專利名稱：：一組頭孢烷酸與精氨酸的組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一組頭孢烷酸與精氨酸組成的組合物，屬于藥物制備
技術領域：
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背景技術：
：頭孢類抗生素是一類使用非常廣泛的抗生素，頭孢烷酸是其活性成分，一般水溶性不好，所以廣泛使用其鈉鹽如頭孢唑林鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、頭孢尼西鈉、頭孢替坦二鈉等，均在體內水解成頭孢烷酸而起作用。其中頭孢唑林鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢尼西鈉國內已廣泛使用，頭孢替坦二鈉正在開發(fā)，國內上述品種大都采用凍干法生產。頭孢唑林鈉屬第一代頭孢類抗菌素，化學名為(6RJR)-3-[[(5-甲基l,3,4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(lH-四唑-l-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽，其活性成分為頭孢唑林酸，化學名(6RJR)-3-[[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(111-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。頭孢唑林鈉溶媒結晶析出后含結晶水，存在多晶型，易失水轉化，不穩(wěn)定，專利CN03123813.0和CN200510016123.5介紹了螯合結構和五水結晶的頭孢唑林鈉，但結晶條件苛刻，難以準確控制，生產成功率不高。因此工業(yè)上廣泛采用凍干法，強制去除水分，制備無菌頭孢唑林鈉。頭孢呋辛鈉屬第二代頭孢菌素類抗生素，化學名稱(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亞氨基)乙酰氨基-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽。其活性成分為頭孢呋辛酸，化學名稱(6R，7Ry7-[2-呋喃基(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。頭孢呋辛鈉的現有主要問題是顏色易變，專利CN200910036828.1對此有描述。為保證產品質量，頭孢呋辛鈉制劑需在冷處保存，導致儲運很不方便，使用受到限制，而實際上其顏色變化和成鹽有很大的關系。頭孢孟多酯鈉屬第二代頭孢類抗菌素，化學名稱7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)一3-[d—甲基"H-四唑一5基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽，其活性成份為頭孢孟多酯酸，化學名稱7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(l-甲基-lH-四唑-5基)硫甲萄-3-頭孢烯-4-羧酸。頭孢孟多酯的缺點是其制劑需混合約5%的碳酸鈉才能使用，專利CN200810009182.3方法有所描述和改進。但碳酸鈉是無機鹽，比重大，混合均勻比較困難，更易因比重差異，在運輸過重中受震動而使碳酸鈉沉底o頭孢尼西鈉屬第二代頭孢抗菌素，化學名為(6R，7R)-7-[(R)-a羥基苯乙酰胺]-8-氧代-3-[[[1-磺酸甲基-lH-四唑-5-基]硫代]甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽，其活性成份為頭孢尼西酸，化學名(6R，7R)-7-[(R)-a羥基苯乙酰胺]-8-氧代-3-[[[l-磺酸甲基-lH-四唑-5_基]硫代]甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。頭孢尼西鈉從溶媒中析出后，水份和有機溶媒的含量高，真空干燥無法去除，導致其很不穩(wěn)定。工業(yè)上也是采用凍干法，強制去除水分和溶劑殘留，制備無菌頭孢尼西鈉。對此，專利CN200710074674.6有所提及。頭孢替坦鈉屬第三代頭孢抗菌素，化學名稱(7儀)-7-[[4-(氨基甲?；?羧基-亞甲基)-l,3-二硫雜環(huán)丁烷-2-甲?