專利名稱：4-(吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-嘧啶-2-胺衍生物的制作方法
4-(吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-嘧啶-2-胺衍生物本發(fā)明涉及式I的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有 比例的混合物 其中R1 表示 H、A、- [C (R6) 2] nAr、- [C (R6) 2] nHet 或-[C (R6) 2] n 環(huán)烷基，R2 表示 H、A、芐基或 CH2CH2OR6,R3、R4 彼此獨(dú)立地是 H、A.Hal, CN、- [C (R6) 2] nAr、- [C (R6) 2] nHet 或-[C (R6) 2] n 環(huán)烷 基，R5表示H或具有1-6個(gè)C原子的烷基，R6表示H或具有1-6個(gè)C原子的烷基，A 表示具有1-10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可被0 或S原子和/或被-CH = CH-基團(tuán)所代替，和/或有1-7個(gè)H原子還可被F代替，環(huán)烷基表示具有3-7個(gè)C原子的環(huán)狀烷基，其可進(jìn)一步被具有1-6個(gè)C原子的烷 基所取代，Hal 表示 F、Cl、Br 或 I，Ar 表示未取代的或被 Hal、A、OR6、N(R6)2, NO2, CN、COOR6, CON(R6)2, NR6COA, NR6SO2A, COR6、SO2N(R6)JP / 或 S(O)pA 單、二或三取代的苯基，Het 表示未取代的或被 Hal、A、OR6、N(R6)2, NO2, CN、COOR6, CON(R6)2, NR6COA, NR6SO2A, COR6、SO2NR6, S(O)pA和/或=0(羰基氧)單或二取代的單或二環(huán)飽和的、不飽和 的或芳香族的具有1至4個(gè)N和/或0和/或S原子的雜環(huán)，η 表示 0、1、2、3 或 4，ρ 表示 0、1 或 2。本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)具有有價(jià)值的性質(zhì)的新化合物，特別是可用于制備藥物的那些。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式I化合物及其鹽和/或溶劑合物具有非常有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，同時(shí) 具有良好的耐受性。特別是，它們表現(xiàn)出作為拮抗劑或激動(dòng)劑的抑制細(xì)胞增殖/細(xì)胞存活作用。因此 本發(fā)明化合物可用于抗擊和/或治療腫瘤、腫瘤生長(zhǎng)和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。
抗增殖作用可在增殖試驗(yàn)/存活力試驗(yàn)中測(cè)試。其它氨基嘧啶基衍生物記載于WO 2006/050076。其它4_(吡咯并吡啶基)嘧 啶基-2-胺衍生物記載于例如 P. M. Fresneda 等人，Tetrahedron 57 (2001) 2355-2363。 A. Karpov在其論文中也記載其它的4_(吡咯并吡啶基)嘧啶基_2_胺衍生物(海德堡大 學(xué)，2005年4月)。在WO 2004/089913中記載了用于治療炎癥和自身免疫疾病的帶有2，2，6，6_四甲 基_哌啶-4-基基團(tuán)的其它氨基嘧啶衍生物。相應(yīng)地，施用本發(fā)明化合物或其可藥用鹽用于治療癌癥，包括實(shí)體癌，例如癌(例 如肺、胰腺、甲狀腺、膀胱或結(jié)腸的癌)、骨髓疾病(例如髓細(xì)胞樣白血病)或腺瘤(例如絨 毛結(jié)腸腺瘤)。腫瘤進(jìn)一步包括單核細(xì)胞白血病、腦癌、泌尿生殖器癌、淋巴系統(tǒng)癌癥、胃癌、喉癌 和肺癌，包括肺腺癌和小細(xì)胞肺癌、胰腺癌和/或乳癌。所述化合物進(jìn)一步適用于治療由HIV-I (1型人免疫缺陷病毒)誘導(dǎo)的免疫缺陷。癌樣過(guò)度增殖性疾病被認(rèn)為是腦癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝 癌、腎癌、結(jié)腸直腸癌、乳癌、頭癌、頸癌、食管癌、婦科癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和 急性白血病。特別地，癌樣細(xì)胞生長(zhǎng)是一種代表本發(fā)明靶標(biāo)的疾病。因此，本發(fā)明涉及在治 療和/或預(yù)防所述疾病中作為藥物和/或藥物活性成分的本發(fā)明化合物，還涉及本發(fā)明化 合物在制備用于治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物中的用途，以及治療所述疾病的方法，該 方法包括給有此需要的患者施用一種或多種本發(fā)明化合物?？梢宰C明，本發(fā)明化合物具有抗增殖作用。將本發(fā)明化合物施用于患有過(guò)度增殖 性疾病的患者，例如以抑制腫瘤生長(zhǎng)、減輕與淋巴細(xì)胞增殖性疾病相關(guān)的炎癥、抑制移植排 斥或因組織修復(fù)所致的神經(jīng)損傷等等。本發(fā)明化合物適用于預(yù)防或治療目的。用于本文的 術(shù)語(yǔ)“治療”用于指疾病的預(yù)防和已經(jīng)存在的病癥的治療。增殖/存活的預(yù)防是通過(guò)在明 顯疾病的發(fā)展之前施用本發(fā)明化合物來(lái)實(shí)現(xiàn)，例如用于預(yù)防腫瘤生長(zhǎng)。或者，所述化合物通 過(guò)使患者的臨床癥狀穩(wěn)定或改善而用于治療正在發(fā)生的疾病。宿主或患者可以屬于任何哺乳動(dòng)物物種，例如靈長(zhǎng)類物種，特別是人類；嚙齒類， 包括小鼠、大鼠和侖鼠；兔；馬、母牛、狗、貓等。對(duì)于試驗(yàn)研究來(lái)說(shuō)，動(dòng)物模型是有益的，其 提供了用于治療人類疾病的模型。特定細(xì)胞對(duì)本發(fā)明化合物治療的敏感性可通過(guò)體外測(cè)試來(lái)測(cè)定。通常，使細(xì)胞培 養(yǎng)物與不同濃度的本發(fā)明化合物一起孵育一段時(shí)間，該時(shí)間足以使該活性劑誘發(fā)細(xì)胞死亡 或者抑制細(xì)胞增殖、細(xì)胞存活或遷移，通常為約1小時(shí)至1周。體外測(cè)試可使用來(lái)自活組織 檢查樣品的培養(yǎng)的細(xì)胞來(lái)進(jìn)行。然后測(cè)定在處理之后細(xì)胞剩余的量。劑量隨所用的特定化合物、特定的疾病、患者體質(zhì)等而改變。治療劑量通常足以顯 著地減少靶組織中不需要的細(xì)胞群，同時(shí)維持患者的存活力。治療通常持續(xù)到細(xì)胞負(fù)荷發(fā) 生相當(dāng)大的減少，例如細(xì)胞負(fù)荷至少減少約50%，且可以持續(xù)直到在體內(nèi)基本上檢測(cè)不到 不需要的細(xì)胞。存在許多與細(xì)胞增殖和細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)的失調(diào)相關(guān)的疾病。有關(guān)病癥 包括但不限于下列。本發(fā)明化合物適用于治療各種病癥，在這些病癥中存在平滑肌細(xì)胞 和/或炎癥細(xì)胞增殖和/或遷移進(jìn)入血管的內(nèi)膜層，導(dǎo)致通過(guò)該血管的血流受限制，例如
10在新生內(nèi)膜閉塞損傷的情況下。有關(guān)的閉塞性移植血管疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、移植后 的冠狀血管疾病、靜脈移植狹窄、吻合周圍修復(fù)性再狹窄(perianastomatic prosthetic stenosis)、血管成形術(shù)或支架放置后再狹窄等。式I的化合物也可作為蛋白激酶、特別是絲氨酸/蘇氨酸激酶類的調(diào)控劑、調(diào)節(jié)劑 或抑制劑。該化合物還對(duì)TGF- β激酶、hSGK和/或⑶K2表現(xiàn)出活性。由蛋白激酶引起的疾病以所述蛋白激酶的異?；钚曰蚧钚赃^(guò)高為特征。異?；钚?涉及(1)在通常不表達(dá)這些蛋白激酶的細(xì)胞中表達(dá)；(2)導(dǎo)致不希望的細(xì)胞增殖如癌癥的 激酶表達(dá)增加；(3)導(dǎo)致不希望的細(xì)胞增殖如癌癥和/或相應(yīng)蛋白激酶活性過(guò)高的激酶活 性增加?；钚赃^(guò)高涉及編碼某些蛋白激酶的基因的擴(kuò)增或者可能與細(xì)胞增殖疾病相關(guān)的活 性水平的產(chǎn)生(即細(xì)胞增殖疾病的一種或多種癥狀的嚴(yán)重性隨激酶水平的增加而增加)。 蛋白激酶的生物利用度還可受存在或不存在一組該激酶的結(jié)合蛋白的影響?？捎帽景l(fā)明的化合物治療的最重要的癌癥類型包括結(jié)腸直腸癌、小細(xì)胞肺癌、非 小細(xì)胞肺癌、多發(fā)性骨髓瘤以及腎細(xì)胞癌和子宮內(nèi)膜癌，特別是還有其中PTEN發(fā)生突變的 癌癥類型，尤其是乳腺癌、前列腺癌和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。此外，本發(fā)明的化合物可用于在某些現(xiàn)有的癌癥化療和放療中實(shí)現(xiàn)相加或協(xié)同作 用和/或用于恢復(fù)某些現(xiàn)有癌癥化療和放療的功效。式I化合物還指該化合物的可藥用衍生物、溶劑合物以及所有的多晶形形式。本發(fā)明還涉及這些化合物的光學(xué)活性形式(立體異構(gòu)體)、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、外消 旋物、非對(duì)映異構(gòu)體以及水合物和溶劑合物。術(shù)語(yǔ)“化合物的溶劑合物”指的是惰性溶劑分 子在化合物上的加合物，這種形式是由于它們之間的相互吸引力而形成的。溶劑合物是例 如一水合物或二水合物或醇化物。術(shù)語(yǔ)可藥用衍生物表示例如本發(fā)明化合物的鹽以及所謂的前藥化合物。術(shù)語(yǔ)前藥衍生物表示已通過(guò)例如烷基或?；?、糖或寡肽進(jìn)行了修飾的式I化合 物，其在有機(jī)體內(nèi)迅速裂解，形成本發(fā)明的有效化合物。還包括本發(fā)明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如在Int. J. Pharm. 115， 61-67(1995)中所述。表述“有效量”表示藥物或藥物活性成分的量，該量可在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引 起例如由研究人員或醫(yī)生尋找或需要的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)應(yīng)答。此外，表述“治療有效量”表示一種量，該量與未接受此量的相應(yīng)受試者相比具有 以下結(jié)果疾病、綜合征、病癥、病痛、障礙或副作用的改善的治療、治愈、預(yù)防或消除，或者疾 病、病癥或障礙的進(jìn)展減慢。表述“治療有效量”還包括有效地增加正常生理功能的量。本發(fā)明還涉及式I化合物的混合物、例如兩種非對(duì)映體的混合物的用途，例如比 例為 1 1、1 2、1 3、1 4、1 5、1 IOU 100 或 1 1000 的混合物。存在特別優(yōu)選的立體異構(gòu)化合物的混合物。本發(fā)明涉及式I化合物及其鹽、制備權(quán)利要求1-13的式I化合物及其可藥用鹽、 互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于a)為了制備其中R1 = H且R3興H的式I化合物，
