專利名稱：熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于靶向微載體技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種可攜帶脂溶性物質(zhì)的微囊載體及其 制備方法。
背景技術(shù)：
近年來，大量的研究集中到設(shè)計和制造具有特定結(jié)構(gòu)和功能的微囊方面，其原因在 于微囊在許多領(lǐng)域都具有巨大的應(yīng)用潛力，比如可將其用于各種物質(zhì)的控制釋放，保護 活性物質(zhì)，用作微型反應(yīng)器等。尤其在醫(yī)藥領(lǐng)域，將微囊作為藥物傳送載體用于一些致 命疾病如癌癥的治療具有重要的作用，因為大多數(shù)抗癌藥物具有很高的毒性，且能被所 有的細胞無差異性地吸收，為了減少這類藥物對人體正常細胞的副作用，需要將抗癌藥 物運送到腫瘤病變部位釋放，并且在運輸過程中藥物不發(fā)生泄漏。
據(jù)了解，目前雖然己有多種微囊載體問世，但現(xiàn)有微囊存在以下局限性1、通常 只能運載水溶性藥物，致使紫杉醇等脂溶性抗癌藥物無法通過微囊運送，且由于載體內(nèi) 外藥物濃度梯度的作用，始終存在著藥物分子穿過微囊殼層的溶解與擴散，因此在傳送 藥物的過程中，不可避免地會出現(xiàn)藥物的泄漏現(xiàn)象。2、由于是通過微囊囊膜的微觀通 道釋放藥物，當(dāng)微囊載體到達指定地點時，受藥物透過囊膜的擴散速率上限的限制，需
要較長時間才能釋放足夠量的藥物來達到治療所需的較高藥物濃度；3、由于擴散釋放 原理或者微囊材料和結(jié)構(gòu)的影響，微囊中所裝載的藥物并不能完全被釋放，從而降低了 藥物的利用率，也可能引起不必要的副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種可攜帶脂溶性物質(zhì)的熱引發(fā)自爆 式磁靶向微囊及其制備方法，此種微囊由磁場導(dǎo)向?qū)崿F(xiàn)靶向運輸，不僅在運輸過程中不 會使脂溶性物質(zhì)泄漏，而且可通過溫度變化使微囊自爆實現(xiàn)脂溶性物質(zhì)的快速、完全釋 放。
本發(fā)明所述熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊，由殼層和包裹在殼層內(nèi)的油核構(gòu)成，所述殼 層主要由聚(7V-異丙基丙烯酰胺)和超順磁性Fe304納米粒子組成，所述油核為液態(tài)油 或含有乳化劑的液態(tài)油或液態(tài)油與脂溶性物質(zhì)的混合物或液態(tài)脂溶性物質(zhì)。
上述熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊的殼層中，聚(iV-異丙基丙烯酰胺)與超順磁性Fe304 納米粒子的質(zhì)量比為6.5 38: 1，優(yōu)選10 20:1 。上述熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊呈球狀，其粒徑為10~900拜,其殼層的厚度為2~150
本發(fā)明所述微囊運送和釋放脂溶性物質(zhì)的機理微囊中的油核用于裝載脂溶性物 質(zhì)，微囊殼層中的超順磁性Fe304納米粒子賦予了微囊可響應(yīng)磁場的特性，微囊殼層中 的聚(;v-異丙基丙烯酰胺)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)則使殼層具有溫敏性。由于溫敏性聚(iV-異丙基丙 烯酰胺)在水中存在著低臨界溶解溫度LCST (32 'C),當(dāng)環(huán)境溫度低于LCST時，微 囊殼層處于親水溶脹狀態(tài)，而當(dāng)溫度高于LCST時，微囊殼層則會劇烈收縮，利用微囊 殼層這種因環(huán)境溫度變化導(dǎo)致的體積變化，便可通過改變環(huán)境溫度來實現(xiàn)對所裝載物質(zhì) 的釋放。