專利名稱：醋氯芬酸腸溶微丸顆粒組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及醋氯芬酸腸溶微丸顆粒組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
炎癥是十分常見而又重要的基本病理過程，體表的外傷感染和各器官的大部分常見病和多發(fā)病(如癤、癰、肺炎、肝炎、腎炎等)都屬于炎癥性疾病，是機體對于刺激的一種防御反應(yīng)，表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛和功能障礙。其中，急性炎癥是機體對致炎因子的刺激所發(fā)生的立即和早期反應(yīng)。急性炎癥的主要特點是以血管反應(yīng)為中心的滲出性變化，導(dǎo)致血管內(nèi)的白細胞和抗體等透過血管壁進入炎癥反應(yīng)部位，消滅病原體，稀釋并中和毒素，為炎癥修復(fù)創(chuàng)造良好的條件。慢性炎癥的病程較長，數(shù)月至數(shù)年以上。可由急性炎癥遷延而來，或由于致炎因子的刺激較輕并持續(xù)時間較長，一開始即呈慢性經(jīng)過。如結(jié)核病或自身免疫性疾病等。慢性炎癥時，局部病變多以增生改變?yōu)橹?，變質(zhì)和滲出較輕；炎細胞浸潤多以淋巴細胞、巨噬細胞和漿細胞為主。炎癥較嚴重時，由于病原微生物及其毒素的作用，以及局部血液循環(huán)障礙、發(fā)熱等因素的影響，心、肝、腎等器官的實質(zhì)細胞可發(fā)生不同程度的變性、壞死和器官功能障礙。醋氯芬酸為一新合成的口服有效的非類固醇類，苯乙酸類抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛藥物。醋氯芬酸在結(jié)構(gòu)上，與雙氯芬酸、阿氯芬酸和芬氯芬酸有關(guān)，在臨床實踐中，概要的藥理作用與其他非類固醇類藥物(NSAIDs)相比，它在急、慢性炎癥實驗?zāi)Ｐ椭幸跃哂忻黠@廣泛的抗炎作用、強力的鎮(zhèn)痛和解熱以及胃毒性作用為特征。該藥1992年首次由西班牙普魯?shù)滤怪扑幑疽陨唐访鸄irtl sancin等開發(fā)上市。后相繼在美國、英國上市。臨床上適用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、脊椎炎等。也適用于各種疾病引起的疼痛和發(fā)熱。但是，由于醋氯芬酸本身具有辛辣感，普通的口服制劑存在口服味道不佳的問題；而且醋氯芬酸微溶于水，易造成消化不良，腹部不適等不良反應(yīng)，對口腔及胃腸道產(chǎn)生刺激性?，F(xiàn)有醋氯芬酸制劑在胃腸道中的分布面積小、溶出度較低、生物利用度不高，降低了藥物本身的療效。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明提供醋氯芬酸腸溶微丸顆粒組合物及其制備方法。該醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑的溶出度較高，45分鐘溶出度均超過75%，生物利用度較好，口感較好，達到 92. 67%。為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案本發(fā)明提供了一種醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑，其由丸芯和藥學(xué)上可接受的包衣材料組成；丸芯包括醋氯芬酸、填充劑和粘合劑；
以g/mL計，丸芯和藥學(xué)上可接受的包衣材料的質(zhì)量體積比為700 800:750 900。在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑的丸芯中，醋氯芬酸、填充劑與粘合劑的質(zhì)量比為40 60:700 800:0. 5 2. 5。在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑的藥學(xué)上可接受的包衣材料包括丙烯酸樹脂、表面活性劑、增塑劑、潤濕劑和遮蔽劑。在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑中，表面活性劑、增塑劑、潤濕劑的體積比為2. 5 7. 5:10 20:700 800。在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑中，丙烯酸 樹脂與遮蔽劑的質(zhì)量比為25 35:20 30。在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑中，以g/mL計，丙烯酸樹脂與潤濕劑的質(zhì)量體積比為25 35:700 800。在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑中，丙烯酸樹脂為丙烯酸樹脂II。優(yōu)選為腸溶丙烯酸樹脂II，其由甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯按50 50比例共聚而得，為陰離子型聚合物。在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑中，表面活性劑為吐溫-80。在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑中，增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯和/或蓖麻油。在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑中，潤濕劑為乙醇。作為優(yōu)選，乙醇的濃度為70 95%。優(yōu)選地，乙醇的濃度為85 95%。優(yōu)選地，包衣液中丙烯酸樹脂II (優(yōu)選為腸溶丙烯酸樹脂II )的濃度為2 12%。優(yōu)選地，包衣液中丙烯酸樹脂II (優(yōu)選為腸溶丙烯酸樹脂II )的濃度為2 4%。在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑中，遮蔽劑為滑石粉。在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑中，填充劑為淀粉和/或乳糖。在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑中，粘合劑為羧甲基纖維素鈉。本發(fā)明還提供了一種醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑的制備方法，包括如下步驟步驟I :取粘合劑配制獲得粘合劑溶液，加入醋氯芬酸、填充劑，制備獲得丸芯；具體的可采用擠出滾圓法，先將原輔料混合均勻后再加粘合劑制丸；或采用離心造粒法，先將原輔料粉混合均勻，取混合粉噴入粘合劑逐漸放大制得。步驟2 :取藥學(xué)上可接受的包衣材料配制獲得包衣液；步驟3 :取丸芯與包衣液混合后包衣，即得；具體為將包衣液進行霧化后噴在丸芯表面成膜。
