專利名稱：一種用于治療丘疹樣蕁麻疹的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥，尤其是指用于治療丘疹樣蕁麻疹，也用于濕疹、皮 膚瘙癢癥。
背景技術(shù)：
丘疹性蕁麻疹，是由各種因素致使皮膚粘膜血管發(fā)生暫時(shí)性炎性充 血與大量液體滲出，造成局部水腫性的損害。此疹迅速發(fā)生與消退，有劇 癢，是一種常見的皮膚病?？捎筛鞣N內(nèi)源性或外源性的復(fù)雜因素引起。常 見的可以歸納為1.藥物許多藥物均可引起本病，如青霉素、痢特靈、 磺胺類藥物等。血清、疫苗等可由變態(tài)反應(yīng)引起；嗎啡、可卡因、阿托品 等藥物能直接使肥大細(xì)胞釋放組織胺等引起。2.食物含有特殊蛋白質(zhì) 的魚、蝦、蟹、雞蛋、牛奶等為常見致病因素。3.感染細(xì)菌性感染、 病毒性感染、真菌性感染與寄生蟲感染或蟲咬癥，如螨、跳蚤、臭蟲等。 4.吸入物各種花粉、塵土等。5.物理及化學(xué)因素如冷、熱、日光、 摩擦及壓力等物理性和機(jī)械性刺激，或某些化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入人體而引發(fā)。6. 遺傳因素如家族性冷性蕁麻疹。7.精神因素及內(nèi)分泌的改變精神緊 張、感情沖動(dòng)、月經(jīng)、絕經(jīng)、妊娠等。8.內(nèi)科疾病淋巴瘤、癌腫、甲 亢、風(fēng)濕病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、高脂血癥、膽囊炎、腎炎、肝病、糖尿病 等。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為蕁麻疹主要是風(fēng)、濕、熱邪蘊(yùn)于肌膚所致，或因血熱又 感外風(fēng)而發(fā)病，因此蕁麻疹的治療應(yīng)以消風(fēng)清熱、除濕止癢為主。疹性蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢癥尚無特效療法，多采用 以內(nèi)服抗組胺藥物，皮質(zhì)激素類藥物臨時(shí)抑制為多，如口服西藥，口服 激素，外用溶液洗劑、乳劑、泥膏、油劑、軟膏、乳劑、涂膜劑、酊劑及 硬膏等。長時(shí)間或大劑量外用使用皮質(zhì)激素類藥物，會(huì)成癮導(dǎo)致藥物依賴 性，最常見的是用藥后病情好轉(zhuǎn)， 一旦停藥后，用藥部位原發(fā)病變加重。
當(dāng)重新用激素后，上述病情好轉(zhuǎn)或消失；如再停藥，反跳性再發(fā)，而且比 以前更嚴(yán)重。上述皮膚病為常見病多發(fā)病，長期不愈會(huì)給患者的精神和身 體上都帶來極大的痛苦，嚴(yán)重影響其工作、學(xué)習(xí)，為此需要療效迅速，效 果確實(shí)，無毒副作用，可防止復(fù)發(fā)，并可較長期限服用的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種中藥組合物，用于治療丘疹性蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙 癢等癥。本發(fā)明采取的技術(shù)方案是包含有按如下重量分?jǐn)?shù)比的活性物質(zhì)
升麻苷4-10份，蟬蛻醇提物3-10份，甜菜堿8-20份，蒼術(shù)揮發(fā)油5-12 份，亞麻子提取物9-25份，當(dāng)歸多糖8-20份，地黃提取物15-40份， 關(guān)木通提取物2-7份，荊芥揮發(fā)油3-8份，石膏2-8份，甘草酸2-10份。
優(yōu)選為
升麻苷7份，蟬蛻醇提物6.5份，甜菜堿14份，蒼術(shù)揮發(fā)油8.5份， 亞麻子提取物17份，當(dāng)歸多糖14份，地黃提取物27.5份，關(guān)木通提取 物4.5份份，荊芥揮發(fā)油5.5份，石膏5份，甘草酸6份。
