專利名稱：一種治療濕疹皮炎的外用藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療濕疹皮炎的外用藥物組合物及其制備方法，屬藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
濕疹和皮炎是臨床常見、多發(fā)的皮膚病，約占皮科門診量的15% -30%，其中尤以 急性濕疹、皮炎多見，是國內(nèi)外皮膚性病臨床及基礎(chǔ)研究的重點(diǎn)課題之一。由于本病往往有 強(qiáng)烈的瘙癢，滲出物多，容易復(fù)發(fā)，尤其是長期反復(fù)發(fā)作及皮損泛發(fā)更為痛苦，是國內(nèi)外皮 膚病臨床及基礎(chǔ)研究的重點(diǎn)課題之一。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明，濕疹的病理變化都是在表皮出現(xiàn)細(xì) 胞間水腫(海綿形成)及細(xì)胞內(nèi)水腫，真皮淺層有毛細(xì)血管擴(kuò)張、水腫及單核細(xì)胞浸潤。從 臨床上看，濕疹往往不易找到明確的原因。近年認(rèn)為，濕疹是遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)性疾病，由多 種內(nèi)外因素造成，與遺傳因素有關(guān)。很多所謂泛發(fā)性濕疹、播散性神經(jīng)性皮炎等，實(shí)際上都 屬于特應(yīng)性皮炎(或濕疹)。申請?zhí)?00610104407，發(fā)明名稱一種用于止痛消腫的軟膏劑及其制備方法，本 發(fā)明提供涉及一種用于止痛消腫的軟膏劑及其制備方法。它是由棘豆10 15%、亞大黃 4 8%、訶子(去核)10 15%、鐵棒錘8-12%、毛訶子10 15%、余甘子10 15%、安 息香2 6%、寬筋藤15 25%、麝香或人工麝香1 5%為原料，以表面活性劑、油相、水 相的乳化產(chǎn)物為基質(zhì)制備而成。本發(fā)明的軟膏采用現(xiàn)代先進(jìn)技術(shù)生產(chǎn)而成，有效地保留藥 材中的活性物質(zhì)和藥材的有效成分，又大大提高了生藥成分的溶出度，同時提高生物利用 度，有效提高了治療效果，同時克服了藏藥原軟膏的不足，產(chǎn)品無異味，穩(wěn)定性良好，便于使 用、攜帶和保存；同時本發(fā)明的工藝簡單易行，原料及輔料來源穩(wěn)定，易于產(chǎn)業(yè)化。申請?zhí)?200710188509. 3，發(fā)明名稱藏藥青鵬膏劑的醇提制備方法，本發(fā)明提供了一種藏藥青鵬膏 劑新的制備方法，該方法以原藏藥青鵬膏劑的配方為基礎(chǔ)，青鵬膏劑是由棘豆、亞大黃、鐵 棒錘、訶子、毛訶子、余甘子、安息香、寬筋藤、人工麝香或麝香為原料制備而成的制劑，保留 藥材中的活性物質(zhì)和藥材的有效成份，提高了生藥成分的溶出度，同時提高了生物利用度， 有效提高了治療效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了一種治療濕疹皮炎的外用藥物組合物，本發(fā)明的另一 技術(shù)方案是提供了該藥物組合物的制備方法和用途。本發(fā)明提供了一種治療濕疹皮炎的外用藥物組合物，它是由下述重量配比的原料 藥制備而成的外用藥劑黃芩27-81份、棘豆27-81份、大黃19-57份、訶子27-81份。進(jìn)一步優(yōu)選地，它是由下述重量配比的原料藥制備而成的外用藥劑黃芩54份、棘豆54份、大黃38份、訶子54份。本發(fā)明藥物組合物是由黃芩、棘豆、大黃、訶子的水或有機(jī)溶劑提取物為活性成 分，加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的外用藥劑。
其中，所述的外用藥劑是霜劑、膏藥、橡膠膏劑、外用噴霧劑、涂膜劑、貼膏劑、糊 劑或巴布膏劑。其中，所述的外用藥劑中每制劑單位含黃芩苷的重量百分含量不低于0.2%。其中，所述的霜劑中的基質(zhì)為水包油型基質(zhì)。本發(fā)明提供了一種制備所述的治療濕疹皮炎的外用藥物組合物的方法，它包括下 述步驟a、稱取下述重量配比的原料藥黃芩27-81份、棘豆27-81份、大黃19-57份、訶子27-81份；b、加水浸泡，加熱煮沸，取煎煮液；藥渣再加水煎煮，合并煎煮液，濾過，濾液放 冷；C、將濾液通過已處理好的大孔吸附樹脂柱，棄去流出的水液，用水洗滌柱體，棄去 洗滌液，用60-90%的乙醇洗脫至無黃酮類成分檢出；合并乙醇洗脫液，減壓濃縮，干燥，再 加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學(xué)上常用的外用制劑。其中，所述的大孔吸附樹脂為DlOl型大孔吸附樹脂。其中，c步驟所述的乙醇洗脫為70%的乙醇洗脫。本發(fā)明還提供了所述的外用藥物組合物在制備急性、亞急性濕疹、慢性濕疹急性 發(fā)作引起的皮疹和瘙癢的藥物中的用途。本發(fā)明藥物系在西藏自治區(qū)藏醫(yī)院臨床驗(yàn)方制劑的基礎(chǔ)上按照SDA有關(guān)要求研 制而成外用復(fù)方制劑，其組成藥物的現(xiàn)代研究文獻(xiàn)非常豐富，充分證實(shí)其具有多方面的治 療濕疹和皮炎的有效物質(zhì)和藥理作用。方中黃芩具有抗炎、解熱、抗變態(tài)反應(yīng)、抑制病原微 生物等作用；棘豆味苦、性寒、微毒，具有清熱解毒，消炎止血，主治創(chuàng)傷出血，瘡口發(fā)炎，外 用可消腫止痛；大黃味苦、性寒。瀉毒熱，腑熱，行瘀化積，抗菌消炎，用于濕熱黃疸；此三藥 為主藥。訶子味苦、澀、性溫。治風(fēng)、膽、痰、血所生的病，該藥為輔藥，與棘豆配伍，能降低其 毒性。寒病熱治，熱病寒治是藏醫(yī)辨證施治的重要一點(diǎn)，皮膚病屬熱病，以上中藏藥味苦澀， 性寒涼，故對濕疫，尤其是急性、亞急性濕疹或慢性濕疹急性發(fā)作引起的皮疹和瘙癢具有很 好的療效，值得進(jìn)行多中心臨床研究以考察其療效。本發(fā)明藥物即根據(jù)上述病機(jī)，由清熱利濕、消炎止癢功能的中藏藥組成，專為濕疹 引起的皮膚局限性炎癥而設(shè)。原料組方中黃芩具有抗炎、解熱、抗變態(tài)反應(yīng)、抑制病原微生 物等作用；棘豆味苦、性寒、微毒，具有清熱解毒，消炎止血，主治創(chuàng)傷出血，瘡口發(fā)炎，外用 可消腫止痛；大黃味苦、性寒。瀉毒熱，腑熱，行瘀化積，抗菌消炎，用于濕熱黃疸；此三藥為 主藥。訶子味苦、澀、性溫。治風(fēng)、膽、痰、血所生的病，該藥為輔藥，與棘豆配伍，能降低其毒 性。寒病熱治，熱病寒治是藏醫(yī)辨證施治的重要一點(diǎn)，皮膚病屬熱病，以上中藏藥味苦澀，性 寒涼，對濕疹和皮炎(包括接觸性皮炎、過敏性皮炎、自敏性皮炎、傳染性濕疹樣皮炎等)具 有很好的療效。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1本發(fā)明藥物霜劑的制備[處方]黃芩54g棘豆54g大黃38g訶子54g[制法]以上四味，加12倍水浸泡1小時，加熱煮沸2小時，取煎煮液，藥渣加入10
