專利名稱：醋氯芬酸雙層滲透泵控釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及醋氯芬酸雙層滲透泵控釋片及其 制備方法。
背景技術(shù)：
醋氯芬酸(acedofenac)是一種新型口服強(qiáng)效非甾體抗炎藥，化學(xué)名為 2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酰氧基乙酸，用于治療骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、并行性骨關(guān)節(jié) 炎等引起的疼痛和炎癥。醋氯芬酸為雙氯芬酸鈉的衍生物，通過(guò)抑制環(huán)氧 酶降低炎痛部位前列腺素的生物合成及通過(guò)抑制脂氧酶降低白三烯、緩激 肽等炎癥介質(zhì)滲出，減輕局部的炎癥反應(yīng)、組織的充血腫脹，減輕炎癥遞 質(zhì)致炎致痛的增敏作用，從而生產(chǎn)抗炎鎮(zhèn)痛作用。1992年首次在西班牙上 巿，1997年在英國(guó)、美國(guó)上巿。
目前有關(guān)醋氯芬酸劑型多為普通片、膠嚢等，未見(jiàn)涉及本發(fā)明的醋氯芬 酸雙層滲透泵控釋片的研究報(bào)道。
醋氯芬酸口服吸收完全，生物利用度達(dá)99%， 1.25-3小時(shí)達(dá)血藥濃度峰 值，生物半衰期為4-4.3小時(shí)。在臨床上，醋氯芬酸常規(guī)給藥劑量為每曰 200毫克，分2-3次服藥。普通口服制劑血藥濃度波動(dòng)大，病人依從性差， 不利于臨床治療，開(kāi)發(fā)其一曰一次的控釋制劑則符合臨床發(fā)展的需要。以 滲透壓為主要釋藥動(dòng)力的滲透泵型控釋制劑，由于片劑內(nèi)外在設(shè)計(jì)時(shí)間里 能維持恒定的滲透壓差，為片劑內(nèi)遇水溶解或均勻混懸的藥物以零級(jí)釋放 提供了恒定的釋藥動(dòng)力。藥物的恒速釋放有效地避免了體內(nèi)血藥濃度的峰 谷現(xiàn)象，減少了因峰濃度導(dǎo)致的藥物副作用，同時(shí)也提高了患者的順應(yīng)性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供醋氯芬酸雙層滲透泵控釋片及其制備方法，該 控釋片中的藥物的恒速釋放有效地避免了體內(nèi)血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，減少
了因峰濃度導(dǎo)致的藥物副作用，同時(shí)也提高了患者的順應(yīng)性；且以零級(jí)速 率釋藥，局部濃度較低，可減少和胃腸道粘膜直接接觸的藥物量，降低胃 腸道刺激性。
本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的
本發(fā)明由含有醋氯芬酸的片芯和包裹在片芯外帶有釋藥孔的半透包衣 膜組成，所述的片芯組成為醋氯芬酸200mg,混懸劑100mg 300mg, 滲透壓活性物質(zhì)10mg-50mg，潤(rùn)滑劑0.5mg~2mg;助推層組成為溶脹 劑50mg 150mg,滲透壓活性物質(zhì)5mg~ 30mg;半透包衣膜組成為半透 性高分子材料10g 20g溶解于500ml丙酮中，水溶性致孔劑2g 5g溶解 于20ml蒸餾水中；包衣膜重量為片芯重量的5%~10%;在包衣片的含藥
