專利名稱：苯基-氧雜環(huán)丁烷基衍生物的制作方法
苯基-氧雜環(huán)丁烷基衍生物
本發(fā)明涉及多環(huán)化合物、其制備方法、其作為藥物的用途以及包含其的藥物組合
物。
更具體地講，本發(fā)明在第一方面提供了式I的化合物和/或其可藥用的鹽 其中X是氨基、烷基氨基、羥基、烷氧基或鹵素；Rl、R2、R3和R4彼此獨立地是H或低級烷基；R5是任選地被鹵素取代的烷氧基、任選地被鹵素取代的C3_6環(huán)烷氧基；R6是氰基、?；⑷芜x地被商素取代的烷基或被烷氧基取代的烷基；且R7是H、任選地被鹵素取代的低級烷基、任選地被鹵素取代的低級烷氧基或鹵素。鹵素可以是氟、氯或溴，優(yōu)選氟或氯，更優(yōu)選地是氟。作為一種基團或存在于一種基團中的烷基可以是直鏈或支鏈的并且可包含最多8 個碳原子。出現(xiàn)在烷基的上下文中的低級表示具有最多4個碳原子的基團。烷基的實例有 甲基、乙基、丙基、異_丙基、丁基、仲_ 丁基、異_ 丁基、叔_ 丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。作為一種基團或存在于一種基團中的烷氧基可以是直鏈或支鏈的并且可包含最 多8個碳原子。出現(xiàn)在烷氧基的上下文中的低級表示具有最多四個碳原子的基團。烷氧基 的實例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異_丙氧基、丁氧基、仲_ 丁氧基、異_ 丁氧基、叔_ 丁氧 基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等。被鹵素取代的烷基或烷氧基可以是被1至5個鹵素取代的(V8烷基或Ci_8烷氧基， 例如cf3或CF3-CH2-O-。Ci_8烷基-鹵代(V8烷氧基可以是被Ci_8烷基進一步取代、例如在 1位上被進一步取代的鹵代(V8烷氧基。這同樣適用于其它基團。本文所用的?；荝dC0基團，其中Rd是H、Cm烷基、C3_6環(huán)烷基、C3_6環(huán)烷氧基、 (V6烷氧基、芐基或芐氧基。酰基優(yōu)選地是(V6烷基-co、(V6烷氧基-co、芐氧基-co或芐基-co，更優(yōu)選地是 (V6烷基-co或Ci_4烷氧基-C0，特別是Ci_4烷基-CCKCh烷氧基-co、叔-丁氧基羰基或乙?；?。本文所用的烷基氨基表示其中胺的一或兩個氫被具有1至8個并包括1和8個 碳原子的直鏈或支鏈烷基代替的胺。優(yōu)選的烷基氨基是低級烷基氨基。烷基氨基的實例 包括N-甲基氨基、N, N- 二甲基氨基、N-乙基氨基、N, N- 二乙基氨基、N-正-丙基氨基、N， N- 二-正-丙基氨基、N-異-丙基氨基、N，N- 二-異-丙基氨基、N- 丁基氨基等。
獨立地、集合性地或以任何組合或亞組合的形式優(yōu)選下面的含義i)Rl是H或甲基；ii)R2 是 H 或甲基;iii)R3 是 H 或甲基；iv)R4 是 H 或甲基；v) R1具有與R2相同的含義；vi) R1具有與R3相同的含義；vii)Rl、R2、R3 和 R4 都是氫;viii)R5是任選地被鹵素取代的烷氧基或任選地被鹵素取代的C3_6環(huán)烷氧基，更 優(yōu)選地是烷氧基或C3_6環(huán)烷氧基，甚至更優(yōu)選地是低級烷氧基；ix) R6是氰基或?；?，更優(yōu)選地是氰基；x) R7 是氫；xi)X 是氨基；xii)X 是羥基；xiii)X是氨基烷基；xiv)X 是氟；式I的化合物可以以游離形式或鹽形式例如可藥用鹽的形式存在。將意識到本文 所述化合物，特別是式I的化合物，可以以異構體例如旋光異構體的形式存在。例如，R4可 以包含一個不對稱碳原子，例如當R4是支鏈烷基時?；蛘咴诹硪粋€實例中，就式(I)化合 物中基團X與之相連的碳原子而言，該碳原子還可包含3個不同的配體并因此本身可表示 一個不對稱中心。本文所用的術語“異構體”是指具有相同分子式，但是原子的排列和構型不同的不 同化合物。同樣，本文使用的術語“光學異構體”或“立體異構體”是指給定的本發(fā)明化合物 可以存在的各種立體異構構型的任何一種并且包括幾何異構體。應當理解的是，在碳原子 的手性中心上可以連接取代基。因此，本發(fā)明包括該化合物的對映異構體、非對映異構體或 外消旋體。“對映異構體”是一對彼此是不可重疊的鏡像的立體異構體。一對對映異構體的 1 1的混合物是一種“外消旋”混合物。在適宜的情況中用該術語來命名一種外消旋混合 物?！胺菍τ钞悩嬻w”是具有至少兩個不對稱原子，但是不是彼此的鏡像的立體異構體。絕 對立體化學是根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog R-S系統(tǒng)來進行指定的。當一種化合物是純的對 映異構體時，可用R或S來指定各手性碳的立體化學。可以根據(jù)它們在鈉D線波長下旋轉 平面偏振光的方向(右旋或左旋)來將絕對構型未知的拆分化合物命名為(+)或(_)。本 文所述的某些化合物包含一個或多個不對稱中心，并且因此可產(chǎn)生對映體、非對映異構體、 以及可以根據(jù)絕對立體化學被定義為(R)_或(S)_形式的其它立體異構形式。本發(fā)明包括 所有該類可能的異構體，包括外消旋混合物、光學純形式和中間體混合物。(R)_和(S)_旋 光異構體可以用手性合成子或手性試劑來進行制備，或者可以用常規(guī)技術來進行拆分。如 果該化合物包含雙鍵，則其取代基可以為E或Z構型。如果該化合物包含二取代的環(huán)烷基， 則該環(huán)烷基取代基可具有順式_或反式_構型。本發(fā)明還包括所有的互變異構形式。本文所用的術語“可藥用的鹽”是指保留了本發(fā)明化合物的生物有效性和性質(zhì)、 在生物學或其它方面沒有不利作用的鹽。在許多情況中，本發(fā)明的化合物能憑借存在的氨基和/或羧基或與其類似的基團形成酸和/或堿鹽。