專利名稱：二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的固體自乳化口服給藥系統(tǒng)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體的說是一種二氫吡啶類鈣離子拮抗劑 的固體自乳化口服給藥系統(tǒng)及其制備方法。
背景技術(shù)：
心血管疾病是目前危害人類健康的最主要?dú)⑹种?，而高血壓是世?備國最常見的心血管疾病。隨著我國人民生活水平的提高，高血壓患者曰 益增多，且有年輕化的趨勢。高血壓與許多疾病的發(fā)生有關(guān)，是發(fā)生重大 心血管合并癥包括充血性心力衰竭、卒中、冠心病和腎衰竭等的重要危險 因素，現(xiàn)己成為威脅我國人民生命健康的首要疾病。因此，積極開發(fā)安全 有效的治療高血壓的藥物及其制劑己成為醫(yī)藥科研工作者的艱巨任務(wù)。
二氫吡啶類鈣離子拮抗劑是20世紀(jì)60年代后期研究開發(fā)的一類新型 藥物，該類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于1，4-二氫吡啶的衍生物，具有很強(qiáng)的擴(kuò)張血 管作用，是目前臨床上常用的鈣離子拮抗劑，主要用于治療高血壓等心腦 血管疾病。目前主要開發(fā)和上巿的有尼群地平、尼莫地平、尼卡地平、硝 苯地平、非洛地平等。本類藥物屬于脂溶性藥物，難溶于水，易溶于乙酸 乙酯、甲醇、乙醇等有機(jī)溶劑和許多脂質(zhì)藥物載體中。由于其水溶性差而 導(dǎo)致該，藥，口服生物利用度低。
自乳化藥物傳遞系統(tǒng)(self-emulsifying drug delivery systems, SEDDS ) 是由藥物、油相、表面活性劑(surfactant, SA)、助表面活性劑(cosurfactant, CoSA)組成的均一、澄清、各向同性的固體或液體制劑。該給藥系統(tǒng)最主 要特征就是在胃腸道內(nèi)或環(huán)境溫度適宜(通常指37 °C )及溫和攪拌的情況 下，自發(fā)乳化成顆粒較細(xì)(粒徑〈5pm)的0/W型乳劑。其中當(dāng)親水性SA
(HLB>12)含量較高(一般>30%)或同時使用CoSA時，在輕微攪動下 可制得精細(xì)的乳劑(粒徑〈00rim)，通常被稱為自微乳化藥物傳遞系統(tǒng)
(Self-emulsifying drug delivery systems, SMEDDS ，本發(fā)明中則廣義上統(tǒng)稱 為自乳化藥物傳遞系統(tǒng)。該系統(tǒng)可提高脂溶性藥物的溶解度和生物利用度， 同時可避免水中不穩(wěn)定性藥物的降解及藥物對胃腸的不良刺激。與乳劑相 比，SEDDS屬于熱力學(xué)穩(wěn)定體系，制備工藝簡單，性質(zhì)穩(wěn)定。臨床上，該 系統(tǒng)一般被分裝于軟膠囊中用于口服給藥，相對于傳統(tǒng)固體制劑，不但劑 型單一、限制工業(yè)化生產(chǎn)，還可產(chǎn)生諸如囊殼相容性、藥物沉淀與泄露等 問題。
因此在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上開發(fā)一種新的自乳化劑型，以克服囊殼相容 性，防止藥物沉淀與泄露問題是科研人員正在解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種二氫吡嚏類鈣離子拮抗劑的固體自乳化口服 給藥系統(tǒng)及其制備方法。
本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的
本發(fā)明將自乳化技術(shù)與吸附固化技術(shù)相結(jié)合，制備脂溶性二氫吡啶類
4鈣離子拮抗劑的多種固體自乳化口服給藥系統(tǒng)。
