專利名稱：N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的新型多晶型物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及名稱為N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺，分子式是⑴ 的化合物的兩種新型多晶型物，和它們在藥物依賴的治療，且特別是在酒精中毒的治療中 的用途。
背景技術(shù)：
N-[4_(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺作為在藥物依賴和酒精中毒的治療 中有用的酰胺基團(tuán)的一部分在歐洲專利EP 0 932 597 B1中已經(jīng)被首次公開了。根據(jù)該專利，當(dāng)與在酒精中毒的治療中眾所周知的羥基丁酸(GHB)的鹽類比 較時，具有4-三氟甲基苯甲基殘基的N- [4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺在神經(jīng) 藥理學(xué)活性方面顯示了最佳的特性。特別地，在對小鼠的運動行為的影響的評估中，它已經(jīng) 顯示出了作用的潛力和持續(xù)作用的特性，這要好于GHB并還要好于在此結(jié)構(gòu)中具有不同殘 基的其它酰胺。因此，根據(jù)它的最佳神經(jīng)藥理學(xué)活性，需要用于藥理學(xué)的高純度和高產(chǎn)量的 N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺。首先，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)嘗試通過上述專利中描述的制備方法獲得N-[4_(三 氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺。具體地，根據(jù)EP 0932597B1，通過下述的此專利第8頁中描述的常規(guī)的合成方法 制備了此化合物，包括以下步驟A)在NH4C1的存在下，在160-170°C的溫度下，將4-烷氧 基丁酸酯與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)，從而獲得粗產(chǎn)物，B)用環(huán)己胺/乙酸乙酯洗脫硅膠上的粗產(chǎn)物 進(jìn)行層析，并且最后C)由CH2C12/Et20進(jìn)行結(jié)晶。然而，根據(jù)這一方法，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，即使他們獲得了所希望的化合物，但是每次 它具有不同的物理-化學(xué)參數(shù)。因此，EP 0 932 597 B1中描述的常規(guī)合成方法顯出它本 身缺乏再現(xiàn)性，并且由于步驟B)的純化是非常昂貴的，并且因此不適合用于工業(yè)規(guī)模的 N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的制備。

發(fā)明內(nèi)容
通過嘗試解決N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺制備方法中的再現(xiàn)性 問題，本發(fā)明人驚訝地發(fā)現(xiàn)此化合物可以是不同的多晶型物。具體地，在開展制備，蒸餾和 分析每次獲得的產(chǎn)物中，他們發(fā)現(xiàn)了具有不同晶胞堆積的多晶型物A和多晶型物B的兩種 新的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物。因此，在一方面，本發(fā)明提供了分子式⑴的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧 基丁酰胺的多晶型物A 在x-射線粉末衍射圖士0. 2中，在衍射度(2- e )下具有下述的峰值9. 7 ;12. 0 ;18. 0 ;24. 1 ;25. 9。在另一方面，本發(fā)明提供了分子式(I)的化合物的多晶型物B，其在X-射線粉末衍 射圖士0. 2中，在所述衍射度下具有下述的峰值11. 7 ;19. 8 ;22. 3 ;23. 6。此外，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)了一種不需要層析純化步驟就能夠生產(chǎn)出始終具有再現(xiàn)性 和穩(wěn)定且純度高的這兩種新型多晶型物A和B的方法。