可以用無機酸和有機酸來形成可藥 用的酸加成鹽，例如乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫 鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡 庚酸鹽(glue印tate)、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥苯酰苯甲酸鹽、鹽酸鹽/ 氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘化物/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸 鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽(naphthylate)、2-萘磺酸鹽(napsylate)、 煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、蔗 糖鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽?？捎善湫纬甥}的無機酸 包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等?？捎善湫纬甥}的無機酸包括例如乙酸、丙酸、 羥乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、 扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸等?？梢杂脽o機和有機堿形成可藥用的堿 加成鹽?？捎善湫纬甥}的無機堿包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁；特別優(yōu) 選的是銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽?？捎善湫纬甥}的有機堿包括例如伯、仲和叔胺、包括天然存 在的被取代的胺在內(nèi)的被取代的胺、環(huán)狀胺、堿性離子交換樹脂等，特別是如異丙胺、三甲 胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。本發(fā)明可藥用的鹽可以由母體化合物、堿性或酸性 部分，通過常規(guī)化學方法來進行合成。該類鹽通常可通過將這些化合物的游離酸形式與化 學計量量的適宜堿(如Na、Ca、Mg或K氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應或者將這些化 合物的游離堿形式與化學計量量的適宜酸反應來進行制備。該類反應典型地是在水或有 機溶劑或水和有機溶劑的混合物中進行的。在適宜的情況中，通常優(yōu)選非水性介質(zhì)如醚、 乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在例如“Remington' s Pharmaceutical Sciences”，第 20 版，Mack Publishing Company, Easton, Pa.，(1985)；和“藥用鹽手冊性質(zhì)，選擇和應 用(Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use)，，，Stahl 禾口 ffermuth (ffiley-VCH, ffeinheim, Germany, 2002)中可以找到另一些適宜鹽的列表。本發(fā)明包括本發(fā)明化合物即式(I)化合物的所有可藥用的同位素標記的化合物， 其中(1) 一個或多個原子被具有相同原子序數(shù)但是具有與天然發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù) 不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子代替，和/或(2) —個或多個原子的同位素比與天然存在 的比例不同。適宜被包括在本發(fā)明化合物中的同位素的實例包括氫的同位素，如2H和3H、碳的 同位素，如"C、13C和14C、氯的同位素，如36C1、氟的同位素，如18F、碘的同位素，如1231和1251、 氮的同位素，如13N和15N、氧的同位素，如150、170和180，磷的同位素，如32P，和硫的同位素，如
35s。某些同位素標記的式(I)化合物，例如混有放射性同位素的那些化合物可用于藥 物和/或底物組織分布研究中。由于易于混入和易于檢測，放射性同位素氚，即3H和碳-14， 即14c特別可用于這一目的。用重同位素如氘，即2H進行取代可提供某些由更高的代謝穩(wěn)定性例如體內(nèi)半衰期 增加或所需劑量降低產(chǎn)生的一些治療優(yōu)點，并且因此在一些情況中可能是優(yōu)選的。用正電子發(fā)射同位素如"C、18F、150和13N進行取代在用于檢查底物受體占位的正 電子發(fā)射斷層掃描(Positron Emission Topography) (PET)研究中可能是有用的。同位素標記的式(I)化合物可以用本領域技術人員已知的常規(guī)技術或與所附實施例和制備例所述的那些方法類似的方法，用適宜的同位素標記的試劑代替之前所用的未 被標記的試劑來進行制備。根據(jù)本發(fā)明，可藥用的溶劑化物包括其中結晶的溶劑可以是被同位素取代的溶 齊U，例如D20、d6-丙酮、d6-DMS0的那些溶劑化物。包含能作為氫鍵供體和/或受體的基團的本發(fā)明化合物即式I的化合物可能能與 適宜的共結晶形成劑形成共結晶。這些共結晶可以通過已知的形成共結晶的操作由式I的 化合物來進行制備。該類操作包括研磨、加熱、共升華、共熔化或在式I化合物的溶液中與 共結晶形成劑在結晶條件下進行接觸并分離由此形成的共結晶。適宜的共結晶形成劑包括 在TO2004/078163中所述的那些物質(zhì)。因此，本發(fā)明進一步提供了包含式I化合物的共結晶°合成
