專利名稱：新穎的羧酸4-苯基偶氮-苯基酯衍生物及其作為單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的新穎的羧酸4-苯基偶氮_苯基酯 衍生物。本發(fā)明在其他方面中涉及這些化合物在治療方法中的用途和包含本發(fā)明化合物 的藥物組合物。
背景技術(shù)：
5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑(SSRI)目前提供治療幾種CNS疾病的功效，包括抑 郁癥和驚恐障礙。SSRI —般被精神病學(xué)專家和初級(jí)保健醫(yī)生視為有效、充分耐受的且易于 給藥。然而，它們與大量不期望的特征相關(guān)。因此，對(duì)具有最佳藥理學(xué)特性的化合物仍然存在強(qiáng)烈需求，所述最佳藥理學(xué)特性 有關(guān)對(duì)單胺神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素再攝取的活性，例如5-羥色胺再攝 取與去甲腎上腺素和多巴胺再攝取活性之比。發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供顯示作為單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的活性的新穎 的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供任選_除再攝取抑制劑活性外_還顯示作為煙堿樣 乙酰膽堿受體、特別是煙堿樣乙酰膽堿a 7受體的調(diào)節(jié)劑的活性、且特別是作為煙堿樣乙 酰膽堿a 7受體亞型激動(dòng)劑的活性的化合物。本發(fā)明在其第一個(gè)方面中提供了式I的化合物 其任意立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中 R1，R2，R3，R4，n和Q如下文所定義。本發(fā)明在其第二個(gè)方面中提供了藥物組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明化合 物、其任意立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種藥 學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了本發(fā)明化合物、其任意立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體 的任意混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療、預(yù)防或緩解包括人的哺乳動(dòng)物疾病或障 礙或病癥的藥物組合物中的用途，所述障礙、疾病或病癥對(duì)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng) 遞質(zhì)再攝取有應(yīng)答。本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及治療、預(yù)防或緩解包括人的活動(dòng)物體疾病或障礙或病 癥的方法，所述障礙、疾病或病癥對(duì)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取有應(yīng)答，該方 法包括對(duì)有此需要的這種活動(dòng)物體給予治療有效量的本發(fā)明化合物、其任意立體異構(gòu)體或 其立體異構(gòu)體的任意混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。本發(fā)明的其他目的根據(jù)詳細(xì)描述和實(shí)施例對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見。本發(fā)明的詳細(xì)公開羧酸4-苯基偶氮_苯基酯衍生物本發(fā)明在其第一個(gè)方面中提供了式I的化合物


其任意立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物， 或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中
Q表示苯基；
該苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自 鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基和烷氧基； n是 或1 ； R1表示氫或烷基；且
R2 和 R3 —起形成-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-或-CH2_CH2-CH2_CH2-；且 R4 表示氫； 或者R1和R4 —起形成-CH2-CH2-；且R3表示氫； 或者R2，R3和R4各自表示氫。 在式I化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，n是1 ；R1和R4
-起形成-CH2-CH2- ； R3表示氫。在第二二個(gè)實(shí)施方案中，n 是 0 ;R2 和 R3 -一起形成-ch2-ch2o
在另--個(gè)實(shí)施方案中，n 是 0 ;R2 和 R3 -一起形成-ch2-ch2-ch2-。
在另--個(gè)實(shí)施方案中，n 是 0 ;R2 和 R3 -一起形成-ch2-ch2-ch2-ch2-。
在另--個(gè)實(shí)施方案中，n 是 1 ;R2 和 R3 -一起形成-ch2-ch2-；R4表示氫。
在另--個(gè)實(shí)施方案中，n 是 1 ;R2 和 R3 -一起形成-ch2-ch2-ch2- ； R4表示氫
在另--個(gè)實(shí)施方案中，n是0 ;R2和R3各自表示氫。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，n是1 ;R2和R3各自表示氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1表示烷基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R1表示甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Q表示苯基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是 1,4- 二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 2]壬烷-4-羧酸4_苯基偶氮-苯基酯；9-甲基-3，9- 二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷_3_羧酸4_苯基偶氮-苯基酯；4-甲基-哌嗪-1-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯；4-甲基-[1，4] 二氮雜庚環(huán)-1-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯；8-甲基-3，8- 二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷_3_羧酸4_苯基偶氮-苯基酯；10-甲基-8，10- 二氮雜-雙環(huán)[4. 