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使式II化合物與胍反應(yīng)， 其中R表示保護(hù)基團(tuán)，R3、R4和R5具有權(quán)利要求1所述的含義，且同時(shí)或隨后裂解保護(hù)基團(tuán)R，或者b)使式III化合物 其中R1 表示-[C(R6)JnAr 或-[C(R6)2]nHet，并且 Ar、Het、R6 和 η 具有權(quán)利要求 1 所述的含義，或者c)為了制備其中R1興H且R3 = H的式I化合物，使式V化合物 其中R表示保護(hù)基團(tuán)，R3表示三烷基甲硅烷基，其中的烷基具有1-6個(gè)C原子，其中R表示保護(hù)基團(tuán)，R3、R4和R5具有權(quán)利要求1所述的含義，與式IV化合物反應(yīng)，R1-NH2IV
R4和R5具有權(quán)利要求1所述的含義，與R1取代的胍反應(yīng)，其中R1 表示-[C (R6) 2] nAr 或-[C (R6) 2] nHet，且同時(shí)或隨后裂解保護(hù)基團(tuán)R，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化成一種它的鹽。在上文和下文中，基團(tuán)R1、! 2、! 3、! 4和R5具有式I所述的含義，除非另有清楚的說(shuō) 明。A表示烷基，其是直鏈的(線性的)或支鏈的，且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)
C原子。A優(yōu)選表示甲基，此外還有乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，此外 還表示戊基，1-、2-或3-甲基-丁基，1，1-、1，2-或2，2- 二甲基丙基，1_乙基丙基，己基， 1-、2-、3_ 或 4-甲基戊基，1，1-、1，2_、1，3-、2，2-、2，3-或 3，3- 二甲基丁基，1_ 或 2-乙基丁 基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，進(jìn)一步優(yōu)選 例如三氟甲基。A特別優(yōu)選表示具有1、2、3、4、5或6個(gè)C原子的烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟-乙基。A中的一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)也可被0或S原子替代，和/或被-CH = CH-基團(tuán)替代。 因此A還表示例如2-甲氧基乙基。環(huán)烷基優(yōu)選地表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。Ar表示例如苯基，鄰_、間_或?qū)甲苯基，鄰_、間_或?qū)乙基苯基，鄰_、間_或 對(duì)-丙基苯基，鄰-、間-或?qū)?異丙基苯基，鄰-、間-或?qū)?叔丁基苯基，鄰-、間-或 對(duì)_三氟甲基苯基，鄰_、間_或?qū)氟苯基，鄰_、間_或?qū)溴苯基，鄰_、間_或?qū)氯苯 基，鄰_、間_或?qū)羥基苯基，鄰_、間_或?qū)甲氧基苯基，鄰_、間_或?qū)甲基磺酰基苯 基，鄰_、間_或?qū)硝基苯基，鄰_、間_或?qū)氨基苯基，鄰_、間_或?qū)甲基氨基苯基， 鄰_、間_或?qū) 二甲基氨基苯基，鄰_、間_或?qū)氨基磺?；交?、間-或?qū)?甲基 氨基磺酰基苯基，鄰_、間_或?qū)氨基羰基苯基，鄰_、間_或?qū)羧基苯基，鄰_、間_或 對(duì)_甲氧基羰基苯基，鄰_、間_或?qū)乙氧基_羰基苯基，鄰_、間_或?qū)乙?；交?， 鄰_、間_或?qū)甲?；交廮、間-或?qū)?氰基苯基，進(jìn)一步優(yōu)選2，3-、2，4-、2，5-、2，6_、 3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2， 6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，對(duì)碘苯基， 4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴-苯基，2，5- 二氟-4-溴苯基或2，5- 二甲基-4-氯苯基。Ar優(yōu)選表示苯基，其是未取代的，或者被A、Hal、OR6和/或CN單_、二-或三取代。不考慮其他取代，Het表示例如2-或3_呋喃基，2_或3_噻吩基，1_、2_或3_吡咯 基，1-、2、4_或5-咪唑基，1-、3-、4_或5-吡唑基，2_、4_或5-噁唑基，3_、4_或5-異噁唑 基，2-、4_或5-噻唑基，3-、4_或5-異噻唑基，2_、3_或4-吡啶基，2-、4_、5_或6-嘧啶基， 進(jìn)一步更優(yōu)選1，2，3-三唑-l-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1_、-3_或5-基，1-或5-四唑 基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或 _5_ 基， 1,2,4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-噠嗪基，吡嗪基，1_、2_、 3-、4-、5-、6_或7-吲哚基，4-或5-異吲哚基，1-、2_、4_或5-苯并咪唑基，1-、2-、3-、4_、 5_、6_或7-吲唑基，1-、3-、4-、5-、6_或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6_或7-苯并噁唑基，3_、4-、5-、6_或7-苯并異噁唑基，2-、4-、5-、6_或7-苯并噻唑基，2-、4_、5-、6_或7-苯并異噻 唑基，4-、5-、6_ 或 7-苯并-2，1,3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7_ 或 8-喹啉基，1-、3_、4_、
5-、6-、7_或 8-異喹啉基，3-、4-、5-、6-、7_ 或 8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7_ 或 8-喹唑啉基， 5-或6-喹喔啉基，2_、3_、5_、6_、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，進(jìn)一步優(yōu)選1，3-苯并間 二氧雜環(huán)戊烯-5-基，1，4_苯并二氧雜環(huán)己烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或 2，1，3-苯并噁二唑-5-基。雜環(huán)基還可部分或全部被氫化。未取代的Het因此還可以表示例如2，3- 二氫_2_、_3_、~4~或_5_呋喃 基，2，5- 二氫-2-、-3-、-4-或5-呋喃基，四氫-2-或-3-呋喃基，1，3- 二氧戊 環(huán)-4-基，四氫-2-或-3-噻吩基，2，3_ 二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5_ 二 氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2_或3-吡咯烷基，四氫+、_2_或-4-咪唑 基，2，3_ 二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-卩比唑基，四氫-1-、_3_ 或 ~4~ 吡唑基，1，4- 二 氫-l-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1,2,3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4_，~5~ 或-6-吡啶基，1_、2_、 3-或4-哌啶基，2-、3_或4-嗎啉基，四氫-2-、-3-或-4-吡喃基，1,4- 二氧雜環(huán)己烷基，1，
3-二氧雜環(huán)己烷-2-、-4-或-5-基，六氫-l-、-3-或-4-噠嗪基，六氫-l-、-2-、-4-或-5-嘧 啶基，1-、2_ 或 3-哌嗪基，1,2,3,4-四氫-1-、-2-、_3_、_4_、_5_、_6_、~7~ 或-8-喹啉基， 1,2,3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、_5_、_6_、~7~ 或-8-異喹啉基，2-、3-、5-、6-、7_ 或 8-3,
4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基，進(jìn)一步優(yōu)選2，3-亞甲二氧基苯基，3,4-亞甲二氧基苯基， 2，3-亞乙二氧基苯基，3，4-亞乙二氧基苯基，3，4- ( 二氟亞甲二氧基)苯基，2，3- 二氫苯并 呋喃-5-或6-基，2，3- (2-氧代-亞甲二氧基)苯基或還有3，4- 二氫-2H-1，5-苯并二氧 雜革-6-或-7-基，進(jìn)一步優(yōu)選2，3- 二氫苯并呋喃基或2，3- 二氫-2-氧代-呋喃基。Het還優(yōu)選表示具有1至4個(gè)N和/或0和/或S原子的未取代的或被A單-或 二取代的單環(huán)或二環(huán)芳香族雜環(huán)。Het特別優(yōu)選表示呋喃基、噻吩基、批咯基、咪唑基、批唑基、噁唑基、異噁唑基、噻 唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噻二唑、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪 唑基、吲唑基、喹啉基或1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，其各自是未取代的或者被A單-或二 取代。R1 優(yōu)選表示 H、- [C (R6) 2] nAr 或-[C (R6) 2] nHet。R1特別優(yōu)選表示H、苯基、鄰_、間-或?qū)?氟苯基、鄰_、間-或?qū)?溴苯基、鄰_、 間_或?qū)氯苯基、鄰_、間_或?qū)羥基苯基、鄰_、間-或?qū)?甲氧基苯基、4-氟-3-氯苯 基、吡啶基、噻唑基、4-甲基-噻唑-2-基或苯并咪唑-2-基。R2優(yōu)選表示H。R3 優(yōu)選表示 H、A、芐基或 CH2CH2OCH3。R3 優(yōu)選表示 H、A、- [C (R6) 2] nHet 或-[C (R6) 2] nAr。R4優(yōu)選表示H。R5優(yōu)選表示H。R6優(yōu)選表示H或CH3。η優(yōu)選表示0或1。Hal優(yōu)選表示F、Cl或Br，但也可以是I，特別優(yōu)選F或Cl。
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在整個(gè)本發(fā)明中，出現(xiàn)一次以上的所有基團(tuán)可以相同或不同，即相互是獨(dú)立的。式I化合物可具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，且因此可以出現(xiàn)不同的立體異構(gòu)體形 式。式I包括所有的這些形式。相應(yīng)地，本發(fā)明特別涉及式I化合物，其中至少一個(gè)所述基團(tuán)具有上述優(yōu)選含義 的一種。化合物的一些優(yōu)選的基團(tuán)可通過(guò)以下子式Ia至Ik表示，它們符合式I，且其中未 非常詳細(xì)定義的基團(tuán)具有式I所述的含義，但是其中在Ia 中 R1 表示 H、- [C (R6) 2]nAr 或-[C (R6) 2]nHet ；在Ib 中 R2 表示 H、A、芐基或 CH2CH2OCH3 ；在Ic 中鏟表示!1、六、-[(0 6)2]1^{或-[(0 6)2]1^ ；在Id中R4表示H;在Ie中R5表示H;在If中A表示具有1-8個(gè)C原子的直鏈或支鏈的烷基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可被氧 替代和/或還可有1-7個(gè)H原子被F替代；在Ig中A表示具有1-6個(gè)C原子的直鏈或支鏈的烷基，其中1-7個(gè)H原子可被F 替代；在Ih中Ar表示苯基，其是未取代的或者被A、Hal、OR6和/或CN單-、二 -或三 取代；在Ii中Het表示具有1至4個(gè)N和/或0和/或S原子的未取代的或被A單-或 二取代的單環(huán)或二環(huán)芳香族雜環(huán)；在Ij中Het表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑 基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噻二唑、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑 基、吲唑基、喹啉基或1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，其各自是未取代的或者被A單-或二取代；在Ik 中 R1 表示 H、-[C(R6)JnAr 或-[C(R6)2]nHet，R2 表示 H、A、芐基或 CH2CH2OCH3R3 表示 H、A、- [C (R6) 2] nHet 或-[C (R6) 2] nAr,R4 表示 H，R5 表示 H，R6表示H或具有1-6個(gè)C原子的烷基，A表示直鏈或支鏈的具有1-6個(gè)C原子的烷基，其中1-7個(gè)H原子可被F替代，Ar表示苯基，其是未取代的或者被A、Hal、OR6和/或CN單-、二-或三取代，Het表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶 基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噻二唑、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑 基、喹啉基或1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，其各自是未取代的或者被A單-或二取代；η 表示 0、1、2、3 或 4 ；及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的 混合物。