本發(fā)明進一步涉及制備其中的變量如上所定義的通式(I)的化合物的方法(見所
附流程圖)。 OTf=三氟甲磺酸酯反應通常是在溶劑如甲醇、乙醇、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N-甲 基吡咯烷酮、二甲苯、乙酸乙酯、乙醚、己烷、環(huán)己烷、二甲基甲酰胺、丙酮、二甲基亞砜、 叔-丁基甲基醚中進行的。可以用本領域技術人員已知的方法(例如結晶、硅膠色譜、HPLC) 分離上面的化合物。通式(I)的化合物通常是通過1，2，4_噁二唑合成來制備的，即通過將式(i)的羧 酸和式(ii)的偕胺肟在存在堿(例如Et3N)和偶合劑(例如EDC/HOBt)的情況下并典型地 在加熱下進行反應來合成。所述式(i)的羧酸可商業(yè)獲得或者可以用如文獻中所建議和/或描述的方法來進行制備。偶合伴侶，即式(ii)的偕胺肟可由式(iii)的腈獲得，例如通 過將其與羥基胺反應例如在溶劑如水中反應來獲得。在其中X = 0H或0-烷基的式⑴化合物中，式(iii)的腈試劑可以通過將適宜 的式(v)的芳基鹵或芳基三氟甲磺酸酯與例如n-BuLi或鎂反應從而引起鹵素交換(例如 通過原位產(chǎn)生鋰或鎂中間體)，然后將其與相應的式(iv)的酮基氧雜環(huán)丁烷反應來獲得。在其中X = NH2或NH-烷基的式⑴化合物中，式(iii)的腈試劑可以通過將適宜 的式(v)的芳基鹵或芳基三氟甲磺酸酯與例如n-BuLi或鎂反應從而引起鹵素交換(例如 通過原位產(chǎn)生鋰或鎂中間體)，然后將其與相應的式(vi)的亞磺酰胺(其中R表示烷基) 反應來獲得。式(vi)的化合物代表了一種關鍵的構建塊，其優(yōu)選用于本發(fā)明化合物、即式(I) 化合物的合成中； 其中的鋸齒形鍵(welded bond)表示R_或S_對映異構體或一種外消旋物質(zhì)，Rl、 R2、R3、R4如上面所定義且R表示烷基。式(vi)的化合物例如可以通過將通式(iv)的酮基氧雜環(huán)丁烷和相應的亞磺酰胺 (例如烷基亞磺酰胺)(其中可以利用R-或S-對映異構體或外消旋物質(zhì))在存在脫水劑如 Ti (0Et)4的情況下反應來獲得。上述式(ii)、(iii)、(iv)和(vi)的中間體可以是手性的，例如S-對映異構體或 R-對映異構體，或者可以是外消旋的，并且特別是可用于制備通式(I)的化合物。該手性中 間體通常適用于控制終產(chǎn)物的手性，例如當式(I)、(ii)、(iii)、(iv)和/或(vi)化合物 中的氧雜環(huán)丁烷部分不對稱時，例如當R1、R2、R3和/或R4中的至少一個但并非全部不是氫時。用下面的實施例對本發(fā)明進行非限制性說明。溶液的濃縮通常是在旋轉蒸發(fā)器上在減壓下進行的。常規(guī)的快速柱色譜通常是在 硅膠上進行的?？焖僦V通常還用Biotage快速柱色譜裝置或Flashmaster儀器進行。本發(fā)明另一方面還涉及權利要求書和/或實施例所獨立、共同公開和描述的任何 方面或其任何選擇和/或任何組合。本文所用縮寫有TBME =叔-丁基甲基醚B0C=叔-丁氧基羰基B0C20 =叔-丁氧基羰基酐DMAP = N, N- 二甲基氨基吡啶DMF= 二甲基甲酰胺LiOH =氫氧化鋰
HC1 =鹽酸THF=四氫呋喃CH2C12= 二氯甲烷RT =室溫NaOH =氫氧化鈉HPLC=高壓液相色譜HOBt =羥基苯并三唑EDC. HC1 = 1_乙基_3_ (3_ 二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽MS =質(zhì)譜ES =電子噴射m/z=質(zhì)量/電荷數(shù)實施例1 :5-{3-「4-(3_氨基-氧雜環(huán)丁烷_3_基)-苯基1_「1,2,41噁 唑-5-基} -2-異-丙氧基-芐腈 a) 2-甲基-丙烷-2-亞磺酸氧雜環(huán)丁烷_3_亞基酰胺 將20 %的氧雜環(huán)丁烷-3-酮(leq)在二氯甲烷中的溶液用THF稀釋。其后，在氬氣 氛下、在用冰/水冷卻的情況下加入叔丁基亞磺酰胺(1. leq ；外消旋物或光學純的(R)_或 (S)_類似物)和原鈦酸四乙酯(1.9eq)。在室溫下16小時后，將該反應混合物傾倒到乙 酸乙酯和鹽水的混合物中。在用Hyflo過濾和將濾餅用乙酸乙酯充分洗滌后，將有機相用 Na2S04干燥，過濾，濃縮。將所得殘余物在硅膠上純化，用二氯甲烷/甲醇97. 5/2. 5作為洗 脫劑，從而得到2-甲基-丙烷-2-亞磺酸氧雜環(huán)丁烷-3-亞基酰胺。b) 2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[3- (4-氰基-苯基)-氧雜環(huán)丁烷_3_基]-酰胺 將對-溴芐腈(leq)在THF中的溶液冷卻至_78°C，隨后在氬氣下向其中加入正丁 基鋰(1.6M己烷溶液；1. leq)。向該反應混合物中滴加2_甲基-丙烷_2_亞磺酸氧雜環(huán)丁 烷-3-亞基酰胺(1. leq)在THF中的溶液。在_78°C下1小時后，使該反應混合物加溫至室溫，在1小時后，將其傾倒到飽和NaHC03水溶液中。將水相用乙酸乙酯萃取3次，將有機相 用Na2S04干燥，過濾并濃縮。將所得殘余物在硅膠上純化，用二氯甲烷/甲醇97. 5/2. 5作為 洗脫劑，從而得到2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[3- (4-氰基-苯基)-氧雜環(huán)丁烷-3-基]-酰 胺。c) [3- (4-氰基-苯基)-氧雜環(huán)丁烷-3-基]-氨基甲酸叔-丁酯 向2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[3- (4-氰基-苯基)-氧雜環(huán)丁烷_3_基]-酰胺在 二氯甲烷中的溶液中加入2M HC1溶液(乙醚溶液；2eq)。將所得的反應混合物(形成沉 淀)用環(huán)己烷稀釋并將其在室溫下保持40分鐘。在完全轉化后，將沉淀濾出，洗滌，干燥。將所得濾餅溶解于二惡烷中，然后加入1M的NaOH水溶液(3eq)、B0C20 (3. leq)和 催化量的DMAP。將該反應混合物在室溫下攪拌16小時，在該反應結束時，將混合物用水稀 釋并用乙酸乙酯萃取，將有機相用Na2S04干燥，過濾，濃縮。將所得殘余物在硅膠上純化，用 二氯甲烷/甲醇9/1作為洗脫劑，從而得到[3- (4-氰基-苯基)-氧雜環(huán)丁烷-3-基]-氨 基甲酸叔-丁酯。d) {3- [4- (N-羥基甲脒基(carbamimidoyl)) _苯基]_氧雜環(huán)丁烷_3_基}-氨基