由于在環(huán)境溫度低于LCST (32 °C)的條件下本發(fā)明所述微囊的殼層處于親水 溶脹狀態(tài)，而微囊內(nèi)部的油相以及溶解于油相中的脂溶性物質(zhì)是不會與水混合或者是不 溶于水的，因此當(dāng)環(huán)境溫度低于LCST (32 °C)時，即使微囊內(nèi)外存在著脂溶性物質(zhì)的 濃度梯度，也不會發(fā)生脂溶性物質(zhì)透過親水性殼層的溶解與擴散現(xiàn)象；當(dāng)本發(fā)明所述微 囊經(jīng)磁場導(dǎo)向到達指定位點后，通過外加熱(局部加熱)使環(huán)境溫度升至高于LCST， 致使微囊殼層中的聚(iV-異丙基丙烯酰胺)迅速收縮，由于微囊內(nèi)油核的不可壓縮性， 其內(nèi)部壓力不斷增加，當(dāng)內(nèi)部壓力增至一定程度后，受限于殼層中聚(W-異丙基丙烯酰 胺)的機械強度，殼層破裂，殼層劇烈的收縮和破裂導(dǎo)致微囊內(nèi)部的油相迅速擴散到周 圍環(huán)境中，隨著內(nèi)部油相的突釋，油核中所裝載的脂溶性物質(zhì)也一同快速、完全釋放出 來。
本發(fā)明所述熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊的制備方法，工藝步驟如下-
(1) 改性超順磁性Fe304磁性流體的制備
原料配比超順磁性Fe304納米粒子2 6質(zhì)量份，濃度l mol/L的四甲基氫氧化銨 水溶液60~100體積份，超順磁性Fe304納米粒子的質(zhì)量單位為克、四甲基氫氧化銨水 溶液的體積單位為毫升，或超順磁性Fe304納米粒子的質(zhì)量單位為千克、四甲基氫氧化 銨水溶液的體積單位為升，3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷(硅垸偶聯(lián)劑)為0.5~1 毫升/克超順磁性Fe304納米粒子；
在室溫、常壓下將超順磁性Fe304納米粒子加入濃度1 mol/L的四甲基氫氧化銨水 溶液中并攪拌至少16小時形成磁性流體，然后用去離子水稀釋，所述磁性流體與去離 子水的體積比為1 : 6~10，繼后在稀釋后的磁性流體中加入3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲 氧基硅垸并攪拌至少30分鐘，獲改性超順磁性Fe304磁性流體；
(2) 中間相、內(nèi)相、外相流體的配制
中間相流體的配制單體AT-異丙基丙烯酰胺與JV;iV'-亞甲基雙丙烯酰胺(交聯(lián)劑)的摩爾數(shù)之比為i : o.oi~o.05，單體iV-異丙基丙烯酰胺與過硫酸銨(引發(fā)劑)的摩爾數(shù)
之比為1 : 0.01~0.03，步驟(1)制備的改性超順磁性Fe304磁性流體為1~2毫升/毫摩 爾單體iV-異丙基丙烯酰胺，聚丙二醇與環(huán)氧乙烷的加聚物(聚醚)F127 (又稱嵌段式 聚醚F127，商品名為"Pluronic F127",本發(fā)明中作為表面活性劑使用，購自Sigma公 司)為0.01~0.02克/毫升步驟(1)制備的改性超順磁性Fe304磁性流體；在室溫、常壓 下將單體iV-異丙基丙烯酰胺、W, iV'-亞甲基雙丙烯酰胺、過硫酸銨和聚丙二醇與環(huán)氧乙 烷的加聚物(聚醚)F127加入改性超順磁性Fe304磁性流體中混合均勻即形成中間相流 體；
內(nèi)相流體為液態(tài)油或含有乳化劑的液態(tài)油或含有脂溶性物質(zhì)的液態(tài)油或液態(tài)脂溶 性物質(zhì)；
外相流體為含有乳化劑的液態(tài)油；
(3) 微囊的制備
分別將步驟(2)配制的內(nèi)相、中間相和外相流體由注射泵注入毛細管微流體裝置的 注射管、過渡管和收集管，形成單分散的油/水/油乳液，然后將單分散的油/水/油乳液引 入裝有收集液的反應(yīng)容器并在N2氛圍下用紫外光照射至少8分鐘，繼后在N2氛圍下于 4~30 'C恒溫聚合反應(yīng)0.5 1小時即形成熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊；
所述內(nèi)相流體的流量為10~600nL/h，中間相流體的流量為50 1000nL/h，外相流體 的流量為200~10000 pL/h;所述收集液由安息香雙甲醚(光引發(fā)劑)、乳化劑和大豆油 配制而成，安息香雙甲醚的含量為0.002~0.02克/毫升液態(tài)油，乳化劑的含量與外相流 體中乳化劑的含量相同；
(4) 分離純化
將熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊從收集液中分離出來并用去離子水洗滌，洗滌的次數(shù)以 除去附在微囊外表面的收集液為限。