因此，在又一個方面，本發(fā)明涉及制備N- [4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰 胺的多晶型物A的方法，所述方法包括下述步驟i)在催化劑的存在下，使4-三氟甲基苯甲胺與4-甲氧基丁酸甲酯反應(yīng)，從而獲得 粗N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺；和ii)從含有粗N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的有機溶機的溶液中 獲得結(jié)晶多晶型物A，所述溶液結(jié)晶析出N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多 晶型物A。在又一個方面，本發(fā)明涉及制備N-[4_(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的 多晶型物B的方法，所述方法包括下述步驟i)在催化劑的存在下，使4-三氟甲基苯甲胺與4-甲氧基丁酸甲酯反應(yīng)，從而獲得 粗N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺；和ii)從含有粗N-[4_(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的有機溶機的溶液中獲得結(jié) 晶多晶型物B，所述溶液結(jié)晶析出N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B。N-[4_(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A和B在藥物依賴的治 療中和在酒精中毒的治療中的有用的。更具體地，它們在減少乙醇的自發(fā)消耗和在戒斷綜 合癥的治療中是有用的。此外，上述的多晶型物A和多晶型物B在對例如海洛因，可卡因， 嗎啡和神經(jīng)活性藥物等上癮的藥物的戒斷的緊要關(guān)頭的治療中同樣是有用的。
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因此，本發(fā)明還涉及N-[4_(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A 作為藥物的用途和N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B作為藥物的 用途。在另一方面，本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，所述組合物包括作為活性劑的有效 量的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A和藥物可接受的載體，以 及另一種包括作為活性劑的有效量的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶 型物B和藥物可接受的載體的藥物組合物。


圖1顯示了 N- [4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的結(jié)晶多晶型物A的 X-射線粉末衍射圖；圖2顯示了 N-[4_(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的結(jié)晶多晶型物B的 X-射線粉末衍射圖；圖3顯示了 N-[4_(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的結(jié)晶多晶型物A的紅 外光譜；圖4顯示了 N-[4_(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的結(jié)晶多晶型物B的紅 外光譜；圖5顯示了 N-[4_(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A的示差掃 描熱量(DSC)光譜；圖6顯示了 N-[4_(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B的示差掃 描熱量(DSC)光譜；圖7顯示了 N-[4_(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A和多晶型 物B的IR光譜之間的相關(guān)性；圖8A顯示了未剝奪(non deprivated)的sP小鼠在服用多晶型物A之后的自發(fā) 型酒精攝入模型的結(jié)果；圖8B顯示了未剝奪的sP小鼠在服用高劑量的多晶型物A之后的抑制酒精的效果 模型的結(jié)果；和圖8C顯示了未剝奪的sP小鼠在服用低劑量的多晶型物A之后的抑制酒精的效果 模型的結(jié)果。
