專利名稱：活性劑的遞送的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文公開了向哺乳動(dòng)物循環(huán)系統(tǒng)中引入生理活性成分的方法。所述方法包括下述 快速藥物遞送系統(tǒng)，所述快速藥物遞送系統(tǒng)預(yù)防或減弱對需要治療的患者施用的活性劑的 失活或降解。具體地，所述藥物遞送系統(tǒng)針對肺藥物遞送(例如通過吸入)而設(shè)計(jì)，用于將 活性劑以治療有效的的方式遞送至肺循環(huán)。所述藥物遞送系統(tǒng)具有優(yōu)于其他藥物遞送方法 的優(yōu)點(diǎn)，所述其他藥物遞送方法例如為活性劑例如蛋白質(zhì)和肽的口、皮下和靜脈施用，所述 活性劑在達(dá)到目標(biāo)位點(diǎn)之前對局部外周組織和血管組織中的酶促失活或降解敏感。
背景技術(shù)：
用于治療疾病的將活性成分引入循環(huán)中的藥物遞送系統(tǒng)是大量的，并且包括口、 經(jīng)皮、皮下和靜脈內(nèi)施用。盡管這些系統(tǒng)已使用了相當(dāng)長的時(shí)間，并且能夠遞送用于治療許 多疾病的足夠的藥物，但是存在與這些藥物遞送機(jī)制相關(guān)的大量挑戰(zhàn)。具體地，遞送有效量 蛋白質(zhì)和肽來治療目標(biāo)疾病是有問題的。許多因素與引入正確量的活性劑有關(guān)，例如，制備 適當(dāng)?shù)乃幬镞f送配制物，使得配制物含有的活性劑的量能夠以有效量達(dá)到其作用位點(diǎn)?；钚詣┍仨氃谒幬镞f送配制物中穩(wěn)定，并且所述配制物應(yīng)當(dāng)允許活性劑被吸收進(jìn) 循環(huán)中并保持有活性，使其能夠以有效的治療水平達(dá)到作用位點(diǎn)。因此，在藥理學(xué)領(lǐng)域，能 夠遞送穩(wěn)定活性劑的藥物遞送系統(tǒng)是最為重要的。制造治療上適用于治療疾病的藥物遞送配制物取決于要遞送給患者的活性成分 或藥劑的特性。這類特性可以包括但不限于溶解度、PH、穩(wěn)定性、毒性、釋放率、和通過正常 的生理過程從體內(nèi)去除的容易性。例如在口施用中，如果藥劑對酸敏感，使用可藥用材料開 發(fā)了腸溶衣(entericcoating)，所述腸溶衣能夠預(yù)防活性劑在胃的低pH(酸)中被釋放。 因此，使用在酸性PH下不溶的聚合物配制含有酸_敏感藥劑的劑量，并將其遞送至有中性 PH的小腸。在中性pH下，聚合物涂層能夠溶解釋放活性劑，隨后所述活性劑被吸收進(jìn)腸系 統(tǒng)循環(huán)中?？谑┯玫幕钚詣┻M(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)并經(jīng)過肝。在某些情況下，劑量的一些部分在達(dá) 到目標(biāo)組織之前在肝中被代謝和/或失活。在一些情況下，代謝產(chǎn)物可對患者有毒，或者可 產(chǎn)生不想要的副作用。類似地，藥物活性劑的皮下和靜脈內(nèi)施用不是沒有降解和失活的。使用藥物的靜 脈內(nèi)施用時(shí)，藥物或活性成分在達(dá)到目標(biāo)組織之前也可以在例如肝中被代謝。使用某些活 性劑(包括多種蛋白質(zhì)和肽)的皮下施用時(shí)，在藥物遞送位點(diǎn)和經(jīng)過靜脈血流運(yùn)行期間，還 存在外周和血管組織酶造成的降解和失活。為了用活性劑的皮下和靜脈內(nèi)施用來遞送能夠產(chǎn)生用于治療疾病的可接受量的劑量，給藥方案總是必須考慮外周和血管組織和最終肝對活性劑的失活。

發(fā)明內(nèi)容
本文公開了將活性劑引入哺乳動(dòng)物循環(huán)系統(tǒng)的方法。所述方法包括下述藥物遞送 系統(tǒng)，所述藥物遞送系統(tǒng)預(yù)防被施用給有需要的患者的活性劑的失活或降解。具體地，所述 藥物遞送系統(tǒng)針對肺藥物遞送(例如通過吸入)而設(shè)計(jì)，用于將活性劑以治療有效的的方 式遞送至肺循環(huán)。所述藥物遞送系統(tǒng)具有優(yōu)于其他藥物遞送方法的優(yōu)點(diǎn)，所述其他藥物遞 送方法例如為藥物制品(例如蛋白質(zhì)和肽)的口、皮下和靜脈施用，所述藥物制品在達(dá)到目 標(biāo)位點(diǎn)之前對局部外周組織和血管組織中的酶促失活或降解敏感。在本文公開的一個(gè)實(shí)施方式中，公開了對有需要的患者提供活性劑的方法，所述 方法包括選擇會(huì)在所述患者中降解的活性劑，其中所述活性劑的有效性被所述降解降低； 將所述活性劑與二酮哌嗪結(jié)合，產(chǎn)生適用于肺吸入的藥物組合物；和對所述患者提供所述 藥物組合物。在另一實(shí)施方式中，降解發(fā)生于靜脈血循環(huán)中、外周組織中、胃腸系統(tǒng)中或肝中。本文還公開了治療疾病的方法，所述方法包括選擇正在治療下述病癥的患者或患 有下述病癥的患者，所述病癥可以通過不穩(wěn)定的活性劑治療；提供下述組合物，所述組合物 包含與二酮哌嗪結(jié)合的所述不穩(wěn)定的活性劑；和通過肺吸入將所述組合物施用給所述患 者；從而治療所述疾病或病癥。在另一實(shí)施方式中，二酮哌嗪是2，5_ 二酮-3，6_ 二(4-X-氨基丁基)哌嗪或其可 藥用鹽；其中X選自琥珀?；⑽於；?、馬來酰基和延胡索?；?。在另一實(shí)施方式中，藥物 組合物是可吸入的干粉配制物。還在另一實(shí)施方式中，可吸入的干粉配制物還包含可藥用 的載劑或賦形劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，使用干粉吸入系統(tǒng)，通過肺吸入對患者提供可吸入的干粉配 制物。還在另一實(shí)施方式中，活性劑是蛋白質(zhì)、肽或其類似物。在另一實(shí)施方式中，活性 劑是內(nèi)分泌激素或其類似物。內(nèi)分泌激素是與糖尿病、高血糖和/或肥胖癥相關(guān)的激素。在 另一實(shí)施方式中，糖尿病是2型糖尿病。在公開的方法的另一個(gè)實(shí)施方式中，對患者施用組合物的步驟包括使用包含藥筒 (例如單位給藥藥筒)的干粉吸入器對組合物進(jìn)行肺施用。


圖1描繪了在吸入后多個(gè)時(shí)間測量的，用含1. 5mg胰高血糖素樣肽1 (GLP-I)劑量 的可吸入干粉配制物處理的受試者中，活性GLP-I的平均血漿濃度。圖2A描繪了在吸入后多個(gè)時(shí)間測量的，用含1. 5mg GLP-I劑量的可吸入干粉配制 物處理的受試者中，胰島素的平均血漿濃度。圖2B描繪了與用GLP-I皮下施用處理的受試者相比，在吸入后多個(gè)時(shí)間測量的， 用含1. 5mg GLP-I劑量的可吸入干粉配制物處理的受試者中GLP-I的血漿濃度。圖2C描繪了與用50 μ g靜脈內(nèi)GLP-I劑量處理的受試者和用皮下GLP-I劑量處理的受試者相比，在吸入后多個(gè)時(shí)間測量的，用含1. 5mgGLP-l劑量的可吸入干粉配制物處 理的受試者中的血漿胰島素濃度。圖3描繪了在吸入后多個(gè)時(shí)間測量的，用含1. 5mg GLP-I劑量的可吸入干粉配制 物處理的受試者中C-肽的平均血漿濃度。圖4描繪了在吸入后多個(gè)時(shí)間測量的，用含0. 05mg、0. 45mg、0. 75mg、l. 05mg禾口 1. 5mg GLP-I劑量的可吸入干粉配制物處理的受試者中葡萄糖的平均血漿濃度。圖5 描繪了用含 0. 05mg、0. 45mg、0. 75mg、l. 05mg 和 1. 5mg GLP-I 劑量的可吸入干 粉配制物處理的患者中的平均血漿胰島素濃度。數(shù)據(jù)顯示應(yīng)答肺GLP-I施用的胰島素分泌 是劑量依賴型的。