此外，式I化合物以及用于制備它們的起始物質(zhì)是通過(guò)本身已知的方法制 備的，如描述于文獻(xiàn)中的方法(例如在標(biāo)準(zhǔn)著作中，例如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie [有機(jī)化學(xué)方法]，Georg-Thieme-Veflag, Stuttgart)，確切地在己知 的和適用于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下進(jìn)行。也可使用本身已知但在本文中未詳細(xì)提及的改變 形式。式I化合物可優(yōu)選通過(guò)使式II化合物或式V化合物與胍鹽例如碳酸胍反應(yīng)而獲得。式II和式V的化合物通常是已知的。當(dāng)然，如果它們是新的，它們可以通過(guò)本身 已知的方法制備。反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行，且通常在酸結(jié)合劑存在下進(jìn)行，優(yōu)選有機(jī)堿，例如DIPEA、 三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。加入堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或者堿金屬或堿土金屬、優(yōu) 選鉀、鈉、鈣或銫的其它弱酸鹽也是有利的。取決于所用的條件，反應(yīng)時(shí)間為幾分鐘至14天，反應(yīng)溫度為約-15°C至150°C，通 常為40°C至130°C，特別優(yōu)選60°C至110°C。適宜的惰性溶劑例如是烴類，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴類，如三 氯乙烯、1，2_ 二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、 正丁醇或叔丁醇；醚類，如二乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二氧雜環(huán)己烷；乙二醇醚 類，如乙二醇單甲醚或乙二醇單乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類，如丙酮或丁 酮；酰胺類，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類，如乙腈；亞砜類，如二甲 基亞砜(DMSO) ；二硫化碳；羧酸類，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯 類，如乙酸乙酯，或者所述溶劑的混合物。特別優(yōu)選的是乙二醇醚類如乙二醇單甲醚、THF、二氯甲烷和/或DMF。優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)例如是磺?；?保護(hù)基團(tuán)，如甲苯磺?；蚣谆酋；?，其它保護(hù) 基團(tuán)例如BOC。此外，式I化合物可優(yōu)選通過(guò)使式III化合物與式IV化合物反應(yīng)而獲得。式III和式IV化合物通常是已知的。然而，如果它們是新的，它們可通過(guò)本身已 知的方法制備。反應(yīng)在惰性溶劑中在以上所述的條件下進(jìn)行。此外，式I化合物可通過(guò)溶劑分解、特別是水解或者經(jīng)氫解從它們的官能衍生物 釋放而獲得。用于溶劑分解或氫解的優(yōu)選起始物質(zhì)是含有相應(yīng)的被保護(hù)的氨基和/或羥基的 那些，而不是含有一個(gè)或多個(gè)游離氨基和/或羥基的那些，優(yōu)選是帶有氨基保護(hù)基團(tuán)而不 是連接到N原子上的H原子的那些，例如符合式I但含有NHR'基團(tuán)(其中R'表示氨基保 護(hù)基團(tuán)，例如BOC或CBZ)而不是NH2基團(tuán)的那些。此外，優(yōu)選的起始物質(zhì)帶有羥基保護(hù)基團(tuán)而不是羥基的H原子，例如符合式I但含 有R" 0-苯基基團(tuán)(其中R"表示羥基保護(hù)基團(tuán))而不是羥基苯基基團(tuán)的那些。還可能有許多相同或不同的被保護(hù)的氨基和/或羥基存在于起始物質(zhì)分子中。如 果存在的保護(hù)基團(tuán)相互不同，它們?cè)谠S多情況下可以選擇性裂解。表述“氨基保護(hù)基團(tuán)”是已知的一般性術(shù)語(yǔ)并且涉及這樣的基團(tuán)，該基團(tuán)適用于防 止(阻斷)氨基基團(tuán)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，但是在分子的其它部位進(jìn)行了所需化學(xué)反應(yīng)之后容易
16除去。典型的此類基團(tuán)特別是未取代的或者取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由 于氨基保護(hù)基團(tuán)在所需反應(yīng)(或反應(yīng)序列)之后被除去，它們的類型和大小并不關(guān)鍵；然 而，優(yōu)選具有1-20個(gè)、特別是1-8個(gè)C原子的那些。表述“?；睉?yīng)理解為與本方法相關(guān)的 最廣泛的含義。其包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸的酰基，特別是烷氧基 羰基、芳氧基羰基且特別是芳烷氧基羰基。此類?；膶?shí)例是烷酰基，如乙酰基、丙酰基、丁 ?；环纪轷；绫揭阴；?；芳酰基，如苯甲酰基、甲苯基；芳氧基_烷?；鏟OA ；烷氧 基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、B0C,2-碘代乙氧基羰基；芳 烷氧基羰基，如CBZ ( “芐氧羰基”)、4_甲氧基芐氧基羰基、FMOC ；芳基磺?；鏜tr、Pbf、 Pmc0優(yōu)選的氨基保護(hù)基團(tuán)是BOC和Mtr，以及CBZ、Fmoc、芐基和乙?；?。表述“羥基保護(hù)基團(tuán)”同樣是已知的一般性術(shù)語(yǔ)并且涉及這樣的基團(tuán)，該基團(tuán)適 用于防止羥基基團(tuán)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，但是在分子的其它部位進(jìn)行了所需化學(xué)反應(yīng)之后容易除 去。典型的此類基團(tuán)是上文提及的未取代的或取代的芳基、芳烷基或酰基，以及烷基。羥基 保護(hù)基團(tuán)的性質(zhì)和大小并不重要，因?yàn)樗鼈冊(cè)谒璺磻?yīng)或反應(yīng)序列之后也會(huì)被除去；優(yōu)選 具有1-20個(gè)、特別是1-10個(gè)C原子的那些。羥基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例尤其是叔丁氧基羰基、芐 基、對(duì)硝基苯甲酰基、對(duì)甲苯磺?；⑹宥』鸵阴；渲衅S基和叔丁基是特別優(yōu)選的。天 冬氨酸和谷氨酸中的COOH基團(tuán)優(yōu)選以其叔丁基酯的形式(例如Asp(OBut))被保護(hù)。取決于所用的保護(hù)基團(tuán)，例如使用強(qiáng)酸、有利地使用TFA或高氯酸使式I化合物從 它們的官能衍生物中釋放出來(lái)，但也可使用其它強(qiáng)無(wú)機(jī)酸如鹽酸或硫酸，強(qiáng)有機(jī)羧酸如三 氯乙酸，或者磺酸類如苯磺酸或?qū)妆交撬帷？梢源嬖谄渌栊匀軇ǔ２皇潜匦璧摹?適宜的惰性溶劑優(yōu)選是有機(jī)的，例如羧酸類如乙酸，醚類如四氫呋喃或二氧雜環(huán)己烷，酰胺 類如DMF，鹵代烴類如二氯甲烷，以及醇類如甲醇、乙醇或異丙醇，和水。此外，上述溶劑的混 合物也是適宜的。TFA優(yōu)選以過(guò)量使用而不添加其它溶劑，高氯酸優(yōu)選以乙酸和70%高氯 酸的9 1的混合物形式使用。用于裂解的反應(yīng)溫度有利地為約0°C至約50°C，優(yōu)選為15 至30°C (室溫)。例如，BOC、OBut、Pbf、Pmc和Mtr基團(tuán)優(yōu)選使用TFA/ 二氯甲烷或者使用約3至5N HCl/ 二氧雜環(huán)己烷在15-30°C裂解，F(xiàn)MOC基團(tuán)可使用約5至50%的二甲胺、二乙胺或哌啶 在DMF中的溶液在15-30°C裂解?？赏ㄟ^(guò)氫解除去的保護(hù)基團(tuán)(例如CBZ或芐基)可以例如在催化劑(例如貴金屬 催化劑如鈀，有利地在載體例如碳上)存在下用氫處理來(lái)裂解。此處適宜的溶劑是上文所 述的那些，特別是例如醇類如甲醇或乙醇，或者酰胺類如DMF。氫解通常在約0至100°C的 溫度以及在約1至200巴的壓力下進(jìn)行，優(yōu)選為20-30°C和1-10巴。CBZ基團(tuán)的氫解可以例如在5至10%Pd/C上、在甲醇中或使用甲酸銨(代替氫)、 在Pd/C上、在甲醇/DMF中于20-30°C下很好地進(jìn)行。藥用鹽和其它形式本發(fā)明所述化合物可以以其最終的非鹽形式使用。另一方面，本發(fā)明還包括以它 們的可藥用鹽的形式使用這些化合物，所述鹽可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法衍生自各種有機(jī) 和無(wú)機(jī)酸和堿。式I化合物的可藥用鹽形式大多數(shù)是由常規(guī)方法制備的。如果式I化合物 含有羧基，它們的一種適宜的鹽可以通過(guò)使該化合物與適宜的堿反應(yīng)得到相應(yīng)的堿加成鹽 而形成。此類堿例如是堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉；以及各種有機(jī)堿，如 哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。式I化合物的鋁鹽同樣包括在內(nèi)。在某些式I化合 物的情況下，酸加成鹽可通過(guò)用藥學(xué)可接受的有機(jī)和無(wú)機(jī)酸處理這些化合物而形成，所述 酸例如氫商酸如鹽酸、氫溴酸或氫碘酸，其它礦酸及其相應(yīng)的鹽如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽 等，以及烷基_和單芳基磺酸鹽如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽，以及其它有機(jī)酸及其 相應(yīng)的鹽如乙酸鹽、三氯乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、苯甲酸鹽、水楊 酸鹽、抗壞血酸鹽等。