層側(cè)用激光或機(jī)械鉆打釋藥孔。
所述的混懸劑選自分子量為100000 ~ 600000的聚氧乙烯和/或聚乙烯吡 唂烷酮和/或阿拉伯膠和/或海藻酸鈉和/或羥丙甲纖維素中的一種或幾種。所述的滲透壓活性物質(zhì)選自氯化鈉和/或氯化鉀和/或硫酸鎂和/或硫酸 鈉和/或蔗糖和/或乳糖和/或甘露醇和/或木糖醇中的一種或幾種。
所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂和/或滑石粉和/或微粉硅膠中的 一 種或幾
所述的溶脹劑選自分子量為4000000-7000000的聚氧乙烯中的一種或 幾種。
所述的半透性高分子材料選自醋酸纖維素和/或乙基纖維素和/或丙烯酸 樹脂和/或聚氧乙烯和/或聚乙烯醇中的一種或幾種。
所述的致孔劑選自平均分子量為1500~6000的聚乙二醇中的一種或幾
°醋氯芬酸雙層滲透泵控釋片的制備方法包括以下步驟 (l)將醋氯芬酸、混懸劑、滲透壓活性物和潤(rùn)滑劑過(guò)80目篩，按處方量 稱取以上物質(zhì)，將含藥層和助推層分別混合均勻，粉末直接壓制得片芯；
(2) 按處方量稱取半透性高分子材料和水溶性致孔劑，并分別溶解于 處方量的丙酮和蒸餾水中，二者混合均勻形成包衣液，片芯置包衣鍋內(nèi)以 一定壓力噴霧包衣，包衣參數(shù)為噴霧速度5~6ml/min,鍋內(nèi)溫度4(TC, 包衣鍋轉(zhuǎn)速45 50r/min,至滿足增重后將包衣片置鼓風(fēng)干燥箱內(nèi)以除去殘 余溶劑；
(3) 在包衣片的含藥層側(cè)用激光或機(jī)械鉆打直徑為0.5 1.0mm的孑L, 即得醋氯芬酸雙層滲透泵控釋片。
醋氯芬酸治療關(guān)節(jié)炎等慢性疾病，需長(zhǎng)期用藥，并且藥物半衰期短， 普通口服制劑需頻繁給藥，每曰服用2-3次。將醋氯芬酸制備成滲透泵控 釋片后，每曰只需用藥l次，顯著提高了患者的順應(yīng)性，并且降低了漏服 率。醋氯芬酸為非甾體抗炎藥，主要副作用為對(duì)胃腸道的刺激。緩控釋制 劑廣泛用于降低胃腸道副作用的發(fā)生，將醋氯芬酸制備成滲透泵控釋片后， 以零級(jí)速率釋藥，局部濃度較低，可減少和胃腸道粘膜直接接觸的藥物量， 降低胃腸道刺激性。


圖1為實(shí)施例1的醋氯芬酸雙層滲透泵控釋片的體外累積14小時(shí)釋放 百分?jǐn)?shù)-時(shí)間曲線。
圖2為實(shí)施例2的醋氯芬酸雙層滲透泵控釋片的體外累積14小時(shí)釋放 百分?jǐn)?shù)-時(shí)間曲線。
圖3為實(shí)施例3的醋氯芬酸雙層滲透泵控釋片的體外累積14小時(shí)釋放 百分?jǐn)?shù)-時(shí)間曲線。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1 片芯處方
含藥員
醋氯芬酸 200mg 聚氧乙烯 250mg蔗糖 50mg 硬脂酸鎂 lmg
助推層
聚氧乙烯 70mg 乳糖 15mg
半透包衣膜處方
醋酸纖維素 20g 聚乙二醇 4g
溶解包衣膜材料的溶劑處方
丙酮 500mL 蒸餾水 20mL
制備工藝.