具體實施例本發(fā)明涉及N-[4_(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的新型多晶型物A和新 型多晶型物B，它們在X-射線粉末衍射圖中在衍射度(角度士0.2°，2-0)下具有不同的 相關(guān)峰值，具體地，多晶型物A是9. 7 ;12.0 ;18.0 ;24. 1 ；25. 9，多晶型物B是11. 7 ;19. 8 ； 22. 3 ；23. 60更具體地，多晶型物A在圖1描述的X-射線粉末衍射圖中顯示了在下述的表1中 顯示的衍射度下的18個峰值。表1 多晶型物A的峰值(角度士0. 2° ,2-0)
9 根據(jù)本發(fā)明，N-[4_(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A可以通 過包括下述步驟的方法進(jìn)行制備(i)在催化劑的存在下，使4-三氟甲基苯甲胺與4-甲氧基丁酸甲酯反應(yīng)，從而獲 得粗N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺；和(ii)從含有粗N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的有機溶劑的溶液中 獲得結(jié)晶多晶型物A，所述溶液結(jié)晶析出N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A。步驟⑴的4-三氟甲基苯甲胺可以根據(jù)已知的芳胺合成方法進(jìn)行制備。優(yōu)選地， 4-三氟甲基苯甲胺可以根據(jù)下述的反應(yīng)式使4-三氟甲基苯甲醛與羥胺反應(yīng)進(jìn)行制備
三氟曱基苯甲醛4-三氟甲基笨曱醛肟,
,,還原
4_三氟甲基笨曱胺根據(jù)這個反應(yīng)式，4-三氟甲基苯甲胺的產(chǎn)率可以達(dá)到90 %。根據(jù)本發(fā)明，在步驟⑴中，4-三氟甲基苯甲胺在催化劑的存在下與4-甲氧基丁 酸甲酯反應(yīng)，優(yōu)選甲醇中含有30%的甲醇鈉溶液，但是N，N-二甲氨基吡啶和氯化銨也是可 以使用的。優(yōu)選地，這一步驟(i)在95°C至135°C的溫度，較優(yōu)選110°C至120°C的溫度下 進(jìn)行。在反應(yīng)最后，可以通過例如使用有機溶劑蒸餾的傳統(tǒng)的分離技術(shù)分離出粗N-[4-(三 氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺。有利地，步驟⑴使得粗N-[4-(三氟甲基)苯甲 基]-4-甲氧基丁酰胺的產(chǎn)率達(dá)到70%。這樣獲得的粗N-[4_(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺在步驟(ii)中以多 晶型物A被結(jié)晶，所述步驟(ii)通過首先在有機溶劑中制備粗N-[4-(三氟甲基)苯甲 基]-4-甲氧基丁酰胺的溶液，并且隨后通過在所述溶液中結(jié)晶析出所述多晶型物A實現(xiàn)。這樣的溶劑可以是能夠幫助多晶型物A結(jié)晶的任何適合的有機溶劑。優(yōu)選地，這 一有機溶劑可以選自甲苯，乙酸乙酯和n-己烷的混合物。更優(yōu)選地，粗N-[4-(三氟甲基) 苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的溶液使用乙酸乙酯和n-己烷的混合物制備。有利地，當(dāng)粗產(chǎn) 物被溶解于乙酸乙酯和n-己烷的混合物中時，乙酸乙酯n-己烷的比例在1 4至1 2 之間，較優(yōu)選1 3。溶劑中的粗N-[4_(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的溶液優(yōu)選在結(jié)晶析出 多晶型物A之前，將其從35°C加熱至70°C，較優(yōu)選從40°C加熱至60°C。多晶型物A的沉淀 優(yōu)選在0°C至35°C之間發(fā)生，較優(yōu)選在10°C至20°C之間發(fā)生。有利地，步驟(ii)使得N-[4_(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物 A的產(chǎn)率達(dá)到大約95%。根據(jù)本發(fā)明的其它實施例，提供了 N-[4_(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺 的多晶型物B。多晶型物B在圖2描述的X-射線粉末衍射圖中顯示了在下述的表2中顯示