上述方法中，當(dāng)內(nèi)相流體為含有乳化劑的液態(tài)油時，乳化劑的含量為0.001~0.03克/ 毫升液態(tài)油，所述外相流體中，乳化劑的含量為0.02-0.15克/毫升液態(tài)油。
本發(fā)明具有以下有益效果
1、 本發(fā)明所述熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊解決了脂溶性物質(zhì)運載的難題，對癌癥等 重大疾病的治療具有重要的意義。
2、 本發(fā)明所述熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊在運輸過程中不會使脂溶性物質(zhì)泄漏，因 而作為藥物載體使用時，可避免藥物對人體正常細胞的損傷。
3、 本發(fā)明所述熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊通過溫度變化使微囊自爆實現(xiàn)脂溶性物質(zhì)的快速、完全釋放，為靶向給藥載體的藥物釋放開辟了一種新的方式，并且可提高藥物 的利用率。
4、本發(fā)明所述熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊的制備方法簡單，便于工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1是本發(fā)明所述熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊的結(jié)構(gòu)示意圖； 圖2是本發(fā)明所述熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊運送和釋放脂溶性物質(zhì)的示意圖； 圖3是用于制備單分散油/水/油乳液的毛細管微流體裝置的結(jié)構(gòu)示意圖； 圖4是用于收集單分散油/水/油乳液并進行紫外光照射和恒溫聚合反應(yīng)的反應(yīng)裝置 的結(jié)構(gòu)示意圖5是本發(fā)明所述方法制備的油/水/油乳液的光學(xué)顯微鏡圖片；
圖6是本發(fā)明所述方法制備的以油/水/油乳液為模板聚合反應(yīng)形成的熱引發(fā)自爆式 磁靶向微囊的光學(xué)顯微鏡圖片；
圖7是本發(fā)明所述方法制備的油/水/油乳液和以該乳液為模板聚合反應(yīng)形成的熱引 發(fā)自爆式磁靶向微囊的粒徑分布圖，圖中，A和&分別表示油/水/油乳液內(nèi)部油核的直 徑和油/水/油乳液的外直徑，4表示20 'C條件下熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊的外直徑；
圖8是本發(fā)明所述方法制備的以油/水/油乳液為模板聚合反應(yīng)形成的熱引發(fā)自爆式 磁耙向微囊對磁場響應(yīng)能力的照片；
圖9是本發(fā)明所述方法制備的裝載有脂溶性物質(zhì)蘇丹紅的熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊 的光學(xué)顯微鏡圖片；
圖10是裝載有脂溶性物質(zhì)蘇丹紅的熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊在外加磁場(磁鐵置 于培養(yǎng)皿底部)導(dǎo)向下的靶向運輸光學(xué)顯微鏡圖片；
圖11是本發(fā)明所述方法制備的熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊從20 'C升溫至60 'C的過
程中釋放內(nèi)部油核的光學(xué)顯微鏡圖片；
圖12是本發(fā)明所述方法制備的油核中裝載有脂溶性物質(zhì)蘇丹紅的熱引發(fā)自爆式磁 耙向微囊完全釋放脂溶性物質(zhì)蘇丹紅的光學(xué)顯微鏡圖片。
圖中，1—殼層、2—油核、3—第一注射泵、4~第二注射泵、5—第三注射泵、6— 注射管、7—第一連接管、8—過渡管、9—第二連接管、10_收集管、ll一紫外光燈、 12一石英玻璃片、13—通氮氣玻璃管、14~玻璃反應(yīng)容器、15—恒溫循環(huán)水浴。
具體實施例方式