4倍量的水再煎1次，合并煎煮液，濾過，濾液放冷，通過已處理好的DlOl大孔吸附樹脂柱，棄 去流出的水液，用藥材量4倍量的水洗滌柱體，棄去洗滌液，用70 %的乙醇洗脫至無黃酮類 成分檢出(乙醇用量約為藥材量的4-5倍)。合并乙醇洗脫液，減壓濃縮，真空(或噴霧) 干燥檢驗(yàn)，加入空白水包油型乳膏基質(zhì)至總重量為lOOOg，攪勻，灌裝入軟膏管即得。實(shí)施例2本發(fā)明藥物貼劑的制備取黃芩81g棘豆27g大黃19g訶子27g按實(shí)施例1的方法提取藥物，將乙醇洗脫液濃縮干燥后，加入含添加劑和透皮吸 收促進(jìn)劑的醫(yī)用壓敏膠制成基質(zhì)中，制成涂料，進(jìn)行涂膏，干燥，切段，蓋襯，切成小塊，共切 1000塊，即得。實(shí)施例3本發(fā)明藥物噴霧劑的制備取黃芩27g棘豆81g大黃57g訶子81g，按實(shí)施例1的方法提取原料藥物，再 加入噴霧劑常用輔料，制備成IOOOml的噴霧劑。實(shí)施例4本發(fā)明藥物的制備工藝的參數(shù)選擇試驗(yàn)1、工藝條件的篩選1. 1原料藥物工藝條件的篩選1. 1. 1煎煮條件的篩選1. 1. 1. 1藥材吸水率測定取處方藥材，混勻，加入5倍量水浸泡，直至藥材浸透。濾 出未被吸收的水分，計(jì)算，求得處方藥材的吸水率為150%。1. 1. 1. 2煎煮條件的選擇以加水量(A)，煎煮時間(B)，煎煮次數(shù)(C)及浸泡時間 (D)為影響煎煮收得率及煎煮質(zhì)量的4因素，每因素3水平，用L9(34)正交表進(jìn)行試驗(yàn)，以 IOOg處方藥物中黃芩苷的得量作為評價標(biāo)準(zhǔn)。表1煎煮條件正交試驗(yàn)表頭設(shè)計(jì) 表2水提取工藝正交試驗(yàn)表 由上述結(jié)果可見4因素中D > C > B > A其中A2> A3 > Al ；B2 > B3 > Bl ；C2 > C3 > Cl ；Dl > D2 > D3。根據(jù)正交試驗(yàn)結(jié)果，最佳提取工藝為A2B2C2D1*黃芩苷含量測定方法[含量測定]照高效液相色譜法(附錄VID)測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-3. 5%醋 酸(43 57)為流動相；檢測波長278nm，理論塔板數(shù)按黃芩苷峰計(jì)算，應(yīng)不低于1500。對照品溶液的制備精密稱取在60°C真空干燥4小時的黃芩苷對照品適量，加70% 乙醇制成每Iml含200 μ g的溶液，作為對照品溶液。供試品溶液的制備取本品約1克，精密稱定，加70%乙醇30ml，置水浴中加熱回流 3小時，放冷，濾過，濾液置50ml量瓶中，用少量70%乙醇分次洗滌容器和殘?jiān)?，洗液濾入同 一量瓶中，加70 %乙醇稀釋至刻度，搖勻。測定法分別精密吸取對照品溶液15μ 1和供試品溶液5μ 1，注入液相色譜儀，測
定，即得。對正交試驗(yàn)最佳條件進(jìn)行了重復(fù)和放大試驗(yàn)，結(jié)果列入下表表3重復(fù)及放大試驗(yàn)
6 *黃芩藥材中黃芩苷的含量為8. 33%。1. 1.2除雜質(zhì)方法的選擇1. 1. 2. 1機(jī)械性雜質(zhì)的除去目的為除去水煎煮液中的沉淀及其它機(jī)械性雜質(zhì)，經(jīng) 反復(fù)試驗(yàn)，證明工業(yè)生產(chǎn)中常用的過濾方法，如板框壓濾等即可達(dá)到目的。1. 1.2.2雜質(zhì)性成分除去取處方藥材5kg，按上述最佳煎煮方案進(jìn)行煎煮，合并煎煮液，混勻，等分5份，分 別用下列方法進(jìn)行處理A，煎煮液濃縮至干(水煮法)；B，煎煮液濃縮后加乙醇，至醇含量達(dá)60% (水煮醇沉法)；C，煎煮液通過DlOl大孔吸附樹脂，以50%乙醇6L洗脫，洗脫液減壓回收乙醇并蒸 干(大孔樹脂法-ι)D，同C，以70 %乙醇6L洗脫(大孔樹脂法_2)；E，同C，以85 %乙醇6L洗脫(大孔樹脂法_3)；分別取相當(dāng)于Ig處方藥材的以上5種浸膏，加入70%乙醇80ml，水浴加熱回流2 小時，放冷，濾過，濾液置IOOml量瓶內(nèi)，加70%乙醇至刻度，搖勻，作為樣品溶液。另取黃 芩苷對照品約2mg，精密稱定，置IOml量瓶內(nèi)，加70%乙醇至刻度，搖勻，作為對照品溶液。 精密吸取對照品及不同樣品溶液各5 μ 1，注入高效液相色譜儀，照“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說 明”中規(guī)定的含量測定方法進(jìn)行黃芩苷的測定，計(jì)算出不同方法所得浸膏中黃芩苷的含量， 試驗(yàn)結(jié)果總結(jié)于表4。表4水煎煮液除雜質(zhì)方法的比較 *，藥材中黃芩苷的含量為8. 33%。**，C、D、E三法廢棄水液中黃芩苷及其它黃酮類成分的檢查(1)、取C、D、E三法所廢棄的水液各100ml，濃縮至干，殘?jiān)蛹状?0ml，溶解，過
7濾，取濾液1ml，加入鎂粉少量與鹽酸1ml，不呈黃酮類化合物的顏色反應(yīng)；(2)、對上述C、D、E三法所得樣品、黃芩苷及對照藥材的甲醇溶液與廢棄物(水液 濃縮而得)的甲醇溶液進(jìn)行薄層色譜比較的結(jié)果，未見廢棄物色譜中有黃芩苷、大黃蒽醌 類及棘豆、訶子藥材的對應(yīng)斑點(diǎn)出現(xiàn)洗脫終點(diǎn)判定取大孔樹脂70%乙醇洗脫液20ml，水浴蒸干，殘?jiān)?ml70%乙醇 溶解，濾過，濾液加入鎂粉適量，鹽酸3-4滴，與隨行空白相比較，應(yīng)不顯黃酮類顏色反應(yīng)。此外，尚可用薄層色譜法以檢出黃酮類化合物與否，判定洗脫終點(diǎn)，方法如下對照品溶液的制備稱取在60°C真空干燥4小時的黃芩苷對照品適量，加甲醇制成 每Iml含2mg的溶液，作為對照品溶液。供試品溶液的制備取大孔樹脂70%乙醇洗脫液20ml，水浴蒸干，殘?jiān)?ml甲醇 溶解，作為供試品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄IVB)試驗(yàn)，吸取供試品溶液、對照 品溶液各10 μ 1，分別點(diǎn)于同一塊以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以正丁 醇-冰醋酸-水(6 1.5 2.5)為展開劑，展開，取出，晾干，噴灑I^FeCl3乙醇試液，供 試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，不得顯相同的暗綠色斑點(diǎn)。由試驗(yàn)及上表中可見1，水煎煮液用B、C、D、E法除雜質(zhì)后，有效成分中代表性化合物黃芩苷的含量均有 不同程度的損失；2，A、B 二法所得的浸膏含量高，但黃芩苷的含量低，故用量大，且因浸膏吸濕性較 強(qiáng)，制劑需要添加大量的輔料，是其明顯的缺點(diǎn)；3，C、D、E三法所得產(chǎn)品性質(zhì)大致相同，但C法在用等量溶劑洗脫時收得率較低，黃 芩苷的轉(zhuǎn)化率亦低。如增加洗脫溶劑用量，雖可提高收得率，但洗脫時間長，溶劑回收率低， 是其缺點(diǎn)；4，E法所得的產(chǎn)品與其它方法所得產(chǎn)品比較，水溶解度較差，由于所用乙醇濃度較 高，成本亦較高；5，與C、E法相比，D法具有產(chǎn)品收得率及黃芩苷轉(zhuǎn)化率均較高的優(yōu)點(diǎn)；6，C、D、E三法的廢棄水液中均未檢出處方藥材中的主要成分。經(jīng)分析廢液中主要成分為糖、無機(jī)鹽、色素、大分子的鞣質(zhì)聚合物等雜質(zhì)性成分。上述試驗(yàn)證明用大孔樹脂吸附法處理處方藥材的水煎煮液，既可除去其中的吸 濕性成分，又可使藥材中的有效成分富集，因此認(rèn)為用此法除雜質(zhì)是可行的。1. 1. 3大孔吸附樹脂工藝條件篩選1. 1. 3. 1大孔吸附樹脂類型的選擇根據(jù)處方藥材的有效成分黃酮類、酚酸類及蒽 醌苷類等化合物極性較大這一特征，選用非極性吸附樹脂D101、Diaion HP-20及弱極性吸 附樹脂D201進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果證明D101、Diaion HP-20兩種樹脂具有相似的吸附效果，所得 到的產(chǎn)品具有基本相同的薄層色譜，但DlOl樹脂系國內(nèi)產(chǎn)品，價格遠(yuǎn)較Diaion HP-20低 廉，適合工業(yè)生產(chǎn)及我國國情。D201樹脂對酚、酸等極性成分的吸附力較低，吸附量小，樹脂 用量大，洗脫時間長，溶劑耗量多，故不適用于處方藥材中有效成分富集。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，選 用DlOl大孔吸附樹脂。試驗(yàn)證明該樹脂用于本處方原料藥物制備的除雜質(zhì)工藝是可行的。1. 1. 3. 2JD-I (WLD)型大孔吸附樹脂資料
80090]JD-I (WLD)型大孔吸附樹脂屬DlOl型大孔吸附樹脂，其有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及參數(shù)如下