圖6 描繪了用含 0. 05mg、0. 45mg、0. 75mg、l. 05mg 和 1. 5mg GLP-I 劑量的可吸入干 粉配制物處理的患者中的平均血漿胰高血糖素濃度。圖7描繪了與皮下(SC)施用毒蜥外泌肽_4相比，通過肺吹入接受毒蜥外泌肽 (exendin)-4/FDKP (延胡索?；哙?粉末的雄性Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠中的 平均血漿毒蜥外泌肽濃度。實(shí)心方塊代表肺吹入毒蜥外泌肽-4/FDKP粉末后的應(yīng)答?？招?方塊代表施用SC毒蜥外泌肽-4以后的應(yīng)答。數(shù)據(jù)被繪制為均值士SD。圖8描繪了與皮下施用毒蜥外泌肽_4相比，通過肺吹入接受空氣對照、毒蜥外泌 肽-4/FDKP粉末或GLP-1/FDKP粉末的雄性ZDF大鼠中，血葡萄糖濃度相對于基線的改變。 該圖還示出了組合實(shí)驗(yàn)，其中通過肺吹入對大鼠施用包含GLP-1/FDKP的吸入粉末，之后是 包含毒蜥外泌肽-4/FDKP的吸入粉末。在該圖中，閉合的菱形代表肺吹入毒蜥外泌肽-4/ FDKP粉末后的應(yīng)答。閉合的圓形代表皮下毒蜥外泌肽_4施用后的應(yīng)答。三角形代表施用 GLP-1/FDKP粉末后的應(yīng)答。方塊代表單獨(dú)肺吹入空氣后的應(yīng)答。星形代表通過吹入給予大 鼠2mg GLP-1/FDKP后再通過吹入施用2mg毒蜥外泌肽-4/FDKP粉末得到的應(yīng)答。圖9A描繪了與靜脈內(nèi)(IV)胃泌酸調(diào)節(jié)素(oxyntomodulin)相比，通過肺吹入接 受胃泌酸調(diào)節(jié)素/FDKP粉末的雄性ZDF大鼠中的平均血漿胃泌酸調(diào)節(jié)素濃度。方塊代表 單獨(dú)IV施用胃泌酸調(diào)節(jié)素后的應(yīng)答。上三角形代表肺吹入5%胃泌酸調(diào)節(jié)素/FDKP粉末 (0. 15mg胃泌酸調(diào)節(jié)素)后的應(yīng)答。圓形代表肺吹入15%胃泌酸調(diào)節(jié)素/FDKP粉末(0. 45mg 胃泌酸調(diào)節(jié)素)后的應(yīng)答。下三角形代表肺吹入30%胃泌酸調(diào)節(jié)素/FDKP粉末(0. 9mg胃 泌酸調(diào)節(jié)素)后的應(yīng)答。數(shù)據(jù)被繪制為均值士SD。圖9B描繪了通過肺吹入接受30%胃泌酸調(diào)節(jié)素/FDKP粉末(0. 9mg胃泌酸調(diào)節(jié) 素)(1)、接受IV注射單獨(dú)的胃泌酸調(diào)節(jié)素(Img胃泌酸調(diào)節(jié)素)(2)；或接受空氣對照(3) 的雄性ZDF大鼠中累計(jì)的食物消耗。圖IOA描繪了與空氣對照相比，通過肺吹入接受胃泌酸調(diào)節(jié)素/FDKP粉末的雄性 ZDF大鼠中的平均血漿胃泌酸調(diào)節(jié)素濃度。方塊代表施用空氣對照后的應(yīng)答。圓形代表肺 吹入胃泌酸調(diào)節(jié)素/FDKP粉末(0. 15mg胃泌酸調(diào)節(jié)素)后的應(yīng)答。上三角形代表肺吹入胃 泌酸調(diào)節(jié)素/FDKP粉末(0.45mg胃泌酸調(diào)節(jié)素)后的應(yīng)答。下三角形代表肺吹入胃泌酸調(diào) 節(jié)素/FDKP粉末(0. 9mg胃泌酸調(diào)節(jié)素)后的應(yīng)答。數(shù)據(jù)被繪制為均值士SD。圖IOB描繪了來自實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，所述數(shù)據(jù)示出了與空氣對照(4)相比，通過肺吹入 以不同劑量接受30%胃泌酸調(diào)節(jié)素/FDKP粉末的雄性ZDF大鼠中累計(jì)的食物消耗，所述不 同劑量包括0. 15mg胃泌酸調(diào)節(jié)素(1) ；0. 45mg胃泌酸調(diào)節(jié)素(2)；或0. 9mg胃泌酸調(diào)節(jié)素(3)。數(shù)據(jù)被繪制為均值士SD。星號(*)表示統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。圖11描繪了在施用單一劑量含GLP-I的可吸入干粉配制物后不同的時(shí)間點(diǎn)從六 位禁食的2型糖尿病患者中獲得的葡萄糖數(shù)值。圖12描繪了圖11的六位禁食的2型糖尿病患者組的平均葡萄糖數(shù)值，其中葡萄 糖數(shù)值被表述為對所有六位患者而言，相對于零時(shí)間(給藥)葡萄糖水平的改變。圖13描繪了得自下述實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，在該實(shí)驗(yàn)中，以包含二酮哌嗪或二酮哌嗪鹽的 配制物對ZDF大鼠施用毒蜥外泌肽-4，其中在腹腔葡萄糖耐受測試(IPGTT)中通過多種施 用途徑(液體滴注(LIS)、SC、肺吹入(INS))提供所述毒蜥外泌肽_4。在一組中，通過肺吹 入用與GLP-I組合的毒蜥外泌肽-4處理大鼠。 圖14描繪了通過肺吹入接受空氣對照、通過IV注射接受單獨(dú)的肽YY(3-36) (PYY)、通過肺滴注接受單獨(dú)的PYY、通過肺吹入接受10% PYY/FDKP粉末(0. 3mg PYY)、通過 肺吹入接受20% PYY/FDKP粉末(0.6mg PYY)的雄性ZDF大鼠中的累計(jì)食物消耗。對每組 而言，在給藥后30分鐘、給藥后1小時(shí)、給藥后2小時(shí)和給藥后4小時(shí)測量食物消耗。數(shù)據(jù) 被繪制為均值士 SD。圖15描繪了在劑量施用后多個(gè)時(shí)間處與靜脈內(nèi)施用的PYY相比，通過肺吹入施用 PYY/FDKP粉末的雌性ZDF大鼠中的血葡萄糖濃度。圖16描繪了與靜脈內(nèi)施用的PYY相比，通過肺吹入接受PYY/FDKP粉末的雌性ZDF 大鼠中PYY的平均血漿濃度。方塊代表靜脈內(nèi)施用單獨(dú)的PYY(0. 6mg)之后的應(yīng)答。圓形代 表液體滴注單獨(dú)的PYY(Img)之后的應(yīng)答。下三角形代表肺吹入20% PYY/FDKP粉末(0. 6mg PYY)之后的應(yīng)答。上三角形代表肺吹入10% PYY/FDKP粉末(0. 3mg PYY)之后的應(yīng)答。指 向左側(cè)的三角形代表肺吹入單獨(dú)的空氣之后的應(yīng)答。數(shù)據(jù)被繪制為士SD。圖17描繪了與皮下和靜脈內(nèi)施用相比，通過肺吸入施用并且含有胰島素、毒蜥外 泌肽、胃泌酸調(diào)節(jié)素或PYY的本發(fā)明配制物的相對藥物暴露(relative drug exposure)和 相對生物效應(yīng)(relative bioeffect)。圖18描繪了施用多種吸入的GLP-I和對照配制物的患者中的平均GLP-I血漿水平。圖19描繪了施用多種吸入的GLP-I和對照配制物的患者中的血漿胰島素水平。圖20描繪了在施用多種吸入的GLP-I和對照配制物的患者中，應(yīng)答吸入的GLP-I 配制物的胃排空。術(shù)語定義在闡述本發(fā)明之前，提供下文中將使用的某些術(shù)語的理解可能是有幫助的活性劑在本文中使用時(shí)，“活性劑”是指藥物、藥物物質(zhì)和生物活性劑。活性劑可 以是有機(jī)大分子，包括核酸、合成的有機(jī)化合物、多肽、肽、蛋白質(zhì)、多糖和其他糖，和脂質(zhì)。 肽、蛋白質(zhì)和多肽均為通過肽鍵連接的氨基酸鏈。肽通常被認(rèn)為少于40個(gè)氨基酸殘基，但 是可以包含更多。蛋白質(zhì)是典型地含有多于40個(gè)氨基酸殘基的多聚體。如本領(lǐng)域已知和 本文中所使用的術(shù)語“多肽”可以表示肽、蛋白質(zhì)或任意長度的含有多個(gè)肽鍵的任何其他氨 基酸鏈，但是通常含有至少10個(gè)氨基酸?；钚詣┛蓪儆诖罅可锘钚灶悇e，例如血管活性 齊U、神經(jīng)活性試劑、激素、抗凝血?jiǎng)⒚庖哒{(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒素劑、抗生素、抗病毒劑、抗原和抗 體。更具體地，活性劑可以包括但不限于胰島素及其類似物、生長激素、甲狀旁腺素(PTH)、生長素釋放肽、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、高血糖素樣肽I(GLP-I)和這些肽 的類似物，得克薩斯紅(Texas Red)，炔，環(huán)孢菌素，氯吡格雷和PPACK(D-苯丙氨?；?L-脯 氨酰-L-精氨酸氯甲基酮)，抗體及其片段，包括但不限于人源化的或嵌合的抗體；F(ab)、 F(ab)2或單鏈抗體(單獨(dú)的或與其他多肽融合)；針對癌癥抗原的治療或診斷性單克隆抗 體、細(xì)胞因子、傳染劑、炎癥介質(zhì)、激素和細(xì)胞表面抗原。在一些情況下，術(shù)語“藥物”和“活 性劑”可互換使用。二酮哌嗪本文使用的“二酮哌嗪”或“DKP”包括落入通式1范圍內(nèi)的二酮哌嗪及 其鹽、衍生物、類似物和經(jīng)修飾物，其中在位置1和4上的環(huán)原子E1和E2為0或N，并且分別 位于位置3和6的側(cè)鏈R1和R2中至少一個(gè)包含羧酸(羧化物)基團(tuán)。根據(jù)式1的化合物 包括，但不僅限于二酮哌嗪、嗎啉二酮和二氧六環(huán)二酮(diketodioxane)及其取代類似物。