甲酸叔-丁酯 在室溫下，向[3- (4-氰基-苯基)_氧雜環(huán)丁烷-3-基]-氨基甲酸叔_ 丁酯在 THF中的溶液中加入50%的羥胺水溶液(20eq)。將該反應混合物在室溫下攪拌48小時。 在除去THF后，將該反應混合物用鹽水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將有機相用妝2504干燥，過 濾，濃縮。將所得殘余物混懸于少量乙醚中，將所得沉淀濾出，從而得到{3-[4-(N-羥基甲 脒基)-苯基]-氧雜環(huán)丁烷-3-基}-氨基甲酸叔-丁酯。e) (3-{4-[5-(3-氰基-4-異丙氧基-苯基)_[1，2，4]噁二唑_3_基]-苯基}-氧
雜環(huán)丁烷-3-基)-氨基甲酸叔-丁酯 在惰性氣氛下，向3-氰基-4-異丙氧基-苯甲酸(leq)在DMF中的溶液中加入 EDC. HC1 (1. leq)和H0BT(1. 5eq)。然后，將該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后， 向該反應混合物中加入{3- [4- (N-羥基甲脒基)-苯基]-氧雜環(huán)丁烷-3-基}-氨基甲酸 叔-丁酯(1.3eq)，將其在室溫下攪拌30分鐘，然后將其在95°C下加熱6小時。然后，將該 反應混合物濃縮至干燥，用乙酸乙酯/飽和NaHC03水溶液萃取。將有機相用Na2S04干燥， 過濾，濃縮，所有這些均通過常規(guī)操作步驟進行，然后用快速柱色譜進行純化(二氯甲烷/ MeOH 9/1)，從而得到(3-{4-[5-(3_氰基-4-異丙氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯 基}“氧雜環(huán)丁烷-3-基)-氨基甲酸叔-丁酯。f) 5-{3-[4-(3_氨基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)_苯基]_[1，2，4]噁二唑-5-基}-2_異 丙氧基-芐腈(實施例1)將(3-{4-[5-(3-氰基-4-異丙氧基-苯基)_[1，2，4]噁二唑_3_基]-苯基}-氧 雜環(huán)丁烷-3-基)_氨基甲酸叔-丁酯在5°C下用純TFA進行處理。在10分鐘(澄清溶液) 后，將該反應混合物傾倒到0. 02M HC1的乙醚溶液中。將所得沉淀濾出，將所得濾餅用乙醚 洗滌并將其混懸于乙酸乙酯中。將所得混懸液在攪拌下回流，然后將其冷卻至5°C。在過 濾、用乙醚洗滌和干燥后，得到鹽酸鹽形式的5- {3-[4- (3-氨基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-苯 基]-[1，2，4]噁二唑-5-基} -2-異丙氧基-芐腈。實施例6 :5-{3-r4~(3-羥基-氧雜環(huán)丁烷_3_基)-苯基1_「1,2,41噁二 唑-5-基}-2_乙氧基-芐腈 實施例6是與實施例1所述的操作類似地獲得的。然而，僅需要下面的反應步驟 和化合物反應步驟b)是用對-溴芐腈和氧雜環(huán)丁烷-3-酮代替2-甲基-丙烷-2-亞磺酸 氧雜環(huán)丁烷-3-亞基酰胺來進行的，然后用3-氰基-4-乙氧基-苯甲酸代替3-氰基-4-異 丙氧基-苯甲酸進行步驟d)和e)。實施例7 5-{3-[4-(3-氟-氧雜環(huán)丁烷_3_基)-苯基]_[1，2，4]噁二 唑-5-基}-2_乙氧基-芐腈 將5- {3- [4- (3-羥基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-苯基]-[1，2，4]噁二唑_5_基} _2_乙 氧基-芐腈(leq)溶解于二氯甲烷中并將其冷卻至_78°C (用干冰丙酮混合物)。然后，加 入DAST溶液(1.5eq)并將該反應混合物在_78°C下攪拌10分鐘小時，然后使其加溫至室 溫。將該反應用飽和NaHC03水溶液淬熄。將有機相用妝2304干燥，過濾，濃縮和在硅膠上 進行純化(用乙酸乙酯/環(huán)己烷1/2作為流動相)，從而得到5-{3-[4-(3-氟-氧雜環(huán)丁 烷-3-基)-苯基]_[1，2，4]噁二唑-5-基}-2-乙氧基-芐腈。^！^包含可用上述方法獲得的許多實施例。該表進一步包含相應的分子量(MS ES+)。 變量R5、R6和X如下面所定義。表 1 牛物學/藥理學游離或可藥用鹽形式的式I化合物表現(xiàn)出有價值的藥理學性質(zhì)，例如可作為S1P1 受體激動劑，例如如體外和體內(nèi)試驗所表明的那樣，并且因此可用于治療。A.體夕卜式I的化合物對人S1P受體具有激動活性并且可以在下面的試驗中對其進行測 定A.體外測量GTP「Y-MS1與由表汰人EDG警體的CHO細胞制得的膜的結合的gpcr 活化試驗SlP^EDG-DGTPty-^S]試驗經(jīng)過勻化處理的膜是由穩(wěn)定表達人EDG-1 N-末端 c-myc標記的CH0細胞克隆制得的。使細胞在大的培養(yǎng)皿(500cm2)中生長至80至90%的 融合。除去培養(yǎng)基并加入20mL冰冷的緩沖液A(10mM HEPES，pH 7. 