0091]1、JD-(WLD)型大孔吸附樹脂企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)文號Q/7144991-(B513902209)
0092]2、JD-I (WLD)型大孔吸附樹脂企業(yè)規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)
0093]名稱大孔吸附樹脂
0094]型號JD-I (WLD)
0095]結(jié)構(gòu)苯乙烯型共聚體
0096]交聯(lián)劑二乙烯苯
0097]致孔劑甲苯
0098]外觀乳白色或淡黃色純凈珠體
0099]氣味無異味
0100]極性非極性
0101]物理參數(shù)含水量(％ )彡70
粒度(0. 23-1. 25mm, % )彡95
堆積密度(干態(tài)，g/ml)0. 23-0. 32
濕視密度(g/ml)0. 62-0. 68
骨架密度(g/ml)1. 00-1. 20
比表面積(m2/g)350-450
平均孔徑(nm)35-65
孔隙率(％ )60. 0-68. 0
孔容(ml/g)1. 70-2. 20
樹脂殘留物量
a.渾濁試驗(yàn)吸附樹脂3倍量乙醇浸出液加等量蒸餾水不渾濁
b. 甲苯、二甲苯< 50ppm
C. 二乙烯苯及二乙基苯類< 40ppm
d.烷烴< Ippm
e.苯乙烯< Ippm
f.苯酚< Ippm
g.丙烯腈< Ippm
飽和吸附量^ 40mg/g
0120]其它性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，耐酸、堿，不溶于水和一般有機(jī)溶劑，對一般氧化、還原劑 和熱(< 150°C )均穩(wěn)定。
0121]1. 1. 3. 3D101大孔吸附樹脂吸附量與溫度的關(guān)系在不同溫度下考察了樹脂吸附量 與溫度的關(guān)系，三次試驗(yàn)結(jié)果列入下表
0122]表5溫度與吸附量的關(guān)系。C
由上表可見，隨藥液溫度的升高，DlOl大孔吸附樹脂對處方藥材水煎煮液中成分 的吸附能力降低。因此必須注意水煎煮液的溫度與樹脂的用量，以免因漏吸造成損失。通 常將煎煮液放置或調(diào)節(jié)至25°C以下為好。1. 1. 3. 4水洗液用量取水煎煮液5份，每份1L，分別通過5根相同的大孔樹脂吸附 柱，分別用藥材量1、2、3、4、5倍的水洗滌，繼以70%的乙醇洗脫，各柱的乙醇洗脫液減壓濃 縮后進(jìn)行薄層色譜比較。試驗(yàn)證明用4倍量的水洗滌吸附柱后所得到的洗脫物即具有穩(wěn)定 的薄層色譜，因此認(rèn)為用藥材量4倍的水洗滌吸附柱即可。1. 1. 3. 570%乙醇洗脫液用量用薄層色譜法進(jìn)行洗脫終點(diǎn)判定，證明用6倍量的 70%乙醇即可完成有效部位的洗脫，乙醇的耗損量約為25-30%。1. 1. 3. 6洗脫速度取處方藥材10kg，按最佳煎煮條件進(jìn)行煎煮，合并煎煮液，等分 5份，分別通過裝有4kg DlOl大孔樹脂的吸附柱，柱體分別用8L水洗滌后，以70%乙醇用 不同速度洗脫，并用薄層色譜以檢出黃芩苷判定洗脫終點(diǎn)，試驗(yàn)結(jié)果列入下表表6不同洗脫速度的影響 由上表可見流速慢時因解吸附比較完全，洗脫劑用量較少，隨著洗脫速度的加 快，因解吸附不完全，所需的溶劑量亦增加。因此，洗脫速度以每kg樹脂分鐘0. 02-0. 04L 為好。在中試生產(chǎn)中按IOOkg大孔樹脂計(jì)算，通常洗脫速度為每分鐘2-4L時，在90分鐘內(nèi) 即可洗脫完畢。在試驗(yàn)中亦發(fā)現(xiàn)因解吸附需要一定的時間，洗脫速度不可能無限增加，一般 在開始洗脫后流速會自動減慢。1. 1. 3. 7樹脂的預(yù)處理與再生1. 1. 3. 7. 1樹脂的預(yù)處理新樹脂通常按常規(guī)方法進(jìn)行預(yù)處理，即用丙酮或含5% 鹽酸的乙醇浸泡一周后，用水洗至中性即可使用。曾試用酸水或堿水代替丙酮或酸乙醇作 樹脂的預(yù)處理，結(jié)果樹脂的吸附能力差，除雜質(zhì)效果不佳。1. 1. 3. 7. 2樹脂的再生進(jìn)行了不同再生方法的比較。取玻璃柱6根，每根柱內(nèi)裝入 已預(yù)處理Dltll大孔吸附樹脂100g，并加入處方藥材水煎煮液使樹脂達(dá)到飽和狀態(tài)(用薄層 色譜及試管反應(yīng)檢查有漏吸出現(xiàn))，每柱用IOOml水洗滌后，1-5號柱用不同的再生方法進(jìn) 行處理，再生后的吸附柱再次進(jìn)行處方藥物水煎煮液的吸附，70%乙醇進(jìn)行洗脫，洗脫液濃
1縮、干燥后稱重。第6號柱不進(jìn)行再生和第二次吸附，以第一次洗脫物重量作為對照，試驗(yàn) 結(jié)果列入下表 表7大孔樹脂再生方法的比較 由上表可見1、酸水不能作為再生溶劑；2、堿水可以部分地除去柱上殘留的雜質(zhì)；3、酸乙醇能有效地樹脂進(jìn)行再生；4、堿液除去部分雜質(zhì)后再用酸乙醇處理不僅能有效地對樹脂進(jìn)行再生，且能減少
酸乙醇用量；5、丙酮能部分地除去柱上殘留的雜質(zhì)，但再生效果不如酸乙醇，且成本較高。綜上所述，可見再生方法以堿液+酸乙醇的方法最好，多次中試生產(chǎn)實(shí)踐也證明 該方法可行。1. 1.4濃縮與干燥由于采用大孔樹脂除雜質(zhì)工藝，水煎煮液不需進(jìn)行濃縮；乙醇 洗脫液則按常規(guī)采用減壓濃縮的方法進(jìn)行濃縮。對真空干燥及噴霧干燥二種方法進(jìn)行了比較，結(jié)果列入下表表8真空干燥與噴霧干燥的比較 由上表可見二種干燥方法所得的結(jié)果基本相同，說明均可作為本品的干燥方法。 真空干燥設(shè)備較為簡單，一般中藥廠均具備此條件，但所需的時間較長，且干燥后需要進(jìn)行 粉碎，產(chǎn)品色澤較深，是其缺點(diǎn)。噴霧干燥所得產(chǎn)品質(zhì)量較真空干燥為好，不需粉碎，粉末粒 度細(xì)，制備乳膏時易于攪勻，成品外觀均勻、細(xì)膩、色淺，美觀，是其優(yōu)點(diǎn)。故在有條件的藥 廠，提倡采用噴霧干燥法進(jìn)行干燥。由于原料藥物的穩(wěn)定與否，常和其水分的含量有關(guān)，為了減少其水分含量，對噴霧 干燥的條件進(jìn)行了研究，結(jié)果列入下表表9噴霧干燥條件的比較 由上表可見以含水量作為評價標(biāo)準(zhǔn)時，試驗(yàn)2、3的產(chǎn)品含水量均較低，但試驗(yàn)3 因相對密度較高，噴霧較困難，產(chǎn)品的質(zhì)量較1、2為差，故認(rèn)為試驗(yàn)2的條件較好。1. 1. 5中試生產(chǎn)按上述煎煮、除雜質(zhì)、濃縮、干燥等工藝進(jìn)行三批中試生產(chǎn)，結(jié)果列 入下表表10原料藥物中試生產(chǎn)結(jié)果(中間產(chǎn)品) *用于本試驗(yàn)的藥材中黃芩苷的含量為8. 33%。1.2制劑成型工藝研究1.2. 1劑型的選擇本發(fā)明藥物藥粉通過水煎、除雜質(zhì)、濃縮、干燥等工藝制得，有效成分水溶性良好， 且性質(zhì)穩(wěn)定。本發(fā)明藥物主要用于治療濕疹、接觸性皮炎、神經(jīng)性皮炎等皮膚病，在藏族地 區(qū)廣泛使用。原霜劑用凡士林為基質(zhì)，吸水性差，油膩性大，不易洗滌，且影響藥物的穿透和 吸收。針對本發(fā)明藥物的功效、用途和藥物特性，擬不改變藥物劑型，對原劑型的基質(zhì)進(jìn)行 了重新篩選。1.2. 2基質(zhì)種類的選擇對油脂性、水溶性、水包油(0/W)、油包水(W/0)乳劑型基質(zhì)制備軟膏進(jìn)行了篩選。1、油脂性基質(zhì)處方原料藥物Ig液體石蠟適量凡士林加至20g制法取原料藥物置研缽中，加入適量液體石蠟研成糊狀，分次加入凡士林，研勻 即得。2、水溶性基質(zhì)處方原料藥物l.Og甘油0. 4g明膠4. Og蒸餾水15. 5ml