本發(fā)明中上述各種提取物可以通過現(xiàn)有技術(shù)中任意的提取方法獲得。 優(yōu)選為
升麻苷稱取原料防風(fēng)適量，用水煎煮l-3次，每次加入5-15倍量，煎煮0.5-3小時(shí)，過濾，合并濾液，濃縮。
蟬蛻醇提物稱取原料蟬蛻適量用50%-90%乙醇回流提取1-3次每次 加入6-15倍乙醇，煎煮0.5-3小時(shí)，過濾，合并濾液，濃縮。
甜菜堿稱取原料地骨皮適量，加水煎煮1-3次，每次加入6-17倍量， 煎煮0.5-3小時(shí)，過濾，合并濾液，濃縮。
蒼術(shù)揮發(fā)油稱取原料蒼術(shù)適量,用蒸餾水回流提取1-3次，每次加入 7-15倍蒸餾水煮沸1-3小時(shí)過濾,合并濾液，濃縮。
亞麻子提取物稱取原料亞麻子適量用50%-90%乙醇回流提取1-3 次每次加入8-18倍乙醇，煎煮0.5-3小時(shí)，過濾，合并濾液，濃縮。
當(dāng)歸多糖稱取原料當(dāng)歸適量，用70-95°C、 PH6.5-7.0的蒸餾水浸 提l-3次，每次加15-30倍水浸提1-3小時(shí)過濾，合并濾液，濃縮。
地黃提取物稱取原料地黃適量，加水煎煮l-3次，每次加入6-17倍 量，煎煮0.5-3小時(shí)，過濾，合并濾液，濃縮。
關(guān)木通提取物稱取原料關(guān)木通適量，加水煎煮1-3次，每次加入7-17 倍量，煎煮0.5-3小時(shí)，過濾，合并濾液，濃縮。
荊芥揮發(fā)油稱取原料荊芥適量,用蒸餾水回流提取1-3次，每次加入
6- 16倍蒸餾水煮沸1-3小時(shí)過濾，合并濾液,濃縮。
甘草酸稱取原料甘草適量用50°/。-90%乙醇回流提取1-3次每次加入
7- 18倍乙醇，煎煮0.5-3小時(shí)，過濾，合并濾液，濃縮。
本發(fā)明可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或輔料配制成藥劑。 上述藥學(xué)上可接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體或輔料，例 如稀釋劑、賦形劑和水等，填充劑如淀粉、糊精、蔗糖、甘露醇、乳糖， 微晶纖維素等；粘合劑如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；潤濕劑如甘油崩解劑如甲基淀粉鈉，羥丙纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素， 瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收促進(jìn)劑如季銨化合物；表面活性劑如十六 烷醇、吐溫80、十二烷基硫酸鈉；吸附載缽如高嶺土和皂粘土；潤滑劑如 滑石粉、硬脂酸鈣和鎂、微粉硅膠和聚乙二醇等。另外在藥劑中還可以含 有其它輔劑如香味劑、甜味劑等。
本發(fā)明制成的藥劑可通過口服、直腸或腸胃外給藥的方式施用于患 者。用于口服時(shí)，可將其制成常規(guī)的固體制劑如片劑、膠囊、粉齊l」、顆粒 劑等，制成液體制劑如水或油懸浮劑其它液體制劑如糖漿、合劑、酏劑等; 用于腸胃外給藥時(shí)，可將其制成注射用的溶液、粉針、水或油性懸浮劑等。 本發(fā)明優(yōu)選的形式是口服液、片劑、包衣片劑、膠囊、顆粒劑。
本發(fā)明用于治療丘疹樣蕁麻疹，也用于濕疹、皮膚瘙癢癥。本發(fā)明及 其藥劑的施用量可根據(jù)用藥途徑、患者年齡、體重、所治療的疾病的類型 和嚴(yán)重程度等變化，口服，l歲以內(nèi)一日l袋；l至4歲一日2袋；5至9 歲一日3袋；10至14歲一日4袋；15歲以上一日6袋，每袋10g，分2-3 次服用。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明主要藥效學(xué)試驗(yàn)