4,10mM EDTA，完全蛋白 酶抑制劑合劑[1片/50mL])。用刮除術收集細胞，并將細胞混懸液在4°C下在750xg下離 心10分鐘。將該小丸重新混懸于10mL冰冷的緩沖液B(20mM HEPES，pH 7. 4,100mM NaCl, lOmM MgCl2, ImM EDTA)中。將該細胞混懸液在冰上用Polytron勻化器在25000rpm下進行 勻化，每次勻化20秒，勻化三次。然后，將該勻漿在26900xg下在4°C下離心30min，通過渦 旋將該膜蛋白沉積物重新混懸于冰冷的緩沖液B中。用Bio Rad Protein Assay測定蛋白 濃度，用人IgG作為標準品。將該膜蛋白混懸液的體積調(diào)至2mg蛋白/mL的終濃度。然后， 將該溶液在冰上在25000rpm下再次勻化(Polytron) 20秒，然后將其等分并儲存在_80°C 下。通過首先用DMS0稀釋所述化合物(1 10)，然后以1 20的比例用試驗緩沖液 (50mM HEPES，pH 7. 4,5mM MgCl2, ImM CaCl2，1 %無脂肪酸的BSA)稀釋來制備化合物(在 10mM DMS0中的儲備液)的系列稀釋物。將SIP (ImM，位于DMS0/HC1中)直接用試驗緩沖液 稀釋。將所需數(shù)量的膜(1-5 P g/孔)用含有10 uM GDP、25 u g/mL皂苷和5mg/mL WGA-SPA 小珠的試驗緩沖液稀釋。向96-孔深孔板的底部加入9 yL預稀釋的化合物。加入440PL 膜-WGA-SPA小珠漿液并將該板攪拌15分鐘。然后，將兩份(每份210 yL)各自轉移到含有 15uL GTP[y -35S] (4nM,位于試驗緩沖液中)的96-孔Optiplate板中。在將其在室溫下 在恒定振搖的情況下培養(yǎng)120分鐘后，將這些板在1000g下離心10分鐘，從而使該膜-SPA 小珠漿液成團。然后，將這些板在TOPcoimt NXT中進行測量。用化合物的8個不同濃度來 產(chǎn)生濃度響應曲線(每個濃度使用兩個數(shù)據(jù)點)并用GraphPad Prism的曲線擬合工具來 產(chǎn)生相應的EC5(1值。S1P2、-3、-4*-5GTP[y」5S]結合試驗是以與S1P1 GTP[y-35S]結合試驗相當?shù)?方式，用得自表達c-末端c-myc標記或未標記受體的CH0細胞的膜來進行的。對于各膜制 劑而言，首先用S1P對照來進行滴定實驗以確定加入到每個試驗孔中的膜的最佳數(shù)量。根據(jù)上面的試驗對式I化合物進行試驗，其對S1P受體表現(xiàn)出激動活性，例如對 S1P1受體具有< 1 P M的EC5(1。更具體地，式I化合物對S1P1受體表現(xiàn)出選擇性。在表2中表示了體外生物學激動活性(EC5Q，以y mol/1為單位)。表2: 此外，與S1P2、S1P3和S1P4相比，式I的化合物可對S1P1受體表現(xiàn)出選擇性，例 如對S1P1受體的選擇性可比對S1P2、S1P3和S1P4受體的選擇性高至少20倍。通常，式I化合物還可能對S1P1和S1P5受體具有高于其它亞型、即S1P3和S1P4 的所謂的雙重選擇性。所述選擇性通常為大約5-20 (以受體選擇性而言)。所述雙重S1P1/ S1P5受體激動劑具有有價值的藥理學功效。游離或可藥用鹽形式的式I化合物還表現(xiàn)出其它有價值的藥理學性質(zhì)，例如改善 了的藥動學性質(zhì)(通?？捎肁DME-研究(ADME =吸收、分布、代謝和消除)來評估)。具體 地講，式I的化合物通?？杀憩F(xiàn)出相對快速的消除，并且因此具有改善了的耐受性或較少 的副作用。B.體內(nèi)用于測量血液淋巴細胞消耗的篩詵試騎循環(huán)淋巴細胞的測量給Lewis大鼠(雄性，6_12周大)以0. 1至5mg/kg的劑量 口服施用化合物(4ml/kg載體，例如在最多2% DMS0/最多2% PEG200/水或0. 5%甲基纖 維素中)。包括載體組作為陰性對照。在基線時(Oh)和在給藥后2、6、24和48小時，在短暫異氟烷麻醉的情況下由舌下 靜脈收集血液。對金血樣品進行血液學分析。用自動分析器測定外周淋巴細胞計數(shù)。用二 至四只大鼠來對各劑量的淋巴細胞計數(shù)進行評估。實施例1的化合物在0. 1至5mg/kg p. o的劑量下施用時導致劑量依賴性的外周 淋巴細胞計數(shù)減少。在以1或5mg/kg的劑量給藥后6小時獲得最大降低。在48小時內(nèi)淋 巴細胞計數(shù)完全(lmg/kg)或部分(5mg/kg)恢復至基線。C.體內(nèi)實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)動物模型多發(fā)性硬化最廣泛使用的動物模型是以與人類疾病共享的組織病理學特征為基 礎的實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)?？梢酝ㄟ^單次注射在完全弗氏佐劑中乳化的抗原 來在敏感動物中誘導EAE。在敏感大鼠品系例如Lewi&Wistar大鼠中，在致敏后約8_11天 出現(xiàn)單相的急性麻痹性疾病。該出現(xiàn)癥狀的大鼠在接下來的7天內(nèi)恢復，但是在其它種屬 中，該攻擊通常是致命性的。在慢性進行性疾病中，模型大鼠在急性疾病發(fā)作后會經(jīng)歷慢性 疾病。