人2人0式 1除了可用于制造空氣動(dòng)力學(xué)合適的微粒外，二酮哌嗪還通過在生理ρΗ下快速溶 解從而釋放活性劑并加速其進(jìn)入循環(huán)的吸收來有助于活性劑的遞送。二酮哌嗪可形成包含 藥物的顆粒，或藥物可被吸附在其上的顆粒。藥物和二酮哌嗪的組合可賦予經(jīng)改善的藥物 穩(wěn)定性。這些顆粒可通過多種施用途徑施用。作為干粉，這些顆?？筛鶕?jù)顆粒大小通過吸 入呼吸系統(tǒng)的特定區(qū)域而被遞送。另外，所述顆?？勺龅米銐蛐?，以用于摻入靜脈的懸浮液 劑型中。也可用被摻入懸浮液、藥片或膠囊的顆?？诜f送。在一個(gè)實(shí)施方式中，二酮哌嗪是3，6-二(富馬酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪 (富馬酰二酮哌嗪，F(xiàn)DKP)。FDKP可包含以其酸形式或鹽形式的微粒，所述微?？梢栽趹腋?液中被霧化或施用。在另一實(shí)施方式中，DKP是3，6-二(4_氨基丁基)_2，5_哌嗪二酮(其可通過(熱) 縮合氨基酸賴氨酸形成)的衍生物。示例性的衍生物包括3，6_二(琥珀酰-4-氨基丁基)-、 3，6_二(馬來酰-4-氨基丁基)-、3，6_二(戊二酰-4-氨基丁基)-、3，6_二(丙二酰_4_氨 基丁基)_、3，6- 二(乙二酰-4-氨基丁基)-和3，6- 二(延胡索酰-4-氨基丁基)-2，5-哌 嗪二酮。DKP用于藥物遞送的用途為本領(lǐng)域已知(參閱例如U. S.專利Nos. 5，352，461、 5，503，852,6, 071，497和6，331，318，其中每份資料的有關(guān)哌嗪二酮和哌嗪二酮介導(dǎo)的藥 物遞送所教導(dǎo)的全部內(nèi)容，通過引用并入本文)。DKP鹽的用途描述于2005年八月23日提 交的共同未決的U. S.專利申請No. 11/210，710中，其關(guān)于哌嗪二酮鹽所教導(dǎo)的全部內(nèi)容通 過引用并入本文。使用DKP微粒的肺藥物遞送公開于U. S.專利No. 6，428，771，其通過引用 整體并入本文。與結(jié)晶DKP顆粒上活性劑吸附相關(guān)的其他細(xì)節(jié)可參閱共同未決的美國專利 申請Nos. 11/532,063和11/532,065中，所述資料通過引用整體并入本文。藥物遞送系統(tǒng)本文使用“藥物遞送系統(tǒng)”表示用于遞送一種或多種活性劑的系統(tǒng)。干粉本文使用“干粉”是指未懸浮于或溶解于推進(jìn)劑、載體或其它液體中的精細(xì)微粒組合物。其并非旨在表示必須完全不含任何水分子。早期本文使用“早期”是指應(yīng)答于進(jìn)餐而被誘導(dǎo)的血胰島素濃度的迅速上升。應(yīng) 答于進(jìn)餐的該早期胰島素上升有時(shí)被稱為第一期。在更近期的來源中，第一期有時(shí)被用于 表示與進(jìn)餐相關(guān)的應(yīng)答相區(qū)別的，可用推注IV注射葡萄糖實(shí)現(xiàn)的血胰島素濃度動(dòng)態(tài)曲線 的更迅速上升。內(nèi)分泌疾病內(nèi)分泌系統(tǒng)是從腺體釋放激素來提供特異性化學(xué)信使以及傳遞消息 并作用于所述消息的信息信號系統(tǒng)，所述信使調(diào)節(jié)生物的許多不同功能，例如情緒、生長和 發(fā)育、組織功能和代謝。內(nèi)分泌系統(tǒng)的疾病包括但不限于糖尿病、甲狀腺疾病和肥胖癥。內(nèi) 分泌疾病的特征是失調(diào)的激素釋放(增生性垂體腺瘤(productive pituitary adenoma)), 對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的不適當(dāng)應(yīng)答(甲狀腺功能減退癥)、腺體缺乏或破壞(1型糖尿病、慢性腎衰竭 中減少的紅細(xì)胞生成)、對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的降低的應(yīng)答性(2型糖尿病的胰島素抗性)、或關(guān)鍵位 點(diǎn)例如頸的結(jié)構(gòu)擴(kuò)大(毒性多結(jié)節(jié)甲狀腺腫(toxic multinodular goiter))。內(nèi)分泌腺體 的機(jī)能減退可由于儲(chǔ)量損失、分泌過少、發(fā)育不全、萎縮或活性破壞引起。機(jī)能亢進(jìn)可由分 泌過多、阻抑損失、增生或新生物改變或過度刺激(hyperstimulation)引起。術(shù)語內(nèi)分泌 斎舌L (endocrine disorder)包括代Hi斎舌U偏移本文使用“偏移”可以表示變成高于或低于餐前基線或其它起點(diǎn)的血葡萄糖 濃度。偏移通常被表示為血葡萄糖隨時(shí)間進(jìn)展圖曲線下的面積(AUC)。AUC可以以多種方 式表示。在一些情況下，會(huì)存在高于或低于基線的改變，產(chǎn)生正的或負(fù)的面積。一些計(jì)算會(huì) 從正的AUC中減去負(fù)的AUC，而另一些計(jì)算會(huì)將它們的絕對值相加。正的AUC和負(fù)的AUC還 可單獨(dú)考慮。也可使用更高級的統(tǒng)計(jì)學(xué)評估。在一些情況下，其還可以指上升或下降至正 常范圍外的血葡萄糖濃度。正常的血葡萄糖濃度通常為禁食個(gè)體在70和110mg/dL之間， 進(jìn)餐后兩小時(shí)少于120mg/dL和進(jìn)餐后小于180mg/dL。盡管在本文中偏移在血葡萄糖方面 描述，在其他語境中該術(shù)語可類似地應(yīng)用于其他代謝物。葡萄糖消除速率本文使用“葡萄糖消除速率”是葡萄糖從血中消失的速率。其通 常由維持穩(wěn)定血葡萄糖(研究周期中通常在120mg/dL左右)所需的葡萄糖輸注量確定。該 葡萄糖消除速率等于縮寫為GIR的葡萄糖輸注速率。高血糖本文使用的“高血糖”是高于正常禁食的血葡萄糖濃度，通常為126mg/dL 或更高。在一些研究中，高血糖發(fā)作定義為超過280mg/dL(15.6mM)的血葡萄糖濃度。低血糖本文使用的“低血糖”是低于正常血葡萄糖的濃度，通常低于63mg/ dL(3. 5mM)。臨床相關(guān)低血糖定義為低于63mg/dL或引起患者例如張力過低、潮紅或虛弱的 癥狀(其被識(shí)別為低血糖的癥狀并在適當(dāng)?shù)哪芰繑z入后消失)的血葡萄糖濃度。嚴(yán)重的低 血糖定義為需要胰高血糖素注射、葡萄糖輸注或他人幫助的低血糖發(fā)作。接近本文與進(jìn)餐相關(guān)時(shí)使用的“接近”是指接近開始進(jìn)餐或點(diǎn)心時(shí)間的時(shí)間段。微粒本文使用術(shù)語“微粒”包括直徑通常為0. 5到100微米的顆粒，尤其是直徑 小于10微米的微粒。多種實(shí)施方式會(huì)需要更特定的尺寸范圍。微粒可以是如通過DKP酸 的PH受控沉淀所制造的典型的具有不規(guī)則表面和內(nèi)部空隙的晶片(crystalline plate) 的集合。在這類實(shí)施方式中，可以通過沉淀步驟將活性劑捕獲或涂布在微粒的晶體表面上。微粒也可以是由DKP鹽組成的球形殼或塌陷的(collapsed)球形殼，活性劑分散于其中各處。典型地，這類顆?？梢酝ㄟ^噴霧干燥DKP與活性劑的共溶液來獲得。這類顆粒中的DKP 鹽可以是無定形的。前文的描述應(yīng)當(dāng)被理解為示范性的。該術(shù)語還考慮和包括了其他形式 的微粒。肥胖癥是一種病癥，其中過量的身體體脂累積至可不利影響健康的程度。肥胖癥 典型地通過BMI (體重指數(shù))評價(jià)，其具有大于30kg/m2的BMI。外周組織本文使用“外周組織”表示與器官或血管相連的任何結(jié)締組織或間質(zhì)組 織(interstitial tissue)。近餐的(periprandial)本文使用“近餐的”是指攝入膳食或點(diǎn)心之前不久開始 和之后不久結(jié)束的時(shí)間段。餐后的本文使用“餐后的”是指攝入膳食或點(diǎn)心之后的時(shí)間段。本文使用晚期餐 后是指攝入膳食或點(diǎn)心后3、4或更多小時(shí)的時(shí)間段。增強(qiáng)(potentiation)通常，增強(qiáng)是將一些藥劑的效力或活性提高至其所能到達(dá) 的水平上的條件或作用。相似地，其可直接指經(jīng)提高的狀態(tài)或活性。本文使用“增強(qiáng)”尤其 是指經(jīng)提高的血胰島素濃度擴(kuò)大隨后的胰島素水平例如提高葡萄糖消除速率的效率的能 力。餐食的(prandial)本文使用的“餐食的”是指膳食或點(diǎn)心。餐前的(pr印randial)本文使用“餐前的”是指攝入膳食或點(diǎn)心之前的時(shí)間段。肺吸入(pulmonary inhalation)本文使用“肺吸入”用于表示通過吸入施用藥物 制劑，使得它們到達(dá)肺，尤其是到達(dá)肺的肺泡區(qū)的具體實(shí)施方式