1實(shí)驗(yàn)材料
1.1藥品本發(fā)明藥物，以下簡稱消風(fēng)止癢顆粒，由吉林紫鑫藥業(yè)股 份有限公司提供；撲爾敏，湖北百科亨迪藥業(yè)有限公司生產(chǎn)(051201)右 旋糖酐(mw=20,000),安徽朝陽制藥廠生產(chǎn)(050816); 二鹽酸組織胺， 中國科學(xué)院上海生物化學(xué)研究所生產(chǎn)(9405146); 二甲基亞砜(DMSO) 上海金山化工廠生產(chǎn)(950405);百白破疫苗，衛(wèi)生部長春生物制品研究所生產(chǎn)(030201-1-4);色甘酸鈉，湖北潛江市制藥廠生產(chǎn)(0408012);伊 文思藍(lán)，上?；瘜W(xué)試劑采購供應(yīng)站，氫化可的松注射液，湖北制藥廠生產(chǎn) (040306) ,二甲苯，東湖塘化工廠生產(chǎn)(030723)。
1.2動(dòng)物昆明種小鼠、Wistar大鼠和豚鼠雌雄兼用，普通級(jí)，由吉林 大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。 2方法及結(jié)果
2.1對(duì)藥物所致動(dòng)物皮膚瘙癢的作用
取50只小鼠，體重18-22g，雌雄各半，每組10只隨機(jī)分為5組消風(fēng) 止癢顆粒1組、2組、3組分別為88g/kg、 44 g/kg、 22 g/kg (藥液所含生 藥量)；撲爾敏對(duì)照組給藥量為4mg/kg，空白對(duì)照組給生理鹽水20ml/kg ; 各組分別于ig給藥或生理鹽水30min后，iv右旋糖酐1.25mg/kg ，記錄 30min內(nèi)搔癢發(fā)作的總次數(shù)及持續(xù)總時(shí)間。
另取豚鼠50只體重300-400g分組及給藥或生理鹽水劑量同上于實(shí)驗(yàn) 前l(fā)h減去右后腿部毛并用砂紙擦傷皮膚，面積約2cm2 ,各組ig給藥或生 理鹽水30min后，用0.05%二鹽酸組織胺50pl，涂抹擦傷皮膚，3min內(nèi)豚 鼠如不出現(xiàn)舔擦擦傷皮膚動(dòng)作，再涂抹一次組織胺，如此重復(fù)操作直至出 現(xiàn)為止記錄涂抹組織胺次數(shù)及累積用量。上述結(jié)果見表l、表2。表l消風(fēng)止癢顆粒對(duì)右旋糖酐所致小鼠皮膚瘙癢的影響(n=10， ；c土SD)
組別劑量皮膚瘙癢次數(shù)發(fā)作情況持續(xù)時(shí)間(s)
空白對(duì)照組20ml/kg16.2±2.5131.3±33.9
撲爾敏組4mg/kg9.6±1. 4"69.8±13.
消風(fēng)止癢1組88g/kg11.6±2. 1**87.0±17. 9**
消風(fēng)止癢2組44g/kg14.3±2. 2"103.0±18. 4**
消風(fēng)止癢3組22g/kg15.8±2. 2**119.6±21. 1**
與空白對(duì)照比，a^P〈0.01 表2消風(fēng)止癢顆粒對(duì)組織胺所致豚鼠皮膚搔癢的影響(n=10， S±SD)
組別劑量涂抹組織胺情況
次數(shù)用量(ul)
空白對(duì)照組20ml/kg5.0±1.6125.0±39. 0
撲爾敏組4mg/kg9.3±2. 1"232.5±53.
清風(fēng)止癢1組88g/kg8.5±1.4"212.5±34. 0"
清風(fēng)止癢2組44g/kg7.4±1. 7*185.0±43. 0*
清風(fēng)止癢3組22g/kg6.2±1. 5*160.1±45.
與空白對(duì)照比a+P〈0. 01， *P<0. 05:
2.2對(duì)大鼠同種被動(dòng)皮膚過敏反應(yīng)的作用
取雄性大鼠5只，肌肉注射5%雞蛋清生理鹽水0.5ml,同時(shí)腹腔注射 免疫佐劑百白破疫苗2xl(T個(gè)/只，12d后眶內(nèi)采血、制備的大鼠抗卵蛋白 血清.