制法取甘油、明膠、水混合后加熱溶解，冷卻后得凍狀物，于乳缽中加入原料藥 物，研勻即得。3、油包水型(W/0)乳膏基質(zhì)處方原料藥物1. OOg單硬脂酸甘油酯2. OOg石蠟2. OOg白凡士林 l.OOg液體石蠟10. OOg 司盤 400. IOg乳化劑0P0. IOg 對羥基苯甲酸乙酯0.02g蒸餾水5. OOml制法將單硬脂酸甘油酯、白凡士林、液體石蠟、司盤40、乳化劑OP加熱至80°C使 熔化，對羥基苯甲酸乙酯溶于水中，水相加熱并保持在80°C，將熔融的油相緩緩加入水相， 邊加邊攪拌至冷凝，即得油包水型乳劑型基質(zhì)，于乳缽中加入原料藥物研勻即得。4、水包油(W/0)型乳膏基質(zhì)處方原料藥物1. OOg 單硬脂酸甘油酯0. 40g
白凡士林2. 40g十八醇2. 40甘油1.40g十二烷基硫酸鈉0. 30g維生素CO. 20g尼泊金乙酯0. 04g蒸鎦水10. OOml制法將白凡士林、十八醇、單硬脂酸甘油酯加熱至70-80°C使基質(zhì)熔化，十二烷 基硫酸鈉、甘油、維生素C、尼泊金乙酯加水溶解并加熱至70-8(TC，在不斷攪拌下將水相緩 緩加入油相(70-80°C )，繼續(xù)攪拌至冷凝，即得0/W型乳劑型基質(zhì)，于乳缽中加入藥物研勻 即得。對以上四種基質(zhì)試驗(yàn)的結(jié)果顯示，油脂性基質(zhì)軟膏油膩性強(qiáng)，洗滌不便，且易污衣 物；水溶性基質(zhì)軟膏具有粘性強(qiáng)，不易涂布的缺點(diǎn)；油包水型乳膏基質(zhì)軟膏也有油膩性強(qiáng)， 不易洗滌，易污衣物，藥物不易釋放和吸收等缺點(diǎn)；水包油型乳膏基質(zhì)軟膏不油膩，易洗滌， 手感良好，有利于藥物在皮膚滲透和吸收，故認(rèn)為水包油型乳劑型基質(zhì)明顯優(yōu)于其它三種 基質(zhì)，因此，最后確定采用水包油(0/W)型乳膏基質(zhì)作為軟膏基質(zhì)。1.2. 3藥物加入方法的比較對原料藥物的加入方法進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)不同的加入方法對軟膏的質(zhì)量有明顯的 影響，試驗(yàn)結(jié)果證明原料藥物在乳膏形成初期(70-8(TC )加入，攪拌至冷凝，乳膏放置后 有少許水分析出，乳膏的色澤也不夠均勻；原料藥物于冷凝后的乳膏中加入，軟膏色澤均 勻，放置后無水分滲出。其原因可能是原料藥物浸膏在乳膏形成初期的較高溫度吸收水分， 破壞了乳膏的乳化層，從而影響乳膏的穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明藥物的制備方法宜先制備空白 基質(zhì)，然后加入原料藥物混勻。1. 2. 4處方組成及制備方法通過對不同基質(zhì)的比較研究，選用水包油型乳膏基質(zhì) 作為處方藥物的基質(zhì)，制劑處方組成及制備方法如下1)、處方組成油相白凡士林150g十八醇150g單硬脂酸甘油酯 20g
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水相十二烷基硫酸鈉 15g甘油75g維生素 CIOg尼泊金乙酯Ig蒸溜水630ml*原料藥物20g***，蒸鎦水在加熱過程中有部分因蒸發(fā)損失。**，原料藥物以收得率10%計(jì)算?；|(zhì)中十二烷基硫酸鈉為乳化劑，甘油為保濕劑，維生素C為抗氧劑，尼泊金乙酯 為抑菌劑。2)、制備方法將油相加熱至70-80°C使基質(zhì)熔化，水相于70-80°C加熱溶解，在不 斷攪拌下將水相緩緩加入油相(70-80°C )，繼續(xù)攪拌至基質(zhì)凝固(溫度約為30-40°C )，停 止攪拌，將少量空白基質(zhì)置軟膏板上，加入原料藥物研勻，逐步加入空白基質(zhì)，研勻，即得。2、制備方法2. 1工藝流程處方藥材加12倍水浸泡1小時，加熱煮沸2小時，取煎煮液，藥渣加入10倍量的水 再煎1次，合并煎煮液，濾過，濾液放冷，通過已處理好的DlOl大孔吸附樹脂柱，棄去流出的 水液，用藥材量4倍量的水洗滌吸附樹脂柱體，棄去洗滌液，用70 %的乙醇洗脫至無黃酮類 成分檢出(乙醇用量約為藥材量的4-5倍)。合并乙醇洗脫液，減壓濃縮，真空(或噴霧) 干燥，檢驗(yàn)，加入空白水包油型乳膏基質(zhì)，攪勻，分裝，即得。2. 2中試生產(chǎn)按照臨床試驗(yàn)用樣品制備的工藝連續(xù)試制了 3批“本發(fā)明藥物”，每批投料量為 3. 325kg，3批中試產(chǎn)品實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表表11中試生產(chǎn)結(jié)果 2. 3中試產(chǎn)品的質(zhì)量檢查3批中試產(chǎn)品按《中國藥典》現(xiàn)行版一部附錄工R軟膏劑項(xiàng)下質(zhì)量要求、按“藥品 標(biāo)準(zhǔn)草案”檢查，并進(jìn)行衛(wèi)生學(xué)檢查*，結(jié)果見下表。表12產(chǎn)品質(zhì)量檢查
14 以下通過藥效學(xué)試驗(yàn)證明本發(fā)明的有益效果。以下通過消炎、抑菌、止癢、免疫調(diào)節(jié)等四方面，選擇國內(nèi)外公認(rèn)的試驗(yàn)?zāi)Ｐ涂陀^ 評價其藥理作用，為臨床醫(yī)師進(jìn)行臨床研究時提供藥理學(xué)參考資料。藥品與試劑本發(fā)明藥物基質(zhì)，白色霜劑，不含藥物。10%本發(fā)明藥物(由實(shí)施例1制備)，淡 黃色霜劑，每IOOg霜含原生藥10g。20 %本發(fā)明藥物，淡褐黃色霜劑，每g含原生藥20g。 40%本發(fā)明藥物，褐黃色霜劑，每IOOg霜含原生藥40g。由本所藥化室羅澤淵研究員提供， 批號 990906。醋酸氟輕松軟膏津衛(wèi)藥準(zhǔn)字(1981)第001463號。規(guī)格10g :25mg/支。用法 外用，涂于患處，2-3次/日。天津藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號980807。冰黃膚樂軟膏(98)衛(wèi)藥準(zhǔn)字Z-031號。規(guī)格15g/支。主要成分大黃、姜黃、 硫磺、冰片等組成。具有祛風(fēng)燥濕、清熱解毒、殺蟲止癢等作用，用于神經(jīng)性皮炎、濕疹、足癬 及銀屑病等所致的皮膚瘙癢癥。用法·.外用，涂于患處，3次/日。西藏芝芝藥業(yè)有限公司 生產(chǎn)，批號980616。潔爾陰洗液(93)衛(wèi)藥準(zhǔn)字Z-32號。國家中成藥保密品種。處方組成蛇床子、苦 參、蒼術(shù)、黃柏等。規(guī)格60ml/瓶。清熱燥濕，殺蟲止癢。(1)主治婦女濕熱帶下。癥見陰 部瘙癢紅腫，帶下量多，色黃或如豆渣狀，口苦口干，尿黃便結(jié)，舌紅苔黃膩，脈弦數(shù)。適用于 霉菌性、滴蟲性及非特異性陰道炎。(2)用于下述皮膚病急性濕疹(濕熱型)、接觸性皮炎 (熱毒夾濕型)、體股癬(風(fēng)濕熱型)。成都恩威制藥有限公司生產(chǎn)，批號990813。左旋咪唑片川衛(wèi)藥準(zhǔn)字(1990)第005517號，規(guī)格25mg5100片，自貢第三制藥廠 生產(chǎn)，批號:970305o環(huán)磷酰胺片蘇衛(wèi)藥準(zhǔn)字(82)2358-1號。規(guī)格50mg/片，100片/瓶。南通第二制藥廠生產(chǎn)，批號980201。戊巴比妥鈉分析純，25g/瓶，符合BP 1958版，丹麥進(jìn)口分裝，中國醫(yī)藥公司上海 化學(xué)試劑采購供應(yīng)站，批號970213。注射用青霉素鈉規(guī)格80萬u/瓶，冀衛(wèi)藥準(zhǔn)字1995第000004號，華北制藥有限 公司產(chǎn)品，批號980725T。注射用硫酸鏈霉素規(guī)格100萬u/瓶，冀衛(wèi)藥準(zhǔn)字1995第000010號，華北制藥有 限公司產(chǎn)品，批號9809114。2. 4-二硝基氯苯CP級，25g/瓶，上海試劑一廠產(chǎn)品，批號981001。硫化鈉分析純，500g/瓶，成都化學(xué)試劑廠出品，批號980923。右旋糖酐40葡萄 糖注射液川衛(wèi)藥準(zhǔn)字(1981)第000747號，四川百訊制藥有限公司，批號990402。二甲苯500ml/瓶，分析純，成都化學(xué)試劑廠出品，批號980416。角叉菜膠規(guī)格IOg/瓶，沈陽藥學(xué)院提供，批號980801。