烯31.25g，乳糖12.5g，硬脂酸鎂1.25g，研磨均勻后，全粉末直接壓片，即得驅(qū)蛔素胃滯留片劑。實施例8驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備稱取60g驅(qū)蛔素油用50g微粉硅膠吸附(30%)后，加入卡波姆934p16.67g，羥乙基纖維素75g，乳糖23.33g，硬脂酸鎂1.67g，研磨均勻后，全粉末直接壓片，即得驅(qū)蛔素胃滯留片劑。實施例9驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備稱取60g驅(qū)蛔素油用50g硅酸鈣后，加入卡波姆934p21.87g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M34.38g，乳糖46.88g，硬脂酸鎂3.12g，研磨均勻后，全粉末直接壓片，即得驅(qū)蛔素胃滯留片劑。實施例10驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備稱取60g驅(qū)蛔素油用50g硅酸鈣后，加入卡波姆934p17.5g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M37.5g，乳糖18.75g，硬脂酸鎂1.25g，研磨均勻后，全粉末直接壓片，即得驅(qū)蛔素胃滯留片劑。實施例11驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備稱取60g驅(qū)蛔素油、36g聚山梨酯80混合均勻后，用50g微粉硅膠吸附后，加入丙烯酸樹脂37.5g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M50g,微晶纖維素101或10215.63g，硬脂酸鎂3.12g，研磨均勻后，全粉末直接壓片，即得驅(qū)蛔素胃滯留片劑。實施例12驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備稱取60g驅(qū)蛔素油、36g聚山梨酯80混合均勻后，用50g微粉硅膠吸附后，加入卡波姆934p17.5g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M31.25g，微晶纖維素101或10225g，硬脂酸鎂1.25g，研磨均勻后，全粉末直接壓片，即得驅(qū)蛔素胃滯留片劑。實施例13驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備稱取60g驅(qū)蛔素油、30g聚山梨酯80混合均勻后，用50g微粉硅膠吸附后，加入卡波姆934p16.67g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M75g，微晶纖維素101或10223.33g，硬脂酸鎂1.67g，研磨均勻后，全粉末直接壓片，即得驅(qū)蛔素胃滯留片劑。實施例14驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備稱取60g驅(qū)蛔素油、36g聚氧乙烯蓖麻油(35)，混合均勻后用180g微晶纖維素105吸附后，加入卡波姆934p78.75g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M180g，乳糖112.5g，硬脂酸鎂11.25g，研磨均勻后，全粉末直接壓片，即得驅(qū)蛔素胃滯留片劑。實施例15驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備稱取60g驅(qū)蛔素油、36g聚氧乙烯蓖麻油(35)，混合均勻后用180g微晶纖維素105吸附后，加入丙烯酸樹脂78.75g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M180g，微晶纖維素101或102112.5g，硬脂酸鎂11.25g，研磨均勻后，全粉末直接壓片，即得驅(qū)蛔素胃滯留片劑。實施例16驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備稱取60g驅(qū)蛔素油、36g聚氧乙烯蓖麻油(35)，混合均勻后用50g微粉硅膠吸附后，加入14丙烯酸樹脂21.88g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M50g，20%乳糖31.25g,2%硬脂酸鎂3.12g，研磨均勻后，全粉末直接壓片，即得驅(qū)蛔素胃滯留片劑。實施例17驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備稱取60g驅(qū)蛔素油、36g聚氧乙烯蓖麻油(35)，混合均勻后用50g微粉硅膠吸附后，加入卡波姆934p13.75g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M35g，乳糖25g，硬脂酸鎂1.25g，研磨均勻后，全粉末直接壓片，即得驅(qū)蛔素胃滯留片劑。實施例18驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備稱取60g驅(qū)蛔素油、36g聚氧乙烯蓖麻油(35)，混合均勻后用50g微粉硅膠吸附后，加入卡波姆934p16.67g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M70g，乳糖28.33g，硬脂酸鎂1.67g，研磨均勻后，全粉末直接壓片，即得驅(qū)蛔素胃滯留片劑。