另取大鼠50只體重150-200g,隨機(jī)均分為5組，其中空白對(duì)照組、消風(fēng)止癢顆粒組給藥方法及用量同前所述，色甘酸鈉對(duì)照組給藥劑量為
25mg/kg。各組每只大鼠背部皮下注射經(jīng)1: 5稀釋的抗卵蛋白血清0.1ml 并分別灌胃給藥，每日灌胃給藥一次，連續(xù)3次，末次給藥后l小時(shí)，即 致敏后48小時(shí)進(jìn)行抗原攻擊，尾靜脈注射5%雞蛋清0.5ml/100g和1%伊 文思藍(lán)生理鹽水一丙酮(3: 7)混合液中，放置24小時(shí)，取上清液，用 721分光光度計(jì)于610nm處測(cè)定光密度值(OD)。結(jié)果表明；消風(fēng)止癢顆 粒1、 2、 3組對(duì)同種被動(dòng)皮膚過敏反應(yīng)均有明顯的抑制作用，結(jié)果見表3。 表3消風(fēng)止癢顆粒對(duì)大鼠同種被動(dòng)皮膚過敏反應(yīng)的影響(n=10， S±SD)
組別劑量動(dòng)物數(shù)光密度值
空白對(duì)照組—100.081 ±0.019
色苷酸鈉25mg/kg100.006±0. 0002"
消風(fēng)止癢1組88g/kg100.041 ±0.010"
消風(fēng)止癢2組44g/kg100.057 ±0.015*
消風(fēng)止癢3組22g/kg100.062±0. 016 +
與空白對(duì)照比A+P〈0. 01， "<0. 05
2.3對(duì)非免疫性接觸性蕁麻疹的作用
取豚鼠50只，體重300-400g，隨機(jī)均分為5組，分組及給藥劑量同實(shí) 驗(yàn)l。各組每只豚鼠灌胃給藥30min后，在右耳廓兩面外涂80%二甲亞砜 (無水乙醇配制)50|il，此后于1小時(shí)、3小時(shí)用游標(biāo)卡尺測(cè)量耳廓4個(gè) 點(diǎn)的厚度，求出平均值，減去外涂二甲亞砜前4個(gè)點(diǎn)的平均值，差值為豚 鼠耳腫脹值。結(jié)果表明消風(fēng)止癢顆粒大、中劑量組對(duì)二甲亞砜致豚鼠耳腫 脹右明顯的抑制作用，結(jié)果見表4。表4消風(fēng)止癢顆粒對(duì)二甲亞砜致豚鼠耳腫脹的影響(;c士SD)
組別劑量動(dòng)物數(shù)耳腫脹1小時(shí)值(10—3mm) 3小時(shí)
空白對(duì)照組——10140.0±88. 155. 7±23.0
撲爾敏4mg/kg1050. 6±36.20. 6±18. 9*"
消風(fēng)止癢1組88g/kg1051. 4±37. 6*28. 6±23. 4"*
消風(fēng)止癢2組44g/kg1060. 0±37. 9*31. 7±26. 4
消風(fēng)止癢3組22g/kg1090. 8±40. 640. 1±20. 6
與空白對(duì)照比+ P〈0.05,
2.4對(duì)大鼠毛細(xì)血管通透性的作用
取大鼠50只，體重200-250g,隨機(jī)均分為5組，各組給藥劑量及方法 同實(shí)驗(yàn)1，各組每只大鼠灌胃給藥后30分鐘，在大鼠背部皮下注射lpg/ml 組胺O.lml，立即靜脈注射1%伊文思藍(lán)生理鹽水4ml/kg,15分鐘后處死大 鼠，將背部皮膚藍(lán)斑剪下，置于5ml生理鹽水-丙酮(3: 7)混合液中， 24小時(shí)后取上清夜用721分光光度計(jì)于610nm處測(cè)定光密度值(OD)。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明消風(fēng)止癢顆粒對(duì)組胺所致的毛細(xì)血管通透性增加有一定的 抑制作用，其中以消風(fēng)止癢顆粒大、中劑量組較明顯。結(jié)果見表5。
表5消風(fēng)止癢顆粒對(duì)大鼠毛細(xì)血管通透性的影響(x±SD)
組別劑量動(dòng)物數(shù)光密度值抑制率(％)
空白對(duì)照組100.325±0. 169
撲爾敏4mg/kg100.088±0. 020**72.9
消風(fēng)止癢1組88g/kg100.168±0. 090*48.3
消風(fēng)止癢2組44g/kg100.194±0. 08**042.2
消風(fēng)止癢3組22g/kg100.234±0. 13528.0
與空白對(duì)照比+^P〈0. 01， *P<0.052.5消風(fēng)止癢顆粒對(duì)二甲苯所致小鼠耳腫脹作用