下面結(jié)合附圖通過實施例對本發(fā)明所述熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊及其制備方法作 進一步說明。實施例l
本實施例中，制備熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊的工藝步驟如下-
(1) 超順磁性Fe304納米粒子與改性超順磁性Fe304磁性流體的制備 將4mLHCl、 0.0362 molFeClr4H20溶于20 mL去離子水中配成Fe2+溶液；將O.l
mol FeCly6H20溶于100 mL去離子水中配成Fe"溶液。取所配制的Fe^溶液29 mL， 將其與Fe"溶液混合，然后向上述F^"7FeS+混合液中加入去離子水使該混合液的體積至 100 mL，在撹拌下于室溫(20°C)、常壓向Fe^/Fe^混合液中加入40mLNH3'H20，當(dāng) 反應(yīng)液變?yōu)楹谏?，即生成了約4.7克Fe304粒子，將生成的Fe304粒子用磁鐵分離并用 去離子水洗滌3次，再加入90 mL濃度1 mol/L的四甲基氫氧化銨水溶液并攪拌16小 時形成磁性流體；取磁性流體10mL,加入80mL去離子水稀釋，再加入0.3mL3-甲基 丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅垸，在室溫(20°C)、常壓下攪拌45分鐘，獲改性超順磁性 Fe304磁性流體。
(2) 中間相、內(nèi)相、外相流體的配制
中間相流體的配制在室溫(20'C)、常壓下將0.004 mol單體AT-異丙基丙烯酰胺， 0.0002 mol W JV'-亞甲基雙丙烯酰胺、0.00012 mol過硫酸銨和0.04克Pluronic F127加入 4mL由步驟(1)制備的改性超順磁性Fe304磁性流體中，混合均勾即形成中間相流體；
內(nèi)相流體為含有聚蓖麻酸甘油酯(PGPR卯)的大豆油，其中聚蓖麻酸甘油酯的含 量為0.03克/毫升大豆油；
外相流體為含有聚蓖麻酸甘油酯(PGPR 90)的大豆油，其中聚蓖麻酸甘油酯的含 量為0.05克/毫升大豆油。
(3) 微囊的制備
①油/水/油乳液的制備
制備油/水/油乳液使用毛細管微流體裝置，毛細管微流體裝置的結(jié)構(gòu)如圖3所示(見 L. Y. Chu, A. S. Utada， R. K. Shah, J. W, Kim, D. A. Weitz, Zngew. C&m. /W. ￡d 2007， 46, 8970)，包括第一注射泵3、第二注射泵4、第三注射泵5、注射管6、第一連接管7、 過渡管8、第二連接管9和收集管10。注射管6為圓形玻璃毛細管，其一端被加工成圓 錐端口，其圓管部段的外徑為1.0mm、內(nèi)徑為580pm，其圓錐端口的端部內(nèi)徑為30 50 pm;過渡管8為圓形玻璃毛細管，其一端被加工成圓錐端口，其圓管部段的外徑為 1.0mm、內(nèi)徑為150pm,其圓錐端口的端部內(nèi)徑為卯~120 prn;收集管10為圓形玻璃 毛細管，其外徑為1.0mm，內(nèi)徑為300 pm;第一連接管7和第二連接管9為矩形玻璃 管，其中心部位設(shè)置有正方形通孔，正方形通孔的邊長為1.0 mm。注射管6安裝在第一連接管7中，其圓形端位于第一連接管7外，其圓錐端位于第一連接管7內(nèi)；過渡管 8的圓形端插入第一連接管7,且使注射管6的圓錐端位于過渡管8內(nèi)，過渡管8的圓 錐端插入第二連接管9中；收集管10插入第二連接管9中，且使過渡管8的圓錐端位 于收集管10內(nèi)。第一注射泵3用于將內(nèi)相流體輸入注射管6，第二注射泵4用于將中間 相流體輸入過渡管8，第三注射泵5用于將外相流體輸入收集管10。
將步驟(2)配制的內(nèi)相流體、中間相流體和外相流體由注射泵分別注入注射管6、 過渡管8和收集管10,即形成單分散的油/7K/油乳液(如圖5所示)，其粒徑見圖7， 所述內(nèi)相流體的流量為400 pL/h，中間相流體的流量為500 pL/h，外相流體的流量為 1300 pL/h。
②紫外光照射與聚合反應(yīng)
用含有聚蓖麻酸甘油酯(PGPR 90)和安息香雙甲醚的大豆油作收集液，其中安息 香雙甲醚的含量為0.002克/毫升大豆油，聚蓖麻酸甘油酯的含量為0.05克/毫升大豆油。 將單分散的油/水/油乳液引入裝有收集液的反應(yīng)容器14,并在N2氛圍下用紫外光照射8 分鐘(見圖4),繼后在恒溫水浴中、N2氛圍下于4'C恒溫聚合反應(yīng)1小時即形成熱引 發(fā)自爆式磁靶向微囊。 (4)分離純化