實施例19驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備稱取60g驅(qū)蛔素油、36g聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯混合均勻后，用150g硅酸鈣吸附后，加入卡波姆934p65.63g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M150g，微晶纖維素101或10293.75g，硬脂酸鎂9.37g，研磨均勻后，全粉末直接壓片，即得驅(qū)蛔素胃滯留片劑。實施例20驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備稱取60g驅(qū)蛔素油、36g聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯混合均勻后，用150g硅酸鈣吸附(40%)后，加入卡波姆934p52.5g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M187.5g，微晶纖維素75g，硬脂酸鎂3.75g，研磨均勻后，全粉末直接壓片，即得驅(qū)蛔素胃滯留片劑。實施例21驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備稱取60g驅(qū)蛔素油、30g聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯混合均勻后，用150g硅酸鈣吸附(30%)后，加入卡波姆934p50g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M175g，微晶纖維素101或10270g，硬脂酸鎂5g，研磨均勻后，全粉末直接壓片，即得驅(qū)蛔素胃滯留片劑。實施例22驅(qū)蛔素胃滯留微丸的制備稱取甘油棕櫚酸硬脂酸酯50g，碳酸氫鈉10g，羥丙基甲基纖維素K4M10g，卡波姆934pl5g，乳糖15g，攪拌均勻后，加入60g驅(qū)蛔素油，55°C水浴加熱，加入到熔融制粒機中制備，即得驅(qū)蛔素胃滯留微丸。實施例23驅(qū)蛔素胃滯留微丸的制備稱取甘油棕櫚酸硬脂酸酯50g，碳酸氫鈉5g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M15g，卡波姆934p15g，乳糖15g，攪拌均勻后，加入60g驅(qū)蛔素油，55°C水浴加熱，加入到熔融制粒機中制備，即得驅(qū)蛔素胃滯留微丸。實施例24驅(qū)蛔素胃滯留微丸的制備稱取山崳酸甘油脂50g，碳酸氫鈉10g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M10g，卡波姆934p15g，乳糖15g，攪拌均勻后，加入60g驅(qū)蛔素油，75°C水浴加熱，加入到熔融制粒機中制備，即得驅(qū)蛔素胃滯留微丸。實施例25驅(qū)蛔素胃滯留微丸的制備稱取山崳酸甘油脂50g，碳酸氫鈉15g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M15g，卡波姆934p15g，乳糖15g，攪拌均勻后，加入60g驅(qū)蛔素油，75°C水浴加熱，加入到熔融制粒機中制備，即得驅(qū)蛔素胃滯留微丸。實施例26驅(qū)蛔素胃滯留微丸的制備稱取山崳酸甘油脂25g，甘油棕櫚酸硬脂酸酯25g，碳酸氫鈉15g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M13g，卡波姆934p15g，乳糖15g，攪拌均勻后，加入60g驅(qū)蛔素油，75°C水浴加熱，加入到熔融制粒機中制備，即得驅(qū)蛔素胃滯留微丸。實施例27驅(qū)蛔素胃滯留微丸的制備稱取60g驅(qū)蛔素油用50g微粉硅膠吸附后，加入總處方量卡波姆934p31.25g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M46.88g，乳糖15.62g，碳酸氫鈉12.5g，用擠出滾圓法制備，即得驅(qū)蛔素胃滯留微丸。實施例28驅(qū)蛔素胃滯留微丸的制備稱取甘油棕櫚酸硬脂酸酯50g，碳酸氫鈉10g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15MIOg,卡波姆974p15g，乳糖15g，攪拌均勻后，加入60g驅(qū)蛔素油、36g聚氧乙烯蓖麻油(35)混合物，55°C水浴加熱，加入到熔融制粒機中制備，即得驅(qū)蛔素胃滯留微丸。實施例29驅(qū)蛔素胃滯留微丸的制備稱取甘油棕櫚酸硬脂酸酯50g，碳酸氫鈉5g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M12g，卡波姆974p15g，乳糖15g，攪拌均勻后，加入60g驅(qū)蛔素油、36g聚氧乙烯蓖麻油(35)混合物，55°C水浴加熱，加入到熔融制粒機中制備，即得驅(qū)蛔素胃滯留微丸。實施例30驅(qū)蛔素胃滯留微丸的制備稱取山崳酸甘油脂50g，碳酸氫鈉10g，羥丙基甲基纖維素10g，卡波姆974p15g，乳糖15g，攪拌均勻后，加入60g驅(qū)蛔素油、36g聚氧乙烯蓖麻油(35)混合物，75°C水浴加熱，加入到熔融制粒機中制備，即得驅(qū)蛔素胃滯留微丸。