印度墨汁生物染色劑，規(guī)格50ml/瓶，北京西中化工廠生產(chǎn)，批號980301。Alsever液(葡萄糖2. 05g，檸檬素鈉0. 8g，氯化鈉0. 42g，加蒸餾水至100ml。9 磅10分鐘滅菌備用)。血紅蛋白轉(zhuǎn)化液(都氏試劑，HiCH法，滬[G/95]衛(wèi)藥生證字第20號，上?？菩郎?物技術(shù)研究所提供，批號990702)。碳酸鈉分析純，500g/瓶，重慶化學(xué)試劑廠產(chǎn)品，批號971218。動物與菌株SD大鼠，一級合格，川實(shí)動管第90號，由四川省抗菌素研究所實(shí)驗(yàn)動物中心提供。昆明種小鼠，一級合格，川實(shí)動管第92號，由四川省抗菌素研究所實(shí)驗(yàn)動物中心 提供。NIH小鼠，一級合格，川實(shí)動管第117號，由衛(wèi)生部成都生物制品研究所實(shí)驗(yàn)動物 中心提供。豚鼠，一級合格，川實(shí)動管第98-2號，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院輸血研究所實(shí)驗(yàn)動物室提{共。菌株選擇皮膚病常見致病菌的標(biāo)準(zhǔn)菌株及臨床分離菌株16株。其中金黃色葡 萄球菌ATCC6538、大腸桿菌ATCC25922、綠膿桿菌ATCC27853、白色念珠菌ATCC10231、乙型 溶血性鏈球菌ATCC19615、克雷伯氏桿菌ATCC13833為國際公認(rèn)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)菌株，由四川省防 疫站細(xì)菌科提供。其余臨床菌株來源于四川省人民醫(yī)院或四川省防疫站的新近分離保存菌 株。實(shí)驗(yàn)儀器日本島津EB-3200D精密電子天平(精密度0. Olg)。上海第二天平儀器廠JN-B型精密扭力天平(0. 5精密度mg)。重慶試驗(yàn)設(shè)備廠CS213電熱培養(yǎng)箱。北京醫(yī)用離心機(jī)廠LD5-2A離心機(jī)。上海第三分析儀器廠722型光柵分光光度計(jì)。上海市第二五金廠501型超級恒溫水浴箱。日本島津UV-730半自動生化分析儀。
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大鼠足容積測定儀。記時鐘等。試驗(yàn)例1本發(fā)明藥物抗炎作用的試驗(yàn)1. 1本發(fā)明藥物對二甲苯致小鼠耳腫脹的影響(1)目的用二甲苯造成小鼠急性耳腫脹模型，通過測定致炎前后小鼠耳腫脹程 度來觀察本發(fā)明藥物的抗炎作用。(2)方法昆明種小鼠70只，雄性，體重18 22g，按體重隨機(jī)分成7組，每組10 只。設(shè)正常對照組(空白)、模型對照組(基質(zhì))和陽性對照組(西藥醋酸氟輕松軟膏、中 藥冰黃膚樂軟膏)，受試藥物3個劑量組(10%、20%、40%本發(fā)明藥物，S卩10、20、40g原生 藥/IOOg霜，分別相當(dāng)于臨床擬用濃度的0. 5、1、2倍)。將二甲苯20 μ 1滴于小鼠右耳， Imin后于小鼠右耳涂抹給藥一次，采用等重量不等濃度軟膏涂抹右耳給藥，給藥量0. 2g霜 /只。20min后用棉球輕輕拭去藥物并處死動物，用打孔器(直徑9mm)在左右耳相同部位 打取耳片，分別稱重，以兩耳片重量差值作為耳殼腫脹度。按照下式計(jì)算各組腫脹度和腫脹 抑制率，用t或t’檢驗(yàn)，比較各組間差異顯著性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α = 0. 05。腫脹度=右耳片重(mg)-左耳片重(mg) (3)結(jié)果由表1可見，本發(fā)明藥物所試3個劑量組小鼠耳殼腫脹度均顯著低于與 模型對照組，ρ < 0. 05或0. 01，表明本發(fā)明藥物對二甲苯致小鼠急性耳腫脹有抑制作用。表1本發(fā)明藥物對二甲苯所致小鼠急性耳腫脹的影響(5T±S ) 與模型對照組比較(t檢驗(yàn)或t，檢驗(yàn))*P > 0. 05 ；< 0. 05 ；< 0. 01.1. 2本發(fā)明藥物對角叉菜膠誘發(fā)大鼠足爪腫脹的影響(1)目的選擇在注入后2-4小時腫脹達(dá)峰值的中效致炎劑角叉菜膠局部注射誘 發(fā)大鼠足爪腫脹，該模型的特點(diǎn)是致炎局部P G合成增加，并與血管活性物質(zhì)和激肽類一起 誘發(fā)水腫。通過測量致炎前后大鼠足腫脹容積的變化來觀察本發(fā)明藥物的抗炎作用。
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(2)方法SD大鼠70只，雄性，體重120 150g，按體重隨機(jī)分成7組，每組10只。 設(shè)正常對照組(空白)、模型對照組(基質(zhì))和陽性對照組(西藥醋酸氟輕松軟膏、中藥冰黃 膚樂軟膏)，受試藥物3個劑量組(10%、20%、40%本發(fā)明藥物，即10、20、40g原生藥/IOOg 霜，分別相當(dāng)于臨床擬用濃度的0. 5、1、2倍)。采用等重量不等濃度軟膏涂抹左后肢給藥， 給藥量0. 5g霜/只，首日間給藥2次(隔4小時)，次日上午給大鼠左后足跖腱膜下注射
角叉菜膠0. Iml致炎，然后立即涂抹給藥一次。采用大鼠足爪容積測定儀測定致炎前和 致炎后不同時間(間隔1 2小時一次，連續(xù)5次)大鼠足爪容積，并按照下式計(jì)算腫脹抑 制率(％ )。結(jié)果用t檢驗(yàn)比較各組間差異顯著性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α = 0. 05。 (3)結(jié)果由表2可知，角叉菜膠局部注射誘發(fā)大鼠1 8小時足爪腫脹高峰時， 本發(fā)明藥物3個劑量組大鼠足爪腫脹度明顯低于對照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著性(P <0. 05 或< 0. 01)，表明本發(fā)明藥物對角叉菜膠局部注射誘發(fā)大鼠足爪腫脹有抑制作用。表2本發(fā)明藥物對角叉菜膠誘發(fā)大鼠足爪腫脹的影響() 注()內(nèi)數(shù)值為腫脹抑制率(％ )與模型對照組比較(t檢驗(yàn)或t，檢驗(yàn)):*P>0. 05;**P<0. 05 ； * * * P < 0. 01.5. 1. 3本發(fā)明藥物對小鼠棉球肉芽腫形成的影響(1)目的棉球植入小鼠體內(nèi)可引起結(jié)締組織增生，該模型可觀察本發(fā)明藥物對抗炎癥后期結(jié)締組織增殖作用。(2)方法昆明種小鼠62只，雄性，體重23 27g，按體重隨機(jī)分成6組，每組 10-11只。設(shè)模型對照(基質(zhì))和陽性藥物對照組(西藥醋酸氟輕松軟膏、中藥冰黃膚樂 軟膏)，受試藥物3個劑量組(10%、20%、40%本發(fā)明藥物，即10、20、40g原生藥/IOOg霜， 分別相當(dāng)于臨床擬用濃度的0.5、1、2倍)。腹腔注射戊巴比妥鈉30mg/kg麻醉小鼠，仰臥固 定，碘酒、酒精消毒下腹部皮膚，沿腹中線剪開長約0. 5cm切口，將2個滅菌棉球(每個棉球 重10mg，高壓滅菌，分別滴加800u/ml青霉素和650u/ml各0. 05ml，50°C烘干)分別植入小 鼠左、右蹊部皮下。術(shù)后當(dāng)日開始采用等容積不等濃度軟膏涂抹蹊部給藥(對照組涂抹基 質(zhì))，給藥量0.2g霜/只，每日2次，連續(xù)8天。末次給藥后Ih頸椎移位處死動物，將棉球 連同周圍結(jié)締組織一起取出，剔除脂肪組織，置于55°C烘箱24hr烘干，冷卻后稱重，減去原 棉球重量，即得肉芽腫重量，肉芽腫重量以mg(肉芽腫)/100g(體重)表示。結(jié)果用t檢驗(yàn) 比較各組間差異顯著性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α =0.05。表3本發(fā)明藥物對小鼠棉球肉芽腫形成的影響() 與模型組比較(t 檢驗(yàn)或 t，檢驗(yàn))* P >0.05; **P<0. 05 ； * * * P < 0. 01.