該給藥系統(tǒng)由二氫吡啶類鈣離子拮抗劑和固體藥物傳遞系統(tǒng)組成。其
中制備的SEDDS由油相、表面活性劑和助表面活性劑組成，常溫下可以 是液態(tài)、半固態(tài)或固態(tài)。將藥物溶于SEDDS后， 一種方法是直接將其灌 裝成硬膠囊(室溫時為固態(tài)的)；另一種方法是將含藥SEDDS以吸附劑吸 附固化后，再與適宜的固體輔料混合(如沉淀抑制劑和相應(yīng)劑型所需輔料), 釆用常規(guī)固體制劑技術(shù)制備顆粒劑、硬膠囊、片劑、微丸等不同固體口服 劑型。另外，也可選用適宜的骨架材料和包衣技術(shù)制備緩、控釋片劑或微 丸。
油相在SEDDS中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)(w/w) —般為10%-70%,對其要求是 安全、穩(wěn)定，對藥物溶解能力強(qiáng)，且容易被處方中的乳化劑乳化。SEDDS 常用的油相為天然植物油或經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造、水解后的植物油或脂肪酸酯。 尤其是鏈長在Cs-Cu)之間的中鏈脂肪酸甘油酯及經(jīng)過聚乙二醇化的脂肪 酸甘油酯。天然植物油可以為大豆油、花生油、橄欖油、紅花油等；脂肪 酸酯可以為油酸乙酯、油酸山梨醇酯、油酸甘油酯、亞油酸甘油酯、月桂 酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單辛酸酯、椰子 油Cs/do甘油單酯或雙酯、椰子油CVd。甘油三酯(Miglyol 812)、辛酸/ 癸酸甘油三酯、椰子油CVdo丙二醇雙酯、乙?；膯胃视王?、純化向曰 葵油單甘油酯、聚乙二醇32月桂酸甘油酯(Gelucire 44/14)、杏仁油油酸 PEG-6甘油酯(LabrafilM 1944CS)、玉米油亞油酸PEG-6甘油酯等這些物 質(zhì)中的一種、兩種或兩種以上的混合物。
在SEDDS中大多選擇HLB值較高的非離子型表面活性劑，其用量常 在20%以上。非離子型表面活性劑比離子型表面活性劑毒性低，在溶液中 比較穩(wěn)定，不受強(qiáng)電解質(zhì)、無機(jī)鹽類和酸、堿的影響，且與其它輔料的相 容性好，可與大多數(shù)藥物配伍，能改善藥物在胃腸道的通透性。通常為液 態(tài)卵磷脂、聚山梨酯、聚氧乙烯35蓖麻油(Crem叩horEL)、聚氧乙烯40 氫化蓖麻油(CremophorRH40)、聚氧乙烯25甘油三油酸酯、椰子油C8/C10 聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇8辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯十二羥硬脂酸酯 (Solutol HS15)、聚乙二醇IOOO維生素E琥珀酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯 共聚物(Pluronic F68 )等這些物質(zhì)中的一種、兩種或兩種以上的混合物。
SEDDS中加入助乳化劑有助于自乳化的形成和保持乳劑在貯存時的 穩(wěn)定性。常用的有藥用短鏈醇或適宜HLB值的表面活性劑。可以選 :PEG200-600、 二乙二醇單乙醚(Transcutol P)、單硬脂酸甘油酯、雙硬脂 酸甘油酯、聚甘油-6 二油酸酯等這些物質(zhì)中的一種、兩種或兩種以上的混
合物
口 吸附劑可以選自碳酸鈣、碳酸鎂、硅酸鎂鋁、氣相二氧化硅、交聯(lián)聚 乙烯吡咯烷酮、微粉硅膠、微晶纖維素(MCC)等。
沉淀抑制劑可以選用羥丙甲纖維素(HPMC )、聚乙烯吡咯烷酮(PVP ) 等親水性高分子聚合物。
其它固體輔料應(yīng)根據(jù)制備劑型、所用技術(shù)和要達(dá)到的制劑目的來選擇。如制備片劑和微丸時常用的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等，以及為 了達(dá)到緩控釋目的所用的骨架材料、包衣材料等。