用磁鐵將步驟(3)聚合反應(yīng)形成的熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊從收集液中分離出來 并用去離子水洗滌除去附在微囊外表面的收集液，然后將水洗后的熱引發(fā)自爆式磁靶向 微囊分散于去離子水中保存。
本實施例制備的熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊，其形狀和構(gòu)造如圖1、圖6所示，其粒 徑如圖7所示。從圖l、圖6可以看出，熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊呈球狀，由殼層l和 包裹在殼層內(nèi)的油核2構(gòu)成；根據(jù)本實施例的原料，殼層l主要由聚(iV-異丙基丙烯酰 胺)和超順磁性Fe304納米粒子組成，油核為含有乳化劑聚蓖麻酸甘油酯的大豆油。從 圖7可以看出，熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊的粒徑約為230~270 pm，殼層的厚度約為40~60 ^m。
在20。C條件下，將分散在去離子水中的本實施例制備的熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊裝 入玻璃瓶，在瓶壁放置磁鐵，如圖8所示。從圖8可以看出，原本隨機分散于水中的微 囊(圖8a)隨著外加磁場的加入而被迅速吸引到了放置有磁鐵的一側(cè)(圖8b)，除去磁 鐵后，微囊仍聚集并黏附在玻璃瓶一側(cè)(圖8c)。圖8表明，本實施例制備的熱引發(fā)自 爆式磁靶向微囊具有響應(yīng)磁場的特性。
將本實施例制備的熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊從20 'C升溫至60 °C，微囊的狀態(tài)變化見圖ll，從圖ll可以看出，隨著溫度的增加，微囊的殼層不斷收縮，因為內(nèi)部油核是 不可壓縮的，從而油核的內(nèi)部壓力隨著殼層的收縮不斷增加，當(dāng)增至某一特定的壓力時， 殼層破裂，使包覆在殼層內(nèi)的油核突釋出來，散布到周圍環(huán)境中。圖11表明，當(dāng)溫度
高于LCST (32 °C)時，微囊殼層則會劇烈收縮并破裂，可通過改變環(huán)境溫度來實現(xiàn)對 所裝載物質(zhì)的釋放。 實施例2
本實施例制備裝載有脂溶性物質(zhì)蘇丹紅的熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊，工藝步驟如
下
(1) 超順磁性Fe304納米粒子與改性超順磁性Fe304磁性流體的制備
超順磁性Fe304納米粒子的制備與實施例1相同，改性超順磁性Fe304磁性流體的 制備與實施例l相同。
(2) 中間相、內(nèi)相、外相流體的配制
中間相流體的配制在室溫(20 'C)、常壓下將0.002 mol單體iV-異丙基丙烯酰胺、 0.00002 mol iV; A^-亞甲基雙丙烯酰胺、0.00002 mol過硫酸銨和0.04克Pluronic F127加 入4mL由步驟(1)制備的改性超順磁性Fe304磁性流體中，混合均勻即形成中間相流 體；
內(nèi)相流體為含有蘇丹紅的大豆油，其中蘇丹紅的含量為0.001克/毫升大豆油。 外相流體為含有聚蓖麻酸甘油酯(PGPR90)的大豆油，其中聚蓖麻酸甘油酯的含 量為0.08克/毫升大豆油。
(3) 微囊的制備
① 裝載有蘇丹紅的油/水/油乳液的制備
制備油/水/油乳液使用的毛細管微流體裝置與實施例1相同，分別將步驟(2)配制 的內(nèi)相流體、中間相流體和外相流體由注射泵注入注射管6、過渡管8和收集管10，即 形成裝載有蘇丹紅的單分散油/水/油乳液，內(nèi)相流體的流量為300nL/h，中間相流體的 流量為600 pL/h，外相流體的流量為1200 pL/h。
② 紫外光照射與聚合反應(yīng)