。典型地，吸入通過口進(jìn)行， 但是在替代性的實(shí)施方式中其可表示通過鼻吸入。發(fā)明詳述本文公開了治療疾病或病癥的方法，所述方法利用下述藥物遞送系統(tǒng)，所述藥物 遞送系統(tǒng)有效地將活性劑遞送至肺循環(huán)，使得活性劑進(jìn)入肺循環(huán)并且可以治療量被遞送至 作用位點(diǎn)。治療疾病或病癥的方法包括對需要治療的患者施用下述配制物，所述配制物能 夠?qū)⒒钚詣┲苯舆f送進(jìn)肺循環(huán)并從而達(dá)到動(dòng)脈循環(huán)，并且可以避免活性劑(例如肽)被肺 的局部外周和/或脈管組織中的酶或其他機(jī)制降解。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法包括使 用下述藥物遞送系統(tǒng)進(jìn)行活性劑的有效治療遞送，所述藥物遞送系統(tǒng)允許非?？焖俚貙⒒?性劑吸收進(jìn)循環(huán)中并提高其有效的生物利用率。在這一實(shí)施方式中，可以通過所述施用方 法遞送更低劑量的活性劑。在類似的實(shí)施方式中，可以在通過其他施用方式不可行的情況 下達(dá)到有效劑量。在本文的實(shí)施方式中公開了用于治療疾病的方法，所述疾病包括內(nèi)分泌疾病，例 如糖尿病、高血糖和肥胖癥。本發(fā)明人認(rèn)識(shí)到以非侵入性方式將藥物直接遞送至全身循環(huán) (尤其是動(dòng)脈循環(huán))使得藥物在通過靜脈系統(tǒng)返回之前達(dá)到目標(biāo)器官的需要。與通過靜脈 內(nèi)、皮下或其他腸胃外途徑的可比較的施用的結(jié)果相比，該途徑可反常地導(dǎo)致更高的對活 性劑的峰值目標(biāo)器官暴露。與口施用相比可以獲得類似的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)榧词故褂迷谙乐?提供降解保護(hù)的配制物時(shí)，吸收后活性劑也會(huì)進(jìn)入靜脈循環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方式中，藥物遞送系統(tǒng)可以與任何類型的下述活性劑一起使用，所述 活性劑在與任何其他施用途徑(例如口、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮和皮下施用)所遭遇的外周或血管靜脈組織中的局部降解酶或其他降解機(jī)制(例如蛋白質(zhì)或肽的氧化、磷酸化或任何修飾)直 接接觸時(shí)被迅速地代謝和/或降解。在該實(shí)施方式中，所述方法可包含鑒定和選擇下述活 性劑的步驟，所述活性劑的活性通過口、皮下或靜脈內(nèi)施用被代謝或降解。例如，由于不穩(wěn) 定性，GLP-I的皮下注射未在血中導(dǎo)致有效水平的GLP-1。這與可以通過這類施用方式有效 遞送的肽(例如胰島素)不同。在某些實(shí)施方式中，治療疾病或病癥的方法包括下述步驟選擇用于吸入的合適 載劑并將活性物質(zhì)遞送至肺泡。在這一實(shí)施方式中，載劑可與一種或多種活性劑結(jié)合形成 藥物/載劑復(fù)合物，其可以作為避免活性劑在肺外周和血管靜脈組織中快速降解的組合物 來施用。在一個(gè)實(shí)施方式中，載劑是二酮哌嗪。本文所述方法可以被用于遞送許多類型的活性劑，包括生物制品(biologicals)。 在具體的實(shí)施方式中，所述方法利用有效地將治療量的活性劑(包括肽激素)快速遞送進(jìn) 動(dòng)脈循環(huán)中的藥物遞送系統(tǒng)。在一個(gè)實(shí)施方式中，一種或多種活性劑包括但不限于對降解 或失活敏感的肽，例如胰高血糖素樣肽l(GLP-l)、蛋白質(zhì)、lipokines、小分子藥物制劑、核 酸等等；將活性劑配制成包含二酮哌嗪的干粉組合物，并使用藥筒和干粉吸入器通過肺吸 入將活性劑遞送進(jìn)全身性循環(huán)中。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法包括選擇對例如真皮或肺 的局部血管或外周組織中的酶敏感的肽。本發(fā)明的方法允許活性劑避免或減少與外周組 織、靜脈或肝代謝/降解的接觸。在另一實(shí)施方式中，對全身性遞送而言，活性劑應(yīng)當(dāng)在肺 里沒有特異性受體。在替代性的實(shí)施方式中，藥物遞送系統(tǒng)也可以被用于遞送天然存在的、重組或合 成來源的用于治療病癥或疾病的治療性肽或蛋白質(zhì)，包括但不限于脂聯(lián)蛋白、膽囊收縮 素(cholecystokinin, CCK)、胰泌素(secretin)、胃泌素(gastr in)、胰高血糖素、促胃動(dòng) M^^WM (somatostatin)(brain natriuretic peptide, BNP)、jI>帛禾Iji內(nèi) Ι (atrial natriuretic peptide, ANP) >(parathyroid hormone)、罾 腺激素相關(guān)肽(PTHrP)、IGF-1、生長激素釋放因子(GHRF)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因 子(GM-CSF)、抗-IL-8抗體、IL-8拮抗劑(包括ABX-IL-8)；整聯(lián)蛋白β _4前體(ΙΤΒ4) 受體拮抗劑、腦啡肽、痛敏肽(nocic印tin)、痛穩(wěn)素(nocistatin)、孤啡肽FQ2、降鈣素、 CGRP、血管緊張素、P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A、胰多肽、神經(jīng)肽Y、δ-睡眠-誘導(dǎo)肽、前列腺素 (prostaglandings)(包括 PGl2)、LTB 受體阻滯劑(包括 LY293IL BIIL 284, CP105696)； 血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide)；普坦類(triptans)(如舒馬普坦)和 lipokines (如C16 1η7)或棕櫚油酸酯(palmitoleate)或其類似物。還在另一實(shí)施方式 中，活性劑是小分子藥物。在一個(gè)實(shí)施方式中，治療方法涉及使用例如下述配制物治療糖尿病、高血糖和/ 或肥胖癥，所述配制物包含單獨(dú)或彼此組合或與一種或多種其他活性劑組合的胰高血糖素 樣肽I(GLP-I)、胃泌酸調(diào)節(jié)素(OXN)或肽YY (3-36) (PYY)。在一個(gè)實(shí)施方式中，治療方法包 括施用不含有GLP-I的配制物。腸降血糖素(incretin)激素GLP-I和胃抑制性多肽(GIP)由腸的內(nèi)分泌細(xì)胞在 攝入食物后生產(chǎn)。GLP-I和GIP刺激胰腺中胰島β細(xì)胞分泌胰島素。在糖尿病狀態(tài)下只有 GLP-I引起胰島素分泌；然而，通過注射遞送時(shí)GLP-I蛋白質(zhì)自身作為糖尿病的臨床治療是 無效的，因?yàn)槠渚哂蟹浅６痰捏w內(nèi)半衰期。依森泰德(exenatide) (BYETTA )是一種39個(gè)氨基酸的肽，是具有葡萄糖調(diào)節(jié)作用的胰島素促分泌劑，其與GLP-I具有50%的氨基酸 同源性并且具有更長的體內(nèi)半衰期。依森泰德是在Gila monster毒蜥的唾液中發(fā)現(xiàn)的毒 蜥外泌肽_4 的合成版本。在一個(gè)示范性的實(shí)施方式中，用于治療肥胖癥、糖尿病和/或高血糖的方法包括 對需要治療的患者施用包含GLP-I的干粉組合物或配制物，所述干粉組合物或配制物刺激 胰腺β-細(xì)胞快速分泌內(nèi)源胰島素而不引起想要的副作用例如大量出汗、惡心和嘔吐。在 一個(gè)實(shí)施方式中，治療疾病的方法可以在單一劑量的配制物中以范圍從約0. 02到約3mg的 劑量應(yīng)用于患有肥胖癥、2型糖尿病和/或高血壓的患者(包括哺乳動(dòng)物)?？梢栽O(shè)計(jì)治療 高血糖、糖尿病和/或肥胖癥的方法，使得患者能夠在接近膳食或點(diǎn)心時(shí)接受至少一劑的 GLP-I配制物。在這一實(shí)施方式中，可以根據(jù)患者的需求選擇GLP-I的劑量。在一個(gè)實(shí)施 方式中，在治療患有2型糖尿病的患者時(shí)，GLP-I的肺施用可包含例如大于3mg的GLP-I劑 量。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，GLP-I配制物通過吸入(例如通過肺施用)施用。在這一 實(shí)施方式中，肺施用可以通過在用于吸入的干粉配制物中提供GLP-I來完成。干粉配制物 是穩(wěn)定的組合物，并且可以包含下述微粒，所述微粒適用于吸入并且在肺中快速溶解并將 GLP-I快速遞送至肺循環(huán)。用于肺施用的合適顆粒尺寸可以是直徑小于10 μ m，優(yōu)選地小于 5μπι。能夠達(dá)到肺泡的示范性的顆粒尺寸是直徑范圍從約0.5μπι到約5.8μπι。這樣的尺 寸特別表示空氣動(dòng)力學(xué)直徑，但是通常也同樣對應(yīng)于實(shí)際的物理直徑。這類顆粒能夠達(dá)到 肺毛細(xì)管，并且可以避免與肺中的外周組織廣泛接觸。在這一實(shí)施方式中，藥物可以以快速 方式被遞送至動(dòng)脈循環(huán)，并且避免活性成分在體內(nèi)達(dá)到目標(biāo)或作用位點(diǎn)之前被酶或其他機(jī) 制降解。