相應(yīng)地，式I化合物的可藥用酸加成鹽包括下列乙酸鹽、己二酸鹽、 藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸 鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、枸櫞酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄 糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸 鹽(來(lái)自粘酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸 鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘 化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸 鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、 油酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、苯乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲 酸鹽，但并不僅限于此。此外，本發(fā)明化合物的堿鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵(III)鹽、鐵(II)鹽、鋰 鹽、鎂鹽、錳(III)鹽、錳(II)鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽，但并不僅限于此。上述鹽中，優(yōu)選的是 銨鹽；堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽，以及堿土金屬鹽鈣鹽和鎂鹽。衍生自藥學(xué)可接受的有機(jī)無(wú) 毒堿的式I化合物的鹽包括伯、仲和叔胺類、取代的胺類、也包括天然存在的取代的胺類、 環(huán)狀胺類以及堿性離子交換樹脂的鹽，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N， N' - 二芐基乙二胺(芐星)、二環(huán)己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基 氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡糖、組氨酸、海巴明 (hydrabamine)、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺(meglumine)、N-甲基_D_葡萄糖胺、嗎 啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤類、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和 三(羥甲基)甲胺(氨丁三醇)，但并不僅限于此。含有堿性含氮基團(tuán)的本發(fā)明化合物可以使用例如以下試劑而季銨化(C1-C4)烷 基鹵化物如甲基、乙基、異丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸酯， 例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(Cltl-C18)烷基鹵化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、 肉豆蔻基、硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基鹵化物，例如芐基氯和苯 乙基溴化物。本發(fā)明的水溶性和油溶性化合物均可使用此類鹽來(lái)制備。優(yōu)選的上述藥用鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽、富馬酸鹽、葡萄 糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺鹽、硝 酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫 代蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨丁三醇鹽，但并不僅限于此。堿性式I化合物的酸加成鹽是通過(guò)使游離堿形式與足量的所需酸以常規(guī)方式接 觸以形成鹽的形式來(lái)制備的。游離堿可通過(guò)以常規(guī)方式使鹽形式與堿接觸并分離游離堿而 再生。游離堿形式在與某些物理性質(zhì)相關(guān)的某些方面不同于其相應(yīng)的鹽，如在極性溶劑中 的溶解度；然而，對(duì)于本發(fā)明的目的，鹽與其相應(yīng)的游離堿形式相當(dāng)。
如上所述，式I化合物的可藥用堿加成鹽是與金屬或胺類如堿金屬和堿土金屬或 者有機(jī)胺類形成的。優(yōu)選的金屬是鈉、鉀、鎂和鈣。優(yōu)選的有機(jī)胺是N，N' -二芐基乙二胺、 氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡萄糖胺和普魯卡因。本發(fā)明酸性化合物的堿加成鹽是通過(guò)使游離堿形式與足量的所需堿以常規(guī)方式 接觸以形成鹽來(lái)制備的。游離酸可通過(guò)以常規(guī)方式使鹽形式與酸接觸并分離游離酸而再 生。游離酸形式在與某些物理性質(zhì)相關(guān)的某些方面不同于其相應(yīng)的鹽，如在極性溶劑中的 溶解度；然而，對(duì)于本發(fā)明的目的，鹽與其相應(yīng)的游離酸形式相當(dāng)。如果本發(fā)明化合物含有一個(gè)以上能夠形成此類可藥用鹽的基團(tuán)，則本發(fā)明還包括 多重鹽。典型的多重鹽形式包括例如二酒石酸鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二葡甲胺鹽、二磷 酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽，但并不僅限于此。關(guān)于上文所述，可以看出，在本上下文中的表述“可藥用鹽”表示包含其鹽形式之 一的式I化合物的活性成分，特別是如果該鹽形式與該活性成分的游離形式或早先使用的 該活性成分的任何其它鹽形式相比提供了改善的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的話?；钚猿煞值目伤幱名}形 式還可以首次為該活性成分提供從前不具有的所需的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，且甚至可以對(duì)活性成分 的藥效學(xué)在其體內(nèi)治療效果方面產(chǎn)生積極的影響。本發(fā)明還涉及藥物，其包含至少一種式I化合物和/或其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、 包括其所有比例的混合物，以及任選的賦形劑和/或輔劑。藥物制劑可以以劑量單元形式施用，每一劑量單元包含預(yù)定量的活性成分。這類 單元可包含例如0. 5mg至lg、優(yōu)選Img至700mg、特別優(yōu)選5mg至IOOmg的本發(fā)明化合物， 這取決于所治療的病癥、施用方法以及患者的年齡、重量和病情；或者藥物制劑可以以每劑 量單元包含預(yù)定量的活性成分的劑量單元形式施用。優(yōu)選的劑量單元制劑是包含如上所述 的活性成分的每日劑量或部分劑量或者其相應(yīng)份數(shù)的那些。此外，此類藥物制劑可以使用 制藥領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來(lái)制備。藥物制劑可通過(guò)任何所需的適宜方法來(lái)施用，例如通過(guò)口服(包括口頰或舌下)、 直腸、鼻、局部(包括口頰、舌下或經(jīng)皮)、陰道或胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈或皮內(nèi))方 法。所述制劑可以采用制藥領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法來(lái)制備，例如通過(guò)將活性成分與 一種或多種賦形劑或一種或多種輔劑混合來(lái)制備。適用于口服施用的藥物制劑可以作為分離的單元，例如膠囊或片劑；粉末劑或顆 粒劑；在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；可食用泡沫或泡沫性食物；或者水包油 液體乳劑或油包水液體乳劑來(lái)施用。因此，例如，在以片劑或膠囊劑形式口服施用的情況下，可以使活性成分組分與口 服無(wú)毒的、藥學(xué)可接受的惰性賦形劑例如乙醇、甘油、水等混合。粉末劑通過(guò)將化合物粉碎 至適宜的小的粒度并使其與以類似方式粉碎的藥用賦形劑混合來(lái)制備，所述賦形劑是例如 可食用碳水化合物如淀粉或甘露醇。還可以存在矯味劑、防腐劑、分散劑和染料。膠囊劑通過(guò)制備如上所述的粉末混合物并將其填充到成形的明膠殼中來(lái)制備。在 填充操作之前，可以向該粉末混合物中加入助流劑和潤(rùn)滑劑，例如高度分散的硅酸、滑石、 硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體形式的聚乙二醇。還可以加入崩解劑或溶解劑，例如瓊脂、碳酸 鈣或碳酸鈉，以便在服用膠囊之后改善藥物的利用度。此外，如果需要或必需，還可向混合物中加入適宜的粘合劑、潤(rùn)滑劑和崩解劑以及染料。適宜的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖類如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味齊U、 天然或合成橡膠如阿拉伯膠、西黃蓍膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等。在這 些劑型中使用的潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩 解劑非限制性地包括淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。片劑可通過(guò)例如如下方法 配制制備粉末混合物、制?；蚋煞▔褐圃摶旌衔?、添加潤(rùn)滑劑和崩解劑以及壓制該完整的 混合物以得到片劑。粉末混合物通過(guò)如下方法制備使以適宜方式粉碎的化合物與如上所 述的稀釋劑或基質(zhì)以及任選的下述成分混合粘合劑例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚 乙烯吡咯烷酮、溶解阻滯劑例如石蠟、吸收促進(jìn)劑例如季鹽和/或吸附劑例如膨潤(rùn)土、高嶺 土或磷酸二鈣。該粉末混合物可以通過(guò)用粘合劑例如糖漿、淀粉糊、阿拉伯膠漿或者纖維素 或聚合物材料的溶液使其潤(rùn)濕并壓制過(guò)篩來(lái)制粒。作為制粒法的替代方法，可以將粉末混 合物通過(guò)壓片機(jī)，得到非均勻形狀的塊狀物，將其破碎以形成顆粒。可通過(guò)添加硬脂酸、硬 脂酸鹽、滑石或礦物油來(lái)使顆粒潤(rùn)滑，以便防止粘附片劑成形模具。然后將該經(jīng)潤(rùn)滑的混合 物壓制以得到片劑。還可以使本發(fā)明化合物與自由流動(dòng)的惰性賦形劑混合，然后直接壓制 得到片劑，而不進(jìn)行制?；蚋煞▔褐撇襟E。可以存在由蟲膠密封層、糖或聚合物材料層以及 蠟打光層組成的透明或不透明保護(hù)層。可以將染料加至這些衣材中，以便能夠區(qū)分不同的 劑量單元。可以將口服液體例如溶液劑、糖漿劑和酏劑制備成劑量單元的形式，以使給定的 量包含預(yù)先確定的化合物量?？赏ㄟ^(guò)將化合物溶解在具有適宜矯味劑的水溶液中來(lái)制備糖 漿劑，而酏劑采用無(wú)毒的醇性載體來(lái)制備。可通過(guò)使化合物分散在無(wú)毒的載體中來(lái)制備混 懸劑。還可以加入增溶劑和乳化劑例如乙氧基化異硬脂醇類和聚氧乙烯山梨醇醚類、防腐 劑、矯味添加劑例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或者其它人造甜味劑等。如果需要，用于口服施用的劑量單元制劑可以被包囊在微囊中。該制劑還可以以 使釋放延長(zhǎng)或延遲的方式制備，例如通過(guò)使微粒物質(zhì)包裹或包埋在聚合物、蠟等中。