急性EAE模型在后爪給雌性Lewis大鼠皮內(nèi)注射0. Iml豚鼠脊髓和完全弗氏佐劑的混合物 [3. 5g 豚鼠脊髓+3. 5ml 0. 9% NaCl+105mg 結核分枝桿菌 H37Ra+7ml CFA]。在 9_10 周內(nèi)發(fā) 展出一些疾病癥狀(尾部和兩條后腿麻痹)。記錄患病動物數(shù)以及疾病的發(fā)病時間。每組 最少使用五只大鼠。每天，即從0-13天每天通過口服管飼法施用試驗化合物例如實施例1 的化合物，每天給藥一次或兩次。在缺乏藥物處理的情況下，通常在8-11天內(nèi)發(fā)展出疾病 癥狀(尾部和兩條后腿麻痹)?？梢姷呐R床癥狀級別通常為1 =尾部張力喪失2 = 一條或兩條后腿虛弱無力，或輕微共濟失調(diào)3 =嚴重共濟失調(diào)或有時導致死亡的伴有尿失禁的麻痹在上述試驗模型中，本發(fā)明的化合物，例如實施例1的化合物在10mg/kg b. i. d的 劑量下有效，并且通?？深A防疾病癥狀。慢性-進行性EAE模型(治療性處理)如之前所述那樣(Lorentzen等人，1995，J. Neuroimmunol. ；63 (2) 193-205 和 Adelmann 等人，1995，J. Neuroimmunol. ；63(1) 17-27)在 DA 大鼠中誘導 EAE。簡單地說， 通過將冷凍干燥的牛脊髓在Arlacel A中進行勻化和將DA大鼠腦和脊髓在生理鹽水中進 行勻化來制備抗原。然后，將這兩種混合物(1 1)加入到等體積的含有16.6mg/mL結核 分支桿菌H37Ra抗原的完全弗氏佐劑(CFA)中。將全部內(nèi)容勻化以提供一種具有抗原的 一致和充分混合的佐劑。所有的勻化步驟都是用Polytron PT3100勻漿器(Kinematica， Lucerne，瑞士)進行的。在8_9周大時，在尾根部用200 μ L抗原/佐劑混合物(分別與 26mg和19mg DA大鼠腦和脊髓組織一起施用大約19mg牛脊髓)皮下對大鼠進行免疫，同時 用異氟烷對其進行麻醉。通常用進行性麻痹的數(shù)字等級來對所產(chǎn)生的急性期疾病和隨后的慢性期疾病進 行評估，所述數(shù)字等級如0，無麻痹1，尾部張力喪失2，后肢虛弱或共濟失調(diào)3，存在或不存在尿失禁的后肢麻痹4，后肢和前肢麻痹5，垂死或死亡。通常每天都對臨床得分進行評估。在該臨床疾病的高峰和在治療方案開始前，根 據(jù)臨床疾病的發(fā)病和嚴重程度，將動物均勻分布到不同組中以確保在導致慢性期的最初急 性疾病中各組之間的可比性。在臨床疾病的高峰后開始對動物進行治療并持續(xù)每天治療直 至該實驗結束。將試驗化合物，即本發(fā)明的化合物，如實施例1的化合物在例如0.5%甲基 纖維素(也被用作用于對照組的載體)中進行施用。給藥體積為5mL/kg，根據(jù)體重變化對 其進行調(diào)整。在上述試驗模型中，通常所有的動物都在開始治療前，即通常在第12天剛剛達到 疾病高峰。通常從免疫后第15天，即通常在治療4天后，用本發(fā)明化合物，例如用實施例1的化合物對所述動物進行的治療通常將臨床得分降低至幾乎為零(< 0. 5)。直至中斷治療 (實驗結束)時，所述疾病得分通常停留在低于0. 5的水平上。E.體內(nèi)實驗性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)的動物模型如文獻所述那樣制備S-抗原(例如Dorey C等人，1982，Ophthalm Res 14: 249-255 ；或 Wacker WB 等人，1977，J Immunol 119:1949-1958)。如 Wacker (1977)之前所 述的那樣來完成S-抗原(S-Ag)-誘導的EAU模型。典型地，給12周大的雌性Lewis大鼠 在右足墊注射75 μ g純化的牛視網(wǎng)膜S-Ag。所述抗原被溶解于磷酸鹽緩沖的生理鹽水中 并1+1地與完全弗氏佐劑和結核分支桿菌H37Ra混合。注射體積為0. 1ml，其含有50 μ 1完 全弗氏佐劑和1. 14mgH37Ra。在注射后第10天開始每天用檢眼鏡檢查大鼠的眼睛(Heine， BETA200)。用檢眼鏡，按照下面的等級以半定量的方式對眼部炎癥的程度進行打分0，沒有可見的改變1，脈管系統(tǒng)最小程度的改變，虹膜和結膜血管有一些擴張 2，中等改變，脈管的清晰度下降，虹膜和血管擴張，中膜混濁3，顯著改變，突眼，瞳孔被遮蔽，脈管結構顯著喪失，有一些出血4，嚴重改變，顯著突眼，結構完全喪失，具有彌散性出血。在上述模型中，未進行處理的動物通常在第9天開始疾病發(fā)作，通常在免疫接種 后第13天達到最高臨床得分4。通常在免疫接種后第7天開始用本發(fā)明化合物如實施例1 的化合物進行治療(通常以3和10mg/kg bid p.o.的劑量進行治療；η = 5)并一直治療 至第18天(實驗結束)。用本發(fā)明的化合物，例如實施例1的化合物進行治療通常對自身 免疫性葡萄膜炎產(chǎn)生了一種劑量依賴性的保護作用。因此，式I的化合物可用于治療和/或預防由淋巴細胞相互作用介導的疾病或病 癥，例如用于移植術中，例如用于同種或異種移植物的急性或慢性的細胞、組織或器官排斥 或移植物功能延遲、移植物抗宿主疾病、自身免疫性疾病，例如類風濕性關節(jié)炎、全身性紅 斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎(hashimoto’ s thyroidis)、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、I或II型 糖尿病及與其有關的病癥、脈管炎、惡性貧血、斯耶格倫氏綜合征、葡萄膜炎、牛皮癬、格雷 夫斯氏眼病、斑禿等、變應性疾病，例如變應性哮喘、特應性皮炎、過敏性鼻炎/結膜炎、過 敏性接觸性皮炎、任選地具有失常反應的炎性疾病，例如炎性腸病、克羅恩氏病或潰瘍性結 腸炎、內(nèi)因性哮喘、炎性肺損傷、炎性肝損傷、炎性腎小球損傷、動脈粥樣硬化、骨關節(jié)炎、刺 激性接觸性皮炎和其它濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介導的病癥的皮膚表現(xiàn)、炎性眼病、 角結膜炎、心肌炎或肝炎，例如急性或慢性肝炎、局部缺血/再灌注損傷，例如心肌梗塞、中 風、腸局部缺血、腎衰或出血性休克、創(chuàng)傷性休克、癌癥，例如乳癌、T細胞淋巴瘤或T細胞白 血病、腎病綜合征、感染性疾病，例如中毒性休克(例如超級抗原誘導的)、膿毒性休克、成 人呼吸窘迫綜合征或病毒感染，例如AIDS、病毒性肝炎，例如乙型或丙型肝炎、慢性細菌感 染、或神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側索硬化或老年癡呆。