3. 1]癸烷_8_羧酸4_苯基偶氮-苯基酯；10-甲基-3，10- 二氮雜-雙環(huán)[4. 3. 1]癸烷_3_羧酸4_苯基偶氮-苯基酯；9-甲基-3，9- 二氮雜-雙環(huán)[4. 2. 1]壬烷_3_羧酸4_苯基偶氮-苯基酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽。將如上所述的兩種或多種實(shí)施方案的任意組合視為屬于本發(fā)明的范圍。取代基定義在本發(fā)明的上下文中，鹵素表示氟、氯、溴或碘。在本發(fā)明的上下文中，烷基表示一價(jià)飽和的直鏈或支鏈烴鏈。烴鏈優(yōu)選地含有1-6 個(gè)碳原子((V6-烷基)，包括戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基和異己基。在優(yōu)選的實(shí)施方 案，烷基表示(V4-烷基，包括丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施 方案中，烷基表示烷基，它特別可以是甲基、乙基、丙基或異丙基。烷氧基是0-烷基，其中烷基如上述所定義。藥學(xué)上可接受的鹽本發(fā)明的化學(xué)化合物可以任意適合于指定給藥的形式提供。適合的形式包括本發(fā) 明化學(xué)化合物的藥學(xué)(即生理學(xué))可接受的鹽和前藥或前藥形式。藥學(xué)上可接受的加成鹽的實(shí)例非限制性地包括無毒的無機(jī)和有機(jī)酸加成鹽，例如 鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、烏頭酸鹽、抗壞血酸 鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、撲酸鹽、庚酸鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸 鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、水楊 酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯-對(duì)-磺酸鹽等?？梢越柚绢I(lǐng)域熟 知的和已描述過的方法形成這種鹽。本發(fā)明化學(xué)化合物的藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子鹽的實(shí)例非限制性地包括包含陰離 子基團(tuán)的本發(fā)明化學(xué)化合物的鈉、鉀、鈣、鎂、鋅、鋁、鋰、膽堿、賴氨酸鐺和銨鹽等?？梢越柚?本領(lǐng)域熟知的和已描述過的方法形成這種鹽。被視為非藥學(xué)上可接受的其他酸例如草酸可以用于制備鹽，這些鹽用作得到本發(fā) 明化學(xué)化合物及其藥學(xué)上可接受酸加成鹽的中間體。在本發(fā)明的上下文中，含N化合物的“鐺鹽”也被視為藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的 “鐺鹽”包括烷基_鐺鹽、環(huán)烷基_鐺鹽和環(huán)烷基烷基_鐺鹽。本發(fā)明化學(xué)化合物的前藥或前藥形式的實(shí)例包括本發(fā)明物質(zhì)適合前藥的實(shí)例，包 括在母體化合物的一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)或可衍生基團(tuán)上被修飾的化合物。特別有意義的是在羧基、羥基或氨基上被修飾的化合物。適合衍生物的實(shí)例是酯類化合物或酰胺類化合物?？梢詫⒈景l(fā)明的化學(xué)化合物以可溶或不溶形式與藥學(xué)上可接受的溶劑例如水、乙 醇等一起提供?？扇苄问竭€可以包括水合形式例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合 物、四水合物等。一般就本發(fā)明的目的而言，可溶形式被視為與不溶形式相當(dāng)。立體異構(gòu)體本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解本發(fā)明的化合物可以以不同立體異構(gòu)體形式一包括對(duì) 映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或順反異構(gòu)體存在。本發(fā)明包括所有這種立體異構(gòu)體及其任意的混合物，包括外消旋混合物。可以采用已知的方法和技術(shù)將外消旋形式拆分為光學(xué)對(duì)映體。分離對(duì)映異構(gòu)化合 物(包括對(duì)映異構(gòu)中間體)的一種方式是一在所述化合物為手性酸的情況下一使用光學(xué)活 性胺，和用酸處理以釋放非對(duì)映異構(gòu)的、拆分后的鹽。將外消旋物拆分為光學(xué)對(duì)映異構(gòu)體的 另一種方法基于采用光學(xué)活性基質(zhì)的色譜法。因此，本發(fā)明的外消旋化合物還可以通過例 如對(duì)本發(fā)明的D-或L-(酒石酸、扁桃酸或樟腦磺酸)鹽進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶而將其拆分為其光學(xué) 對(duì)映異構(gòu)體。還可以采用下述方式拆分本發(fā)明的化合物使本發(fā)明的化合物與光學(xué)活性的活化 羧酸，例如衍生自⑴或㈠苯丙氨酸、⑴或㈠苯基甘氨酸、⑴或㈠樟腦酸的羧酸反 應(yīng)形成非對(duì)映異構(gòu)的酰胺，或者使本發(fā)明的化合物與光學(xué)活性的氯甲酸酯等反應(yīng)形成非對(duì) 映異構(gòu)的氨基甲酸酯。拆分光學(xué)異構(gòu)體的其他方法是所屬領(lǐng)域已知的。這種方法包括Jaques J,Collet A, & Wilen S 在"Enantiomers, Racemates, andResolutions，，，John Wiley and Sons, New York(1981)中描述的那些方法。還可以用光學(xué)活性原料制備光學(xué)活性化合物。標(biāo)記的化合物 本發(fā)明的化合物還可以使用其標(biāo)記或未標(biāo)記形式。