(3)結(jié)果由表3可見，本發(fā)明藥物所試三個劑量組棉球肉芽腫重量低于與對照組 肉芽腫重量，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異非常顯著，而且具有一定的量效差異趨勢，可認(rèn)為該藥可抑制棉球 肉芽組織的形成，對該炎癥模型有抗炎作用。試驗(yàn)例2本發(fā)明藥物抑菌作用的試驗(yàn)2. 1本發(fā)明藥物對皮膚常見致病菌生長的影響(1)目的選擇皮膚病常見致病菌的標(biāo)準(zhǔn)菌株及臨床分離菌株，用試管法觀察本 發(fā)明藥物所含浸膏的抑菌作用。(2)試驗(yàn)方法精確稱取本發(fā)明藥物浸膏粉2. Og(每克相當(dāng)于原生藥10. 6g)，加蒸 餾水定容至15. 62ml，使成濃度為128mg/ml的混懸藥液，沸水浴加熱15分鐘，4°C冷藏備用。 試驗(yàn)時取混懸液0. 5ml用肉湯作對倍稀釋，使?jié)舛确謩e為64、32、16、8、4、2、lmg/ml。試驗(yàn)菌 按營養(yǎng)要求接種于普通瓊脂平板或血液瓊脂平板，37°C培養(yǎng)18小時，刮取少量細(xì)菌苔乳化 于肉湯(鏈球菌用血清肉湯)，比濁校正其濃度，再作10萬倍稀釋，使終濃度相當(dāng)于IO4Cfu/ ml肉湯。最小抑菌濃度(MIC)測定采用試管液體二倍稀釋法，試驗(yàn)菌液每管加量0. 5ml，原 藥終濃度32、16、8、4、2、1、0. 5mg/ml。由于中藥顏色較深且渾濁，無法直接觀察，37 °C培養(yǎng)過夜后，每管各取一接種環(huán)轉(zhuǎn)種瓊脂平板(鏈球菌轉(zhuǎn)血平板)，以觀察每支管的生長情況。同 時設(shè)菌液肉湯對照和原藥空白對照、陽性藥物(潔爾陰洗液)對照。(3)由表4可見，本發(fā)明藥物對皮膚病常見致病菌金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球 菌、乙型溶血性鏈球菌、白色念珠菌、大腸桿菌、克雷伯氏菌、綠膿桿菌均有明顯的抑制作 用，抑菌作用強(qiáng)度順序(由大到小)克雷伯氏菌>黃色葡萄球菌=綠膿桿菌=表皮葡萄球 菌 > 白色念珠菌 > 乙型溶血性鏈球菌 > 大腸桿菌。表4本發(fā)明藥物體外最小抑菌濃度(MIC)測定結(jié)果 試驗(yàn)結(jié)論本發(fā)明藥物皮膚局部給藥可顯著抑制二甲苯所致小鼠急性耳腫脹和角叉菜膠所 致大鼠足跖腫脹，對小鼠棉球肉芽腫形成有抑制作用。本發(fā)明藥物對皮膚病常見致病菌金 黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌、白色念珠菌、大腸桿菌、克雷伯氏菌、綠 膿桿菌等16株臨床及標(biāo)準(zhǔn)菌株均有明顯的抑制作用均有明顯的抑制作用，抑菌作用強(qiáng)度 順序(由大到小)克雷伯氏菌>黃色葡萄球菌=綠膿桿菌=表皮葡萄球菌>白色念珠菌 >乙型溶血性鏈球菌>大腸桿菌。本發(fā)明藥物能顯著還能對抗組胺所致豚鼠皮膚局部瘙 癢，對右旋糖酐致小鼠全身瘙癢的有一定抑制作用趨勢。此外，本發(fā)明藥物還對DNCB所致 小鼠皮膚遲發(fā)性超敏反應(yīng)引起的耳殼腫脹有顯著的對抗作用，并能提高正常小鼠單核巨噬細(xì)胞吞噬功能，但對正常小鼠溶血素抗體生成無明顯影響。試驗(yàn)例3本發(fā)明藥物臨床試驗(yàn)一、本發(fā)明藥物臨床試驗(yàn)人數(shù)439例二、診料標(biāo)準(zhǔn)1、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)亞急性濕疹(1)病史①常系急性濕疹治療不及時或治療失當(dāng)致病程遷延所致。②自覺有不同程度的瘙癢。(2)體征①界于急性和慢性濕疹之間階段。②皮損炎癥較輕，以丘疹，結(jié)痂，鱗屑為主，僅有少量丘皰疹或小水皰或輕度糜爛 滲出。2、中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)濕熱證主癥皮膚浸潤、滲出、結(jié)痂、紅斑，伴有瘙癢、灼熱；次癥心煩，口渴，尿黃，大便干；舌脈舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈滑。具備主癥，兼見次癥中1項(xiàng)或1項(xiàng)以上，參照舌脈可辨證為本證。3、皮損瘙癢程度0分無瘙癢。2分偶有瘙癢，不影響日常生活。4分陣發(fā)性瘙癢，時重時輕，影響睡眠。6分劇烈瘙癢，嚴(yán)重影響睡眠和工作。4、皮損形態(tài)紅斑程度0分無。1分輕度，隱約可見。2分中度，比較明顯，顏色較紅。3分重度，非常明顯，顏色鮮紅。丘疹程度0分無。1分輕度，散在，略突起，顏色微紅。2分中度，較密集，明顯突起，顏色紅。3分重度，非常密集不可數(shù)，明顯突起，顏色鮮紅。水皰程度0分無。1分輕度，散在，隱約可見。2分中度，較密集，或互相融合。3分重度，非常密集，融合成片。滲出程度0分無。1分輕度，點(diǎn)狀散在，隱約可見。
2分中度，比較多，容易透過紙巾。3分重度，很多，呈水珠狀。糜爛程度0分無。1分輕度，點(diǎn)狀散在。2分中度，點(diǎn)片狀，部分互相融合。3分重度，非常明顯的大片糜爛面。結(jié)痂程度0分無。1分輕度，散在細(xì)小的薄痂。2分中度，較多淡黃色痂皮。3分重度，較多互相融合的較厚黃痂。5、靶皮損面積靶皮損面積=靶皮損的最大長度X最大寬度(cm2)0分皮損完全消退。1分皮損面積減少彡75 %。2分彡30%皮損面積減少< 75%。3分皮損面積未減少或< 30% (治療前靶皮損面積均為3分)。注不能以面部濕疹作為靶皮損。6、中醫(yī)證候評分標(biāo)準(zhǔn)主癥皮膚癥狀/體征參照上述評分標(biāo)準(zhǔn)；次癥心煩0分無；1 分有。口 渴0 分無；1 分有。尿黃0分無；1 分有。大便干0分無；1 分有。舌脈不計(jì)分。7、入選標(biāo)準(zhǔn)①符合亞急性濕疹診斷；②中醫(yī)辨證為濕熱證；③皮損局限或面積<體表面積20% ；三、試驗(yàn)過程試驗(yàn)組試驗(yàn)例1制備的本發(fā)明藥物霜劑，外用，薄涂患處，3次/曰。臨床試驗(yàn)有效性評價指標(biāo)1、皮損總評分(皮損瘙癢程度+皮損形態(tài)+靶皮損面積)用藥前、用藥7天、用 藥14天進(jìn)行評定。2、中醫(yī)證候療效用藥前、用藥7天、用藥14天進(jìn)行中醫(yī)證候積分評定。
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3、皮膚各項(xiàng)癥狀、體征變化用藥前、用藥7天、用藥14天進(jìn)行皮膚各項(xiàng)癥狀、體征 變化評定。4、靶皮損部位照相用藥前、用藥14天進(jìn)行靶皮損部位照相。其中，F(xiàn)AS(Full Analysis Set)指全分析集；PPS (Per ProtocolSet)指符合方 案數(shù)據(jù)集。小結(jié)亞急性濕疹皮損總評分變化情況，本發(fā)明藥物霜劑可以治療亞急性濕疹皮損，其 作用不劣于冰黃膚樂軟膏，F(xiàn)AS、PPS結(jié)論一致。FAS結(jié)果治療7天后亞急性濕疹皮損總評 分試驗(yàn)組平均下降4. 38士3. 40分，對照組下降4. 23士3. 72分，兩組相對基線的變化均有 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0. 05)。兩組治療7天后亞急性濕疹皮損總評分與基線差值的比較，差別 無統(tǒng)計(jì)學(xué)意(P > 0. 05)。治療14天后亞急性濕疹皮損總評分試驗(yàn)組平均下降8. 37士5. 11 分，對照組下降7. 75士5. 60分，各組相對基線的變化均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05)。治療 14天后兩組亞急性濕疹皮損總評分相對基線變化差值(試驗(yàn)組-對照組)的最小二乘均 數(shù)為-0. 954 (-1. 976,0. 068)?？