取小鼠60只，體重27-30克，雌雄各半，隨機(jī)分為5組，每組12只， 消風(fēng)止癢顆粒組和空白對(duì)照組給藥劑量和鹽水劑量、方法同實(shí)驗(yàn)l，氫化 可的松組腹腔注射0.5%氫化可的松40mg/kg，各組給藥或鹽水30分鐘后用 二甲苯O.lml涂抹小鼠左耳的兩頂ij，給藥后15分鐘，將小鼠處死，剪下 兩耳，用直徑為0.8mm的打孔器切下兩耳圓形耳片，立即稱重，計(jì)算耳 腫脹率。結(jié)果見表6。
表6對(duì)二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響(n=12)
組別劑量腫脹率
空白對(duì)照組20m l/kg1.52±0. 46
氫化可的松組40mg/kg0.55±0. 37"
消風(fēng)止癢顆粒1組88g/kg0.75±0. 27"
消風(fēng)止癢顆粒2組44g/kg0.86±0. 30"
消風(fēng)止癢顆粒3組22g/kg1.01 ±0. 39**
與空白對(duì)照比^^P〈0.01
以上實(shí)驗(yàn)表明，消風(fēng)止癢顆粒對(duì)藥物所致動(dòng)物的皮膚瘙癢具有抑制作 用。推測(cè)其具有抗組胺作用。對(duì)動(dòng)物的皮膚過敏反應(yīng)及對(duì)炎性介質(zhì)組織胺、
5-羥色胺引起的血管通透性增加也具有抑制作用，因此可以認(rèn)為此藥具有 抗過敏作用。對(duì)二甲亞砜和二甲苯引起動(dòng)物耳腫脹的抑制作用表明此藥具 有抗非免疫接觸性蕁麻疹作用和抗炎作用。 實(shí)施例1
升麻苷40g，蟬蛻醇提物30g，甜菜堿80g，蒼術(shù)揮發(fā)油50g，亞麻子提取物卯g，當(dāng)歸多糖80g，地黃提取物150g，關(guān)木通提取物20g，荊 芥揮發(fā)油30g，石膏20g，甘草酸20g。
加入制備片劑的常規(guī)輔料，按常規(guī)方式制成片劑。
實(shí)施例2
升麻苷70g，蟬蛻醇提物65g，甜菜堿140g，蒼術(shù)揮發(fā)油85g，亞麻 子提取物170g，當(dāng)歸多糖140g，地黃提取物275g，關(guān)木通提取物45g 份，荊芥揮發(fā)油55g，石膏50g，甘草酸60g。
加入制備顆粒劑的常規(guī)輔料，按常規(guī)方式制成顆粒劑5000g，裝袋， 每袋10g。
實(shí)施例3
升麻苷100g，蟬蛻醇提物100g，甜菜堿200g，蒼術(shù)揮發(fā)油120g，亞 麻子提取物250g，當(dāng)歸多糖200g,地黃提取物400g，關(guān)木通提取物70g， 荊芥揮發(fā)油80g，石膏80g，甘草酸100g。
加入制備膠囊劑的常規(guī)輔料，按常規(guī)方式制成膠囊劑。
權(quán)利要求
1、一種用于治療丘疹樣蕁麻疹的藥物組合物，其特征在于包含有按如下重量分?jǐn)?shù)比的活性物質(zhì)升麻苷4-10份，蟬蛻醇提物3-10份，甜菜堿8-20份，蒼術(shù)揮發(fā)油5-12份，亞麻子提取物9-25份，當(dāng)歸多糖8-20份，地黃提取物15-40份，關(guān)木通提取物2-7份，荊芥揮發(fā)油3-8份，石膏2-8份，甘草酸2-10份。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療丘疹樣蕁麻疹的藥物組合物，其 特征在于包含有按如下重量分?jǐn)?shù)比的活性物質(zhì)升麻苷7份，蟬蛻醇提物6.5份，甜菜堿14份，蒼術(shù)揮發(fā)油8.5份， 亞麻子提取物17份，當(dāng)歸多糖14份，地黃提取物27.5份，關(guān)木通提取 物4.5份份，荊芥揮發(fā)油5.5份，石膏5份，甘草酸6份。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療丘疹樣蕁麻疹的藥物組合物，屬于中藥。包含有按如下重量分?jǐn)?shù)比的活性物質(zhì)升麻苷4-10份，蟬蛻醇提物3-10份，甜菜堿8-20份，蒼術(shù)揮發(fā)油5-12份，亞麻子提取物9-25份，當(dāng)歸多糖8-20份，地黃提取物15-40份，關(guān)木通提取物2-7份，荊芥揮發(fā)油3-8份，石膏2-8份，甘草酸2-10份。用于治療丘疹樣蕁麻疹，也用于濕疹、皮膚瘙癢癥。
文檔編號(hào)A61K36/185GK101612253SQ200910067318
公開日2009年12月30日 申請(qǐng)日期2009年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月17日
發(fā)明者巖 劉, 殷金龍, 郭春生 申請(qǐng)人:吉林紫鑫藥業(yè)股份有限公司