在本發(fā)明的上下文中，標(biāo)記化 合物的一個(gè)或多個(gè)原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與天然常規(guī)存在的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的 原子所取代。經(jīng)過標(biāo)記之后則很容易定量檢測(cè)所述化合物。本發(fā)明的標(biāo)記化合物可以在各種診斷方法中用作診斷工具、放射性示蹤物或監(jiān)測(cè) 試劑，并且可以用于體內(nèi)受體成像。本發(fā)明的標(biāo)記異構(gòu)體優(yōu)選含有至少一個(gè)作為標(biāo)記的放射性核素。發(fā)射正電子的放 射性核素均為可用的候選物。在本發(fā)明的上下文中，放射性核素優(yōu)選選自2H (氘)、3H (氚)、 北、13(、14(、1311、1251、1231 和 18F。檢測(cè)本發(fā)明的標(biāo)記異構(gòu)體的物理方法可以選自正電子發(fā)射斷層顯像法(Position Emission Tomography) (PET)、單光子成像計(jì)算機(jī)斷層顯像法(Single Photon Imaging Computed Tomography) (SPECT)、磁共振光譜(MRS)、磁共振成像(MRI)和計(jì)算機(jī)軸向X-射 線斷層顯像法(Computed Axial X-ray Tomography) (CAT)或其組合。制備方法本發(fā)明的化合物可以采用化學(xué)合成中的常規(guī)方法，例如在工作實(shí)施例中描述的那 些方法來合成。本申請(qǐng)中描述的方法所采用的原料是已知的，或者其可以通過常規(guī)方法由 可商購(gòu)獲得的化學(xué)物質(zhì)容易地制備。
同樣，還可以使用常規(guī)方法將本發(fā)明的一個(gè)化合物轉(zhuǎn)化為另一個(gè)化合物。還可以采用常規(guī)技術(shù)，例如萃取、結(jié)晶、蒸餾、色譜等方法分離本文中描述的反應(yīng) 終產(chǎn)物。生物活性可以例如，按照W0 97/30997 (NeuroSearch A/S)中描述的方法試驗(yàn)本發(fā)明的化合 物，試驗(yàn)其對(duì)單胺多巴胺、去甲腎上腺素和五羥色胺在突觸體中的再攝取的抑制能力?；?在這些試驗(yàn)中所觀察到的平衡活性，認(rèn)為本發(fā)明的化合物能夠用于治療、預(yù)防或緩解包括 人的哺乳動(dòng)物的疾病或障礙或病癥，所述疾病、障礙或病癥對(duì)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神 經(jīng)遞質(zhì)再攝取有應(yīng)答。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，認(rèn)為本發(fā)明的化合物用于治療、預(yù)防或緩解如下疾病 情感障礙、抑郁癥、非典型性抑郁癥、繼發(fā)于疼痛的抑郁癥、嚴(yán)重抑郁障礙、心境惡劣障礙、 雙相情感障礙、I型雙相情感障礙、II型雙相情感障礙、循環(huán)性情感障礙、一般醫(yī)學(xué)病癥引 起的情感障礙、物質(zhì)誘發(fā)的情感障礙、假性癡呆、甘塞爾綜合征(Ganser' s syndrome)、強(qiáng) 迫癥、恐慌癥、無廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌癥、有廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌癥、無恐慌癥病史的廣場(chǎng)恐怖 癥、恐慌發(fā)作、記憶缺陷、記憶喪失、注意缺陷多動(dòng)障礙、肥胖癥、焦慮癥、廣泛性焦慮癥、進(jìn) 食障礙、帕金森病(Parkinson' s disease)、帕金森癥(parkinsonism)、癡呆、老化性癡呆 (dementia of ageing)(senile dementia) >(Alzheimer' s disease)、唐氏綜合征(Down' s syndrome)、獲得性免疫缺陷綜合征癡呆復(fù)合征、老化性記 憶功能障礙、特異恐怖癥、社交恐怖癥、社交焦慮障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、急性應(yīng)激障礙、藥 物成癮、藥物濫用、藥物濫用易感性、可卡因?yàn)E用、尼古丁濫用、煙草濫用、酒精成癮、酒精中 毒、偷竊癖、停止使用成癮性物質(zhì)而引起的戒斷癥狀、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼 痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、與抑郁癥有關(guān)的疼痛、纖維肌痛、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié) 炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、背部疼痛、癌癥性疼痛、腸易激性疼痛、腸易激綜合征、術(shù)后疼痛、乳腺 切除術(shù)后疼痛綜合征(PMPS)、中風(fēng)后疼痛、藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、交感神經(jīng) 維持性疼痛、三叉神經(jīng)痛、牙痛、面肌疼痛、幻肢疼痛、貪食癥、經(jīng)前期綜合征、經(jīng)前期焦慮障 礙、晚黃體期綜合征、創(chuàng)傷后綜合征、慢性疲勞綜合征、持續(xù)性植物人狀態(tài)、尿失禁、壓力性 尿失禁、急迫性尿失禁、夜間尿失禁、性功能障礙、早瀉、勃起困難、勃起功能障礙、過早的女 性性高潮(prematurefemale orgasm)、多動(dòng)腿綜合征、周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙、進(jìn)食障礙、神 經(jīng)性厭食、睡眠障礙、全身性發(fā)育遲緩、孤獨(dú)癥、阿斯伯格障礙(Asperger' s disorder)、雷 特障礙(Rett' s disorder)、童年瓦解性障礙、學(xué)習(xí)能力缺失、運(yùn)動(dòng)技能障礙、緘默癥、拔毛 癖、發(fā)作性睡病、中風(fēng)后抑郁癥、中風(fēng)誘導(dǎo)的腦損傷、中風(fēng)誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷、吉勒德拉圖雷 特病(Gilles de la Tourettes disease)、耳鳴、抽動(dòng)障礙、軀體變形障礙、對(duì)立違抗障礙和 中風(fēng)后失能。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，認(rèn)為所述化合物可用于治療、預(yù)防或緩解抑郁癥。目前關(guān)注活性藥物成分(API)的適合劑量在約0. 1-約lOOOrngAPI/天范圍內(nèi)、更優(yōu)選約10-約500mg API/天、最優(yōu)選約30-約lOOmgAPI/天，不 過，這取決于實(shí)際給藥方式、給藥劑型、涉及的適應(yīng)征、涉及的受試者和涉及的受試者體重 以及負(fù)責(zé)的臨床醫(yī)生或獸醫(yī)的偏好和經(jīng)驗(yàn)。本發(fā)明的優(yōu)選化合物在亞-微摩爾和微摩爾范圍顯示生物活性，即低于1-約 100iiMo