NH2
a
CF
11的衍射度下的16個峰值。表2 多晶型物B的峰值(角度士0. 2° ,2-0) 根據(jù)本發(fā)明，N-[4_(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B可以通 過包括下述步驟的方法進(jìn)行制備(i)在催化劑的存在下，使4-三氟甲基苯甲胺與4-甲氧基丁酸甲酯反應(yīng)，從而獲 得粗N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺；和(ii)從含有粗N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的有機溶劑的溶液中 獲得結(jié)晶多晶型物B，所述溶液結(jié)晶析出N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多 晶型物B。
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上述提到的制備多晶型物A的方法，即步驟(i)的苯甲胺的制備的優(yōu)選方面和步 驟(i)和(ii)的全部有利的特點對于制備多晶型物B的方法是相同的，并且在此通過參考 被引入。根據(jù)本發(fā)明，多晶型物A和多晶型物B通過簡單的方法方便地獲得，該方法還避免 了為了獲得純的晶型所使用的層析方法，并且更有利地，該方法具有再現(xiàn)性并且可以選擇 性地以穩(wěn)定的形式獲得所希望的晶型。結(jié)晶多晶型物A和B可以分別通過圖1和2顯示的它們的X-射線粉末圖進(jìn)行區(qū) 別，而且它們還可以通過在試驗部分的它們的紅外光譜進(jìn)行區(qū)別。結(jié)晶多晶型物A和B都是熱力學(xué)穩(wěn)定的，不會從一種晶型轉(zhuǎn)化為另一種晶型。對 每種多晶型物進(jìn)行溶出度試驗，并且這兩種多晶型物A和B在溶解度特性中沒有顯示出差 異。在藥物依賴的治療并特別是在酒精中毒的治療中，它們還顯示出令人驚訝的藥理學(xué)活 性。由于這樣的特性，結(jié)晶多晶型物A和B可以作為藥物使用。因此，根據(jù)本發(fā)明，提供了包括多晶型物A或多晶型物B和適合的藥物賦形劑的藥 物組合物。根據(jù)本發(fā)明的組合物優(yōu)選包括重量比12. 5%至50%的多晶型物A或多晶型物B。這一組合物可以使用傳統(tǒng)的稀釋劑或賦形劑以及醫(yī)學(xué)中已知的技術(shù)進(jìn)行制備。包 括多晶型物A和B的藥物組合物可以通過任何適合的途徑，例如口服或注射進(jìn)行給藥。用于口服給藥的藥物組合物以固體形式或液體形式是有利的，固體形式例如粉 末，顆粒，藥片，任選泡騰片，壓縮或涂層丸，糖衣丸，小囊，硬膠囊或軟膠囊，液體形式例如 溶液，懸浮液或乳狀液。注射給藥的藥物組合物可以水狀或非水狀溶液，懸浮液或乳狀液的 形式。在固體組合物中，多晶型物A和多晶型物B可以與任何適合的固體賦形劑結(jié)合，這 些賦形劑例如選自潤滑劑，分散劑，填充劑等。在液體組合物中，多晶型物A或多晶型物B可以溶解于例如水，有機溶劑或酒精 中。多晶型物A或多晶型物B可以有利地用于藥物依賴的治療和酒精中毒的治療中。為了這些目的，這兩種多晶型物可以優(yōu)選以5至50mg/kg的劑量進(jìn)行給藥。根據(jù)本發(fā)明，雖然這兩種多晶型物用作藥物使用具有相似的特性和相似的活性， 但是N-[4_(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A是優(yōu)選的。作為一個事 實，多晶型物A顯示出了最佳的物理特性，例如可壓縮性和密度，從而使得其具有在配制和 產(chǎn)品生產(chǎn)中極其重要的較好的可使用性和操作性。此外，如從試驗部分證實的，多晶型物A令人驚訝地顯示出以5至10mg/kg的非常 低的藥理學(xué)劑量對酒精依賴具有治療活性。對多晶型物A還進(jìn)行了安全藥理學(xué)，毒性和遺傳毒性試驗，并且它的結(jié)果顯示它 是安全的，并且如下述證實的具有非常低的毒性和遺傳毒性曲線?，F(xiàn)在，通過非限制性的實施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明，以更好地表征多晶型物A和 多晶型物B的特性和它們的化學(xué)_物理以及藥理學(xué)特性。實施例1 :N-[4_(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A的制備