細胞、組織或實 體器官移植物的實例包括胰島、干細胞、骨髓、角膜組織、神經(jīng)元組織、心、肺、心-肺聯(lián)合、 腎、肝、腸、胰腺、氣管或食管。對于上面的用途而言，所需劑量當然將根據(jù)給藥方式、所治療 的具體情況和所需作用而改變。一般而言，表明在約1. 0至20. 0mg/kg體重的日劑量下可系統(tǒng)獲得令人滿意的結果。對于較大的哺乳動物例如人而言，所示日劑量為約0. 5mg至約500mg，方便地以例如最 多每天四次的分割劑量形式施用或者以延遲形式施用。用于口服施用的適宜單位劑型包含 約0. 1至50mg活性成分。式I的化合物可以通過任何方便的途徑施用，特別是可以腸道給藥，例如口服給 藥，例如以片劑或膠囊的形式進行給藥，或者可以胃腸外給藥，例如以可注射溶液或混懸液 的形式進行給藥，可以被局部給藥，例如以洗劑、凝膠、軟膏或霜劑的形式進行給藥，或者以 鼻用或栓劑形式進行給藥?？梢杂贸Ｒ?guī)方式，通過與可藥用的載體或稀釋劑混合來制備包 含游離或可藥用鹽形式的式I化合物和至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。式I的化合物可以以游離或可藥用鹽的形式例如如上所述的形式進行施用。所述 的鹽可以以方便的方式制備并且表現(xiàn)出與游離化合物相同的活性。根據(jù)前面所述，本發(fā)明進一步提供了 1. 一種預防或治療需要該類治療的個體的由淋巴細胞介導的病癥或疾病例如如 上所示的病癥或疾病的方法，該方法包括給所述個體施用有效量的式I化合物或其可藥用 的鹽；2. 一種預防或治療需要該類治療的個體的急性或慢性移植排斥或T-細胞介導的 炎性或自身免疫性疾病例如如上所示的疾病的方法，該方法包括給所述個體施用有效量的 式I化合物或其可藥用的鹽；3.用作藥物，例如用于上面1或2所示的任何方法中的游離或可藥用鹽形式的式 I化合物。4.藥物組合物，例如用于上面1或2任意一項的方法中的藥物組合物，特別是包含 游離或可藥用鹽形式的式I化合物，優(yōu)選還包含用于其的可藥用稀釋劑或載體。5.用于制備用于上面1或2的任意一項的方法中的藥物組合物的式I化合物或其 可藥用的鹽。式I的化合物可以作為唯一的活性成分施用或者可以例如作為佐劑與其它藥物 聯(lián)合施用，所述其它藥物例如免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑或其它抗炎劑，例如用于治療或預 防急性或慢性同種或異種移植物排斥或炎性或自身免疫性病癥的活性劑，或化療劑，例如 惡性細胞抗增殖劑。例如，式I的化合物可以與下面的活性劑聯(lián)用神經(jīng)鈣蛋白抑制劑， 例如環(huán)孢菌素A或506 ；mTOR抑制劑，例如雷帕霉素、40-0-(2-羥基乙基)-雷帕霉素、 CCI779、BT578、AP23573、百利莫司(biolimus)-7或百利莫司-9 ；具有免疫抑制性質(zhì)的子囊 霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮質(zhì)激素類；環(huán)磷酰胺；咪唑硫嘌呤；甲氨蝶呤；來氟米特； 咪唑立賓；麥考酚酸或鹽；麥考酚酸莫酯；15-脫氧鏈霉胺或其免疫抑制同系物、類似物或 衍生物；PKC抑制劑，例如如WO 02/38561或WO 03/82859中所公開的物質(zhì)，例如實施例56 或70的化合物；JAK3激酶抑制劑，例如N-芐基-3，4- 二羥基-亞芐基-氰基乙酰胺α -氰 基 _(3，4_ 二羥基)-]Ν-芐基肉桂酰胺(Tyrphostin AG 490)、靈菌素 25-C(PNU156804)、 [4-(4'-羥基苯基)_氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)、[4-(3'-溴-4'-羥基苯 基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](冊1寸154)、[4-(3' ,5' -二溴-羥基苯基)_氨 基-6，7-二甲氧基喹唑啉]冊1-卩97、10 -211、3-{(31 ，410-4-甲基_3_[甲基-(7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3_氧代-丙腈(游離或可藥用鹽形式，例如 單檸檬酸鹽(也被稱為CP-690，550))、或如WO 04/052359或WO 05/066156中公開的化合
18物；免疫抑制的單克隆抗體，例如白細胞受體例如MHC、⑶2、⑶3、⑶4、⑶7、⑶8、⑶25、⑶28、 ⑶40、⑶45、⑶52、⑶58、⑶80、⑶86或其配體的單克隆抗體；其它免疫調(diào)節(jié)化合物，例如具 有CTLA4或其突變體的細胞外區(qū)域的至少一部分的重組結合分子，例如與非CTLA4蛋白序 列例如CTLA4Ig (例如被稱為ATCC 68629)或其突變體例如LEA29Y結合的CTLA4或其突變 體的至少細胞外部分的重組結合分子；粘附分子抑制劑，例如LFA-I拮抗劑、ICAM-I或-3 拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑；或化療劑，例如紫杉醇、吉西他濱、順鉬、阿霉素或 5-氟尿嘧啶；或抗感染劑。在式I化合物與其它免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)、抗炎、化療或抗感染治療聯(lián)合施用的情 況中，共同施用的免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎劑、化療或抗感染化合物的劑量當然將根 據(jù)所用共給藥劑的類型(例如其是留族化合物還是神經(jīng)鈣蛋白抑制劑)、所用的具體藥物、 所治療的情況等而改變。