將處方量的藥物、分子量為300000的聚氧乙烯、蔗糖、硬脂酸鎂過(guò)80 目篩，混合均勻，將處方量的分子量為7000000的聚氧乙烯、乳糖過(guò)80 目篩，混合均勻，使用11號(hào)沖兩次加壓即得片芯。將醋酸纖維素與平均分 子量為2000的聚乙二醇分別溶解于丙酮和水中并混合均勻，用包衣鍋對(duì)片 芯進(jìn)行包衣，增重為7%,包衣完畢后在烘箱中4(TC固化12小時(shí)。然后在 包衣片含藥層側(cè)用機(jī)械鉆制備一個(gè)1.0亳米直徑釋藥小孔即得醋氯芬酸雙 層滲透泵控釋片。 實(shí)施例2 片芯處方
含藥層
酸 200mg 鈉 200mg
40mg 鎂 lmg
助推層
聚氧乙烯 90mg 氯化鈉 10mg
半透包衣膜處方
乙基纖維素 20g
聚乙二醇 4g 溶解包衣膜材料的溶劑處方
丙酮 500mL
蒸餾水 20mL
制備工藝
將處方量的藥物、海藻酸鈉、氯化鈉、硬脂酸鎂過(guò)80目篩，混合均勻， 將處方量的分子量為4000000的聚氧乙烯、氯化鈉過(guò)80目篩，混合均勻，
芬酸鈉酸
氯藻化脂
醋海氯硬使用11號(hào)沖兩次加壓即得片芯。將乙基纖維素與平均分子量為6000的聚 乙二醇分別溶解于丙酮和水中并混合均勻。用包衣鍋對(duì)片芯進(jìn)行包衣，增 重為8%,包衣完畢后在烘箱中4(TC固化12小時(shí)。然后在包衣片含藥層側(cè) 用機(jī)械鉆制備一 0.8亳米直徑釋藥小孔即得醋氯芬酸雙層滲透泵控釋片。 實(shí)施例3 片芯處方
含藥層
酸 200mg 膠 150mg
10mg 膠 2mg
助推層
聚氧乙烯 140mg
乳糖 25mg 半透包衣膜處方
醋酸纖維素 12g
丙烯酸樹脂 6
聚乙二醇 4g 溶解包衣膜材料的溶劑處方
丙酮 500mL
蒸餾水 20mL
牽!j備工藝
將處方量的藥物、阿拉伯膠、甘露醇、微粉硅膠過(guò)80目篩，混合均勻, 將處方量的分子量為5000000的聚氧乙烯、乳糖過(guò)80目篩，混合均勻，使 用12號(hào)沖兩次加壓即得片芯。將醋酸纖維素、丙烯酸樹脂與平均分子量為 4000的聚乙二醇分別溶解于丙酮和水中并混合均勻，用包衣鍋片芯進(jìn)行包 衣，增重為8%,包衣完畢后在烘箱中4(TC固化12小時(shí)。然后在包衣片含 藥層側(cè)用機(jī)械鉆制備一 0.6亳米直徑釋藥小孔即得醋氯芬酸雙層滲透泵控 釋片。 實(shí)施例4:
醋氯芬酸雙層滲透泵控釋片的體外累積釋放度測(cè)定
按照《中國(guó)人民共和國(guó)藥典》2005年版二部釋放度測(cè)定方法第一法, 釋放介質(zhì)為900mL pH7.4磷酸鹽緩沖液，轉(zhuǎn)速100 rmin' i，介質(zhì)溫度 (37±0.5)°C 。分別于2,4，6，8,10，12和14h取樣5mL,同時(shí)補(bǔ)充等體積同溫釋放 介質(zhì)。過(guò)0.8pm微孔濾膜后適當(dāng)稀釋，以釋放介質(zhì)為空白，于275nm處測(cè)定 吸收度，計(jì)算累積釋放度。
附圖l,圖2和圖3分別表示的是按照實(shí)施例l，例2和例3制備的醋氯 芬酸雙層滲透泵片的體外累積14小時(shí)釋放百分?jǐn)?shù)-時(shí)間曲線，結(jié)果表明本 發(fā)明雖然為難溶性藥物制成單層滲透泵制劑，但是醋氯芬酸釋藥完全，達(dá) 到了 80%以上。
芬伯醇硅
氯拉露粉
醋阿甘微
權(quán)利要求
1、一種醋氯芬酸雙層滲透泵控釋片，它由含有醋氯芬酸的片芯和包裹在片芯外帶有釋藥孔的半透包衣膜組成，其特征在于所述的片芯由含藥層和助推層組成，每片含藥層組成為醋氯芬酸200mg，混懸劑100mg～300mg，滲透壓活性物質(zhì)10mg～50mg，潤(rùn)滑劑0.5mg～2mg；助推層組成為溶脹劑50mg～150mg，滲透壓活性物質(zhì)5mg～30mg；所述的半透包衣膜每100片組成為半透性高分子材料10g～20g溶解于500ml丙酮中，水溶性致孔劑2g～5g溶解于20ml蒸餾水中；包衣膜重量為片芯重量的5％～10％；所述的釋藥孔在片的含藥層側(cè)，孔徑為0.5mm～1.0mm。