以g/mL計，丸芯和藥學(xué)上可接受的包衣材料的質(zhì)量體積比為7000 8000:750 900。在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑的丸芯中，藥學(xué)上可接受的包衣材料包括丙烯酸樹脂、表面活性劑、增塑劑、潤濕劑和遮蔽劑。在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑的丸芯中，氯芬酸、填充劑與粘合劑的質(zhì)量比為40 60:7000 8000:0. 5 2. 5。在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑的制備方法中，表面活性劑、增塑劑、潤濕劑的體積比為2. 5 7. 5:10 20:700 800。在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑的制備方法中，丙烯酸樹脂與遮蔽劑的質(zhì)量比為25 35:20 30。
在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑的制備方法中，以g/mL計，丙烯酸樹脂與潤濕劑的質(zhì)量體積比為25 35:700 800。在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑的制備方法中，丙烯酸樹脂為丙烯酸樹脂II號。在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑的制備方法中，表面活性劑為吐溫-80。在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑的制備方法中，增塑劑為蓖麻油。在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑的制備方法中，潤濕劑為乙醇。在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑的制備方法中，遮蔽劑為滑石粉。在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑的制備方法中，填充劑為淀粉和/或乳糖。在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑的制備方法中，粘合劑為羧甲基纖維素鈉。在本發(fā)明的一些實施例中，本發(fā)明提供的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑的制備方法中，丸芯的直徑為I. O I. 2mm。本發(fā)明提供醋氯芬酸腸溶微丸顆粒組合物及其制備方法。該醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑的溶出度較高，45分鐘溶出度均超過75%，生物利用度較好，口感較好，達到92. 67%。該制備方法操作簡便，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式本發(fā)明公開了醋氯芬酸腸溶微丸顆粒組合物及其制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進工藝參數(shù)實現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已經(jīng)通過較佳實施例進行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的方法和應(yīng)用進行改動或適當(dāng)變更與組合，來實現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。本發(fā)明提供的醋氯芬酸腸溶微丸顆粒組合物及其制備方法中所用藥物、藥學(xué)上可接受的輔料均可由市場購得。下面結(jié)合實施例，進一步闡述本發(fā)明實施例I準確稱取2. 5g粘合劑(羧甲基纖維素鈉)加入水500mL配制獲得粘合劑溶液，再加入50g醋氯芬酸、720g淀粉，30g乳糖，制備獲得直徑為I. Omm的丸芯；取25g丙烯酸樹脂II號、5. 5mL吐溫-80、20mL蓖麻油、750mL乙醇和20g滑石粉配制獲得包衣液；以g/mL計，取丸芯與包衣液按照質(zhì)量體積比為700:900混合后包衣，即得。實施例2
準確稱取O. 5g粘合劑(羧甲基纖維素鈉)加入水IOOmL配制獲得粘合劑溶液，再加入45g醋氯芬酸、680g淀粉，20g乳糖，制備獲得直徑為I. Imm的丸芯；取35g丙烯酸樹脂II號、6. OmL吐溫-80、IOmL蓖麻油、770mL乙醇和30g滑石粉配制獲得包衣液；以g/mL計，取丸芯與包衣液按照質(zhì)量體積比為800:750混合后包衣，即得。實施例3準確稱取I. 5g粘合劑(羧甲基纖維素鈉)加入水300mL配制獲得粘合劑溶液，再加入55g醋氯芬酸、797. 5g淀粉，25g乳糖，制備獲得直徑為I. Omm的丸芯；取30g丙烯酸樹脂II號、4. OmL吐溫-80、15mL蓖麻油、730mL乙醇和25g滑石粉配制獲得包衣液；以g/mL計，取丸芯與包衣液按照質(zhì)量體積比為750:800混合后包衣，即得。實施例4準確稱取I. Og粘合劑(羧甲基纖維素鈉)加入水200mL配制獲得粘合劑溶液，再加入50g醋氯芬酸、740g淀粉，28g乳糖，制備獲得直徑為I. Omm的丸芯；取32g丙烯酸樹脂II號、5. OmL吐溫-80、13mL蓖麻油、800mL乙醇和28g滑石粉配制獲得包衣液；以g/mL計，取丸芯與包衣液按照質(zhì)量體積比為720:850混合后包衣，即得。實施例5準確稱取2. Og粘合劑(羧甲基纖維素鈉)加入水400mL配制獲得粘合劑溶液，再加入40g醋氯芬酸、765g淀粉，22g乳糖，制備獲得直徑為I. 2mm的丸芯；取28g丙烯酸樹脂II號、7. 5mL吐溫-80、18mL蓖麻油、750mL乙醇和22g滑石粉配制獲得包衣液；以g/mL計，取丸芯與包衣液按照質(zhì)量體積比為770:780混合后包衣，即得。實施例6準確稱取I. 8g粘合劑加入水360mL配制獲得粘合劑溶液，再加入60g醋氯芬酸、765g填充劑，制備獲得直徑為I. 2mm的丸芯；取30g丙烯酸樹脂、2. 5mL表面活性劑、16mL增塑劑、700mL潤濕劑和25g遮蔽劑配制獲得包衣液；以g/mL計，取丸芯與包衣液按照質(zhì)量體積比為730:880混合后包衣，即得。實施例7溶出度檢測