紤]治療、中心、基線作用的協(xié)方差分析結(jié)果表明，兩組治療 14天后亞急性濕疹皮損總評分相對基線變化差值的比較，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0. 05)。 考慮治療、中心、基線、治療和中心交互作用的協(xié)方差分析結(jié)果表明，治療與中心的交互作 用項(xiàng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0. 10)。PPS結(jié)果治療7天后亞急性濕疹皮損總評分試驗(yàn)組平均 下降4. 67士3. 27分，對照組下降4. 77士3. 43分，兩組相對基線的變化均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05)。兩組治療7天后亞急性濕疹皮損總評分與基線差值的比較，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意(P > 0. 05)。治療14天后亞急性濕疹皮損總評分試驗(yàn)組平均下降8. 88士4. 79分，對照組下降 8. 71 士5. 01分，各組相對基線的變化均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0. 05)。治療14天后兩組亞急性 濕疹皮損總評分相對基線變化差值(試驗(yàn)組-對照組)的最小二乘均數(shù)為-0. 548 (-1. 509， 0.413)?？紤]治療、中心、基線作用的協(xié)方差分析結(jié)果表明，兩組治療14天后亞急性濕疹 皮損總評分相對基線變化差值的比較，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05)?？紤]治療、中心、基 線、治療和中心交互作用的協(xié)方差分析結(jié)果表明，治療與中心的交互作用項(xiàng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P > 0. 10)。PPS 與 FAS 結(jié)果相似。中醫(yī)證候療效，本發(fā)明藥物霜劑具有改善亞急性濕疹濕熱證的作用，其療效不劣 于冰黃膚樂軟膏，F(xiàn)AS、PPS結(jié)論一致。FAS結(jié)果治療14天后試驗(yàn)組的臨床痊愈率16. 3%, 顯效率27.3%，有效率40. 5 %，無效率16.0% ；對照組的臨床痊愈率9.3%，顯效率26. 2 %， 有效率42. 1%，無效率22. 4%。扣除中心間效應(yīng)的CMH卡方檢驗(yàn)表明，試驗(yàn)組與對照組中 醫(yī)證候療效等級綜合比較，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0. 05)。PPS結(jié)果治療14天后試驗(yàn)組 的臨床痊愈率17. 3%，顯效率29. 0%，有效率42. 3%，無效率11. 4%;對照組的臨床痊愈率 10. 4%，顯效率29. 2%，有效率45. 8%，無效率14. 6%。扣除中心間效應(yīng)的CMH卡方檢驗(yàn) 表明，試驗(yàn)組與對照組中醫(yī)證候療效等級綜合比較，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0. 05)。PPS與 FAS結(jié)果相似。單項(xiàng)皮膚癥狀/體征療效本發(fā)明藥物霜劑具有治療亞急性濕疹各單項(xiàng)皮膚癥狀 /體征(瘙癢程度、紅斑程度、丘疹程度、水皰程度、滲出程度、糜爛程度、結(jié)痂程度、靶皮疹 面積)的作用，其中，本發(fā)明藥物霜劑治療靶皮損面積的作用優(yōu)于冰黃膚樂軟膏，F(xiàn)AS和PPS 結(jié)論一致。治療其他各項(xiàng)單項(xiàng)皮膚癥狀/體征的作用不劣于冰黃膚樂軟膏。①瘙癢程度FAS結(jié)果治療14天后，試驗(yàn)組的消失率39. 6%，好轉(zhuǎn)率44. 2%，不變率16. 3% ；對照組的 消失率33.6%，好轉(zhuǎn)率43.0%，不變率23.4%。兩組等級綜合比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0. 05)。PPS結(jié)果治療14天后，試驗(yàn)組的消失率42. 0%，好轉(zhuǎn)率46. 3%，不變率11. 7%;對 照組的消失率37. 5%，好轉(zhuǎn)率46. 9%，不變率15. 6%。兩組等級綜合比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義(P > 0. 05)。PPS與FAS結(jié)果相似。②紅斑程度FAS結(jié)果治療14天后，試驗(yàn)組的消失 率27. 6%，好轉(zhuǎn)率46. 0%，不變率26. 4% ；對照組的消失率19. 6%，好轉(zhuǎn)率47. 7%，不變率 32. 7%。兩組等級綜合比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0. 05)。PPS結(jié)果治療14天后，試驗(yàn)組 的消失率29. 3 %，好轉(zhuǎn)率48. 5 %，不變率22. 1 % ；對照組的消失率21.9%，好轉(zhuǎn)率52. 1 %， 不變率26. 0%。兩組等級綜合比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0. 05)。PPS與FAS結(jié)果相似。③ 丘疹程度FAS結(jié)果治療14天后，試驗(yàn)組的消失率40.8%，好轉(zhuǎn)率33. 1%，不變率26. 1%; 對照組的消失率33. 3%，好轉(zhuǎn)率32. 4%，不變率34. 3%。兩組等級綜合比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué) 意義(P>0. 05)。PPS結(jié)果治療14天后，試驗(yàn)組的消失率42.9%，好轉(zhuǎn)率34. 1%，不變率 23. 0%;對照組的消失率37. 2%，好轉(zhuǎn)率36. 2%，不變率26. 6%。兩組等級綜合比較差別無 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0. 05)。PPS與FAS結(jié)果相似。④水皰程度FAS結(jié)果治療14天后，試驗(yàn)組 的消失率69. 0 %，好轉(zhuǎn)率13. 2 %，不變率17. 8 % ；對照組的消失率58. 2 %，好轉(zhuǎn)率11. 9 %， 不變率29.9%。兩組等級綜合比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PPS結(jié)果治療14天 后，試驗(yàn)組的消失率72. 1 %，好轉(zhuǎn)率13. 3%，不變率14. 5% ；對照組的消失率67. 2%，好轉(zhuǎn) 率13. 8%，不變率19. 0%。兩組等級綜合比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0. 05)。PPS與FAS 結(jié)果相似。⑤滲出程度FAS結(jié)果治療14天后，試驗(yàn)組的消失率73.3%，好轉(zhuǎn)率10.5%， 不變率15. 8% ；對照組的消失率61.4%，好轉(zhuǎn)率11.4%，不變率27. 1%。兩組等級綜合比 較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0. 05)。PPS結(jié)果治療14天后，試驗(yàn)組的消失率76. 2%，好轉(zhuǎn) 率10. 5%，不變率13. 3%;對照組的消失率66. 7%，好轉(zhuǎn)率12. 7%，不變率20. 6%。兩組等 級綜合比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0. 05)。⑥糜爛程度FAS結(jié)果治療14天后，試驗(yàn)組的 消失率70. 