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋氯芬酸雙層滲透泵控釋片，其特征在于 所述的含藥層混懸劑選自分子量為100000 ~600000的聚氧乙烯和/或聚乙烯吡!各烷酮和/或阿拉伯膠和/或海藻酸鈉和/或羥丙甲纖維素中的一種或幾 種。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的醋氯芬酸雙層滲透泵控釋片，其特征在于 所述的滲透壓活性物質(zhì)選自氯化鈉和/或氯化鉀和/或硫酸鎂和/或硫酸鈉和/ 或蔗糖和/或乳糖和/或甘露醇和/或木糖醇中的一種或幾種。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋氯芬酸雙層滲透泵控釋片，其特征在于 所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂和/或滑石粉和/或微粉硅膠中的 一 種或幾種。
5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋氯芬酸雙層滲透泵控釋片，其特征在于 所述的溶脹劑選自分子量為4000000 ~ 7000000的聚氧乙烯中的一種或幾 種。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋氯芬酸雙層滲透泵控釋片，其特征在于 所述的半透性高分子材料選自醋酸纖維素和/或乙基纖維素和/或丙烯酸樹 脂和/或聚氧乙烯和/或聚乙烯醇中的一種或幾種。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的醋氯芬酸雙層滲透泵控釋片，其特征在于 所述的水溶性致孔劑選自平均分子量為1500-6000的聚乙二醇中的一種或
8、 一種如權(quán)利要求1所述的醋氯芬酸雙層滲透泵控釋片的制備方法， 其特征在于包括以下歩驟(1) 將含藥層成分醋氯芬酸、混懸劑、滲透壓活性物和潤(rùn)滑劑以及助 推層成分混懸劑、滲透壓活性物分別過(guò)80目篩，按處方量稱取以上物質(zhì)， 混合均勻，將粉末直接壓制得片芯；(2) 按處方量稱取半透性高分子材料和水溶性致孔劑，并分別溶解于處 方量的丙酮和蒸餾水中，二者混合均勻形成包衣液，片芯置包衣鍋內(nèi)以一 定壓力噴霧包衣，包衣參數(shù)為噴霧速度5~6ml/min,鍋內(nèi)溫度4CTC,包 衣鍋轉(zhuǎn)速45 ~ 50r/min,至滿足增重后將包衣片置鼓風(fēng)干燥箱內(nèi)以除去殘余 溶劑；(3) 在包衣片含藥層的一側(cè)用激光或機(jī)械鉆打直徑為0.5 1.0mm的孔，即得醋氯芬酸雙層滲透泵控釋片。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，提供了一種醋氯芬酸雙層滲透泵控釋片及其制備方法。該滲透泵制劑由含有醋氯芬酸的片芯和包裹在片芯外帶有釋藥孔的半透包衣膜組成，片芯由含有醋氯芬酸的藥層和助推層組成，藥層組成為醋氯芬酸200mg，混懸劑100mg～300mg，滲透壓活性物質(zhì)10mg～50mg，潤(rùn)滑劑0.5mg～2mg；助推層組成為溶脹劑50mg～150mg，滲透壓活性物質(zhì)5mg～30mg；半透包衣膜組成為半透性高分子材料10g～20g溶解于500ml丙酮中，水溶性致孔劑2g～5g溶解于20ml蒸餾水中；包衣膜重量為片芯重量的5％～10％；在包衣片的含藥層側(cè)用激光或機(jī)械鉆打釋藥孔。本發(fā)明具有服藥次數(shù)少，服用方便，作用持久，療效穩(wěn)定的特點(diǎn)，用于治療骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊椎炎等引起的疼痛和炎癥。
文檔編號(hào)A61K9/30GK101618027SQ200910012580
公開(kāi)日2010年1月6日 申請(qǐng)日期2009年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月16日
發(fā)明者津 關(guān), 孫光美, 張世忠, 楊星鋼, 潘衛(wèi)三 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)