煙堿樣乙酰膽堿受體活性可以如W0 2006/087306 (NeuroSearch A/S)中所述測(cè)試本發(fā)明化合物結(jié)合煙堿樣 乙酰膽堿a7受體的能力。藥物組合物在另一方面，本發(fā)明提供新穎的藥物組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明化學(xué)化 合物。盡管用于治療的本發(fā)明化合物可以以化合物生品的形式給藥，不過優(yōu)選將活性成 分(任選為生理學(xué)上可接受的鹽的形式)與一種或多種輔助劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋 劑和/或其他慣用藥物助劑一起制成藥物組合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明 化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，以及任選的 其他治療性和/或預(yù)防性成分，這些都是本領(lǐng)域已知和已使用過的。載體在與制劑其他成 分相容和對(duì)其接受者無害的意義上必須是“可接受的”。本發(fā)明藥物組合物可以是適合于口服、直腸、支氣管、鼻、肺、局部(包括頰和舌 下)、透皮、陰道或腸胃外(包括皮膚、皮下、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腦內(nèi)、眼內(nèi)注射 或輸注)給藥的那些，或者適合于吸入或吹入給藥的那些，包括粉劑和液體氣霧劑，或者借 助持續(xù)釋放系統(tǒng)給藥。持續(xù)釋放系統(tǒng)的適合實(shí)例包括含有本發(fā)明化合物的固體疏水性聚合 物的半透性基質(zhì)，該基質(zhì)可以是成形品的形式，例如膜或微囊。本發(fā)明化學(xué)化合物與常規(guī)助劑、載體或稀釋劑因而可以被制成藥物組合物及其單 元?jiǎng)┝康男问健＿@類形式包括固體，特別是藥片、填充膠囊、粉末和顆粒形式，和液體，特別 是水性或非水性溶液、懸浮液、乳液、酏劑和填充有它們的膠囊，全部為口服使用；直腸給藥 用栓劑；和腸胃外用無菌可注射溶液。這類藥物組合物及其單元?jiǎng)┬涂梢园Ｒ?guī)比例的 常規(guī)成分，以及或者沒有其他活性化合物或成分，這類單元?jiǎng)┬涂梢院腥我膺m合的有效 量的活性成分，與所采用的每日劑量范圍是相稱的。本發(fā)明化學(xué)化合物可以在廣泛的口服和腸胃外劑型中給藥。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而 言將顯而易見的是，下列劑型可以包含本發(fā)明化學(xué)化合物或者本發(fā)明化學(xué)化合物的藥學(xué)上 可接受的鹽作為活性成分。就從本發(fā)明化學(xué)化合物制備藥物組合物而言，藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或 液體。固體形式制備物包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體載 體可以是一種或多種物質(zhì)，它也可以充當(dāng)稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合齊U、 防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。在粉劑中，載體是微細(xì)粉碎的固體，它是與微細(xì)粉碎的活性成分的混合物。在片劑中，將活性組分與具有必要粘合能力的載體按適合比例混合，再壓制成所 需形狀和大小。粉劑和片劑優(yōu)選地含有百分之五或十至約七十的活性化合物。適合的載體是碳 酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素 鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語(yǔ)“制備物”打算包括活性化合物與作為載體的包封材料的制 劑，得到一種膠囊，其中活性組分以及或者沒有載體被一種載體包圍，因而與之締合。類似 地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可以用作適合于口服給藥的固體劑型。就制備栓劑而言，首先熔化低熔點(diǎn)蠟，例如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂，再隨著 攪拌將活性組分均勻分散其中。然后將熔化了的均勻混合物傾入適宜大小的模具中，冷卻， 從而固化。適合于陰道給藥的藥物組合物可以作為陰道栓、棉塞、霜?jiǎng)⒛z、糊劑、泡沫或噴 霧劑呈遞，除了活性成分以外酌情含有本領(lǐng)域已知的載體。液體制劑包括溶液、懸浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，腸胃外注射 液體制劑可以被配制成在含水聚乙二醇溶液中的溶液。根據(jù)本發(fā)明化學(xué)化合物因而可以被配制成腸胃外給藥(例如注射，例如大丸劑注 射或連續(xù)輸注)，可以是在安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸注器或多劑量容器中的單元?jiǎng)┝?形式，其中加入有防腐劑。組合物可以采取在油性或水性載體中的懸液、溶液或乳液形式， 可以含有配制劑，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。作為替代選擇，活性成分可以是粉末 的形式，通過無菌固體的除菌分離或者溶液的冷凍干燥而得，在使用前用適合的載體再生， 例如無菌無熱原的水。適合于口服使用的水溶液可以如下制備，將活性組分溶于水，根據(jù)需要加入適合 的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。適合于口服使用的水懸液可以如下制備，將微細(xì)粉碎的活性成分分散在水中，其 中含有粘性材料，例如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或者其他熟知 的懸浮劑。