專利名稱：依普利酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)，具體涉及抗高血壓藥依普利酮新的制備方法。
背景技術(shù)：
依普利酮(Eplerenone)，英文化學(xué)名(7 a , 11 a , 17 a )_9, ll-epoxy-17-hydroxy-3-oxo-pregn-4-ene-7, 21-dicarboxylic acid, y-lactone, 7-methyl ester，是一種抗高血壓藥。主要用于治療原發(fā)性高血壓擠心肌梗塞后的心力衰竭，其作用機(jī)理為通過與醛固酮受體結(jié)合，阻斷腎 素_血管緊張素_醛固酮系統(tǒng)中的醛固酮，從而發(fā)揮降低血壓的作用。 依普利酮現(xiàn)有的依普利酮制備方法，一般是以三烯酮(式I)為原料，與二乙基氰化鋁或氰 化鈉反應(yīng)生成7-CN(式II)，然后經(jīng)還原氧化反應(yīng)得到7-C00H(式III)，式III經(jīng)甲基化反
應(yīng)得到式IV，甲基化試劑可以是重氮甲烷、硫酸二甲酯或碘甲烷。如下反應(yīng)所示 式IV經(jīng)9(11)環(huán)氧化反應(yīng)得到依普利酮
專利US4559332描述了以式IV為原料的環(huán)氧化反應(yīng)制備依普利酮，該環(huán)氧化反應(yīng) 采用三氯乙腈、過氧化氫體系。但是，該專利沒有描述所得產(chǎn)品的質(zhì)量，包括如何進(jìn)行純化寸。專利US6887991及US2008/0234478A1中報(bào)道了如按照US4559332方法進(jìn)行環(huán)氧
化制備依普利酮，所得產(chǎn)品會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)V及雜質(zhì)VI， 本發(fā)明人按照US4559332環(huán)氧化方法進(jìn)行過試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)使用該方法得到的依普利 酮質(zhì)量確實(shí)差，用HPLC方法檢測(cè)依普利酮含量?jī)H約為75%，而且極難純化。在US6887991 中也沒有提到如何純化去除相關(guān)雜質(zhì)，而US2008/0234478A1給出了明確的方法，即通過乙 酸酐酯化方法形成衍生物，然后通過重結(jié)晶除去雜質(zhì)，但是該處理方法的收率僅約40%，而 且其單項(xiàng)雜質(zhì)僅控制在0.2%以下。不宜用于規(guī)?；a(chǎn)因此，需要尋找一種適合于工業(yè)化生產(chǎn)并能得到高質(zhì)量、高收率的依普利酮制備 方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計(jì)一種適合于工業(yè)化 生產(chǎn)，并能得到高質(zhì)量、高收率的依普利酮制備方法。本發(fā)明人進(jìn)行了大量實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，按照US4559332環(huán)氧化方 法，其之所以會(huì)產(chǎn)生大量雜質(zhì)，是由于反應(yīng)體系的氧化性太強(qiáng)，從而導(dǎo)致反應(yīng)物結(jié)構(gòu)上的其 它基團(tuán)破壞或產(chǎn)生各種不需要的氧化副反應(yīng)。本發(fā)明人嘗試降低反應(yīng)體系的氧化活性，通過加入具有還原性的或能與過氧化物
產(chǎn)生絡(luò)合的物質(zhì)進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)尿素、硫脲都能起到良好的抑制作用。
同時(shí)發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)在一定的緩沖鹽體系能得到更好的效果。本發(fā)明提供了一種依普利酮的制備方法。該方法包括下列步驟(1)于溶劑中，副反應(yīng)抑制劑存在的條件下，在三氯乙腈、氧化劑及磷酸鹽緩沖體 系中，17a-羥基-3-酮-Y-內(nèi)酯-孕甾-4，9(11)_ 二烯_7a，21_ 二羧酸甲酯IV進(jìn)行雙