實施例31驅(qū)蛔素胃滯留微丸的制備稱取山崳酸甘油脂50g，碳酸氫鈉15g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M17g，卡波姆934pl5g，乳糖15g，攪拌均勻后，加入60g驅(qū)蛔素油、36g聚山梨酯80混合物，75°C水浴加熱，加入到熔融制粒機中制備，即得驅(qū)蛔素胃滯留微丸。實施例32驅(qū)蛔素胃滯留微丸的制備稱取山崳酸甘油脂25g，甘油棕櫚酸硬脂酸酯25g，碳酸氫鈉15g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M16g，卡波姆934p15g，乳糖15g，攪拌均勻后，加入60g驅(qū)蛔素油、36g聚山梨酯80混合物，75°C水浴加熱，加入到熔融制粒機中制備，即得驅(qū)蛔素胃滯留微丸。實施例33驅(qū)蛔素胃滯留微丸的制備稱取60g驅(qū)蛔素油、36g聚山梨酯80混合均勻后，用50g微粉硅膠吸附后，加入總處方量卡波姆974p31.25g，羥丙基甲基纖維素K4M、K15M50g，乳糖15.63g，碳酸氫鈉9.37g，用擠出滾圓法制備，即得驅(qū)蛔素胃滯留微丸。實施例34驅(qū)蛔素胃滯留微丸的制備稱取60g驅(qū)蛔素油、36g液態(tài)卵磷脂混合均勻后，用250g硅酸鎂吸附后，加入卡波姆934pl56.25g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M257.81g，乳糖78.13g，碳酸氫鈉39.06g,用擠出滾圓法制備，即得驅(qū)蛔素胃滯留微丸。實施例35驅(qū)蛔素胃滯留微丸的制備稱取60g驅(qū)蛔素油、36g聚氧乙烯(20)山梨酸油酸酯混合均勻后，用250g硅酸鎂吸附后，加入卡波姆934p156.25g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M234.38g，乳糖78.12g，碳酸氫鈉62.5g，用擠出滾圓法制備，即得驅(qū)蛔素胃滯留微丸。實施例36驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備稱取40g驅(qū)蛔素油用120g甘油棕櫚酸硬脂酸酯吸附后，加入卡波姆934p52.5g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M120g，微晶纖維素101或10275g，硬脂酸鎂7.5g，研磨均勻后，全粉末直接壓片，即得驅(qū)蛔素胃滯留片劑。實施例37驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備稱取40g驅(qū)蛔素油用130g山崳酸甘油脂吸附后，加入卡波姆934p56.88g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M130g，微晶纖維素101或10281.25g，硬脂酸鎂8.13g，研磨均勻后，全粉末直接壓片，即得驅(qū)蛔素胃滯留片劑。實施例38驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備稱取40g驅(qū)蛔素油用130g山崳酸甘油脂吸附后，加入卡波姆934p81.25g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M101.56g，微晶纖維素101或10289.38g，硬脂酸鎂4.19g，研磨均勻后，全粉末直接壓片，即得驅(qū)蛔素胃滯留片劑。實施例39驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備稱取40g驅(qū)蛔素油用120g甘油棕櫚酸硬脂酸酯吸附后，加入卡波姆934p42g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M75g，微晶纖維素101或10260g，硬脂酸鎂3g，研磨均勻后，全粉末直接壓片，即得驅(qū)蛔素胃滯留片劑。實施例40驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備稱取60g驅(qū)蛔素油、36g聚山梨酯80混合均勻后，用120g甘油棕櫚酸硬脂酸酯吸附后，加入卡波姆974p52.5g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M105g，微晶纖維素101或102101.25g，硬脂酸鎂7.5g，研磨均勻后，全粉末直接壓片，即得驅(qū)蛔素胃滯留片劑。實施例41驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備稱取60g驅(qū)蛔素油、36g聚山梨酯80混合均勻后，用130g山崳酸甘油脂吸附后，加入卡波姆974p60.67g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M108.3g，微晶纖維素101或102134.33g，硬脂酸鎂4.3g，研磨均勻后，全粉末直接壓片，即得驅(qū)蛔素胃滯留片劑。實施例42驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備稱取60g驅(qū)蛔素油、48g液態(tài)卵磷脂混合均勻后，用130g氫氧化鋁凝膠粉吸附后，加入卡波姆974p60.67g，海藻酸鈉108.3g，微晶纖維素101或102134.33g，硬脂酸鎂4.3g，研磨均勻后，全粉末直接壓片，即得驅(qū)蛔素胃滯留片劑。