用含有聚蓖麻酸甘油酯(PGPR 90)和安息香雙甲醚的大豆油作收集液，其中安息 香雙甲醚的含量為0.02克/毫升大豆油，聚蓖麻酸甘油酯的含量為0.08克/毫升大豆油。 將裝載有蘇丹紅的單分散油/水/油乳液引入裝有收集液的反應(yīng)容器14，并在N2氛圍下用 紫外光照射10分鐘(見圖4)，繼后在恒溫水浴中、N2氛圍下于30 'C恒溫聚合反應(yīng)0.5 小時即形成裝載有蘇丹紅的熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊。(4)分離純化 分離純化與實施例l相同。
本實施例制備的裝載有蘇丹紅的熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊，其形狀和構(gòu)造如圖1、 圖9所示。從圖l、圖9可以看出，熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊呈球狀，由殼層l和包裹 在殼層內(nèi)的油核2構(gòu)成；根據(jù)本實施例的原料，殼層l主要由聚(iV-異丙基丙烯酰胺) 和超順磁性Fe304納米粒子組成，油核為大豆油和蘇丹紅的混合液(若圖9為彩色圖片， 油核呈深紅色)。
在2(TC條件下，將分散在去離子水中的裝載有蘇丹紅的熱引發(fā)自爆式磁耙向微囊裝 入培養(yǎng)皿，在培養(yǎng)皿底部放置一磁鐵，微囊被聚集到A點，然后，微囊在磁鐵引導(dǎo)下隨 著圖10中箭頭方向迅速由A點移動到B點。圖10表明，本實施例制備的裝載有蘇丹 紅的熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊具有響應(yīng)磁場的特性，在磁鐵引導(dǎo)下，成功完成了靶向運 輸。
將本實施例制備的裝載有蘇丹紅的熱引發(fā)自爆式磁耙向微囊從20 X:升溫至60 'C， 再從60'C降溫至20"C，微囊的狀態(tài)變化見圖2和圖12,從圖2和圖12可以看出，隨 著溫度的增加，微囊的殼層不斷收縮，從而油核的內(nèi)部壓力隨著殼層的收縮不斷增加， 當(dāng)油核對殼層的壓力增至一定程度時，殼層破裂，使包覆在殼層內(nèi)的油核被完全釋放出 來，微囊僅留下一個沒有任何油相殘留的空腔殼層。圖2和圖12表明，可通過改變環(huán) 境溫度來實現(xiàn)對所裝載物質(zhì)的完全釋放。
權(quán)利要求
1、一種熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊，其特征在于該微囊由殼層(1)和包裹在殼層內(nèi)的油核(2)構(gòu)成，所述殼層(1)主要由聚(N-異丙基丙烯酰胺)和超順磁性Fe3O4納米粒子組成，所述油核(2)為液態(tài)油或含有乳化劑的液態(tài)油或液態(tài)油與脂溶性物質(zhì)的混合物或液態(tài)脂溶性物質(zhì)。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊，其特征在于所述殼層(1)中， 聚(iV-異丙基丙烯酰胺)與超順磁性Fe304納米粒子的質(zhì)量比為6.5 38:l。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊，其特征在于所述殼層(1)中， 聚(iV-異丙基丙烯酰胺)與超順磁性Fe304納米粒子的質(zhì)量比為1C) 20:1。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊，其特征 在于微囊呈球狀，其粒徑為10~900pm。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊，其特征 在于所述殼層(1)的厚度為2 150pm。
6、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊，其特征在于所述殼層(1)的 厚度為2~150 pm。