鍵選擇性環(huán)氧化制備依普利酮粗品，反應(yīng)式如下 (2)依普利酮粗品重結(jié)晶得到依普利酮精品。本發(fā)明所用的氧化劑為過氧化氫或間氯過氧苯甲酸。氧化劑的用量與式IV化合 物的摩爾比為10 35 1，最佳用量為27 32 1。所述副反應(yīng)抑制劑為(NH2)2CX，其 中X為0的尿素或X為S的硫脲。副反應(yīng)抑制劑的用量與式IV化合物的摩爾比為0. 5 2 1，其最佳用量為0.9 1.1 1所述三氯乙腈作為氧轉(zhuǎn)移載體，即三氯乙腈與雙氧水作用，形成中間態(tài)過氧化劑， 再與式IV化合物進(jìn)行雙鍵選擇性氧化，其用量與式IV化合物的摩爾比為1 10 1，其最 佳用量為6 9 1。一般在反應(yīng)初期加入量與式IV化合物的摩爾比為5 6 1，在反 應(yīng)進(jìn)行12小時(shí)后，需適當(dāng)補(bǔ)加，其補(bǔ)加量與式IV化合物的摩爾比為1 3 1。所述緩沖鹽為磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀或磷酸二氫鉀一種或多種組 合。緩沖鹽的用量與式IV化合物的摩爾比為1 10 1，其最佳用量為2 3 1。氧化反應(yīng)的溶劑為二氯甲烷或氯苯。溶劑用量與式IV化合物的比例為10 30 1(V/W)，其最佳用量為 20 25 1(V/W)。氧化反應(yīng)的溫度可在0°C -50°C，其中在20-40°C更佳。氧化反應(yīng)的時(shí)間為24 48小時(shí)。本發(fā)明重結(jié)晶使用丙酮或丁酮作溶劑，通過溶劑加熱回流溶解依普利酮粗品，再 經(jīng)濃縮去除溶劑結(jié)晶得到依普利酮精品，其用量為依普利酮粗品重量的10倍量W/W。本發(fā)明所述的原料均可通過市售得到。按照本發(fā)明所述方法可得到高純度依普利酮，純度可達(dá)99. 5%，收率可達(dá)87%。本發(fā)明方法簡(jiǎn)單可行，為依普利酮的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)提供了一條高質(zhì)量低成本 的制備方法。
具體實(shí)施例方式通過以下具體實(shí)施方法將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。實(shí)施例1
在一個(gè)帶有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)的250ml三頸瓶中加入二氯甲烷200ml，磷酸氫二鉀 8. 5g，三氯乙腈15ml，尿素1. 5g，室溫滴加30%雙氧水75g，混合物加熱回流4小時(shí)，冷卻 至30°C，再加入17 a-羥基-3-酮-Y -內(nèi)酯-孕甾_4，9 (11)-二烯_7a，21-二羧酸甲酯 (式IV) 10g，在35 40°C保溫反應(yīng)，在12小時(shí)后再加入三氯乙腈2ml，至TLC檢測(cè)反應(yīng)完 全。分出有機(jī)層，水層用20ml 二氯甲烷返萃，合并二氯甲烷層，用3%焦亞硫酸鈉洗滌至無 氧化性，再用水100ml洗滌，有機(jī)層減壓濃干，加入丙酮60ml結(jié)晶過濾，得依普利酮粗品，再 用丁酮重結(jié)晶，得到依普利酮成品8. 7g，純度為99. 5%。實(shí)施例2在一個(gè)帶有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)的250ml三頸瓶中加入二氯甲烷200ml，磷酸氫二鉀 8. 5g，三氯乙腈15ml，尿素0. 75g，室溫滴加30%雙氧水75g，混合物加熱回流4小時(shí)，冷卻 至30°C，再加入17 a-羥基-3-酮-Y -內(nèi)酯-孕甾_4，9 (11)-二烯_7a，21-二羧酸甲酯 (式IV) 10g，在35 40°C保溫反應(yīng)，在12小時(shí)后加入三氯乙腈2ml，至TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。 分出有機(jī)層，水層用20ml 二氯甲烷返萃，合并二氯甲烷層，用3%焦亞硫酸鈉洗滌至無氧化 性，再用水100ml洗滌，有機(jī)層減壓濃干，加入丙酮60ml結(jié)晶過濾，得依普利酮粗品，再用丙 酮重結(jié)晶，得到依普利酮成品7. 6g，純度為98. 3%。實(shí)施例3在一個(gè)帶有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)的250ml三頸瓶中加入二氯甲烷200ml，磷酸氫二鉀 8. 5g，三氯乙腈15ml，硫脲1. 5g，室溫滴加30%雙氧水75g，混合物加熱回流4小時(shí)，冷卻 至30°C，再加入17 a-羥基-3-酮-Y -內(nèi)酯-孕甾_4，9 (11)-二烯_7a，21-二羧酸甲酯 (式IV) 10g，在35 40°C保溫反應(yīng)，在12小時(shí)后加入三氯乙腈2ml，至TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。 分出有機(jī)層，水層用20ml 二氯甲烷返萃，合并二氯甲烷層，用3%焦亞硫酸鈉洗滌至無氧化 性，再用水100ml洗滌，有機(jī)層減壓濃干，加入丙酮60ml結(jié)晶過濾，得依普利酮粗品，再用丁 酮重結(jié)晶，得到依普利酮成品8. 2g，純度為99. 13%。