根據(jù)上面所述，本發(fā)明另一方面還提供了 6.如上面所定義的方法，其包括共同施用例如相伴或順序施用治療有效的無毒量的式I化合物和至少一種第二種藥物，例如免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎劑或化療藥物， 例如如上所示的藥物。7. 一種藥物組合，例如藥盒，其包含a)第一種物質(zhì)，其為游離或可藥用鹽形式的 本文所公開的式I化合物；和b)至少一種共給藥劑，例如免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎劑、 化療或抗感染劑。該藥盒可包含關于其給藥的說明書。本文所用的術語“共同施用，，或“聯(lián)合施用，，等包括將所選擇的治療劑給藥于單個 個體，并且意指包括其中所述治療劑不一定通過相同給藥途徑給藥或不一定同時給藥的治
療方案。本發(fā)明所用的術語“藥物組合”是指通過將一種以上活性成分混合或組合產(chǎn)生的 產(chǎn)品并且包括活性成分的固定和非固定組合。術語“固定組合”是指活性成分例如式I的 化合物和共給藥劑以單一實體或劑量的形式被同時給藥于患者。術語“非固定組合”是指 活性成分例如式I的化合物和共給藥劑以獨立實體的形式被同時、相伴或在沒有特定時間 限制的情況下順序施用于患者，其中該類給藥在患者體內(nèi)提供了 2種化合物的治療有效水 平。后者也適用于雞尾酒療法，例如施用3種或更多種活性成分。
權利要求
式I的化合物和/或其可藥用的鹽其中X是氨基、烷基氨基、羥基、烷氧基或鹵素；R1、R2、R3和R4彼此獨立地是H或低級烷基；R5是任選地被鹵素取代的烷氧基、任選地被鹵素取代的C3-6環(huán)烷氧基；R6是氰基、?；⑷芜x地被鹵素取代的烷基或被烷氧基取代的烷基；且R7是H、任選地被鹵素取代的低級烷基、任選地被鹵素取代的低級烷氧基或鹵素。FPA00001142684300011.tif
2.權利要求1的化合物，其中X是氨基或羥基，更優(yōu)選地是氨基。
3.權利要求1的化合物，其中Rl、R2、R3和R4是H。
4.權利要求1的化合物，其中R5是任選地被鹵素取代的烷氧基或任選地被鹵素取代的 C3_6環(huán)烷氧基，R5優(yōu)選地是烷氧基或C3_6環(huán)烷氧基，更優(yōu)選地是低級烷氧基。
5.權利要求1的化合物，其中R6是氰基或酰基，更優(yōu)選地是氰基。
6.用作藥物的如前面任意一項權利要求所述的式I化合物或其可藥用的鹽。
7.—種藥物組合物，其包含如前面任意一項權利要求所述的式I化合物或其可藥用的 鹽以及可藥用的稀釋劑或載體。
8.用于預防或治療由淋巴細胞介導的病癥或疾病的如前面任意一項權利要求所述的 式I化合物或其可藥用的鹽。
9.一種藥物組合，其包含a)第一種物質(zhì)，其是游離或可藥用鹽形式的如前面任意一項 權利要求所述的式I化合物，和b)至少一種共給藥劑，其是免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎 劑、化療或抗感染劑。
10.一種預防或治療需要該類治療的個體的由淋巴細胞介導的病癥或疾病的方法，其 包括給所述個體施用有效量的如前面任意一項權利要求所述的式I化合物或其可藥用的
11.一種制備式(I)化合物的方法，其中的變量如權利要求1中所定義，R3燒-3—酮 與烷基磺酰胺(例如與叔丁基亞磺酰胺)在使用脫水劑例如原鈦酸四乙酯的情況下反 應，其中可以使用其R-或S-對映異構體或外消旋物質(zhì)，得到式(vi)的烷基-2-亞磺酸氧 雜環(huán)丁烷-3-亞基酰胺，其中的鋸齒形鍵表示R-或S-對映異構體或一種外消旋物質(zhì)， 可以將其與例如4-鹵素-芐腈和堿如丁基鋰反應，從而得到式(iiia)的4-氰基化合物 可以對其進行轉換，例如通過與酸反應、然后與boc2o反應而被轉化成式(iiib)的氨基甲酸叔丁酯， 其可以被轉換，例如可以用過量的羥基胺在例如含水溶液中將其轉化成式(iia)的羥基甲脒基-苯基-氧雜環(huán)丁烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯， 通?？梢栽诎被崤己蠗l件如EDC. HC1/H0BT下用苯甲酸例如R5-和R6- 二取代的苯 甲酸使其環(huán)化成式(la)的-[1，2，4]噁二唑化合物， 然后，可以用酸如純TFA將其轉化成式(Ic)的終產(chǎn)物 (Ic)。
12.如前面權利要求中所公開的式(iia)、(iiia)、(iiib)和/或(vi)的中間體化合 物，其中的變量具有上文所述的定義，其基本如工作實施例、權利要求書和/或說明書中所 定義，它們特別是可用于制備權利要求1中的式(I)化合物，其中的變量如權利要求1中所 述。
13.式(vi)的化合物， (vi)其中Rl、R2、R3和R4彼此獨立地是H或低級烷基，R是烷基，尤其是低級烷基，并且其 中的鋸齒形鍵表示R-或S-對映異構體或外消旋物質(zhì)，所述的式(vi)化合物特別是可用作 制備通式(I)化合物的中間體。
14.權利要求13的化合物，其中R1、R2、R3和R4是氫，R是叔-丁基，其中的鋸齒形鍵 表示R-或S-對映異構體或外消旋物質(zhì)，其是式(via)的化合物 (vi a)
全文摘要
描述了并要求保護一些新型有機化合物，這些化合物特別是可用于治療由(人)自身免疫系統(tǒng)觸發(fā)的疾病。
文檔編號A61K31/337GK101878205SQ200880118201
公開日2010年11月3日 申請日期2008年12月1日 優(yōu)先權日2007年11月30日
發(fā)明者F·澤克里, I·劉易斯, N·G·庫克, R·阿爾貝特 申請人:諾瓦提斯公司