也包括固體形式的制備物，用于在使用前不久轉(zhuǎn)化為口服給藥用液體形式制備 物。這類液體形式包括溶液、懸液和乳液。除了活性成分以外，這種制劑還可以包含著色劑、 矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工與天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。就表皮局部給藥而言，本發(fā)明化合物可以被配制成軟膏劑、霜?jiǎng)┗蛳磩?，或者透?貼劑。軟膏劑和霜?jiǎng)├缈梢杂盟曰蛴托曰|(zhì)配制，其中加入適合的增稠劑和/或膠凝 劑。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制，一般也將含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸 浮劑、增稠劑或著色劑。適合于口內(nèi)局部給藥的組合物包括錠劑，在經(jīng)過矯味的基質(zhì)中包含活性成分，基 質(zhì)通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；軟錠劑，在惰性基質(zhì)中包含活性成分，基質(zhì)例如明膠和 甘油或者蔗糖和阿拉伯膠；和漱口劑，在適合的液體載體中包含活性成分。借助常規(guī)裝置將溶液或懸浮液直接施用于鼻腔，例如用滴管、吸移管或噴霧器。組 合物可以被提供成單一或多重劑量形式。對(duì)呼吸道給藥也可以借助氣霧劑來實(shí)現(xiàn)，其中活性成分被提供在加壓包裝中，其 中含有適合的推進(jìn)劑，例如氯氟碳化合物(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷或二氯 四氟乙烷；二氧化碳；或者其他適合的氣體。氣霧劑也可以適宜含有表面活性劑，例如卵磷 脂。藥物的劑量可以通過計(jì)量閥加以控制。作為替代選擇，活性成分可以被提供成干燥粉末的形式，例如化合物在適合粉末 基質(zhì)中的粉末混合物，基質(zhì)例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(例如羥丙基甲基纖維素)和聚乙 烯吡咯烷酮(PVP)。適宜地，粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以是單元?jiǎng)┝啃?式，例如在明膠膠囊或藥筒中或者在發(fā)泡包裝中，從中粉末可以借助吸入器給藥。
在對(duì)呼吸道給藥的組合物中，包括鼻內(nèi)組合物，化合物一般將具有較小的粒徑，例 如5微米或以下的數(shù)量級(jí)。這樣一種粒徑可以借助本領(lǐng)域已知的手段來獲得，例如微粉化。在需要時(shí)，可以采用經(jīng)過調(diào)整的組合物，以產(chǎn)生活性成分的持續(xù)釋放。藥物制備物優(yōu)選地是單元?jiǎng)┬?。在這種劑型中，制劑被細(xì)分為含有適量活性組分 的單元?jiǎng)┝俊卧獎(jiǎng)┬涂梢允菐Оb的制備物，包裝含有離散量的制劑，例如包裝在小瓶或 安瓿中的片劑、膠囊劑和粉劑。單元?jiǎng)┬鸵部梢允悄z囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者可 以是適當(dāng)數(shù)量任意這些的帶包裝形式?？诜o藥用片劑或膠囊劑和靜脈內(nèi)給藥與連續(xù)輸注用液體是優(yōu)選的組合物。關(guān)于制劑和給藥技術(shù)的進(jìn)一步細(xì)節(jié)，可以參見最新版的Remington ‘ s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co.，Easton，PA) 0實(shí)際劑量依賴于所治療疾病的屬性和嚴(yán)重性，由醫(yī)師來決定，可以根據(jù)本發(fā)明特 定環(huán)境來調(diào)整劑量，以產(chǎn)生所需治療效果。不過，目前所關(guān)注的是適合于治療性處置的藥物 組合物含有約0. 1-約500mg活性成分每單劑，優(yōu)選約1-約lOOmg，最優(yōu)選約1-約10mg?；钚猿煞挚梢悦刻旆忠粍┗蚨鄤┙o藥。在某些情形中，在低達(dá)0. lyg/kg i.v.和 1 U g/kg p.o.的劑量下可以獲得令人滿意的結(jié)果。劑量范圍的上限目前被視為約10mg/ kg i. v.和 100mg/kg p. o.。優(yōu)選的范圍是約 0. 1 u g/kg-約 10mg/kg/ 天 i. v.和約 1 u g/ kg-約 100mg/kg/ 天 p. o。治療方法本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了治療、預(yù)防或緩解包括人的活動(dòng)物體疾病或障礙或 病癥的方法，所述障礙、疾病或病癥對(duì)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取有應(yīng)答，該 方法包括對(duì)有此需要的這種活動(dòng)物體(包括人)給予有效量的本發(fā)明化學(xué)化合物。目前關(guān)注適合的劑量范圍是0. 1-1000毫克/天，10-500毫克/天，且尤其是 30-100毫克/天，這通常取決于實(shí)際給藥方式、給藥劑型、涉及的適應(yīng)征、涉及的受試者和 涉及的受試者體重以及負(fù)責(zé)的臨床醫(yī)生或獸醫(yī)的偏好和經(jīng)驗(yàn)。當(dāng)與本領(lǐng)域公知的化合物聯(lián) 合給藥治療疾病時(shí)，劑量方案可以減少。
實(shí)施例參照下列實(shí)施例進(jìn)一步示例本發(fā)明，但不以任何方式將這些實(shí)施例指定為限制請(qǐng) 求保護(hù)的本發(fā)明范圍。制備實(shí)施例在氮?dú)鈿夥罩泻蜔o水溶劑中進(jìn)行涉及空氣敏感性試劑或中間體的反應(yīng)。將硫酸鎂 用作后處理過程中的干燥劑并且減壓蒸發(fā)溶劑。1,4- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 2]壬烷(中間體化合物)根據(jù)J. Med. Chem. 1993 36 2311-2320 (并且根據(jù)下述適當(dāng)改變的方法)制備標(biāo)題 化合物。1,4- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 2]壬烷(中間體化合物)在氬氣氣氛中向1，4_ 二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷-3-酮(15. 8g;113mmol)在無水 二噁烷(130ml)中的溶液中加入LiAlH4(4.9g;130mmol)。