實施例43驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備稱取40g驅(qū)蛔素油、32g杏仁油聚乙二醇甘油酯混合均勻后，用90.5g氫氧化鋁凝膠粉吸附后，加入黃原膠40.67g，甲基纖維素188.5g，乳糖84.30g，滑石粉4.3g，研磨均勻后，全粉末直接壓片，即得驅(qū)蛔素胃滯留片劑。實施例45驅(qū)蛔素胃滯留微丸的制備稱取60g驅(qū)蛔素油、36g聚氧乙烯(20)山梨酸油酸酯混合均勻后，用250g硅酸鎂吸附后，加入卡波姆934p156.25g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M214.38g，乳糖78.12g，碳酸氫鈉82.5g，用擠出滾圓法制備，即得驅(qū)蛔素胃滯留微丸。實施例46驅(qū)蛔素胃滯留微丸的制備稱取60g驅(qū)蛔素油、36g癸酸酯混合均勻后，用200g硬脂酸吸附后，加入丙烯酸156.25g，羥丙基甲基纖維素K4M或K15M204.4g，乳糖78.12g，碳酸氫鈉97.2g，用擠出滾圓法制備，即得驅(qū)蛔素胃滯留微丸。權(quán)利要求一種驅(qū)蛔素胃滯留制劑，其是由驅(qū)蛔素，藥學(xué)上可接受固體輔料制成。2.如權(quán)利要求1所述的制劑，其是由按重量百分比的驅(qū)蛔素5-40%，固體輔料60-95%制成。3.如權(quán)利要求1或2所述的制劑，其特征在于所述的制劑包括胃滯留微丸劑、胃滯留片劑、或胃滯留微球劑。4.如權(quán)利要求3所述的制劑，其特征在于所述的制劑為胃滯留片劑，其是由驅(qū)蛔素、吸附劑、親水性凝膠材料、黏附材料、稀釋劑、潤滑劑和/或少量的表面活性劑組成。5.如權(quán)利要求3所述的制劑，其特征在于所述的制劑為胃滯留微丸劑，其是由驅(qū)蛔素、脂溶性基質(zhì)、親水性凝膠材料、黏附材料、泡騰劑、稀釋劑和/或表面活性劑組成。6.如權(quán)利要求4所述的制劑，其特征在于所述的吸附劑為制劑重量的10-30%，選自下述的一種或幾種，微粉硅膠、微晶纖維素105、山崳酸甘油脂、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、碳酸鈣、硅酸鈣、磷酸鈣、氧化鎂、碳酸鎂、硅酸鎂、氫氧化鋁凝膠粉。7.如權(quán)利要求6所述的制劑，其特征在于所述的吸附劑為微粉硅膠、山崳酸甘油脂、甘油棕櫚酸硬脂酸酯中的一種或幾種。8.如權(quán)利要求4或5所述的制劑，其特征在于所述的親水凝膠材料為制劑重量的10-45%，其選自羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、瓊脂、黃原膠、果膠、聚乙烯醇、聚羧乙烯一種或幾種。9.如權(quán)利要求4或5所述的制劑，其特征在于所述的黏附材料為制劑重量的10-20%，其選自卡波姆、丙烯酸、甲基丙烯酸、黃原膠中的一種或幾種。10.如權(quán)利要求4或5所述的制劑，其特征在于所述的稀釋劑為制劑重量的5-30%，其可以為微晶纖維素或乳糖或其混合物。11.如權(quán)利要求4所述的制劑，其特征在于所述的潤滑劑為制劑重量的0-5%，其為滑石粉或硬脂酸鎂或其混合物。12.如權(quán)利要求5所述的制劑，其特征在于所述的脂溶性基質(zhì)為重量百分比20-60%，其選自硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油脂、甘油棕櫚酸硬脂酸酯中的一種或幾種。13.如權(quán)利要求5所述的制劑，其特征在于所述的泡騰材料為制劑重量2-15%，其選自碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、枸櫞酸、酒石酸中的一種或多種聯(lián)合使用。14.如權(quán)利要求4或5所述的制劑，其特征在于所述的表面活性劑選自為聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯、液態(tài)卵磷脂、椰子油(8/(1(|聚乙二醇甘油酯、杏仁油聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯(20)山梨酸油酸酯中的一種或幾種聯(lián)合使用。15.驅(qū)蛔素胃滯留片劑的制備方法，包括以下步驟(1)將驅(qū)蛔素油用吸附劑吸附；(2)再加入黏附材料、親水性凝膠材料、稀釋劑和潤滑劑，充分混合，研磨均勻；(3)全粉末直接壓片，壓力為30-60N。16.驅(qū)蛔素胃滯留微丸劑的制備方法，包括以下步驟(1)將脂溶性基質(zhì)、親水性凝膠材料、黏附材料、泡騰劑、稀釋劑攪拌均勻；(2)加入驅(qū)蛔素，水浴加熱，用熔融制粒法。17.如權(quán)利要求15或16所述的制備方法，其特征在于還包括將驅(qū)蛔素與表面活性劑混合的步驟。全文摘要本發(fā)明涉及一種驅(qū)蛔素胃滯留制劑及其制備方法，該制劑是由驅(qū)蛔素，藥學(xué)上可接受固體輔料制成，所述的制劑具有胃內(nèi)漂浮特性又具有粘膜黏附特性，該制劑可提高藥物在胃內(nèi)的局部治療濃度，提高生物利用度，促進藥效的發(fā)揮。文檔編號A61K47/26GK101822665SQ200910068050公開日2010年9月8日申請日期2009年3月6日優(yōu)先權(quán)日2009年3月6日發(fā)明者周水平,孫鶴,張?zhí)m蘭,張悅,朱永宏,栗志文,陳建明,馬曉慧申請人:天津天士力制藥股份有限公司