儀器ZRK6_B型藥物溶出度儀(天津大學(xué))；日本島津LC_10Avp高效液相色譜儀。溶出曲線的測定取本發(fā)明實施例I至6制得的醋氯芬酸顆粒，按照釋放度測定法，以氯化物的鹽酸溶液500ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)2小時，隨機在操作容器中加預(yù)熱至37°C的O. 236mol/L磷酸氫二鈉溶液400ml，繼續(xù)依法操作，經(jīng)5、10、20、30、45、60和90分鐘時，取溶液濾過，精密量取續(xù)濾液5ml置具塞試管中，加O. 25mol/L氫氧化鈉溶液I. 0ml，搖勻，作為供試品溶液。另取經(jīng)氫氧化鉀減壓干燥至恒重的醋氯芬酸對照品20mg，精密稱定，置IOOml量瓶中，加乙醇IOml溶解后，加磷酸鹽緩沖液(PH6. 8)稀釋至刻度，精密量取5ml置50ml棕色量瓶中，用上述緩沖液稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml置具塞試管中加O. 25mol/L氫氧化鈉溶液I. 0ml，搖勻，作為對照品溶液。照含量測定項下的色譜條件進行試驗，取上述兩種溶液各20ul注入液相色譜儀，依法測定，計算出每粒的釋放度，結(jié)果見表1，對照組結(jié)果見表2。表I本發(fā)明提供的醋氯芬酸顆粒的溶出度測定結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑，其特征在于，其由丸芯和藥學(xué)上可接受的包衣材料組成； 所述丸芯包括醋氯芬酸、填充劑和粘合劑； 以g/mL計，所述丸芯和所述藥學(xué)上可接受的包衣材料的質(zhì)量體積比為700 800:750 900。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑，其特征在于，所述丸芯中，所述醋氯芬酸、所述填充劑與所述粘合劑的質(zhì)量比為40 60:700 800 :0. 5 2. 5。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的包衣材料包括丙烯酸樹脂、表面活性劑、增塑劑、潤濕劑和遮蔽劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑，其特征在于，所述表面活性劑、所述增塑劑、所述潤濕劑的體積比為2. 5 7. 5:10 20:700 800。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑，其特征在于，所述丙烯酸樹脂與所述遮蔽劑的質(zhì)量比為25 35:20 30。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑，其特征在于，以g/mL計，所述丙烯酸樹脂與所述潤濕劑的質(zhì)量體積比為25 35:700 800。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑，其特征在于，所述丙烯酸樹脂為丙烯酸樹脂II號。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑，其特征在于，所述表面活性劑為吐溫-80。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑，其特征在于，所述增塑劑為蓖麻油。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑，其特征在于，所述潤濕劑為乙 醇。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑，其特征在于，所述遮蔽劑為滑石粉。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑，其特征在于，所述填充劑為淀粉和/或乳糖。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑，其特征在于，所述粘合劑為羧甲基纖維素鈉。
14.一種醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 步驟I :取粘合劑配制獲得粘合劑溶液，加入醋氯芬酸、填充劑，制備獲得丸芯； 步驟2 :取藥學(xué)上可接受的包衣材料配制獲得包衣液； 步驟3 :取所述丸芯與所述包衣液混合后包衣，即得； 以g/mL計，所述丸芯和所述藥學(xué)上可接受的包衣材料的質(zhì)量體積比為700 800:750 900。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及醋氯芬酸腸溶微丸顆粒組合物及其制備方法。該醋氯芬酸組合物微丸顆粒劑的溶出度較高，45分鐘溶出度均超過75％，生物利用度較好，口感較好，達到92.67％。該制備方法操作簡便，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/16GK102824312SQ20121033620
公開日2012年12月19日 申請日期2012年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月12日
發(fā)明者馮長銀, 李明杰, 劉明霞 申請人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司