將該混合物回流6小時(shí)，然后使 其達(dá)到室溫。向該反應(yīng)混合物中滴加水(10ml 二噁烷中5ml)，將該混合物攪拌0. 5小時(shí)，然后通過玻璃濾器過濾出來。蒸發(fā)溶劑，在90°C (0. lmbar)下使用Kugelrohr儀蒸餾殘余 物，得到1，4-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 2]壬烷(11. lg;78% )，為無色吸濕物質(zhì)。1,4- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 2]壬烷-3-酮(中間體化合物)向3- 奎寧環(huán)酮鹽酸鹽(45g ；278mmol)在90ml水中的溶液中加入羥基胺鹽酸鹽 (21g ；302mmol)和乙酸鈉(CH3C00Hx3H20 ；83g ；610mmol)，將該混合物在70°C下攪拌 1 小時(shí)， 然后冷卻至0°C。過濾出分離的結(jié)晶物質(zhì)(不洗滌)，真空干燥，得到40.0g肟。在2小時(shí)過程中將小部分3-奎寧環(huán)肟(40. 0g)加入到預(yù)熱至120°C的多磷酸 (190g)中。保持反應(yīng)過程中溶液的溫度在130°C。在添加所有肟后，將該溶液在相同溫度 下攪拌20分鐘，然后轉(zhuǎn)入搪瓷容器，進(jìn)行室溫反應(yīng)。用碳酸鉀(500g的300ml水溶液)中 和該酸性混合物，轉(zhuǎn)入2000ml燒瓶，用300ml水稀釋，用氯仿(3x600ml)萃取。用硫酸鈉干 燥合并的有機(jī)萃取物，蒸發(fā)溶劑，真空干燥固體殘余物，得到30. 0g(77% )內(nèi)酰胺類化合物 的混合物。使得到的混合物從1,4- 二噁烷(220ml)中結(jié)晶得到15. 8g(40. 5% ) 1,4- 二氮雜 雙環(huán)[3. 2. 2]壬烷-3-酮，為無色大晶體，具有mp. 211-212°C。1,4- 二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 2]壬烷-4-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯富馬酸鹽在0°C下將4-苯基偶氮苯酚(1.0g，5. 04g)、吡啶(0. 52g，6. 6mmol)和二氯甲烷 (40ml)的混合物滴加到光氣在甲苯(12. 5g，25，2mmol)和二氯甲烷(25ml)中的混合物中， 在相同溫度下攪拌lh。在室溫下將該混合物攪拌15h。蒸發(fā)該混合物，與甲苯一起共蒸發(fā)。 將形成的4-苯基偶氮-苯基氯甲酸酯溶于DME (50ml)，然后在室溫下添加1，4- 二氮雜雙環(huán) [3. 2. 2]壬烷(0. 64g，5. 04mmol)，然后在室溫下攪拌過夜。加入氫氧化鈉水溶液(1M)，蒸發(fā) DME，用氯仿萃取該混合物。進(jìn)行用氯仿、10%甲醇和1 %氨水作為溶劑的硅膠色譜法得到粗 產(chǎn)物。收率1. 68g(95% )。通過添加用富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9 1)得到相應(yīng)的 鹽。收率 1. 39g(62% )。LC-ESI-HRMS 的[M+H] + 顯示 351. 1827Da。計(jì)算值 351. 182101Da， 偏差 1. 7ppm。9-甲基_3，9-二氮雜-雙環(huán)[3.3. 1]壬烷_3_羧酸4_苯基偶氮-苯基酯富馬酸
Trrt.根據(jù)方法A由9-甲基-3，9-二氮雜-雙環(huán)[3.3. 1]壬烷和4_苯基偶氮苯酚制備。 LC-ESI-HRMS 的[M+H]+ 顯示 365. 1984Da。計(jì)算值 365. 197751Da，偏差 1. 8ppm。4-甲基-哌嗪-1-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯游離堿根據(jù)方法A由1-甲基哌嗪和4-苯基偶氮苯酚制備。LC-ESI-HRMS的[M+H] +顯示 325. 1678Da。計(jì)算值 325. 166451Da，偏差 4. lppm。4-甲基_[1，4] 二氮雜庚環(huán)-1-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯富馬酸鹽根據(jù)方法A由1-甲基-[1，4] 二氮雜庚環(huán)和4-苯基偶氮苯酚制備。LC-ESI-HRMS 的[M+H]+ 顯示 339. 1804Da。計(jì)算值 339. 182101Da，偏差 _5ppm。8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2. 1]辛烷-3-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯游離堿根據(jù)方法A由8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3.2. 1]辛烷和4_苯基偶氮苯酚制備。 LC-ESI-HRMS 的[M+H]+ 顯示 351. 1813Da。計(jì)算值 351. 182101Da，偏差-2. 3ppm。10-甲基-8，10- 二氮雜-雙環(huán)[4. 3. 1]癸烷-8-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯富馬 酸鹽
根據(jù)方法A由10-甲基-8，10- 二氮雜-雙環(huán)[4. 3. 1]癸烷和4_苯基偶氮苯酚制 備。LC-ESI-HRMS 的[M+H]+顯示 379. 2144Da。計(jì)算值 379. 213401Da，偏差 2. 6ppm。10-甲基-3，10- 二氮雜-雙環(huán)[4. 3. 1]癸烷-3-羧酸4_苯基偶氮-苯基酯富馬 酸鹽根據(jù)方法A由10-甲基-3，10- 二氮雜-雙環(huán)[4. 3. 1]癸烷和4_苯基偶氮苯酚制 備。LC-ESI-HRMS 的[M+H]+顯示 379. 2119Da。計(jì)算值 379. 213401Da，偏差 _4ppm。9-甲基_3，9-二氮雜-雙環(huán)[4.2. 1]壬烷_3_羧酸4_苯基偶氮-苯基酯富馬酸