式I化合物及其鹽、溶劑合物和生理功能衍生物也可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式 施用，如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡?？梢杂啥喾N磷脂類例如膽固醇、硬脂胺或磷 脂酰膽堿類來(lái)形成脂質(zhì)體。式I化合物以及其鹽、溶劑化物和生理學(xué)功能衍生物還可以用單克隆抗體作為獨(dú) 立載體通過(guò)將化合物分子偶聯(lián)到該抗體上來(lái)進(jìn)行傳遞。還可以將所述化合物與作為靶向藥 物載體的可溶性聚合物相偶聯(lián)。該類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙 基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羥基乙基天冬氨酰基(aspartamido)苯酚或聚氧化乙烯聚賴氨 酸(被棕櫚?；〈?。還可以將該化合物與一類適于獲得藥物的控釋的可生物降解的聚 合物偶聯(lián)，所述聚合物為例如聚乳酸、聚_ ε “己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二 羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩性分子嵌段共聚物。適于經(jīng)皮給藥的藥物制劑可以以用于長(zhǎng)期與領(lǐng)受者的表皮緊密接觸的獨(dú)立硬 膏劑的形式被給藥。因此，例如，活性成分可以通過(guò)離子電滲療法(如Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986)的一般項(xiàng)中所述)由該硬膏劑來(lái)傳遞。適于局部給藥的藥物化合物可以被制備成軟膏、乳膏、混懸液、洗劑、粉末、溶液、 糊劑、凝膠、噴霧劑、氣霧劑或油的形式。對(duì)于眼睛或其它外部組織，例如嘴和皮膚的治療而言，所述制劑優(yōu)選地是以局部
20軟膏或乳膏的形式被應(yīng)用的。在軟膏制劑的情況中，活性成分可以與石蠟或水可混溶的乳 膏基質(zhì)一起使用?；蛘?，可以將活性成分制備成具有水包油乳膏基質(zhì)或油包水基質(zhì)的乳膏。適于局部應(yīng)用于眼睛的藥物制劑包括滴眼劑，其中活性成分被溶解或混懸于適宜 的載體，特別是水性溶劑中。適于局部應(yīng)用于嘴里的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和漱口劑。適于直腸給藥的藥物制劑可以以栓劑或灌腸劑的形式被給藥。其中的載體物質(zhì)為固體的適于鼻給藥的藥物制劑是一種包含粒度為例如20-500 微米的粗粉末的固體，其以鼻吸的方式給藥，即通過(guò)經(jīng)由鼻道從被舉到鼻子附近的包含所 說(shuō)粉末的容器中快速吸入來(lái)進(jìn)行給藥。用液體作為載體物質(zhì)以噴鼻劑或滴鼻劑施用的適宜 制劑包含活性成分的水溶液或油溶液。適于通過(guò)吸入進(jìn)行給藥的藥物制劑包含細(xì)顆粒粉塵或霧，其可以通過(guò)各種類型的 具有氣霧劑的加壓分散器、噴霧器或吸入器來(lái)產(chǎn)生。適于陰道給藥的藥物制劑可以以陰道栓、棉塞劑、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或
噴霧制劑形式進(jìn)行給藥。適于胃腸外給藥的藥物制劑包括包含抗氧劑、緩沖劑、制菌劑和使所說(shuō)制劑與被 治療的領(lǐng)受者的血液等滲的溶質(zhì)的水性或非水性無(wú)菌注射溶液；和可包含混懸介質(zhì)和增稠 劑的水性和非水性無(wú)菌混懸液。該制劑可以位于單劑量或多劑量容器，例如密封的安瓿和 小瓶中，并且以冷凍干燥的狀態(tài)被儲(chǔ)存，從而在臨用前僅需加入無(wú)菌的液體載體，例如注射 用水。根據(jù)處方制備的注射溶液和混懸液可以由無(wú)菌的粉末、顆粒和片劑來(lái)進(jìn)行制備。不言而喻地是，除上面特定提及的組分外，對(duì)特定類型的制劑而言，所說(shuō)制劑還可 包含現(xiàn)有技術(shù)中常用的其它物質(zhì)；因此，例如適于口服給藥的制劑可包含矯味劑。式I化合物的治療有效量取決于許多因素，包括例如動(dòng)物的年齡和體重、需要治 療的具體病癥以及其嚴(yán)重程度、制劑的性質(zhì)和給藥方法，并且最終是由進(jìn)行治療的醫(yī)生或 獸醫(yī)來(lái)確定的。但是，用于治療腫瘤生長(zhǎng)例如結(jié)腸癌或乳癌的本發(fā)明化合物的有效量通常 為每天0. 1至100mg/kg領(lǐng)受者(哺乳動(dòng)物)體重，并且特別典型地為每天1至10mg/kg體 重。因此，對(duì)體重為70kg的成年哺乳動(dòng)物而言，每天的實(shí)際量通常為70至700mg，其中這些 量每天可以以單劑量形式被給藥或者可以每天以一系列部分劑量(例如兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、 五個(gè)或六個(gè))的形式被給藥，從而使得總的日劑量相同。可以以本發(fā)明化合物本身的有效 量的分?jǐn)?shù)的形式來(lái)確定鹽或溶劑化物或其生理學(xué)功能衍生物的有效量?？梢酝贫ㄏ嗨频膭?量也適用于治療上述其它病況。本發(fā)明還涉及包含至少一種式I化合物和/或其可藥用鹽和立體異構(gòu)體，包括其 所有比例的混合物和至少一種另外的藥物活性成分的藥物。本發(fā)明還涉及由下面的獨(dú)立包裝組成的裝置(藥盒)(a)有效量的式I化合物和/或其可藥用鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合 物，和(b)有效量的另外的藥物活性成分。該裝置包含適宜的容器，如盒子、獨(dú)立的小瓶、藥袋或安瓿。該裝置例如可以包含 獨(dú)立的分別包含溶解或冷凍干燥形式的有效量的式I化合物和/或其可藥用鹽和立體異構(gòu) 體，包括其所有比例的混合物以及有效量的另外的藥物活性成分的安瓿。
應(yīng)用本發(fā)明的化合物適合作為用于治療和控制哺乳動(dòng)物、尤其是人的癌癥疾病的藥物 活性成分。本發(fā)明包括式I化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和溶劑合物在制備用于治療或 預(yù)防癌癥的藥物中的用途。所治療的優(yōu)選癌癥選自腦癌、生殖泌尿道癌、淋巴系統(tǒng)癌、胃 癌、喉癌和肺癌、腸癌。優(yōu)選癌癥形式的其它組是單核細(xì)胞白血病、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰 腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和乳癌。還包括式I化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和溶劑合物在制備用于治療和/或 控制哺乳動(dòng)物中腫瘤誘發(fā)的疾病的藥物中的用途，其中在此方法中，將治療有效量的本發(fā) 明化合物施用于有此治療需要的患病哺乳動(dòng)物。該治療量根據(jù)具體疾病而改變，且本領(lǐng)域 技術(shù)人員無(wú)需過(guò)多努力即可確定。特別優(yōu)選的是治療疾病的用途，其中該疾病是實(shí)體瘤。實(shí)體瘤優(yōu)選源自下組的腫瘤扁平上皮、膀胱、胃、腎、頭頸、食道、宮頸、甲狀腺、 腸、肝、腦、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉和/或肺的腫瘤。實(shí)體瘤還優(yōu)選源自肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌和乳癌。還優(yōu)選治療血液和免疫系統(tǒng)腫瘤的用途，優(yōu)選治療選自以下腫瘤的用途急性髓 性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病和/或慢性淋巴細(xì)胞白血病。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物治療骨病的用途，其中該骨病選自骨肉瘤、骨關(guān)節(jié)炎 和佝僂病。式I化合物還可與其它公知的治療劑同時(shí)施用，所述其它公知的治療劑是針對(duì)它 們對(duì)于待治療病癥的特定用途而選擇。本發(fā)明化合物還適合于與已知抗癌劑組合。這些已 知的抗癌劑包括下列雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視色素受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞 毒性劑、抗增殖劑、異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制 劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和其它血管生成抑制劑。本發(fā)明化合物特別適合與放射治療同時(shí)施用?！按萍に厥荏w調(diào)節(jié)劑”指的是可以干擾或抑制雌激素與受體結(jié)合的任何化合物，而 不管其作用機(jī)理是什么。雌激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例非限制性地包括他莫昔芬、雷洛昔芬、 艾多昔芬、LY353381、LY 117081、托瑞米芬、氟維斯群、2，2-二甲基丙酸4_[7_ (2，2-二甲 基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2- [4- [2- (1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃_3_基] 苯酯、4，4' -二羥基二苯甲酮_2，4-二硝基苯基腙和SH646。“雄激素受體調(diào)節(jié)劑”指的是可以干擾或抑制雄激素與受體結(jié)合的任何化合物，而 不管其作用機(jī)理是什么。雄激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括非那雄胺和其它5 α -還原酶抑制 齊U、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑和醋酸阿比特龍?！邦愐暽厥荏w調(diào)節(jié)劑”指的是可以干擾或抑制類視色素與受體結(jié)合的任何化合 物，而不管其作用機(jī)理是什么。該類類視色素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括貝沙羅汀、維甲酸、 13-順式-視黃酸、9-順式-視黃酸、α-二氟甲基鳥氨酸、ILX23-7553、反式-Ν-(4'-羥 基苯基)視黃酰胺(retinamide)和N-4-羧基苯基-視黃酰胺。“細(xì)胞毒性劑”指的是主要通過(guò)直接作用于細(xì)胞功能或者抑制或干擾細(xì)胞減數(shù)分 裂而導(dǎo)致細(xì)胞死亡的化合物，包括烷化劑、腫瘤壞死因子、嵌入劑、微管蛋白抑制劑和拓?fù)?異構(gòu)酶抑制劑。
22