權(quán)利要求
一種依普利酮的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)于溶劑中，副反應(yīng)抑制劑存在的條件下，在三氯乙腈、氧化劑及磷酸鹽緩沖體系中，17α-羥基-3-酮-γ-內(nèi)酯-孕甾-4，9(11)-二烯-7α，21-二羧酸甲酯IV進(jìn)行雙鍵選擇性環(huán)氧化制備依普利酮粗品；反應(yīng)式如下(2)依普利酮粗品重結(jié)晶得到依普利酮精品。F2009100493510C0000011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述氧化劑為過氧化氫或間氯過氧苯甲酸；氧 化劑的用量與式IV化合物的摩爾比為10 35 1，最佳用量為27 32 1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述副反應(yīng)抑制劑為(NH2)2CX，當(dāng)X為0時(shí)為尿 素或當(dāng)X為S時(shí)為硫脲；副反應(yīng)抑制劑的用量與式IV化合物的摩爾比為0.5 2 1，最 佳用量為0.9 1.1 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述三氯乙腈的用量與式IV化合物的摩爾比 為1 10 1，最佳用量為6 9 1;所述三氯乙腈在反應(yīng)初期加入量與式IV化合物的 摩爾比為5 6 1，在反應(yīng)進(jìn)行12小時(shí)后，補(bǔ)加量與式IV化合物的摩爾比為1 3 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述緩沖鹽為磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫 二鉀或磷酸二氫鉀一種或多種組合；緩沖鹽的用量與式IV化合物的摩爾比為1 10 1， 最佳用量為2 3 1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述氧化反應(yīng)的溶劑為二氯甲烷或氯苯；溶劑 用量與式IV化合物的比例為10 30 1V/W，最佳用量為20 25 1V/W。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述氧化反應(yīng)的溫度為0°C-50°C，最佳為 20-40°C ；氧化反應(yīng)的時(shí)間為24 48小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述步驟(2)重結(jié)晶使用丙酮或丁酮作溶劑，其 用量為依普利酮粗品重量的10倍量W/W。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種依普利酮的制備方法。該方法包括下列步驟(1)于溶劑中，副反應(yīng)抑制劑存在的條件下，在三氯乙腈、氧化劑及磷酸鹽緩沖體系中，17α-羥基-3-酮-γ-內(nèi)酯-孕甾-4，9(11)-二烯-7α，21-二羧酸甲酯IV進(jìn)行雙鍵選擇性環(huán)氧化，制得依普利酮粗品；(2)依普利酮粗品重結(jié)晶得到依普利酮精品。按本發(fā)明方法可得到高純度依普利酮，純度可達(dá)99.5％，收率高達(dá)87％，宜于規(guī)模型工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P9/12GK101863951SQ20091004935
公開日2010年10月20日 申請(qǐng)日期2009年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月15日
發(fā)明者洪香仙, 褚定軍 申請(qǐng)人:浙江省天臺(tái)縣奧銳特藥業(yè)有限公司;上海奧銳特國際貿(mào)易有限公司