Trrt.根據(jù)方法A由9-甲基-3，9-二氮雜-雙環(huán)[4.2. 1]壬烷和4_苯基偶氮苯酚制備。 LC-ESI-HRMS 的[M+H]+ 顯示 365. 1989Da。計(jì)算值 365. 197751Da，偏差 3. lppm。生物學(xué)數(shù)據(jù)體外抑制活性如W0 97/16451中所述測(cè)試本發(fā)明化合物抑制突觸體中單胺神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺 (DA)、去甲腎上腺素(NA)和5-羥色胺(5-HT)再攝取的能力。將測(cè)試值指定為IC5(1 (抑制3H-DA、3H_NA或3H-5_HT特異性結(jié)合達(dá)50 %的測(cè)試物質(zhì) 濃度(uM))0通過測(cè)試本發(fā)明化合物得到的測(cè)試結(jié)果如下表中所示表1 大鼠腦中3H_ a-銀環(huán)蛇毒素結(jié)合的體外抑制作用本實(shí)施例測(cè)定本發(fā)明化合物與煙堿樣受體a 7"亞型結(jié)合的親和性。a-銀環(huán)蛇毒素是從眼鏡蛇科銀環(huán)蛇(Bungarus multicinctus)毒液中分離的 肽。它對(duì)神經(jīng)元和神經(jīng)肌肉的煙堿樣受體具有高親和性，在那里充當(dāng)強(qiáng)拮抗劑。3H-a_銀 環(huán)蛇毒素標(biāo)記由腦中發(fā)現(xiàn)的a7亞單位同工型和神經(jīng)肌肉接點(diǎn)a工同工型形成的煙堿樣乙 酰膽堿受體。組織制備在0-4°C下進(jìn)行制備。利用Ultra-Turrax均質(zhì)化器，將來自雄性Wistar大鼠 (150-250g)的腦皮質(zhì)在15ml 20mM Ifepes緩沖液中均質(zhì)化10秒鐘，所述H印es緩沖液含有 118mM NaCl、4. 8mM KCl、1.2mM MgS04 和 2. 5mM CaCl2 (pH 7. 5)。對(duì)組織懸浮液進(jìn)行 27，OOOxg 離心10分鐘。棄去上清液，將沉淀在20ml新鮮的緩沖液中通過在27，OOOxg下離心10分 鐘洗滌兩次，然后將最終的沉淀重新懸浮在含有0. 01% BSA的新鮮緩沖液中(35ml/g原始 組織)，用于結(jié)合測(cè)定。測(cè)定
向25 ill供試溶液和25 u 13H- a -銀環(huán)蛇毒素中加入500 u 1均化產(chǎn)物的等分試 樣(最終濃度2nM)，混合，在37°C下溫育2小時(shí)。使用(_) _煙堿測(cè)定非特異性結(jié)合(最終 濃度ImM)。溫育后，向樣品加入5ml冰冷的Ifepes緩沖液，其中含有0. 05% PEI，并在抽吸 下直接倒在Whatman GF/C玻璃纖維濾器上(預(yù)先浸在0. 1% PEI中至少6小時(shí))，立即用 2X5ml冰冷的緩沖液洗滌。借助常規(guī)液體閃爍計(jì)數(shù)法測(cè)定濾器上的放射性量。特異性結(jié)合是總結(jié)合減去非特 異性結(jié)合。測(cè)試值以IC5(I表示(抑制3H-a_銀環(huán)蛇毒素的特異性結(jié)合達(dá)50%的供試物質(zhì)濃 度)。這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果如下表2中所示。表23H- a -銀環(huán)蛇毒素結(jié)合的抑制
化合物IC50(UM)1，4- 二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 2]壬烷-4-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯1. 權(quán)利要求
式I的化合物其任意立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q表示苯基；該苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基和烷氧基；n是0或1；R1表示氫或烷基；且R2和R3一起形成-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-；且R4表示氫；或者R1和R4一起形成-CH2-CH2-；且R3表示氫；或者R2，R3和R4各自表示氫。FPA00001142718100011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中 n是1 ；R1和R4 —起形成-CH2-CH2-；且 R3表示氫。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中 n是0 ；且R2 和 R3 —起形成-CH2-CH2_。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中 n是0 ；且R2 和 R3 —起形成-CH2-CH2-CH2-。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中 n是0 ；且R2 和 R3 —起形成-CH2-CH2-CH2-CH2-。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中 n是1 ；R2和R3 —起形成-CH2-CH2-；且 R4表示氫。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中n是1 ；R2 和 R3 —起形成-CH2-CH2-CH2-；且 R4表示氫。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中 n是0 ；且R2和R3各自表示氫。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中 n是1 ；且R2和R3各自表示氫。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中R1表示烷基。
11.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中Q表不苯基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其為1，4- 二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 2]壬烷-4-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯；9-甲基_3，9-二氮雜-雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯； 4-甲基-哌嗪-1-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯；4-甲基-[1，4] 二氮雜庚環(huán)-1-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯；8-甲基-3，8-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-3-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯；10-甲基-8，10-二氮雜-雙環(huán)[4. 3. 1]癸烷-8-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯； 10-甲基-3，10- 二氮雜-雙環(huán)[4. 3. 1]癸烷-3-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯；9-甲基_3，9-二氮雜-雙環(huán)[4. 2. 1]壬烷-3-羧酸4-苯基偶氮-苯基酯； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物、其任意立體異構(gòu) 體或其立體異構(gòu)體的任意混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種藥學(xué)上可接受的載體、 賦形劑或稀釋劑。