在一個(gè)實(shí)施方式中，包含GLP-I和FDKP的用于肺吸入的干粉組合物可包含微粒， 其中從約35%到約75%的微粒具有小于5. 8μπι的空氣動(dòng)力學(xué)直徑。本發(fā)明多個(gè)實(shí)施方式中描述的遞送方法可以提供到達(dá)活性劑作用位點(diǎn)的更直接 的路徑。因此，除了避免降解以外(盡管在一些情況下仍然部分歸因于此)，活性劑的生物 分布(biodistribution)可區(qū)別于用下述遞送模式所實(shí)現(xiàn)的生物分布，所述遞送模式使得 在到達(dá)體內(nèi)作用位點(diǎn)之前必須吸收進(jìn)靜脈循環(huán)并通過靜脈循環(huán)移動(dòng)。因此，使用本公開的 實(shí)施方式時(shí)，進(jìn)行靜脈血取樣來測定活性劑濃度可能低估作用位點(diǎn)處活性劑的濃度，而作 為比較，使用其他施用模式時(shí)可能高估?；钚詣┰讲环€(wěn)定，該效應(yīng)越顯著。對于具有多種效 應(yīng)和作用位點(diǎn)的活性劑例如GLP-I而言，可以觀察到不同的一系列效應(yīng)，因?yàn)椴煌饔梦?點(diǎn)的相對濃度會(huì)與使用其他施用模式所達(dá)到的濃度不同。這可進(jìn)一步有助于更大的有效生 物利用率、避免不想要的效應(yīng)等等。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法使用的干粉配制物包含下述顆粒，所述顆粒包含 GLP-I分子和二酮哌嗪或其可藥用鹽。在這一實(shí)施方式和其他實(shí)施方式中，本發(fā)明的干粉 組合物包含選自以下的一種或多種GLP-I分子天然GLP-1、GLP-I代謝產(chǎn)物、長效GLP-1、 GLP-I衍生物、GLP-I模擬物、毒蜥外泌肽或其類似物。GLP-I類似物包括但不限于GLP-I融 合蛋白，例如與GLP-I連接的白蛋白。在一個(gè)示范性的實(shí)施方式中，所述方法包括對患者施用肽激素GLP-I來治療高血 糖和/或糖尿病和肥胖癥。所述方法包括對需要治療的患者施用有效量的包含含有GLP-I 的干粉配制物的可吸入組合物或配制物，所述可吸入組合物或配制物刺激胰腺β -細(xì)胞快速分泌內(nèi)源胰島素而不引起不想要的副作用，包括大量出汗、惡心和嘔吐。在一個(gè)實(shí)施方式 中，治療疾病的方法可以在干粉配制物中以范圍從約0. Olmg到約3mg或從約0. 2mg到約 2mg GLP-I的劑量應(yīng)用于患有2型糖尿病和/或高血壓的患者(包括哺乳動(dòng)物)。在一個(gè) 實(shí)施方式中，要被治療的患者或受試者是人。GLP-I可以緊鄰膳食前(餐前)、進(jìn)餐時(shí)(餐 食中)和/或膳食后約15、30或45分鐘(餐后)施用。在一個(gè)實(shí)施方式中，可以緊鄰在 膳食前施用單一劑量的GLP-1，并可在膳食后施用另一劑量。在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，可 以緊鄰膳食前施用約0. 5mg到約1. 5mg的GLP-1，之后在膳食后約30分鐘施用0. 5mg到約 1.5mg。在這一實(shí)施方式中，可以將GLP-I與吸入顆粒例如二酮哌嗪(含或不含藥物載劑和 賦形劑)配制在一起。在一個(gè)實(shí)施方式中，GLP-I配制物的肺施用能夠提供大于IOOpmol/ L的GLP-I血漿濃度而不對患 者誘導(dǎo)不想要的不良副作用，例如大量出汗、惡心和嘔吐。在另一實(shí)施方式中，提供了用于治療患有2型糖尿病和高血糖的患者(包括人) 的方法，所述方法包括對患者施用可吸入的GLP-I配制物，所述可吸入的GLP-I配制物在 FDKP微粒中以從約0. 5mg到約3mg的濃度包含GLP-1，其中在給藥后約20分鐘內(nèi)，患者血 中的葡萄糖水平被降低至從約85到70mg/dL的禁食血漿葡萄糖濃度，而不在患者中引起惡 心或嘔吐。在一個(gè)實(shí)施方式中，在包含F(xiàn)DKP微粒的配制物中以大于0. 5mg的濃度肺施用 GLP-I缺乏對胃排空的抑制。在一個(gè)實(shí)施方式中，GLP-I可以作為組合物中的活性成分單獨(dú)施用，或者與二肽基 肽酶(DPP-IV)抑制劑例如sitagliptin或vildagliptin或與一種或多種其他活性劑一 起施用。DPP-IV是一種組成型表達(dá)的絲氨酸蛋白酶，其顯示脯氨酸后(postproline)或丙 氨酸后肽酶活性，從而通過在X-脯氨酸或X-丙氨酸后的N-端區(qū)域切割產(chǎn)生生物學(xué)失活的 肽，其中X表示任何氨基酸。因?yàn)镚LP-I和GIP (葡萄糖依賴型促胰島素肽)在2位上具有 丙氨酸殘基，所以它們是DPP-IV的底物。DPP-IV抑制劑是口施用的藥物，其通過預(yù)防腸降 血糖素激素的快速降解改善血糖控制，從而導(dǎo)致有生物活性的完整GLP-I和GIP水平的餐 后提尚。在這一實(shí)施方式中，需要時(shí)可以使用DPP-IV抑制劑將GLP-I的體內(nèi)作用進(jìn)一步延 長或增強(qiáng)。用于治療高血糖和/或糖尿病的GLP-I和DPP-IV抑制劑療法的組合允許降低可 以在患者中誘導(dǎo)β-細(xì)胞的適當(dāng)胰島素應(yīng)答所需要的活性GLP-I的量。在另一實(shí)施方式中， GLP-I可例如與除肽以外的其他分子(例如二甲雙胍)組合。在一個(gè)實(shí)施方式中，DPP-IV 抑制劑或其他分子(包括二甲雙胍)可以在共同配制物中與GLP-I —起在干粉配制物中通 過吸入被施用，或者獨(dú)立地在其自身的干粉配制物中通過吸入被施用，所述自身的干粉配 制物可與GLP-I施用同時(shí)或在GLP-I施用之前被施用。在一個(gè)實(shí)施方式中，可以通過其他 施用途徑(包括口 )施用DPP-IV抑制劑或其他分子，包括二甲雙胍。在一個(gè)實(shí)施方式中， 可以根據(jù)患者的需要，以范圍從約Img到約IOOmg的劑量，對患者施用DPP-IV抑制劑。與 GLP-I共同施用或共同配制時(shí)可以使用更小的DPP-IV濃度。在該實(shí)施方式中，與目前的劑 型相比時(shí)，在降低的劑量范圍下可以改善GLP-I療法的效力。在本文所述的實(shí)施方式中，可以在進(jìn)餐時(shí)(時(shí)間接近膳食或點(diǎn)心時(shí))施用GLP-1。 在該實(shí)施方式中，GLP-I暴露可被限制為餐后時(shí)間段，因此這不引起目前療法的長效作用。 在共同施用DPP-IV抑制劑的實(shí)施方式中，可以在進(jìn)餐時(shí)施用GLP-I之前對患者給予DPP-IV 抑制劑。要施用的DPP-IV抑制劑的用量范圍可以從約0. IOmg到約100mg，取決于所選擇的施用途徑。在其他實(shí)施方式中，可以在開始進(jìn)餐后施用一劑或更多劑的GLP-I，來代替或者補(bǔ)充在接近開始膳食或點(diǎn)心時(shí)施用的劑量。例如，可以在開始膳食后15到120分鐘(例如 30、45、60或90分鐘)施用一劑或多劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，可以在用于治療肥胖癥的方法中利用所述藥物遞送系統(tǒng)，從 而在動(dòng)物(例如哺乳動(dòng)物)中控制或降低食物消耗。在這一實(shí)施方式中，需要治療或者遭受 肥胖癥的患者被施用治療有效量的可吸入組合物或配制物，所述可吸入組合物或配制物包 含GLP-1、毒蜥外泌肽、胃泌酸調(diào)節(jié)素、肽YY (3-36)或其組合或其類似物，含有或不含有本 領(lǐng)域已知的食欲抑制劑。在這一實(shí)施方式中，所述方法的目標(biāo)是降低食物消耗，抑制患者中 的食物攝入，降低或阻抑食欲，和/或控制體重。在另一實(shí)施方式中，組合物不含有GLP-I。在一個(gè)實(shí)施方式中，可吸入的配制物包括下述干粉配制物，所述干粉配制物包含 上述活性成分與二酮哌嗪或二酮哌嗪的鹽，所述二酮哌嗪包括2，5- 二酮-3，6- 二(4-X-氨 基丁基)哌嗪；其中X選自琥珀?；?、戊二?；?、馬來?；脱雍黪；?。在這一實(shí)施方式 中，可吸入的配制物可包含具有上文所述空氣動(dòng)力學(xué)特性的、包含活性成分的、用于吸入的 微粒。在一個(gè)實(shí)施方式中，活性成分的用量可以由本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)人員確定，然而，本發(fā)明 的微?？筛鶕?jù)患者的需要載有多種用量的活性成分。例如，對胃泌酸調(diào)節(jié)素而言，配制物中 微?？砂瑥募s(w/w)到約75% (w/w)的活性成分。在某些實(shí)施方式中，可吸入的配制 物可包含從約10% (w/w)到約30% (w/w)的藥物組合物，并且也可包含可藥用載劑或賦形 齊U，例如表面活性劑，例如聚山梨酯80。