；鵠氨基]-7-甲氧基-3-[(l-甲基四唑-5-基)硫甲萄-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽，其活性成份為頭孢替坦酸，化學名稱(7R)"7-[[4-(氨基甲?；?羧基-亞甲基H，3，二硫雜環(huán)丁烷-2-甲?；鵠氨基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。頭孢替坦鈉可成鹽從溶媒中析出，但水份和有機溶媒的含量比較高，真空干燥無法去除，導致其不穩(wěn)定。工業(yè)上采用凍干法，強制去除水分和溶劑殘留，制備無菌頭孢替坦鈉。對此，專利CN200610025523.7有所提及。頭孢類抗生素因其結構的特點，在酸性環(huán)境中相對比較穩(wěn)定，堿性環(huán)境中不穩(wěn)定，容易發(fā)生降解，因此頭孢烷酸比頭孢垸酸形成的鈉鹽一般更為穩(wěn)定。但活性成份頭孢烷酸水溶性均不好且呈酸性，與弱堿性的精氨酸組合后溶于水中，精氨酸起助溶和酸堿調節(jié)作用，能比較快的將其頭孢烷酸溶解，得到的溶液接近中性，顏色淺、澄清，可直接用于注射。上述活性成份頭孢烷酸也可以使用其它助溶劑，如常用的無菌碳酸鈉，但溶解時產氣，使用不方便，而且溶解時容易導致溶液顏色發(fā)黃，可能與碳酸鈉溶解放熱及鈉離子的存在有關。且碳酸鈉屬無機鹽比重比較大，和頭孢烷酸混合后，如遇震動容易沉底，而精氨酸不存在此問題。專利CN200710026319.1和CN200710026320.4介紹了系列頭孢的有機胺鹽和氨丁三醇鹽，以取代頭孢鈉鹽。其有機胺鹽提到了精氨酸鹽，但它是成鹽，與本發(fā)明有著本質的區(qū)別本發(fā)明是頭孢烷酸和精氨酸的組合物，是頭孢烷酸和精氨酸的物理混合，CN200710026319.1和CN200710026320.4介紹的是頭孢和有機胺發(fā)生化學反應，形成了一系列頭孢的一種新的有機胺鹽。發(fā)明目的本發(fā)明的目的在于提供一組頭孢烷酸與精氨酸的組合物，既保留頭孢烷酸良好抗菌活性的特點，又解決了頭孢垸酸溶解性差的問題，適合直接分裝成注射用制劑，按本發(fā)明實例制得的制劑，經穩(wěn)定性考察，相對比原鈉鹽制劑，明顯質量更穩(wěn)定，有臨床實用意義。本發(fā)明組合物解決了活性成份頭孢烷酸不溶水的問題，加入精氨酸做助溶劑，可直接溶解于水溶液中使用；并解決了上述頭孢類現在廣泛使用的鈉鹽雖易溶于水但不太穩(wěn)定的問題，可明顯提高產品的穩(wěn)定性；上述組合物不含鈉離子，適合特殊人群使用；還解決了上述頭孢類現有鈉鹽制劑具體存在的一些問題如頭孢唑林鈉、頭孢尼西鈉、頭孢替坦—鈉采用凍干法制備，無菌或熱原容易超標，晶型不好穩(wěn)定性差，水份不容易控制的缺點；頭孢呋辛鈉溶液顏色易超標；頭孢孟多酯鈉需加入少量碳酸鈉難混勻易沉底等具體問題。
發(fā)明內容本發(fā)明提供一種適宜大規(guī)模工業(yè)化生產、產品質量高和更穩(wěn)定的頭孢烷酸精氨酸組合物。其特征是組合物中的頭孢烷酸包括頭孢唑林酸、頭孢呋辛酸、頭孢孟多酯酸、頭孢尼西酸、頭孢替坦酸，精氨酸與上述中的一種組合而成組合物。具體步驟如下在無菌環(huán)境中，按照處方比例稱取粒度、比重合適的無菌精氨酸與頭孢烷酸無菌原料藥，倒入混合機內。按照混粉標準操作規(guī)程進行混粉操作，混合均勻后，出料，分包裝，然后轉移至無菌制劑分裝車間，按規(guī)格用抗生素玻璃瓶分裝成單支包裝。具體實施例方式下面通過實施例進一步闡述本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。實施例l頭孢唑林酸精氨酸組合物的制備無菌環(huán)境下取無菌頭孢唑林酸35.8kg與無菌精氨酸14.2kg，置混合機內混合均勻后，出料，鋁桶包裝。然后轉移至無菌制劑分裝車間，按規(guī)格分裝至抗生素玻璃瓶中，得制劑成品。實施例1的頭孢唑林酸精氨酸制劑與市售頭孢唑林鈉制劑進行加速試驗(溫度4(TC，濕度75%恒溫恒濕箱中)，按2005版《中國藥典》注射用頭孢唑林鈉項下方法檢測，試驗l個月后的檢測結果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結果表明本發(fā)明頭孢唑林酸精氨酸制劑比頭孢唑林鈉制劑更穩(wěn)定。實施例2頭孢呋辛酸精氨酸組合物的制備無菌環(huán)境下取無菌頭孢呋辛酸35.5kg與無菌精氨酸14.5kg，置混合機內混合均勻后，出料，鋁桶包裝。然后轉移至無菌制劑分裝車間，按規(guī)格分裝至抗生素玻璃瓶中，得制劑成品。