1 %，好轉(zhuǎn)率14. 9 %，不變率14. 9 % ；對照組的消失率59. 7 %，好轉(zhuǎn)率12. 9 %，不 變率27.4%。兩組等級綜合比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PPS結(jié)果治療14天后， 試驗(yàn)組的消失率73.3%，好轉(zhuǎn)率15.8%，不變率11.0% ；對照組的消失率65. 5%，好轉(zhuǎn)率 14. 5%，不變率20. 0%。兩組等級綜合比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0. 05)。PPS與FAS結(jié) 果相似。⑦結(jié)痂程度在FAS結(jié)果治療14天后，試驗(yàn)組的消失率41.0%，好轉(zhuǎn)率21.7%， 不變率37. 3% ；對照組的消失率32. 5%，好轉(zhuǎn)率21.7%，不變率45.8%。兩組等級綜合比 較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05)。在PPS 治療14天后，試驗(yàn)組的消失率43.2%，好轉(zhuǎn)率 23. 1%，不變率33. 8% ；對照組的消失率37. 5%，好轉(zhuǎn)率25. 0%，不變率37. 5%。兩組等 級綜合比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0. 05)。PPS與FAS結(jié)果相似。⑧靶皮疹面積FAS結(jié) 果治療14天后，試驗(yàn)組的消失率19. 9%，好轉(zhuǎn)率50. 0%，不變率30. 1 % ；對照組的消失率 10.3%,好轉(zhuǎn)率49. 5%，不變率40. 2%。兩組等級綜合比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0. 05)。 PPS結(jié)果治療14天后，試驗(yàn)組的消失率21.2%，好轉(zhuǎn)率52.8%，不變率26. 1% ；對照組的 消失率11.5%，好轉(zhuǎn)率54.2%，不變率34.4%。兩組等級綜合比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0. 05)。PPS與FAS結(jié)果相似。 瘙癢起效時間、消失時間的比較表明，在治療亞急性濕疹瘙癢癥狀方面，本發(fā)明藥 物霜劑與冰黃膚樂軟膏相比，具有起效快、癥狀消失快的特點(diǎn)。①治療14天瘙癢起效時間FAS結(jié)果試驗(yàn)組平均為4. 84士2. 72天，對照組平均為6. 11 士3. 12天。PPS結(jié)果試驗(yàn)組平 均為4. 84士2. 72天，對照組平均為6. 15士3. 12天。兩組差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0. 05)， PPS與FAS結(jié)果相似。生存分析比較，試驗(yàn)組中位瘙癢起效時間為4天，對照組為6天，兩 組差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0. 05)。②治療14天瘙癢消失時間FAS結(jié)果試驗(yàn)組平均為 8. 45士3. 23天，對照組平均為9. 95士3. 27天。兩組差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0. 05)，PPS與 FAS結(jié)果一致。生存分析比較，試驗(yàn)組中位瘙癢消失時間為8天，對照組為10天，兩組差別 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0. 05)。以上結(jié)果表明，本發(fā)明藥物具有消炎、抑菌、止癢以及一定的免疫調(diào)節(jié)等多種有利 于濕疹的作用，可用于治療急性、亞急性濕疹、慢性濕疹急性發(fā)作引起的皮疹和瘙癢，藥效 明顯，質(zhì)量穩(wěn)定，可控性強(qiáng)，為臨床提供了一種新的選擇。


附圖為本發(fā)明藥物制備工藝流程圖。
權(quán)利要求
一種治療濕疹皮炎的外用藥物組合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料藥制備而成的外用藥劑黃芩27 81份、棘豆27 81份、大黃19 57份、訶子27 81份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療濕疹皮炎的外用藥物組合物，其特征在于它是由下述 重量配比的原料藥制備而成的外用藥劑黃芩54份、棘豆54份、大黃38份、訶子54份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療濕疹皮炎的外用藥物組合物，其特征在于它是由 黃芩、棘豆、大黃、訶子的水或有機(jī)溶劑提取物為活性成分，加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔 助性成分制備而成的外用藥劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療濕疹皮炎的外用藥物組合物，其特征在于所述的外用 藥劑是霜劑、膏藥、橡膠膏劑、外用噴霧劑、涂膜劑、貼膏劑、糊劑或巴布膏劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療濕疹皮炎的外用藥物組合物，其特征在于所述的外用 藥劑中每制劑單位含黃芩苷的重量百分含量不低于0. 2%。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的治療濕疹皮炎的外用藥物組合物，其特征在于所述的 霜劑中的基質(zhì)為水包油型基質(zhì)。
7.一種制備權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的治療濕疹皮炎的外用藥物組合物的方法，其 特征在于它包括下述步驟a、稱取下述重量配比的原料藥黃芩27-81份、棘豆27-81份、大黃19-57份、訶子27-81份；b、加水浸泡，加熱煮沸，取煎煮液；藥渣再加水煎煮，合并煎煮液，濾過，濾液放冷；c、將濾液通過已處理好的大孔吸附樹脂柱，棄去流出的水液，用水洗滌柱體，棄去洗滌 液，用60-90%的乙醇洗脫至無黃酮類成分檢出；合并乙醇洗脫液，減壓濃縮，干燥，再加入 藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學(xué)上常用的外用制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的外用藥物組合物的制備方法，其特征在于所述的大孔吸附 樹脂為DlOl型大孔吸附樹脂。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的外用藥物組合物的制備方法，其特征在于c步驟所述的乙醇 洗脫為70%的乙醇洗脫。
10.權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的外用藥物組合物在制備急性、亞急性濕疹、慢性濕疹 急性發(fā)作引起的皮疹和瘙癢的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療濕疹皮炎的外用藥物組合物，它是由下述重量配比的原料藥制備而成的外用藥劑黃芩27-81份、棘豆27-81份、大黃19-57份、訶子27-81份。本發(fā)明還提供了該外用藥物組合物的制備方法和用途。本發(fā)明藥物對濕疹和皮炎，包括接觸性皮炎、過敏性皮炎、自敏性皮炎、傳染性濕疹樣皮炎等均具有很好的療效。
文檔編號A61P17/00GK101926858SQ200910059789
公開日2010年12月29日 申請日期2009年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月26日
發(fā)明者占堆 申請人:西藏自治區(qū)藏醫(yī)院