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A) 4-三氟甲基苯甲胺的制備在反應(yīng)器中，加入15kg的蒸餾水，2. 50kg的醋酸鈉，2. 30kg的鹽酸羥胺，4. 00kg 的甲醇。在室溫下，添加5. 0kg的三氟甲基苯甲醛，并且所述混合物首先被攪拌三十分鐘， 并且隨后在真空下蒸餾出5kg的溶劑。隨后，添加12. 0kg的80%的醋酸并隨后分次添加 4.51^的鋅，從而由于放熱，溫度上升至60-801。隨后，這一溫度通過冷卻被保持。在這個 反應(yīng)的最后，添加10. 0kg的甲苯和15. 0kg的30%的氨以去除鋅鹽。獲得的物質(zhì)在50-60°C 下攪拌并隨后將下層的水相去除。在真空下蒸餾至一半體積之后，回收含有4-三氟甲基苯甲胺的甲苯溶液并用于 下述的步驟(i)。通過電位滴定儀確定獲得了 4. 00kg的4-三氟甲基苯甲胺。產(chǎn)率79. 5%B)步驟(i)的粗N-[4_(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的制備步驟A) (4. 00kg的4-三氟甲基苯甲胺)中獲得的甲苯溶液加入反應(yīng)器中。在蒸餾 直至獲得油殘余物之后，添加3. 20kg的4-甲氧基丁酸甲酯，0. 40kg的30%的甲醇鈉。隨 后，將溶液加熱至110-120°C，常壓蒸餾，以去除全部甲醇(也就是反應(yīng)器中沒有甲醇)并將 這一溫度保持至少兩小時。隨后，將110-120°C的反應(yīng)器放入真空中至少1小時。在反應(yīng)的 最后，將12. 0kg的甲苯，2. 0kg的水和0. 40kg的80%的醋酸添加至所述物質(zhì)中。在攪拌之 后，將下面的水相分離并去除。隨后，將有機相在真空下蒸餾直至獲得油殘余物。向所獲得 的油殘余物中添加4. 00kg的乙酸乙酯，12. 0kg的n-己烷，并將最終的物質(zhì)加熱至40-60°C 直至獲得完全溶解的溶液。隨后，這一溶液被降溫至20-30°C并被保持此溫度直至獲得良好 的沉淀物。隨后，所述物質(zhì)被冷卻至0-10°C，通過用0. 80kg的乙酸乙酯，4. 00kg的n-己烷 的混合物清洗離心。獲得的潮濕產(chǎn)物用于下述的步驟。獲得3. 8kg的粗N-[4-(三氟甲基)苯甲基]_4_甲氧基丁酰胺。產(chǎn)率60. 5%C)步驟(ii)的N-[4_(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A的結(jié)
曰 曰曰在反應(yīng)器中，添加3.8kg的粗N-[4_(三氟甲基)苯甲基]_4_甲氧基丁酰胺(對 應(yīng)的潮濕產(chǎn)物)，3. 8kg的乙酸乙酯和11. 4kg的n-己烷。所述物質(zhì)被加熱至40-60°C直至 獲得完全溶解的溶液，并且隨后溶液被降溫至25-35°C。0.038kg的N-[4-(三氟甲基)苯 甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A結(jié)晶析出。所述物質(zhì)被保持在25-35°C至少1小時， 并且隨后被冷卻至10-20°C并且再次保持此溫度至少1小時。隨后，所述物質(zhì)通過使用前 面制備的且含有0. 76kg的乙酸乙酯，2. 28kg的n-己烷的混合物清洗離心。獲得的產(chǎn)物在 40-50°C進(jìn)行干燥。獲得3.41^的^[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型 物A。產(chǎn)率89. 5%實施例2 :N-[4_(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B的制備使用實施例1的試驗部分A)和B)的相同步驟和相同用量獲得了粗N-[4_(三氟 甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺。C)步驟(ii)的N-[4_(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B的結(jié)
曰 曰曰在試驗室燒瓶中，加入34. 0g的N-[4_(三氟甲基)苯甲基]_4_甲氧基丁酰胺， 34. 0g的乙酸乙酯，102g的n-己烷。隨后將所述物質(zhì)加熱至40-60°C直至獲得完全溶解的