細(xì)胞毒性劑的實(shí)例非限制性地包括替拉扎明(tirapazimine)、sertenef、惡病質(zhì) 素、異環(huán)磷酰胺、他索納明、氯尼達(dá)明、卡鉬、六甲蜜胺、潑尼莫司汀、二溴衛(wèi)矛醇、雷莫司汀、 福莫司汀、奈達(dá)鉬、奧沙利鉬、替莫唑胺、庚鉬、雌莫司汀、甲苯磺酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫 司汀、二溴螺氯銨、嘌嘧替派、洛鉬、沙鉬、甲基絲裂霉素、順鉬、依羅夫文、右異環(huán)磷酰胺、順 式-胺二氯(2-甲基吡啶)鉬、芐基鳥嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反，反，反)二-mu-(己 烷-1，6-二胺)mu-[二胺鉬(II)] 二 [二胺(氯)鉬(II)]四氯化物、二吖丙啶基精胺、 三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羥基十一烷基)-3，7_ 二甲基黃嘌呤、佐柔比星、 伊達(dá)比星、柔紅霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、批萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、 3'-脫氨基-3'-嗎啉-4-基-13-脫氧-10-羥基洋紅霉素、Armamycin、加柔比星、依利 奈法德、MEN10755和4-脫甲氧基_3_脫氨基-3-吖丙啶基-4-甲基磺?；峒t霉素(見 WO 00/50032)。微管蛋白抑制劑的實(shí)例包括紫杉醇、硫酸長(zhǎng)春地辛、3' ,4' _ 二脫氫-4'-脫 氧-8'-去甲長(zhǎng)春堿、多西他賽(docetaxol)、根霉素、多拉司他汀、羥乙基磺酸米伏布林、 Auristatin、西馬多丁、RPR109881、BMS184476、長(zhǎng)春氟寧、Cryptophycin、2，3，4，5，6-五 氟-N_(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脫水長(zhǎng)春堿、N，N- 二甲基-L-纈氨?；?L-纈氨 酰基-N-甲基-L-纈氨?；?L-脯氨酰基-L-脯氨酸-叔-丁酰胺、TDX258和BMS188797。拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的一些實(shí)例有托泊替康、Hycaptamine、伊立替康、盧比替康、
6-乙氧基丙?；?3',4' -0-外亞芐基教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并 [3,4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基_5_氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H， 12H-苯并[de]吡喃并[3'，4' :b，7]吲嗪并[1,2b]喹啉-10，13 (9H，15H) 二酮、勒托替康、
7-[2-(N-異丙基氨基)乙基]-(20S)喜樹堿、8肥1350、8肥11100、8昭0915、8昭0942、磷酸 依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2' -二甲基氨基-2'-脫氧依托泊苷、GL331、N-[2-( 二甲 基氨基)乙基]-9-羥基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-1-甲酰胺、Asulacrine、 (5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-( 二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]_5-[4_ 羥基-3， 5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氫呋喃并(3' ,4' :6，7)萘并(2，3_d)-1，3-間二 氧雜環(huán)戊烯-6-酮、2，3-(亞甲二氧基)-5_甲基-7-羥基-8-甲氧基苯并[c]菲啶鐺、6， 9_ 二 [(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]異喹啉_5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二 羥基-2-(2-羥基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，l-de]吖啶_6_酮、N_[l_[2 ( 二乙基氨 基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻噸-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-( 二甲基氨基) 乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-( 二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羥基-7H-茚并[2，l-c]喹 啉-7-酮和地美司納?！翱乖鲋硠卑ǚ戳xRNA和DNA寡核苷酸如G3139、0DN698、RVASKRAS、GEM231和 INX3001以及抗代謝藥如依諾他濱、卡莫氟、替加氟、噴司他丁、脫氧氟尿苷、曲美沙特、氟 達(dá)拉濱、卡培他濱、加洛他濱、阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉、Fosteabine鈉水合物、雷替曲塞、 paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他濱、諾拉曲塞、培美曲塞、奈拉濱(nelzarabine)、 2'-脫氧-2'-亞甲基胞啶、2'-氟亞甲基-2'-脫氧胞啶、N-[5-(2，3-二氫苯并 呋喃基)磺?；鵠-N' -(3，4_ 二氯苯基)脲、呢-[4-脫氧-4-例2-[2伍)，4伍)-十四碳 二烯?；鵠甘氨酰基氨基]-L-甘油-B-L-吡喃甘露庚糖基]腺嘌呤、Aplidine、海鞘素 (ecteinascidin)、曲沙他濱、4_[2_ 氨基 ~4~ 氧代-4,6,7,8-四氫-3H-嘧啶并[5，4_b] -1，
234-噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩酰基-L-谷氨酸、氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉諾新、 11-乙酰基-8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲?；?6-甲氧基-14-氧雜-1，11- 二氮雜四環(huán) (7. 4. 1. 0. 0)十四碳-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、苦馬豆堿、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、 2'-氰基_2‘-脫氧-N4-棕櫚?；?I-B-D-阿拉伯呋喃酰基胞嘧啶和3-氨基吡啶_2_甲 醛縮氨基硫脲?！翱乖鲋硠边€包括除在“血管生成抑制劑”下所列的那些生長(zhǎng)因子外的生 長(zhǎng)因子的單克隆抗體，如曲妥單抗，以及腫瘤抑制基因，如P53，其可以通過(guò)重組病毒介導(dǎo)基 因的轉(zhuǎn)移被傳遞(例如見US專利6，069，134)。藥理抑制劑在體外對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖/存活作用的證明1. 0 背景在本試驗(yàn)描述中，描述了活性成分對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖/腫瘤細(xì)胞存活的抑制作用。將細(xì)胞以適宜的細(xì)胞密度接種到微量滴定板(96-孔模式)中，以濃度系列形式加 入測(cè)試物質(zhì)。在含血清的介質(zhì)中培養(yǎng)另外4天后，可通過(guò)Alamar Blue測(cè)試系統(tǒng)確定腫瘤 細(xì)胞增殖/腫瘤細(xì)胞存活。2. 0試驗(yàn)操作2. 1細(xì)胞培養(yǎng)例如商購(gòu)可得的結(jié)腸癌細(xì)胞系、卵巢細(xì)胞系、前列腺細(xì)胞系或乳腺細(xì)胞系等。將細(xì)胞在培養(yǎng)基中培養(yǎng)。間隔數(shù)天后，借助胰蛋白酶溶液將細(xì)胞從培養(yǎng)皿中分離， 再以適宜的稀釋度接種到新鮮培養(yǎng)基中。將細(xì)胞在37°C和10% CO2下培養(yǎng)。2. 2.細(xì)胞接種使用多通道移液管，將180 μ 1體積培養(yǎng)基中的確定數(shù)目的細(xì)胞(例如2000個(gè)細(xì) 胞)每培養(yǎng)物/孔接種到微量滴定板(96孔細(xì)胞培養(yǎng)板)中。接著將細(xì)胞在CO2培養(yǎng)箱 (37°C禾口 10% CO2)中培養(yǎng)。2. 3.添加測(cè)試物質(zhì)將測(cè)試物質(zhì)溶解在例如DMSO中，接著以相應(yīng)的濃度(如果需要，以稀釋系列的濃 度)應(yīng)用于細(xì)胞培養(yǎng)基中。可以根據(jù)活性成分的效能以及所需的濃度范圍來(lái)調(diào)整稀釋步 驟。將細(xì)胞培養(yǎng)基以相應(yīng)的濃度加至測(cè)試物質(zhì)中。向細(xì)胞中添加測(cè)試物質(zhì)可以在接種細(xì)胞 的同一天進(jìn)行。為此，在每一情況下，將來(lái)自預(yù)稀釋板中的20 μ 1物質(zhì)溶液加至培養(yǎng)物/孔 中。在37°C和10% CO2下將細(xì)胞培養(yǎng)另外4天。2. 4.顯餼反應(yīng)的測(cè)定在每一情況下，將20 μ 1的Alamar Blue試劑加入各孔中，在CO2培養(yǎng)箱(37°C和 10% CO2)中將微量滴定板孵育例如另外7小時(shí)。在具有熒光濾光片的讀數(shù)器中在540nm波 長(zhǎng)下測(cè)定這些板?？稍谂R測(cè)定前將板輕輕振搖。3.評(píng)價(jià)從全部其它吸收值中減去培養(yǎng)基對(duì)照(不含細(xì)胞和所用測(cè)試物質(zhì))的吸收值。 將對(duì)照(無(wú)測(cè)試物質(zhì)的細(xì)胞)設(shè)定為100%，全部其它吸收值設(shè)定為其相對(duì)值(例如對(duì)照 的％)計(jì)算100 * (含有細(xì)胞和測(cè)試物質(zhì)的倌-培養(yǎng)基對(duì)照的倌)(含有細(xì)胞的值_培養(yǎng)基對(duì)照的值)


IC50值(50%抑制)借助統(tǒng)計(jì)程序例如RSl測(cè)定t 本發(fā)明化合物的IC5tl數(shù)據(jù)顯示于表1。 材料貨號(hào)
制造商
細(xì)胞培養(yǎng)用微量滴定板 (Nunclon Surface 96-孑L板)
DMEMP04-03550
PBS(IOx)Dulbecco14200-067 96-孔板(聚丙烯)
AlamarBlue BUFO12B
FCS1302
胰蛋白酶/EDTA溶液IOxL2153
75cm2 培養(yǎng)瓶353136
A278093112519
Colo205CCL222
MCF7HTB22
167008Nunc Pan Biotech Gibco
267334Nunc Serotec
Pan Biotech GmbH
Biochrom AG BD Falcon ECACC ATCC ATCC ATCC
PC3CRL-1435
APCI-MS (大氣壓化學(xué)電離-質(zhì)譜)(M+H)+。 HPLC梯度系統(tǒng)
柱ChromoIithPerformance RP_18e(Merck KGaA, Cat.1.02129.0001)
洗脫劑洗脫劑A :0. IM NaH2PO4水溶液
洗脫劑B:乙腈+10%水
流速:4ml/min
梯度
Omin 1% B
Imin 1% B
7min 99% B
8min 99% B
實(shí)施例14-丁基-6_(1H-吡咯并[2，3_c]吡啶_3_基)-嘧啶_2_基胺(“Al”)的制備類
似于以下方案進(jìn)行。