在這一實(shí)施方式中，可以一天一次到約一天四次或 者根據(jù)患者需要對患者施用胃泌酸調(diào)節(jié)素，配制物中的劑量范圍從約0. 05mg直至約5mg。 在具體的實(shí)施方式中，要施用給受試者的劑量范圍可以從約0. Img到約3. Omg的胃泌酸調(diào) 節(jié)素。在一個(gè)實(shí)施方式中，可吸入的配制物可在配制物中包含從約50pmol到約700pmol的 胃泌酸調(diào)節(jié)素。在本文所公開的其中使用PYY作為活性成分的實(shí)施方式中，可以制造用于肺遞送 的干粉配制物，其包含每劑從約0. IOmg到約3. Omg的PYY。在某些實(shí)施方式中，配制物可包 括干粉，所述干粉以配制物中從約到約75% (w/w)范圍內(nèi)的肽用量包含PYY。在具體的 實(shí)施方式中，配制物中PYY的用量可以是5 %、10 %、15 %或20 % (w/w)，并且還包含二酮哌 嗪。在一個(gè)實(shí)施方式中，以在包含二酮哌嗪例如FDKP或其鹽(包括鈉鹽)的配制物中的形 式施用PYY。在某些實(shí)施方式中，可以以下述劑型對受試者施用PYY，所述劑型使得施用后 的PYY血漿濃度為從約4pmol/L到約IOOpmol/L或從約IOpmol/L到約50pmol/L。在另一 實(shí)施方式中，可以以配制物的形式以從約0. Olmg到約30mg或從約5mg到約25mg范圍內(nèi)的 PYY的用量施用PYY?？梢匀缋鏢avage等Gut 1987Feb ；28 (2) 166-70中所述施用其他 用量的PYY ；所述公開通過引用并入本文。PYY和/或類似物或胃泌酸調(diào)節(jié)素和/或類似物 的配制物可以餐前、餐食中、進(jìn)餐或餐后施用給受試者，或者根據(jù)需要施用并取決于患者的 生理學(xué)狀況。在一個(gè)實(shí)施方式中，可以使用干粉吸入器，通過吸入以干粉配制物形式對患者施 用包含活性成分的配制物，所述干粉吸入器例如為例如美國專利No. 7，305，986和美國專 利申請系列No. 10/655，153 (US 2004/0182387)中公開的吸入器，所述公開內(nèi)容通過引用 并入本文。也可以根據(jù)需要，在膳食之間施用和日常施用包含活性成分的干粉配制物的重 復(fù)吸入。在一些實(shí)施方式中，配制物可以每天施用一次、兩次、三次或四次。
還在另一個(gè)實(shí)施方式中，治療高血糖和/或糖尿病的方法包括施用包含下述二酮 哌嗪的可吸入干粉組合物，所述二酮哌嗪具有式2，5-二酮-3，6-二(4-X-氨基丁基)哌嗪， 其中X選自琥珀?；?、戊二?；ⅠR來?；脱雍黪；?。在這一實(shí)施方式中，干粉組合物 可包含二酮哌嗪鹽。還在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，提供了含有或不含有可藥用載劑或賦 形劑的干粉組合物，其中二酮哌嗪是2，5- 二酮-3，6- 二 -(4-延胡索酰基-氨基丁基)哌 嗪。在某些實(shí)施方式中，治療方法可包括包含GLP-I的用于吸入的干粉配制物，其中 所述GLP-I分子是天然GLP-I分子或酰胺化的GLP-I分子，其中所述酰胺化的GLP-I分子 是GLP-I (7-36)酰胺，或其組合。在一個(gè)實(shí)施方式中，GLP-I可以是例如依森泰德的類似物。在一個(gè)實(shí)施方式中，以下述劑量范圍對患者施用可吸入的GLP-I配制物，其中配 制物的GLP-I的用量為從約0. Olmg到約3mg,或從約0. 02mg到約2. 5mg,或從約0. 2mg到 約2mg。在一個(gè)實(shí)施方式中，可以給予患有2型糖尿病的患者大于3mg的GLP-I劑量。在這 一實(shí)施方式中，GLP-I可以與可吸入的顆粒例如二酮哌嗪一起配制，含有或不含藥用載劑和 賦形劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，GLP-I配制物的肺施用能夠提供大于lOOpmol/L的GLP-I血 漿濃度，而不對患者誘導(dǎo)不想要的副作用，例如大量出汗、惡心和嘔吐。 在另一實(shí)施方式中，GLP-I可以與胰島素一起作為組合療法施用并且在餐食中給 予，用于治療高血糖和/或糖尿病，例如2型糖尿病。在這一實(shí)施方式中，GLP-I和胰島素可 以被共同配制為干粉配制物，或者在它們各自的配制物中獨(dú)立地施用給患者。在其中GLP-I 和胰島素共同施用的一個(gè)實(shí)施方式中，兩種活性成分可以共同配制，例如可以使用如上所 述的二酮哌嗪顆粒將GLP-I和胰島素配制成用于吸入的干粉配制物?；蛘?，GLP-I和胰島 素可以單獨(dú)配制，其中每種配制物用于吸入并且包含二酮哌嗪顆粒。在一個(gè)實(shí)施方式中，可 以在施用前將GLP-I和胰島素配制物以其個(gè)自的粉末形式混合在一起進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕o藥。在 這一實(shí)施方式中，胰島素可以是短效、中效或長效胰島素，并且可以餐食中施用。在使用GLP-I和胰島素的共同施用治療2型糖尿病的一個(gè)實(shí)施方式中，可以對患 者餐食中、相對于胰島素的可吸入配制物(例如胰島素/FDKP)同時(shí)或先后施用GLP-I的 可吸入配制物。在這一實(shí)施方式中，在2型糖尿病中，GLP-I能夠刺激患者胰腺的胰島素 分泌，這可通過保持β-細(xì)胞功能(例如通過促進(jìn)β-細(xì)胞生長)延遲疾病發(fā)展，同時(shí)可 以使用餐食中施用的胰島素作為胰島素替代物，這模擬身體對膳食的正常應(yīng)答。在組合療 法的某些實(shí)施方式中，可以通過其他施用途徑施用胰島素配制物。在這一實(shí)施方式中，組 合療法可有效降低患者中維持血糖正常狀態(tài)所需要的胰島素。在一個(gè)實(shí)施方式中，組合療 法可被應(yīng)用于患有肥胖癥和/或2型糖尿病的患者，所述患者患有糖尿病少于10年并且 在飲食和鍛煉或促分泌劑方面未被良好控制。在一個(gè)實(shí)施方式中，接受GLP-I和胰島素組 合療法的患者群體的特征是其細(xì)胞功能大于正常健康個(gè)體細(xì)胞功能的約25%， 和/或胰島素抗性少于約8%，和/或能夠具有正常的胃排空。在一個(gè)實(shí)施方式中，可吸入 的GLP-I和胰島素組合療法可包括速效胰島素例如胰島素glulisine (APIDRA )、胰島
素lispro (HUMALOG )或胰島素aspart (NOVOLOG )，或長效胰島素例如胰島素 detemir (LEVEMIR )或胰島素glargine (LANTUS )，其可以通過吸入還包含F(xiàn)DKP的 粉末或者通過其他施用途徑來施用。
在另一實(shí)施方式中，用于治療2型糖尿病的組合療法可包括對需要治療的患者施用有效量的包含胰島素和二酮哌嗪的可吸入胰島素配制物，其中所述胰島素可以是天然的 胰島素肽、重組的胰島素肽，并且還對患者施用長效胰島素類似物，所述長效胰島素類似物 可以通過在包含二酮哌嗪的配制物中吸入來提供，或者通過另一施用途徑例如通過皮下注 射來提供。所述方法還可包括對患者施用有效量DPP IV抑制劑的步驟。在一個(gè)實(shí)施方式 中，所述方法可包括對需要治療的患者施用與包含長效GLP-I的配制物組合的、包含速效 或長效胰島素分子和二酮哌嗪的配制物，所述配制物可以單獨(dú)和/或先后施用。用于治療 糖尿病(尤其是2型糖尿病)的GLP-I療法可以是有利的，因?yàn)橐栽诟煞劭晌肱渲莆镏械?形式單獨(dú)施用GLP-I或與胰島素或非胰島素療法組合施用GLP-I能夠降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。在另一實(shí)施方式中，速效GLP-I和二酮哌嗪配制物可以與長效GLP-I (例如毒蜥 外泌肽)組合施用，用于治療糖尿病，其均可通過肺吸入施用。在這一實(shí)施方式中，可以在 餐食中對患有例如2型糖尿病的糖尿病患者施用有效量的包含GLP-I的可吸入配制物從 而刺激胰島素分泌，同時(shí)連續(xù)地或有時(shí)例如在從進(jìn)餐時(shí)直至約45分鐘后，施用一劑毒蜥外 泌肽-4?？晌氲腉LP-I的施用能夠通過保持β-細(xì)胞功能來預(yù)防疾病發(fā)展，而毒蜥外泌 肽-4可以每日兩次間隔約10小時(shí)地施用，所述施用可提供基底水平的GLP-1，這能夠在患 者中模擬腸降血糖素系統(tǒng)的正常生理學(xué)。速效GLP-I和長效GLP-I 二者均可以單獨(dú)的、可 吸入的配制物的形式施用?；蛘?，長效GLP-I可以通過其他施用方法(包括例如經(jīng)皮、靜 脈內(nèi)或皮下)來施用。在一個(gè)實(shí)施方式中，短效和長效GLP-I組合的餐食中施用可導(dǎo)致與 單獨(dú)施用的長效GLP-I相比提高的胰島素分泌，更強(qiáng)的胰高血糖素抑制和更長的胃排空延 遲。