14溶液。隨后，將所述溶液冷卻至25-35°C，0.35g的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基 丁酰胺的多晶型物B結(jié)晶析出。所述物質(zhì)被保持在25-35°C至少1小時，并隨后被冷卻至 10-20°C，并再次被保持于此溫度至少1小時。隨后，所述物質(zhì)通過使用前面制備的且含有 6. 8g的乙酸乙酯，20. 4g的n-己烷的混合物清洗離心。獲得的產(chǎn)物在40_50°C進(jìn)行干燥。 獲得約31g的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B。實施例3 :N_[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A的分析首先，分析實施例1的結(jié)晶產(chǎn)物以證實它是N-[4_(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧 基丁酰胺。實施例1的樣品進(jìn)行以下分析j^ffi Thermo-Finnigam LCQ-Advantage Instrument (+)ESI () 技術(shù)進(jìn)行質(zhì)譜分析。分子量是275，以及質(zhì)子/質(zhì)子碎片圖的結(jié)果在下述的表3中顯示表3 來自質(zhì)子/質(zhì)子碎片圖的結(jié)果 分子量和質(zhì)子/質(zhì)子碎片圖證實了 N- [4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺 的結(jié)構(gòu)。使用在200MHz下運行的Variant Geminy 200型儀器通過CDC13和CDC13+D20溶 劑進(jìn)行t-NMR分析。根據(jù)下述結(jié)果，NMR圖譜證實了 N-[4_(三氟甲基)苯甲基]_4_甲氧基丁酰胺的 結(jié)構(gòu)表4 :N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺iH-NMR圖譜
7. 56AA，BB ‘系統(tǒng)(2)8. 1H ；H-元素分析樣品提供了下述的元素值，與計算值對應(yīng)表5 :C13H16N02F3 的元素值C13H16N02F3 的計算值(％ )基準(zhǔn)(％ )C56.7256.52H5. 825. 87N5.095.00011.6411.33F20.7320.48實施例4 :N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B的分析通過使用相同的技術(shù)和儀器對根據(jù)實施例2獲得的結(jié)晶產(chǎn)物的樣品重復(fù)進(jìn)行質(zhì) 譜，1H-NMR和元素分析。全部獲得的數(shù)據(jù)證實實施例2的產(chǎn)物是N- [4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁 酰胺。實施例5 :N_[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多態(tài)性的確定實施例1和2的結(jié)晶產(chǎn)物的兩個樣品通過下述技術(shù)進(jìn)行分析-使用RigakuMiniflex儀并使用Cu_ a r射線和Cu_ a 2-射線進(jìn)行X-射線粉末 衍射；-使用Perkin-ElmerDSC 6儀并使用溫度50_260°C，10°C /分鐘的掃描速度進(jìn)行 DSC分析；-使用Perkin-ElmerFT-IR Spectrum-one進(jìn)行紅外分析，其中被分析的樣品是 KBr中的懸浮液。實施例1的多晶型物A的樣品的X-射線粉末衍射圖在圖1中顯示，并且2-e和 強度值(cps)在上述的表1中顯示。實施例2的多晶型物B的樣品的X-射線粉末衍射圖在圖1中顯示，并且2- 0和 強度值(cps)在上述的表2中顯示。多晶型物A(實施例1)的IR圖譜在圖3中顯示。如圖3描述的IR譜帶(cnT1) 如下3308.68，3067.42，2997.56，2971. 26，2935. 88，2882. 97，2834. 85，2740. 58，1924. 26，