本發(fā)明的處方組成如下在含藥自乳化體系中各組分按重量百分比計， 藥物5-10%、油相10-70%、表面活性劑20-80%、助表面活性劑5-40%; 在吸附固化處方中各組分按重量百分比計，含藥自乳化體系可占20-60%, 吸附劑的用量為10-60%，沉淀抑制劑占0-10%,其它固體輔料可占8-65%。
本發(fā)明的制備方法如下取處方量的油相、表面活性劑、助表面活性 劑混勻，再加入處方量的藥物充分混合形成均一的含藥自乳化體系；根據(jù)
該體系室溫時狀態(tài)，直接制備自乳化半固體骨架膠囊；或釆用吸附固化技
術(shù)，先將含藥自乳化體系制成具有一定流動性、填充性粉末后，再和其他 固體輔料混勻，制備硬膠囊、顆粒劑、片劑和微丸等。另外，也可選用適 宜的骨架材料和包衣技術(shù)制備緩、控釋片劑或微丸。
體外溶出度方法取尼群地平自乳化片、緩釋骨架片，照溶出度測定 方法(中國藥典2005版二部附錄XC第三法)，以含0.5%Tween80的0.1N HCL 100ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速100r/min,依法操作，分別在5、 10、 20、 30, 45、 60min時取溶液5ml (補(bǔ)充同體積溶出介質(zhì))，0.45pm微孔濾膜過 濾，取續(xù)濾液照分光光度法(中國藥典2005版二部附錄IVA),在353nm 波長處測定吸光度，計算其累積溶出量，并與巿售片進(jìn)行比較。
本發(fā)明中使用了固體、半固體脂質(zhì)輔料如Gelucire 44/14、 Cremophor RH40 、 SolutolHS15、 Pluronic F68等，這些輔料的使用有利于固體如J劑
的制備和防止貯存時藥物的沉淀與泄露；采用吸附技術(shù)，可以將液態(tài)或半 固態(tài)自乳化體系固化，改善其理化特性，得到流動性、填充性、可壓性均 較好的粉體，便于制備合格的自乳化固體劑型，而達(dá)到進(jìn)一步增加藥物穩(wěn) 定性、便于分劑量、服用方便和利于工業(yè)化生產(chǎn)；在制備自乳化固體制劑 時，加入適量的HPMC、 PVP等親水性高分子聚合物，有利于維持制劑在 胃腸道中形成乳劑時藥物的超飽和狀態(tài)，抑制藥物沉淀，有利于藥物吸收； 另外，還可通過包衣、調(diào)整處方組成或添加骨架材料等方法來制備相應(yīng)的 緩、控釋制劑，該制劑既保留了普通自乳化體系提高藥物口服生物利用度 的作用，又能很好地減少血藥濃度的波動，延長維持有效治療濃度的時間， 在提高療效的同時又能降低藥物不良反應(yīng)，尤其治療像高血壓這樣的慢性 病將有自己獨(dú)特的優(yōu)勢?？傊陔y溶性藥物制劑研發(fā)過程中，該固體自 乳化口服給藥系統(tǒng)將具有極大的發(fā)展前景和應(yīng)用價值。


圖l為尼群地平自乳化片、巿售片的溶出曲線圖
圖2為尼群地平自乳化緩釋骨架片的溶出曲線圖 圖3為尼群地平自乳化片、市售片的血藥濃度曲線圖
具體實(shí)施例方式
在以下實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍，其中 各組分按重量百分比計。 實(shí)施例1 (含藥自乳化體系)處方組成
尼群地平 Miglyol 812 Cremophor RH40 Tween 80 Transcutol P
10% 30% 40% 10% 10%
取處方量的油相、表面活性劑和助表面活性劑，混合均勻 5(TC磁力攪拌使其完全溶解，形成均一的含藥纟
實(shí)施例2
非洛地平5%
LabrafilM 1944CS70%
Cremophor RH4020%
Tmnscutol P5%
制備工藝同實(shí)施例1。
實(shí)施例3 力1、卡如.