25 1. 1向5. 00g(42. 3mmol)lH-吡咯并[2，3_c]吡啶在80ml DMF中的溶液中加入 7. 0g(106mmol)氫氧化鉀顆粒，然后在室溫和攪拌下向其中滴加10.9g(42. 7mmol)碘的 80ml DMF溶液并攪拌45分鐘。向反應(yīng)混合物中加入5ml 32%氨水溶液和Ig亞硫酸氫鈉在 1升水中的溶液。抽濾出形成的沉淀，用水洗滌并真空干燥得到橙黃色固體狀3-碘-IH-吡 咯并[2,3-c]吡啶；ESI 245。1. 2在室溫及攪拌下，向4. 74g(19. 4mmol) 3_碘-IH-吡咯并[2. 3_c]吡啶在40ml 二氯甲烷中的懸浮液中在30分鐘內(nèi)滴加5. 06ml (21. 4mmol) 二碳酸二叔丁酯的40ml 二氯 甲烷溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘然后真空蒸發(fā)。向殘余物中加入石油 醚，抽濾，用石油醚洗滌并真空干燥得到黃色固體狀3-碘吡咯并[2，3-c]吡啶-1-甲酸叔 丁酯；ESI 345。1. 3在氮?dú)庀?，?44mg(l. OOmmol) 3_碘吡咯并[2,3-c]吡啶甲酸叔丁酯在 5mll，2-二甲氧基乙烷中的溶液中加入35mg(0.05mmol)氯化二(三苯基膦)鈀(II)和 4mg(0. 02mmol)碘化亞銅(I)。在高壓釜裝置中，向該溶液中通入一氧化碳并將混合物在 約5巴的壓力下攪拌50分鐘。將裝置解壓，在氮?dú)夥障录尤?. 18ml (1. 50mmol) 1-己炔和 0. 28ml (2. OOmmol)三乙胺。將裝置再次置于5. 8巴的一氧化碳?jí)毫ο虏⒎磻?yīng)混合物在室 溫下攪拌45小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化鈉溶液，然后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相 用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜，用石油醚/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到黃 色固體狀3-庚-2-炔?；?吡咯并[2，3-c]吡啶-1-甲酸-叔丁酯；m. p. 68-72°。1. 4向326mg(l. OOmmol) 3_庚-2-炔?；?吡咯并[2，3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯 在5ml 2-甲氧基乙醇中的溶液中加入239mg(2. 50mmol)鹽酸胍和346mg(2. 50mmol)碳酸 鉀并將混合物在沸騰下加熱18小時(shí)。冷卻后，加入20ml飽和氯化鈉溶液并將混合物用二氯 甲烷萃取。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜，用二氯甲烷/甲醇/ 氨水洗脫，得到淺黃色固體狀的4-丁基-6-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基 胺(“Al，，) ；ESI 268 ；m. p. 184-187° (分解)；1H-WR(DMSO-Cl6) δ [ppm] = 0. 90 (t, J = 7. 3Hz，3H)，1. 34 (六重峰，J = 7. 3Hz, 2H)，1. 64 (五重峰，J = 7. 3Ηζ，2Η)，2· 45-2. 53 (m, 2H), 6. 40 (bs,2H) ,6. 95 (s, 1H)，8· 20 (d, J =5. 5Hz, 1H)，8· 40 (s，1Η)，8· 46 (d, J = 5. 5Hz, 1Η)，8· 79 (s, 1Η)，12. l(bs, 1Η)。按照類似的方法得到如下化合物
26 實(shí)施例2苯基-[4_(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶_3_基)-嘧啶_2_基]-胺(“A3”)的制備 類似于以下方案進(jìn)行。
2. 1在氮?dú)庀?，?. 72g(16. 6mmol)3-碘吡咯并[2,3-c]吡啶甲酸-叔 丁酯在IOOml THF中的溶液中加入1. 20g(1. 71mmol)氯化二(三苯基膦)-鈀(II)和 158mg(0. 83mmol)碘化亞銅⑴。在高壓釜裝置中，向該溶液中通入一氧化碳并將混合物在 約5巴的壓力下攪拌50分鐘。將裝置解壓，在氮?dú)夥障录尤?. 45ml (24. 9mmol)三甲基甲硅 烷基乙炔和1. 68g(16. 6mmol)三乙胺。將裝置再次置于5巴的一氧化碳?jí)毫ο虏⒎磻?yīng)混 合物在室溫下攪拌41小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化鈉溶液，然后用二氯甲烷萃取。 將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜，用石油醚/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到橙色固體狀3-(3_三甲基甲硅烷基丙炔酰基)吡咯并[2，3_c]吡啶-1-甲酸叔丁 酯；ESI 343。2. 2向85mg(0. 22mmol)3-(3-三甲基甲硅烷基丙炔酰基)吡咯并[2，3_c]吡 啶-I-甲酸叔丁酯的Iml 2-甲氧基乙醇溶液中加入90mg(0. 27mmol)苯基胍碳酸鹽和 75mg(0. 54mmol)碳酸鉀，然后將混合物在沸騰下加熱18小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物在水 和二氯甲烷之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜，用 二氯甲烷/甲醇洗脫，得到無(wú)色固體狀的苯基_[4-(1Η-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-嘧 啶-2-基]-胺(“A3”)；ESI 288 ；1H-WR(DMSO-Cl6) δ [ppm] = 6· 98 (t，J = 7Hz，1H)，7· 32 (m，3H)，7· 83 (d，J = 8Hz， 2H)，8· 25 (d, J = 5. 2Hz, 1H)，8· 39 (d, J = 5. 6Hz, 1H)，8· 50 (m, 1H)，8· 53 (s, 1Η)，8· 83 (s, 1Η)，9· 46 (s，1Η)，12. 25 (bs, 1Η)。實(shí)施例34-(1Η-吡咯并[2，3_c]吡啶_3_基)-嘧啶_2_基-胺(“Α4”)的制備類似于以
下方案進(jìn)行。 3. 1氮?dú)夥障?，?. Ilg(20. 7mmol)3-碘吡咯并[2，3_c]吡啶甲酸-叔 丁酯在100ml THF中的溶液中加入293mg(0.41mmol)氯化二(三苯基膦)_鈀(II)和 161mg(0. 83mmol)碘化亞銅(I)。然后，在氮?dú)夥障乱来渭尤?. 83ml (31. Ommol) 2-丙 炔-1-醇和5. 73ml (41. 3mmol)三乙胺并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌23小時(shí)。向反應(yīng)混合 物中加入飽和氯化鈉溶液，然后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余 物進(jìn)行硅膠柱色譜，用石油醚/乙酸乙酯/三乙胺作為洗脫劑，得到米色固體狀3-(3-羥基 丙-1-炔基)吡咯并[2，3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；EI-MS 272。3. 2 向 136mg(0. 50mmol) 3_ (3_ 羥基丙-1-炔基)吡咯并[2，3_c] 口比啶 甲酸叔 丁酯在2. 5ml乙腈中的懸浮液中加入1. 21g(12. 5mmol) 二氧化錳并將混合物在室溫下攪拌 40分鐘。將反應(yīng)混合物濾過(guò)硫酸鈉床并用石油醚/乙酸乙酯1 3沖洗。將濾液蒸發(fā)得到 黃色固體狀3-(3-氧代丙-1-炔基)_吡咯并[2，3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；EI-MS 270。
3.3 向 60mg(0.22mmol)3-(3-氧代丙-1-炔基)-吡咯并[2,3-c]吡啶 甲酸叔 丁酯的Iml 2-甲氧基乙醇溶液中加入53mg(0. 55mmol)鹽酸胍和53mg(0. 55mmol)碳酸鉀 并將混合物在沸騰下加熱24小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物在飽和氯化鈉溶液和二氯甲烷之 間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜，用二氯甲烷/甲 醇/氨水洗脫，得到無(wú)色固體狀的4-(1Η-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基-胺 (“A4，，)；EI-MS 211。實(shí)施例4或者，化合物“A5”_ “A14”可按照如下方法制備 實(shí)施例54-(4_ 氟苯基)-6-(1Η-吡咯并[2，3_c]吡啶 _3_ 基)-嘧啶 _2_ 基胺(“A15”)
的制備 在氬氣氛下，向 llmg(0. 05mmol)乙酸鈀(II)、4mg(0. 02mmol)碘化亞銅和 29mg (0. Immo 1)三叔丁基鱗四氟硼酸鹽和344mg(l. OOmmo 1) 3-碘吡咯并[2，3_c]吡 啶-1-甲酸叔丁酯在2. 5ml乙腈中的懸浮液中依次加入1389mg(5. OOmmol)六羰基鉬、 823mg(2. 5mmol)碳酸銫和184mg(l. 5mmol) 1-乙炔基-4-氟苯的2. 5ml甲苯溶液。將反應(yīng) 混合物迅速加熱至80°C并在該溫度下攪拌5分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用5ml水稀 釋并用二氯甲烷萃取數(shù)次。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)并進(jìn)行硅膠柱色譜，用石油醚/乙酸乙酯/三乙胺(5 1 0.1)作為洗脫劑得到橙色固體狀3-[3-(4_氟苯基)_丙 炔?；鵠-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-甲酸-叔丁酯；ESI 365。向106mg(0. 29mmol) 3-[3_(4_ 氟苯基)_ 丙炔酰基]-吡咯并[2，3_c]吡 啶-1-甲酸-叔丁酯的1.5ml 2-甲氧基乙醇溶液中加入69mg(0. 73mmol)鹽酸胍和 IOlmg (0. 73mmol)碳酸鉀并將混合物在沸騰下加熱18小時(shí)。冷卻后，加入5ml水并將混合物 用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜，用二氯甲烷/ 甲醇/氨水洗脫得到黃色固體狀4-(4-氟苯基)-6-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶_3_基)-嘧 啶-2-基胺；ESI 306 ；1H-NMR(DMSo-CI6) δ = 6. 68 (s，2Η)，7. 41 (d，J = 8. 8Hz,2H) ,7. 73 (s, 1H), 8. 28-8. 35 (m, 3Η)，8. 63 (d, J = 5. OHz, 1Η)，8. 70 (s, 1Η)，8. 88 (s, 1H)，12. 3 (bs, 1H) ppm。按照與實(shí)施例5類似的方法制備如下化合物
實(shí)施例64-(1-甲基-IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_3_基)_6_苯基-嘧啶_2_基胺(“A25”)
的制備類似于以下方案進(jìn)行 按照與實(shí)施例5類似的方法制備如下化合物 表 1腫瘤細(xì)胞增殖/存活的抑制作用 IC50 =IOnM-I μ M = A1 μ M-IO μ M = B> 10 μ M =C下列實(shí)施例涉及藥物實(shí)施例A 注射小瓶劑將IOOg式I的活性成分和5g磷酸氫二鈉在3升重蒸水中的溶液用2N鹽酸調(diào)節(jié) 至PH 6. 5，無(wú)菌過(guò)濾，轉(zhuǎn)移到注射小瓶中，在無(wú)菌條件下冷凍干燥，在無(wú)菌條件下密封。每一 注射小瓶中含有5mg活性成分。實(shí)施例B:栓劑將20g式I的活性成分與IOOg大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，傾入到 模具中，使其冷卻。每一粒栓劑含有20mg活性成分。實(shí)施例C:溶液劑由 Ig 式 I 的活性成分、9. 38g NaH2PO4 · 2Η20、28· 48g Na2HPO4 · 12H20 和 0. Ig 苯扎 氯銨在940ml重蒸水中制備溶液。將pH調(diào)節(jié)至6. 8，再將該溶液制成1升，照射滅菌。該溶 液可以以滴眼液的形式使用。實(shí)施例D 軟膏劑將500mg式I的活性成分與99. 5g凡士林在無(wú)菌條件下混合。實(shí)施例E 片劑將Ikg式I的活性成分、4kg乳糖、1. 2kg馬鈴薯淀粉、0. 2kg滑石粉和0. Ikg硬脂 酸鎂的混合物以常規(guī)方式壓片得到片劑，從而使每一片劑含有IOmg活性成分。實(shí)施例F 糖衣片類似于實(shí)施例E壓片，接著以常規(guī)方式用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、西黃蓍膠和 染料的衣材包衣。實(shí)施例G 膠囊劑將2kg式I的活性成分以常規(guī)方式置于硬明膠膠囊中，從而使每一粒膠囊劑含有