施用的長效GLP-I的用量可根據(jù)施用的途徑而變化。例如，對肺遞送而言，可在緊鄰膳 食之前或在進(jìn)餐時(shí)(取決于施用給患者的GLP-I的形式)，以每次施用從約0. Img到約Img 的劑量施用長效GLP-I。在一個(gè)實(shí)施方式中，本方法可應(yīng)用于肥胖癥的治療?？梢詫π枰委煹幕颊呤┯?治療有效量的可吸入的GLP-I配制物，其中可吸入的干粉GLP-I配制物包含如上文所述的 GLP-I和二酮哌嗪。在這一實(shí)施方式中，可吸入的GLP-I配制物可以單獨(dú)施用，或者與一種 或多種內(nèi)分泌激素和/或抗肥胖癥活性劑組合施用，用于治療肥胖癥。示范性的內(nèi)分泌激 素和/或抗肥胖癥活性劑包括但不限于肽ΥΥ、胃泌酸調(diào)節(jié)素、胰淀粉樣多肽(amylin)、胰淀 粉樣多肽類似物例如普蘭林肽乙酸酯(pramlintide acetate)等等。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗 肥胖癥藥劑可以在共同配制物中以干粉可吸入組合物形式單獨(dú)施用或與GLP-I組合在一 起施用，或者以用于吸入的分離的可吸入干粉組合物形式施用?；蛘撸贕LP-I與一種或多 種抗肥胖癥藥劑或能夠引起飽滿感的組合中，可以以干粉配制物形式施用GLP-I配制物， 并且可以通過替代性的施用途徑施用抗肥胖癥藥劑。在這一實(shí)施方式中，可以施用DPP-IV 抑制劑來增強(qiáng)或穩(wěn)定進(jìn)入肺動(dòng)脈循環(huán)的GLP-I遞送。在另一實(shí)施方式中，可以與包含二酮 哌嗪的胰島素配制物組合提供DPP-IV抑制劑。在這一實(shí)施方式中，可以將DPP-IV抑制劑 配制進(jìn)二酮哌嗪中用于吸入，或者其可以以用于其他施用途徑(例如通過皮下注射或口施 用)的其他配制物形式施用。在一個(gè)實(shí)施方式中，提供了用于治療糖尿病和/或高血糖的試劑盒，所述試劑盒 包含用于吸入的藥筒和吸入裝置，所述藥筒包含GLP-I配制物，所述吸入裝置被配置為適 配或牢固地配合所述藥筒。在這一實(shí)施方式中，所述試劑盒還可包含DPP-IV抑制劑，所述DPP-IV抑制劑與GLP-I共同配制，或者是在如上文所述用于吸入或口施用的單獨(dú)配制物中 的形式。在這一實(shí)施方式的變例中，所述試劑盒不包含吸入裝置，所述吸入裝置可以獨(dú)立地 提供。在一個(gè)實(shí)施方式中，使用藥物遞送系統(tǒng)的本組合療法可以應(yīng)用于治療代謝紊亂或 綜合征。在這一實(shí)施方式中，藥物遞送配制物可包含含有二酮哌嗪和活性劑的配制物，所述 活性劑包括單獨(dú)的或者與一種或多種活性劑(例如DPP-IV抑制劑和毒蜥外泌肽)組合的 GLP-I和/或長效GLP-1，其目標(biāo)是治療代謝綜合征。在這一實(shí)施方式中，要提供給需要治 療并可能表現(xiàn)出胰島素抗性的受試者的至少一種活性劑可以通過肺吸入施用。
在另一實(shí)施方式中，包含GLP-I和二酮哌嗪的可吸入干粉配制物的肺施用可以被 用作在受糖尿病折磨的患者中診斷2型糖尿病發(fā)展程度水平的診斷工具，從而鑒定適合要 治療的患者的具體治療方案。在這一實(shí)施方式中，提供了在被鑒定為患有糖尿病的患者中 診斷糖尿病發(fā)展水平的方法，所述方法包括對患者施用預(yù)定量的包含GLP-I和二酮哌嗪的 可吸入干粉配制物，并測量內(nèi)源胰島素生產(chǎn)或應(yīng)答?？梢杂妙A(yù)定量的GLP-I重復(fù)包含GLP-I 的可吸入干粉配制物的施用，直至對該患者而言獲得了適當(dāng)?shù)囊葝u素應(yīng)答水平，從而測定 患者所需要的所需治療方案。在這一實(shí)施方式中，如果患者的胰島素應(yīng)答不足，則患者可能 需要替代性的療法?？梢杂冒哙旱腉LP-I配制物作為療法來治療敏感或?qū)σ葝u素 應(yīng)答的患者。通過這種方式，可以對患者施用特定量的GLP-1，從而實(shí)現(xiàn)適當(dāng)?shù)囊葝u素應(yīng)答 以避免低血糖。在這一實(shí)施方式和其他實(shí)施方式中，GLP-I能夠誘導(dǎo)快速的內(nèi)源胰島素釋 放，這模擬了胰島素釋放的正常生理學(xué)。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)可以應(yīng)用于治療代謝紊亂或綜合征。 在這一實(shí)施方式中，藥物遞送配制物可包含含有二酮哌嗪和活性劑的配制物，所述活性劑 包括單獨(dú)的或者與一種或多種活性劑(例如DPP-IV抑制劑和毒蜥外泌肽)組合的GLP-I和 /或長效GLP-1，其目標(biāo)是治療代謝綜合征。在這一實(shí)施方式中，要提供給需要治療并可能 表現(xiàn)出胰島素抗性的受試者的至少一種活性劑可以通過肺吸入施用。在另一實(shí)施方式中， 藥物配制物不包含GLP-I。
實(shí)施例提供以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明的某些實(shí)施方式。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，實(shí) 施例中公開的技術(shù)闡述了可以有效地用于實(shí)施本發(fā)明的代表性技術(shù)。然而，根據(jù)本公開，本 領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，還可以對公開的具體 實(shí)施方式進(jìn)行許多改變，并且仍然獲得相同或類似的效果。實(shí)施例1以在可吸入干粉中的形式對健康的成年雄性施用GLP-I已顯示在人中通過靜脈內(nèi)(iv)或皮下(sc)輸注或通過多次皮下注射給予時(shí)， GLP-I控制提高的血葡萄糖。由于激素極短的半衰期，要實(shí)現(xiàn)臨床效力需要連續(xù)的皮下輸注 或多次日常皮下注射。對于延長的臨床使用而言，這些途徑均不實(shí)際。申請人在動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 中發(fā)現(xiàn)，通過吸入施用GLP-I時(shí)，能夠達(dá)到治療水平。這些研究的結(jié)果可參閱例如美國專利 申請No. 11/735，957，其公開內(nèi)容通過引用并入本文。在健康個(gè)體中，GLP-I的若干作用(包括胃排空的降低、提高的飽滿感和不適當(dāng)胰高血糖素分泌的阻抑)似乎與開始進(jìn)食時(shí)釋放的GLP-I爆發(fā)有關(guān)。通過用作為吸入粉末的 GLP-I和2，5-二酮-3，6-二(4-延胡索?；?氨基丁基)哌嗪(FDKP)的配制物補(bǔ)充GLP-I 的該早期波動(dòng)，可以在糖尿病動(dòng)物中引發(fā)藥效學(xué)應(yīng)答，包括內(nèi)源胰島素生產(chǎn)、胰高血糖素和 葡萄糖水平的降低。另外，可以通過GLP-1/FDKP吸入粉末的餐后施用來模擬與提高的胰島 素分泌相關(guān)的天然GLP-I的晚期波動(dòng)。 GLP-1/FDKP吸入粉末的Ia期臨床試驗(yàn)被設(shè)計(jì)為在人受試者中第一次測試選定劑 量的新穎的吸入型血糖控制治療制品的安全性和耐受性。使用經(jīng)預(yù)先測試的MedTone Inhaler裝置，施用GLP-1/FDKP吸入粉末。該實(shí)驗(yàn)被設(shè)計(jì)為鑒定通過肺吸入的多種劑量的 GLP-1/FDKP吸入粉末的安全性和耐受性。如美國申請系列No. 11/735，957 (其通過引用并 入本文)所述，以來自使用通過吸入施用的GLP-1/FDKP在大鼠和靈長類中進(jìn)行的非臨床研 究的動(dòng)物安全性研究結(jié)果為基礎(chǔ)，選擇用于人使用的劑量。將26個(gè)受試者招募進(jìn)5組中，在第1和2組中每組提供至多4個(gè)有價(jià)值的受試者， 在第3到5組中每組提供至多6個(gè)有價(jià)值的受試者，所述有價(jià)值的受試者滿足合格標(biāo)準(zhǔn)并 且完成了研究。按照以下的劑量水平，用作為GLP-1/FDKP粉末的GLP-I對每個(gè)受試者給藥 一次第 1 組0. 05mgGLP-l ；第 2 組0. 45mg GLP-I ；第 3 組0. 75mg GLP-I ；第 4 組1. 05mg GLP-I和第5組1.5mg GLP-I0對中途退出(Dropouts)不進(jìn)行替換。這些劑量假定70kg 的體重。本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)人員能夠基于本文公開的研究測定其他劑量水平。在這些實(shí)驗(yàn)中，在健康成年雄性受試者中測定遞增劑量GLP-1/FDKP吸入粉末的 安全性和耐受性。