7、 一種熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊的制備方法，其特征在于工藝步驟如下(1) 改性超順磁性Fe304磁性流體的制備原料配比超順磁性Fe304納米粒子2 6質(zhì)量份，濃度l mol/L的四甲基氫氧化銨 水溶液60~100體積份，超順磁性Fe304納米粒子的質(zhì)量單位為克、四甲基氫氧化銨水 溶液的體積單位為毫升，或超順磁性Fe304納米粒子的質(zhì)量單位為千克、四甲基氫氧化 銨水溶液的體積單位為升，3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅垸為0.5-1毫升/克超順磁性Fe304納米粒子；在室溫、常壓下將超順磁性Fe304納米粒子加入濃度l mol/L的四甲基氫氧化銨水 溶液中并攪拌至少16小時形成磁性流體，然后用去離子水稀釋，所述磁性流體與去離 子水的體積比為1 : 6~10，繼后在稀釋后的磁性流體中加入3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲 氧基硅烷并攪拌至少30分鐘，獲改性超順磁性Fe304磁性流體；(2) 中間相、內(nèi)相、外相流體的配制中間相流體的配制單體JV-異丙基丙烯酰胺與JV, iV'-亞甲基雙丙烯酰胺的摩爾數(shù)之比為i: o.oi~o.05，單體w-異丙基丙烯酰胺與過硫酸銨的摩爾數(shù)之比為i: o.oi~o.03，步驟(1)制備的改性超順磁性Fe304磁性流體為1 2毫升/毫摩爾單體iV-異丙基丙烯酰胺，聚丙二醇與環(huán)氧乙垸的加聚物F127為0.01 0.02克/毫升步驟(1)制備的改性超順 磁性Fe304磁性流體；在室溫、常壓下將單體W-異丙基丙烯酰胺、WiV'-亞甲基雙丙烯酰胺、過硫酸銨和 聚丙二醇與環(huán)氧乙烷的加聚物F127加入改性超順磁性Fe304磁性流體中混合均勻即形 成中間相流體；內(nèi)相流體為液態(tài)油或含有乳化劑的液態(tài)油或含有脂溶性物質(zhì)的液態(tài)油或液態(tài)脂溶 性物質(zhì)；外相流體為含有乳化劑的液態(tài)油；(3) 微囊的制備分別將步驟(2)配制的內(nèi)相、中間相和外相流體由注射泵注入毛細管微流體裝置的 注射管、過渡管和收集管，形成單分散的油/水/油乳液，然后將單分散的油/水/油乳液引 入裝有收集液的反應(yīng)容器并在N2氛圍下用紫外光照射至少8分鐘，繼后在N2氛圍下于 4~30 'C恒溫聚合反應(yīng)0.5~1小時即形成熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊；所述內(nèi)相流體的流量為10-600 ^L/h，中間相流體的流量為50 1000nL/h，外相流體 的流量為200-10000 nL/h;所述收集液由安息香雙甲醚、乳化劑和液態(tài)油配制而成，安 息香雙甲醚的含量為0.002~0.02克/毫升液態(tài)油，乳化劑的含量與外相流體中乳化劑的 含量相同；(4) 分離純化將熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊從收集液中分離出來并用去離子水洗滌，洗滌的次數(shù)以 除去附在微囊外表面的收集液為限。
8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊的制備方法，其特征在于當(dāng)內(nèi)相 流體為含有乳化劑的液態(tài)油時，乳化劑的含量為0.001~0.03克/毫升液態(tài)油，所述外相 流體中，乳化劑的含量為0.02 0.15克/毫升液態(tài)油。
全文摘要
一種熱引發(fā)自爆式磁靶向微囊，由殼層和包裹在殼層內(nèi)的油核構(gòu)成，所述殼層主要由聚(N-異丙基丙烯酰胺)和超順磁性Fe₃O₄納米粒子組成，所述油核為液態(tài)油或含有乳化劑的液態(tài)油或液態(tài)油與脂溶性物質(zhì)的混合物或液態(tài)脂溶性物質(zhì)。上述微囊的制備方法(1)改性超順磁性Fe₃O₄磁性流體的制備；(2)中間相、內(nèi)相、外相流體的配制；(3)分別將內(nèi)相、中間相和外相流體注入毛細管微流體裝置的注射管、過渡管和收集管，形成單分散的油/水/油乳液，然后將單分散的油/水/油乳液引入裝有收集液的反應(yīng)容器并在N₂氛圍下用紫外光照射至少8分鐘，繼后再于4～30℃恒溫聚合反應(yīng)0.5～1小時；(4)分離純化。
文檔編號A61K9/50GK101612139SQ20091005995
公開日2009年12月30日 申請日期2009年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月13日
發(fā)明者麗 劉, 巨曉潔, 偉 汪, 褚良銀, 銳 謝 申請人:四川大學(xué)