14.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物、其任意立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途。
15.權(quán)利要求14的用途，用于制備治療、預(yù)防或緩解包括人的哺乳動(dòng)物疾病或障礙或 病癥的藥物組合物，所述疾病、障礙或病癥對(duì)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取有 應(yīng)答。
16.權(quán)利要求15的用途，其中所述疾病、障礙或病癥為情感障礙、抑郁癥、非典型性抑 郁癥、繼發(fā)于疼痛的抑郁癥、嚴(yán)重抑郁障礙、心境惡劣障礙、雙相情感障礙、I型雙相情感障 礙、II型雙相情感障礙、循環(huán)性情感障礙、一般醫(yī)學(xué)病癥引起的情感障礙、物質(zhì)誘發(fā)的情感 障礙、假性癡呆、甘塞爾綜合征、強(qiáng)迫癥、恐慌癥、無廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌癥、有廣場(chǎng)恐怖癥的 恐慌癥、無恐慌癥病史的廣場(chǎng)恐怖癥、恐慌發(fā)作、記憶缺陷、記憶喪失、注意缺陷多動(dòng)障礙、 肥胖癥、焦慮癥、廣泛性焦慮癥、進(jìn)食障礙、帕金森病、帕金森癥、癡呆、老化性癡呆、老年性 癡呆、阿爾茨海默病、唐氏綜合征、獲得性免疫缺陷綜合征癡呆復(fù)合征、老化性記憶功能障 礙、特異恐怖癥、社交恐怖癥、社交焦慮障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、急性應(yīng)激障礙、藥物成癮、藥物濫用、藥物濫用易感性、可卡因?yàn)E用、尼古丁濫用、煙草濫用、酒精成癮、酒精中毒、偷竊 癖、停止使用成癮性物質(zhì)而引起的戒斷癥狀、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、偏頭 痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、與抑郁癥有關(guān)的疼痛、纖維肌痛、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎、背部疼痛、癌癥性疼痛、腸易激性疼痛、腸易激綜合征、術(shù)后疼痛、乳腺切除術(shù) 后疼痛綜合征(PMPS)、中風(fēng)后疼痛、藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、交感神經(jīng)維持性 疼痛、三叉神經(jīng)痛、牙痛、面肌疼痛、幻肢疼痛、貪食癥、經(jīng)前期綜合征、經(jīng)前期焦慮障礙、晚 黃體期綜合征、創(chuàng)傷后綜合征、慢性疲勞綜合征、持續(xù)性植物人狀態(tài)、尿失禁、壓力性尿失 禁、急迫性尿失禁、夜間尿失禁、性功能障礙、早瀉、勃起困難、勃起功能障礙、過早的女性性 高潮、多動(dòng)腿綜合征、周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙、進(jìn)食障礙、神經(jīng)性厭食、睡眠障礙、全身性發(fā)育 遲緩、孤獨(dú)癥、阿斯伯格障礙、雷特障礙、童年瓦解性障礙、學(xué)習(xí)能力缺失、運(yùn)動(dòng)技能障礙、緘 默癥、拔毛癖、發(fā)作性睡病、中風(fēng)后抑郁癥、中風(fēng)誘導(dǎo)的腦損傷、中風(fēng)誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷、吉 勒德拉圖雷特病、耳鳴、抽動(dòng)障礙、軀體變形障礙、對(duì)立違抗障礙或中風(fēng)后失能。
17.治療、預(yù)防或緩解包括人的活動(dòng)物體疾病或障礙或病癥的方法，所述障礙、疾病或 病癥對(duì)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制有應(yīng)答，該方法包括對(duì)有此需要的這 種活動(dòng)物體給予治療有效量的權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物或其任意立體異構(gòu)體或其立 體異構(gòu)體的任意混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
18.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物、其任意立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，用作藥物。
19.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物、其任意立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任意混合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療、預(yù)防或緩解包括人的哺乳動(dòng)物疾病或障礙或病癥的藥 物組合物，所述疾病、障礙或病癥對(duì)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取有應(yīng)答。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的新穎的羧酸4-苯基偶氮-苯基酯衍生物。本發(fā)明在其他方面中涉及這些化合物在治療方法中的用途和包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/4353GK101878204SQ200880118152
公開日2010年11月3日 申請(qǐng)日期2008年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月30日
發(fā)明者D·佩特斯, E·O·尼爾森, J·P·雷德羅伯 申請(qǐng)人:神經(jīng)研究公司