凡力班艮 非洛地平5%
LabrafilM 1944CS10%
Cremophor RH4080%
Transcutol P5%
制備工藝同實(shí)施例1。
實(shí)施例4
處方組成
尼莫地平10%
LabrafilM 1944CS10%
Cremophor RH4040%
Transcutol P40%
制備工藝同實(shí)施例1。
實(shí)施例5 (自乳化硬膠囊)
處方組成
尼群地平10%
Gelucire 44/1440%
Cremophor RH4040%
Pluronic F6810%
制備工藝將Gelucire 44/14、 Cremophor RH40于50。C水浴加熱熔化. Pluronic F68于7(TC水浴加熱熔化。取處方量的油相、表面活性劑和助湊 面活性劑，6(TC混合均勻，加入處方量的藥物，磁力攪拌使其完全溶解， 形成均一的含藥自乳化體系。6(TC條件下將藥液灌裝到硬膠囊殼中，降至i
7室溫時加蓋，即得。
實(shí)施例6
處方組成
尼群地平SEDDS組成如實(shí)施例1 尼群地平SEDDS 微粉硅膠 PVPK30
60% 30% 10%
制備工藝制備載藥SEDDS (如實(shí)施例1)，將制得的自乳化體系與 微粉硅膠混合，充分?jǐn)嚢柚廖酵耆?，加入PVPk3q和少量硬脂酸鎂，過 100目篩混勻后，裝硬膠囊，即得。 實(shí)施例7 (自乳化顆粒劑) 處方組成
尼群地平SEDDS組成如實(shí)施例1
2。/。PVPK3。水溶液作粘合劑，共制成1000個劑量單位 制備工藝制備載藥SEDDS (如實(shí)施例1)，將制得的自乳化體系與 微粉硅膠混合，充分?jǐn)嚢柚廖酵耆尤肫渌M分，過100目篩混勻后， 以2。/。PVPK3o水溶液作粘合劑制軟材，過24目篩制顆粒，4(TC干燥4h,可 以裝硬膠囊，或直接分裝，即得。 實(shí)施例8 (自乳化片劑) 處方組成
尼群地平SEDDS組成如實(shí)施例1
制備工藝制備載藥SEDDS(如實(shí)施例1)，另將處方量Si02與 PVPP-CL過100目篩混勻后充分吸附SEDDS,再加入其它輔料過80目篩 混勻，以2。/。PVP水溶液做粘合劑，過20目篩濕法制粒，4(TC干燥4h后， 過18目篩整粒，壓片，即得。
尼群地平SEDDS微粉硅膠
MCC
乳糖
HPMC E5
30% 20% 40% 8% 2%
SEDDS 膠態(tài)Si02 PVPP-CL
預(yù)交化淀粉 MCC 乳糖 L-HPC
20% 10%
5% 15% 30% 15%
5%
2%PVP水溶液做粘合劑
實(shí)施例9處方組成非洛地平SEDDS組成如實(shí)施例2
片劑組成如實(shí)施例8 制備工藝同實(shí)施例8。 實(shí)施例10 (自乳化微丸)
處方組成尼群地平SEDDS組成如實(shí)施例1 微丸
SEDDS 膠態(tài)Si02 PVPP-CL MCC
乳糖
L-HPC__
1%HPMC水溶液做粘合劑 制備工藝制備載藥SEDDS,用膠態(tài)Si02和PVPP-CL吸附固化后， 與其它輔料過80目篩混勻，以1%HPMC水溶液作粘合劑制軟材，擠出-滾圓制微丸，產(chǎn)品40。C干燥12h，收集18-24目微丸，即得。 實(shí)施例11
處方組成尼莫地平SEDDS組成如實(shí)施例4
微丸組成如實(shí)施例10 制備工藝同實(shí)施例10。 實(shí)施例12 (自乳化緩釋骨架片) 處方組成
尼群地平SEDDS組成如實(shí)施例1
骨架片
SEDDS 20%
膠態(tài)Si02 10%
PVPP-CL 5%
HPMCK100LV 55%
乳糖 10%
含5%PVP的80%乙醇溶液做粘合劑
制備工藝同實(shí)施例8。 實(shí)施例13
將實(shí)施例8制得的尼群地平自乳化片同相同劑量的尼群地平普通片用 Beagle犬進(jìn)行體內(nèi)藥動學(xué)研究。體內(nèi)血藥濃度曲線如附圖3。
30% 5% 15% 40% 10% 5%
權(quán)利要求
1、二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的固體自乳化口服給藥系統(tǒng)，其特征在于它由含二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的自乳化體系和相應(yīng)的固體輔料組成；在含藥自乳化體系中各組分按重量百分比計，二氫吡啶類鈣離子拮抗劑5-10％、油相10-70％、表面活性劑20-80％、助表面活性劑5-40％，常溫下可以是液態(tài)、半固態(tài)或固態(tài)；在吸附固化處方中，所述的固體輔料包括吸附劑或沉淀抑制劑和相應(yīng)劑型所需輔料，各組分按重量百分比計，含藥自乳化體系可占20-60％，吸附劑的用量為10-60％，沉淀抑制劑占0-10％，其它固體輔料可占8-65％。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的固體自乳化口服 給藥系統(tǒng)，其特征在于所選用的二氫吡啶類鈣離子拮抗劑為尼群地平、尼莫地平、尼卡地平、硝苯地或非洛地平。