實施例2的頭孢呋辛酸精氨酸制劑，與市售頭孢呋辛鈉制劑進行加速試驗(溫度4(TC，濕度75%恒溫恒濕箱中)，按2005版《中國藥典》注射用頭孢呋辛鈉項下方法檢測，試驗1個月后的檢測結果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結果表明本發(fā)明頭孢呋辛酸精氨酸制劑比頭孢呋辛鈉制劑更穩(wěn)定。實施例3頭孢孟多酯酸精氨酸組合物制備無菌環(huán)境下取無菌頭孢孟多酯酸36.7kg與無菌精氨酸13.3kg，置混合機內混合均勻后，出料，鋁桶包裝。然后轉移至無菌制劑分裝車間，按規(guī)格分裝至抗生素玻璃瓶中，得制劑成品。實施例3的頭孢孟多酯酸精氨酸制劑，與市售頭孢孟多酯鈉進行加速試驗(溫度4(TC，濕度75%恒溫恒濕箱中)，按注射用頭孢孟多酯鈉質量標準項下方法檢測，試驗1個月后的檢測結果如下-<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>結果表明本發(fā)明頭孢孟多酯酸精氨酸制劑比頭孢孟多酯鈉制劑更穩(wěn)定。實施例4頭孢尼西酸精氨酸組合物制備無菌環(huán)境下取無菌頭孢尼西酸30.5kg與無菌精氨酸19.5kg，置混合機內混合均勻后，出料，鋁桶包裝。然后轉移至無菌制劑分裝車間，按規(guī)格分裝至抗生素玻璃瓶中，得制劑成品。實施例4的頭孢尼西酸精氨酸制劑，與市售頭孢尼西鈉進行加速試驗(溫度40°C，濕度75%恒溫恒濕箱中)，按注射用頭孢尼西鈉質量標準項下方法檢測，試驗1個月后的檢測結果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>結果表明本發(fā)明頭孢尼西酸精氨酸制劑比頭孢尼西鈉制劑更穩(wěn)定。實施例5無菌頭孢替坦酸精氨酸組合物制備無菌環(huán)境下取無菌頭孢替坦酸31kg與無菌精氨酸19kg,置混合機內混合均勻后，出料，鋁桶包裝。然后轉移至無菌制劑分裝車間，按規(guī)格分裝至抗生素玻璃瓶中，得制劑成品。實施例5的頭孢替坦酸精氨酸制劑，與頭孢替坦鈉進行加速試驗(溫度4(TC，濕度75%恒溫恒濕箱中)，參照《中國藥典》及頭孢替坦鈉文獻報道的有關方法檢測，試驗1個月后的檢測結果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>結果表明本發(fā)明頭孢替坦酸精氨酸制劑比頭孢替坦鈉制劑更穩(wěn)定。權利要求1、本發(fā)明涉及的是一組頭孢烷酸與精氨酸的組合物，其特征是組合物中的頭孢烷酸包括頭孢唑林酸、頭孢尼西酸、頭孢替坦酸、頭孢呋辛酸、頭孢孟多酯酸，上述中的一種與精氨酸組合而成組合物。2、根據權利要求1所述一組頭孢垸酸與精氨酸的組合物，其特征是頭孢唑林酸與精氨酸的組合物，組合物的重量比為l:0.371:0.57，其較佳重量比為l:0.39。3、根據權利要求1所述一組頭孢烷酸與精氨酸的組合物，其特征是頭孢呋辛酸與精氨酸的組合物，組合物重量比為1:0.391:0.62，其較佳重量比為1:0.41。4、根據權利要求l所述一組頭孢烷酸與精氨酸的組合物，其特征是頭孢孟多酯酸與精氨酸的組合物，組合物重量比為l:0.341:0.52，其較佳重量比為l:0.36。5、根據權利要求1所述一組頭孢烷酸與精氨酸的組合物，甚f征是頭孢尼西酸與精氨酸的組合物，組合物的重量比為l:0.581:0.80，其較佳重量比為l:0.64。6、根據權利要求1所述一組頭孢垸酸與精氨酸的組合物，其特征是頭孢替坦酸與精氨酸的組合物，組合物重量比為1:0.541:0.76，其較佳重量比為1:0.61。全文摘要本發(fā)明涉及的是一組頭孢烷酸與精氨酸的組合物，其特征是組合物中的頭孢烷酸包括頭孢唑林酸、頭孢呋辛酸、頭孢孟多酯酸、頭孢尼西酸、頭孢替坦酸，上述頭孢烷酸中的一種與精氨酸組合而成的組合物。具體制備步驟如下在無菌環(huán)境中，按照處方比例稱取粒度、比重合適的無菌精氨酸與上述頭孢烷酸無菌原料藥，倒入混合機內，按照混粉標準操作規(guī)程進行操作，混合均勻后，出料，分裝。上述組合物解決了上述頭孢類藥物現廣泛使用的鈉鹽制劑具體存在的一些問題如晶型差、溶液顏色易超標、無菌或熱原容不合格，水分難控制，穩(wěn)定性不好等，預計本發(fā)明有重要的臨床應用價值。文檔編號A61K31/546GK101653443SQ200910044149公開日2010年2月24日申請日期2009年8月18日優(yōu)先權日2009年8月18日發(fā)明者周革文,蓓唐申請人:長沙京天生物醫(yī)藥科技有限公司