通過監(jiān)測對下述變量的藥理學(xué)或不良影響來測定遞增劑量的GLP-1/FDKP 吸入粉末的耐受性，所述變量包括報(bào)道的不良事件(AE)、致命征兆、體格檢查、臨床實(shí)驗(yàn)室 測試和心電圖(ECG)。還評價(jià)了額外的肺安全性和藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)。研究了肺安全性，所述肺安全 性被表述為肺和其他不良事件的發(fā)生率和第1次就診(篩選)和第3次就診(隨訪)之 間肺功能的改變。用GLP-1/FDKP吸入粉末給藥后血漿GLP-I和血清延胡索?；哙?(FDKP)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)參數(shù)被測量為AUCch12c^鐘血漿GLP-I和AUCch48c^鐘血清FDKP。 血漿GLP-I的其他PK參數(shù)包括達(dá)到最大血漿GLP-I濃度的時(shí)間，Tmax血漿GLP-I ；血漿中的 最大GLP-I濃度，Cmax血漿GLP-1，和達(dá)到血漿中最大GLP-I濃度的總時(shí)間的一半，T1/2血漿 GLP-I。血清FDKP的其他PK參數(shù)包括Tmax血清FDKP、Cmax血清FDKP和T1/2血清FDKP。臨 床試驗(yàn)終點(diǎn)基于試驗(yàn)受試者群體中測定的以下藥理學(xué)和安全性參數(shù)的比較。一級端點(diǎn)包括 報(bào)道的AE (包括咳嗽和呼吸困難、惡心和/或嘔吐)的發(fā)生率和嚴(yán)重性，以及來自致命征兆 篩選、臨床實(shí)驗(yàn)室測試和體格檢查的改變。二級端點(diǎn)包括血漿GLP-I和血清FDKP (AUCch12q 分鐘血漿 GLP-I 和 AUCch48ci^w血清 FDKP)、血漿 GLP-I (Tmax 血漿 GLP-I、Cmax 血漿 GLP-I、T1/2 血 漿GLP-1)；血清FDKP (Tfflax血清FDKP、Cfflax血清FDKP)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)分布；肺功能測試 (PFTs)禾口 ECG0臨床試驗(yàn)由3次臨床就診組成1) 一次篩選就診(第1次就診)；2) —次治療就 診(第2次就診)；和3)第2次就診后8-14天的一次隨訪就診(第3次就診)。在第2次 就診時(shí)施用單一劑量的GLP-1/FDKP吸入粉末。評價(jià)五劑GLP-1/FDKP 吸入粉末(0. 05,0. 45,0. 75、1. 05 和 1. 5mg 的 GLP-1)。為 了適應(yīng)所有劑量，將配制好的GLP-1/FDKP與含有顆粒不含活性劑的FDKP吸入粉末混合。將含有IOmg由GLP-1/FDKP吸入粉末(15%重量比重量的GLP-1/FDKP)組成的干粉的單劑 藥筒原樣使用或與適量FDKP吸入粉末混合，用于獲得期望的GLP-I劑量(0. 05mg、0. 45mg、 0. 75mg、l. 05mg和1. 5mg)。在每組4個(gè)受試者的2組中評價(jià)前2個(gè)較低劑量水平，并在每 組6個(gè)受試者的3組中評價(jià)后3個(gè)較高劑量水平。每個(gè)受試者僅接受評價(jià)的5個(gè)劑量水平 之一的1個(gè)劑量。除了用于GLP-I (活性和總體)和FDKP測量的采血以外，還采樣用于胰 高血糖素、葡萄糖、胰島素和C-肽測定。來自這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果參照以下的圖和表描述。圖1描繪了肺施用1. 5mg的GLP-I劑量后第5組中的活性GLP-I血漿濃度。數(shù) 據(jù)顯示，GLP-I峰濃度發(fā)生于3分鐘處的第一取樣點(diǎn)之前，與靜脈內(nèi)(IV)推注施用非常相 似。一些受試者中的GLP-I血漿濃度大于測定限度500pmol/L?；钚訥LP-I的峰濃度范圍 從約150pmol/L到約500pmol/L。如文獻(xiàn)(Vilsboll等2000)中報(bào)道的GLP-I的靜脈內(nèi)推 注施用導(dǎo)致3. 0-5. 0的總GLP-I 活性GLP-I比例，與之相比，該研究第5組中為1. 5的比 例。在可比較的活性濃度下，靜脈內(nèi)施用后代謝產(chǎn)物 峰值與肺施用相比為8-9倍，表明肺遞 送導(dǎo)致快速遞送和更少的GLP-I降解。表1.
權(quán)利要求
對有需要的患者提供活性劑的方法，所述方法包括選擇在所述患者中會(huì)降解的活性劑，其中所述活性劑的有效性被所述降解降低；將所述活性劑與二酮哌嗪結(jié)合，產(chǎn)生適用于肺吸入的藥物組合物；和對所述患者提供所述藥物組合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述降解發(fā)生在靜脈血循環(huán)中、外周組織中、胃腸系統(tǒng)中或 肝中。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述二酮哌嗪是2，5-二酮-3，6-二(4-X-氨基丁基)哌嗪 或其可藥用鹽；其中X選自琥珀?；?、戊二?；?、馬來?；脱雍黪；?br> 4.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物組合物是可吸入的干粉配制物。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述可吸入的干粉配制物還包含可藥用載劑或賦形劑。
6.權(quán)利要求4的方法，其中使用干粉吸入系統(tǒng)，通過肺吸入向所述患者提供所述可吸 入的干粉配制物。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述活性劑是蛋白質(zhì)、肽或其類似物。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述活性劑是內(nèi)分泌激素或其類似物。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述內(nèi)分泌激素是與糖尿病、高血糖和/或肥胖癥相關(guān)的激ο
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述糖尿病是2型糖尿病。
11.治療疾病的方法，所述方法包括選擇正在治療下述病癥的患者或患有下述病癥的患者，所述病癥可以通過不穩(wěn)定的活 性劑治療；提供下述組合物，所述組合物包含與二酮哌嗪結(jié)合的所述不穩(wěn)定的活性劑；和 通過肺吸入將所述組合物施用給所述患者； 從而治療所述疾病或病癥。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述二酮哌嗪是2，5_二酮-3，6-二(4-X-氨基丁基)哌 嗪或其可藥用鹽；其中X選自琥珀?；⑽於；?、馬來?；脱雍黪；?br> 13.權(quán)利要求11的方法，其中所述組合物是可吸入的干粉配制物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述可吸入的干粉配制物還包含可藥用的載劑或賦形劑。
15.權(quán)利要求11的方法，其中所述活性劑是肽或蛋白質(zhì)或其類似物。
16.權(quán)利要求11的方法，其中所述活性劑是內(nèi)分泌激素或其類似物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述內(nèi)分泌激素是與糖尿病、高血糖和/或肥胖癥相關(guān)的激素。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述糖尿病是2型糖尿病。
19.權(quán)利要求11的方法，其中對所述患者施用所述組合物的步驟包括使用包含藥筒的 干粉吸入器將所述組合物肺施用。
全文摘要
本文公開了向哺乳動(dòng)物循環(huán)系統(tǒng)中引入生理學(xué)活性劑的方法。所述方法利用快速藥物遞送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)防止被施用給需要治療的患者的活性劑失活或降解。具體地，所述藥物遞送系統(tǒng)針對肺藥物遞送(例如通過吸入)而設(shè)計(jì)，用于將活性劑例如蛋白質(zhì)和肽以治療有效的的方式遞送至肺循環(huán)，避免活性劑在達(dá)到目標(biāo)位點(diǎn)之前在外周系統(tǒng)和血管系統(tǒng)中降解。
文檔編號A61K9/14GK101969928SQ200880122681
公開日2011年2月9日 申請日期2008年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月24日
發(fā)明者唐納德·科斯特洛, 安德里亞·勒龍-貝, 彼得·理查森, 羅伯特·A·鮑格曼 申請人:曼金德公司