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的固體自乳化口服 給藥系統(tǒng)，其特征在于所述的油相為天然植物油或經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造、水解后的植物油或脂肪酸酯，尤其是鏈長在Cs-Cn)之間的中鏈脂肪酸甘油酯及 經(jīng)過聚乙二醇化的脂肪酸甘油酯；表面活性劑為HLB值較高的非離子型表 面活性劑，室溫時可為液態(tài)、固態(tài)、半固態(tài)；所述的助表面活性劑為 PEG200-600、 二乙二醇單乙醚、單硬脂酸甘油酯、聚甘油-6二油酸酯等這 些物質(zhì)中的一種、兩種或兩種以上的混合物。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的固體自乳化口服 給藥系統(tǒng)，其特征在于所述的油相為辛酸/癸酸甘油三酯、CVdo丙二醇 雙酯、聚乙二醇32月桂酸甘油酯、杏仁油油酸PEG-6甘油酯、玉米油亞 油酸PEG-6甘油酯中的一種、兩種或兩種以上的混合物。
5 、根據(jù)權(quán)利要求3所述的二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的固體自乳化口服 給藥系統(tǒng)，其特征在于所述的表面活性劑為卵磷脂、聚山梨酯、聚氧乙 烯蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯25甘油三油酸酯、聚乙二 醇8辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯十二羥硬脂酸酯、聚乙二醇1000維生素E 琥珀酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一種、兩種或兩種以上的混合物。
6 、根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的固體自乳化口服 給藥系統(tǒng)，其特征在于吸附劑選自碳酸鈣、碳酸鎂、硅酸鎂鋁、氣相二 氧化硅、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅膠、微晶纖維素中的一種、兩種或 兩種以上的混合物，用量為自乳化體系的50-200% (w/w);沉淀抑制劑 選自羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等親水性高分子材料，用量占固體處 方組成的0-10%。
7 、根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的固體自乳化口服 給藥系統(tǒng)，其特征在于所選用的固體輔料還包括填充劑、粘合劑、崩解 劑、潤滑劑，以及為了達(dá)到緩控釋目的所用的骨架材料、包衣材料。
8、根據(jù)權(quán)利要求l-7任何一項(xiàng)所述的二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的固體 自乳化口服給藥系統(tǒng)，其特征在于其所制備的固體自乳化口服給藥劑型 包括硬膠囊、顆粒劑、片劑、微九，或相應(yīng)的緩、控釋制劑。
9、 一種如權(quán)利要求l所述的二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的固體自乳化口 服給藥系統(tǒng)的制備方法，其特征在于取處方量的油相、表面活性劑、助 表面活性劑混勻，再加入處方量的藥物充分混合形成均一的含藥自乳化體 系；根據(jù)該體系室溫時狀態(tài)，直接制備自乳化半固體骨架膠囊；或釆用吸 附固化技術(shù)，先將含藥自乳化體系制成具有一定流動性、填充性粉末后， 再和其他固體輔料混勻，制備硬膠囊、顆粒劑、片劑和微丸或選用適宜的 骨架材料和包衣技術(shù)制備緩、控釋片劑或微丸。
全文摘要
本發(fā)明涉及脂溶性二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的固體自乳化口服給藥系統(tǒng)及其制備方法。它由脂溶性的二氫吡啶類鈣離子拮抗劑和固體藥物傳遞系統(tǒng)組成，制備方法如下取處方量的油相、表面活性劑和助表面活性劑，混合均勻，加入處方量的藥物，50℃磁力攪拌使其完全溶解、混勻，形成均一的含藥自乳化體系。該體系室溫時若為固態(tài)，可加熱熔化后制成自乳化半固體骨架膠囊；也可將該含藥自乳化體系采用吸附劑固化后，制成各種口服固體劑型；也可選用適宜的骨架材料和包衣技術(shù)制備相應(yīng)的緩、控釋固體制劑。本發(fā)明制備方法簡便、成本低廉、便于工業(yè)化生產(chǎn)，所得固體制劑具有劑型多樣、服用方便、生物利用度高、血藥濃度平穩(wěn)、穩(wěn)定性好、便于貯存和運(yùn)輸。
文檔編號A61K9/16GK101618020SQ200910012090
公開日2010年1月6日 申請日期2009年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月17日
發(fā)明者何仲貴, 劉曉紅, 進(jìn) 孫, 王志遠(yuǎn), 王永軍 申請人:沈陽藥科大學(xué)