3620mg活性成分。實(shí)施例H:安瓿劑將Ikg式I的活性成分在60升重蒸水中的溶液無(wú)菌過(guò)濾，轉(zhuǎn)移到安瓿瓶中，在無(wú) 菌條件下冷凍干燥并在無(wú)菌條件下密封。每一安瓿瓶中含有IOmg活性成分。
權(quán)利要求
式I的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物其中R1表示H、A、 [C(R6)2]nAr、 [C(R6)2]nHet或 [C(R6)2]n環(huán)烷基，R2表示H、A、芐基或CH2CH2OR6，R3、R4彼此獨(dú)立地是H、A、Hal、CN、 [C(R6)2]nAr、 [C(R6)2]nHet或 [C(R6)2]n環(huán)烷基，R5表示H或具有1 6個(gè)C原子的烷基，R6表示H或具有1 6個(gè)C原子的烷基，A表示具有1 10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可被O或S原子和/或被 CH＝CH 基團(tuán)所代替，和/或有1 7個(gè)H原子還可被F代替，環(huán)烷基表示具有3 7個(gè)C原子的環(huán)狀烷基，其可進(jìn)一步被具有1 6個(gè)C原子的烷基所取代，Hal 表示F、Cl、Br或I，Ar 表示未取代的或被Hal、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、COOR6、CON(R6)2、NR6COA、NR6SO2A、COR6、SO2N(R6)2和/或S(O)pA單、二或三取代的苯基，Het 表示未取代的或被Hal、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、COOR6、CON(R6)2、NR6COA、NR6SO2A、COR6、SO2NR6、S(O)pA和/或＝O(羰基氧)單或二取代的單或二環(huán)飽和的、不飽和的或芳香族的具有1至4個(gè)N和/或O和/或S原子的雜環(huán)，n表示0、1、2、3或4，p表示0、1或2。FPA00001184792700011.tif
2.權(quán)利要求1所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比 例的混合物，其中 R1 表示 H、- [C (R6) 2] nAr 或-[C (R6) 2] nHet。
3.權(quán)利要求1或2所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有 比例的混合物，其中R2表示H、A、芐基或CH2CH2OCH3。
4.權(quán)利要求1、2或3所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所 有比例的混合物，其中R3表示H、A、- [C (R6) 2]nHet或-[C (R6) JnAr。
5.權(quán)利要求1-4的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu) 體，包括其所有比例的混合物，其中R4表示H。
6.權(quán)利要求1-5的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu) 體，包括其所有比例的混合物，其中R5表示H。
7.權(quán)利要求1-6的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中A表示具有1-8個(gè)C原子的直鏈或支鏈的烷基，其中一 個(gè)CH2基團(tuán)可被氧替代和/或還可有1-7個(gè)H原子被F替代。
8.權(quán)利要求1-7的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu) 體，包括其所有比例的混合物，其中A表示具有1-6個(gè)C原子的直鏈或支鏈的烷基，其中1-7 個(gè)H原子可被F替代。
9.權(quán)利要求1-8的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu) 體，包括其所有比例的混合物，其中Ar表示苯基，其是未取代的或者被A、Hal、0R6和/或CN 單-、二-或三取代。
10.權(quán)利要求1-9的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu) 體，包括其所有比例的混合物，其中Het表示具有1至4個(gè)N和/或0和/或S原子的未取 代的或被A單-或二取代的單環(huán)或二環(huán)芳香族雜環(huán)。
11.權(quán)利要求1-10的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu) 體，包括其所有比例的混合物，其中Het表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑 基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噻二唑、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、異 吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基或1，3_苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，其各自是未取代的或 者被A單-或二取代。
12.權(quán)利要求1-11的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu) 體，包括其所有比例的混合物，其中R1 表示 H、- [C (R6) 2] nAr 或-[C (R6) JnHet, R2 表示 H、A、芐基或 CH2CH2OCH3 R3 表示 H、A、- [C (R6) 2]nHet 或-[C (R6) 2]nAr, R4表示H， R5表示H，R6表示H或具有1-6個(gè)C原子的烷基，A表示直鏈或支鏈的具有1-6個(gè)C原子的烷基，其中1-7個(gè)H原子可被F替代， Ar表示苯基，其是未取代的或者被A、Hal、OR6和/或CN單-、二-或三取代， Het表示呋喃基、噻吩基、批咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、 嘧啶基、三唑基、四唑基、噻二唑、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、 喹啉基或1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，其各自是未取代的或者被A單-或二取代； η 表示 0、1、2、3 或 4。
13.權(quán)利要求1所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比 例的混合物，其中所述的化合物選自
14.制備權(quán)利要求1-13所述的式I化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的 方法，其特征在于a)為了制備其中R1 = H且R3興H的式I化合物， 使式II化合物與胍反應(yīng)，其中R表示保護(hù)基團(tuán)， R3> R4和R5具有權(quán)利要求1所述的含義， 且同時(shí)或隨后裂解保護(hù)基團(tuán)R， 或者b)使式III化合物 其中R表示保護(hù)基團(tuán)， R3> R4和R5具有權(quán)利要求1所述的含義， 與式IV化合物反應(yīng)，其中R1表示-[C(R6)2JnAr ^-[C(R6)2JnHet,并且Ar、Het、R6和η具有權(quán)利要求1所述 的含義，且同時(shí)或隨后裂解保護(hù)基團(tuán)R， 或者c)為了制備其中R1興H且R3 = H的式I化合物， 使式V化合物 其中R表示保護(hù)基團(tuán)，R3表示三烷基甲硅烷基，其中的烷基具有1-6個(gè)C原子，R4和R5具有權(quán)利要求1所述的含義，與R1取代的胍反應(yīng)，其中R1 表示“[C (R6) 2] nAr 或-[C (R6) JnHet,且同時(shí)或隨后裂解保護(hù)基團(tuán)R，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化成一種它的鹽。
15.藥物，其包含至少一種權(quán)利要求1-13的式I化合物和/或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體 和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，以及任選的賦形劑和/或輔劑。
16.權(quán)利要求1-13所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所 有比例的混合物在制備用于治療腫瘤、腫瘤生長(zhǎng)、腫瘤轉(zhuǎn)移和/或AIDS的藥物中的用途。
17.權(quán)利要求16所述的用途，其中所述腫瘤源自扁平上皮、膀胱、胃、腎、頭頸、食道、宮 頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉和/或肺的腫瘤。
18.權(quán)利要求16所述的用途，其中所述腫瘤源自單核細(xì)胞白血病、肺腺癌、小細(xì)胞肺 癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和/或乳癌。
19.權(quán)利要求16所述的用途，其中所述腫瘤是血液和免疫系統(tǒng)腫瘤。
20.權(quán)利要求16所述的用途，其中所述腫瘤源自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急 性淋巴細(xì)胞白血病和/或慢性淋巴細(xì)胞白血病。
21.權(quán)利要求1-13所述的式I化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和溶劑合物在制備用 于治療腫瘤的藥物中的用途，其中治療有效量的式I化合物與下組化合物組合施用1)雌 激素受體調(diào)節(jié)劑、2)雄激素受體調(diào)節(jié)劑、3)類視色素受體調(diào)節(jié)劑、4)細(xì)胞毒性劑、5)抗增殖 齊U、6)異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、7)HMG-CoA還原酶抑制劑、8)HIV蛋白酶抑制劑、9) 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和10)其它血管生成抑制劑。
22.權(quán)利要求1-13所述的式I化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途，其中治療有效量的式I化合物與放射治療和下組化合物組合施用1)雌 激素受體調(diào)節(jié)劑、2)雄激素受體調(diào)節(jié)劑、3)類視色素受體調(diào)節(jié)劑、4)細(xì)胞毒性劑、5)抗增殖 齊U、6)異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、7)HMG-CoA還原酶抑制劑、8)HIV蛋白酶抑制劑、9) 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和10)其它血管生成抑制劑。
全文摘要
式(I)化合物是細(xì)胞增殖/細(xì)胞存活的抑制劑并可用于治療腫瘤，其中R1、R2、R3、R4和R5具有權(quán)利要求1所述的含義。
文檔編號(hào)A61K31/437GK101918404SQ200880125171
公開日2010年12月15日 申請(qǐng)日期2008年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月22日
發(fā)明者C·西倫貝格, D·多施, E·莫庫(kù)爾, T·J·J·穆勒 申請(qǐng)人:默克專利有限公司