161642.03，1541. 19，1480. 60，1446.91，1424. 54，1373.53，1330.93，1253.96，1234.94， 1209.04，1165.17，1114. 08，1068.67，1047. 11，1031. 50，1020. 76,954. 22,916. 98,886. 86， 835. 75,815. 71,757. 32,722. 82,692. 97,639. 65,590. 06,531. 17,508. 96,482. 28。多晶型物B(實施例2)的IR圖譜在圖4中顯示。如圖4描述的IR譜帶(cnT1) 如下3305. 52,3076. 93,2989. 08,2932. 17,2869. 83,2839. 20,2817. 11,2752. 21,2651. 07， 2296. 64,2069. 08，1931. 29，1642.82，1542.23，1482.83，1452.36，1417.48，1383.87， 1341. 05，1247. 47，1122. 67，1071. 56，1017. 95,955. 01,884. 95,872. 11,853. 35,817. 02， 764. 69,722. 01,642. 51,590. 87,536. 59,490. 57,465. 16。多晶型物A(由實施例1獲得的)和多晶型物B(由實施例2獲得的)的DSC圖譜 分別在圖5和6中顯示，其中顯示了初始溫度和峰值溫度。由全部的圖1-6可知，多晶型物 A和多晶型物B明顯都包括同構(gòu)晶體。然而，根據(jù)不同分析中獲得的數(shù)值，多晶型物A和多 晶型物B具有不同的晶體結(jié)構(gòu)。為了更好的強調(diào)它們在結(jié)構(gòu)上的區(qū)別，將圖3中描述的實施例1樣品(多晶型物 A)的IR圖譜和圖4中描述的實施例2樣品(多晶型物B)的IR圖譜重疊為圖7中所表示 的，并計算它們的相關(guān)性。相關(guān)值是65. 26%。這一結(jié)果和圖7證實了多晶型物A和多晶型 物B是N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的兩種不同的多晶型物。實施例6 多晶型物A的樣品和多晶型物B的樣品的物理_化學(xué)特性的評估對實施例1獲得的多晶型物A的樣品微粉化小于10微米后進(jìn)行分析。分析的結(jié)果在下述的表6中顯示。表6 多晶型物A和多晶型物B的物理-化學(xué)特性 這兩種多晶型物顯示是高純度的晶體。此外，多晶型物A完全是晶體粉末。由于 這一特性，從更好的可使用性和操作性考慮，多晶型物A被認(rèn)為是制備藥物組合物最好的 備選者。使用這兩種粉末的樣品(多晶型物A和多晶型物B)以評估這兩種多晶型物在不 同PH值下的溶解性。
在下述pH值條件下對這兩種樣品進(jìn)行試驗-pH = 1. 2的鹽酸緩沖液_pH=3. 0 的醋酸-pH =3.0的磷酸緩沖液-pH = 4.6的磷酸緩沖液-pH = 6.0的磷酸緩沖液-pH =7.4的磷酸緩沖液-pH = 8.0的堿性磷酸鹽緩沖液使用100ml的適合的緩沖液在玻璃燒瓶中溶解0. 5g的每種樣品。隨后將這兩種 樣品攪拌30分鐘。如果這兩種樣品完全溶解了，在所述燒瓶中再添加lg的樣品并攪拌30 分鐘。重復(fù)進(jìn)行這一步驟直至在所述燒瓶的底部出現(xiàn)未溶解的產(chǎn)品。在這一溶解步驟之后， 所述樣品被儲存24小時，并且隨后通過HPLC試驗分別測定溶解的多晶型物A和多晶型物 B的數(shù)量。結(jié)果在下述的表7中顯示表7 在不同pH值下多晶型物A和多晶型物B的溶解度 這兩種多晶型物在溶解性上沒有顯示出明前的差別。這兩種化合物的溶解度不受pH值的影響，并且在這種情況下，微小的差別是不重 要的。低溶解度證實了所述兩種多晶型物的高度穩(wěn)定性。在24小時之后，在不同pH值條 件下，溶解度增加了 10-30%。根據(jù)這一試驗，這兩種多晶型物A和多晶型物B都可以用于 制備藥物。
實施例7:藥理學(xué)試驗A)N-[4_(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A在酒精依賴治療中 的評估。用Sardinian嗜酒小鼠(sP)進(jìn)行試驗，即遺傳選擇的自發(fā)型酒精消耗的嚙齒目動 物。由于這些小鼠(在水和10%的乙醇溶液之間保持自由選擇的方式)消耗了大量的酒 精(6-7g/kg/天)，都對被試驗的化合物(80-100%)有較大的偏好性，因而采用這些動物 作為研究計劃中的主要特定的動物模型。在這一標(biāo)準(zhǔn)下，這些小鼠在動物飼養(yǎng)籠中無限制獲得10%的乙醇和水之間(24h/ 天)的兩瓶自由選擇的方式，并且它們顯示出下述這些特性每日攝入6g/kg的酒精；高于 80%的偏好比(酒精溶液vs全部液體)；每天酒精攝入約為3-4次狂飲；每次狂飲(binge) BAL(血液酒精濃度)高于50mg%;通過集中，享樂定點機理誘發(fā)藥物效果(鎮(zhèn)靜作用，運動 刺激)和規(guī)律。這些試驗根據(jù)下述的模型進(jìn)行1.未剝奪型sP小鼠中的自發(fā)型酒精攝入2.剝奪型sP小鼠中的酒精剝奪效果1.未剝奪型sP小鼠中的自發(fā)型酒精攝入根據(jù)這一模型，自由選擇方式的兩個瓶子中的酒精攝入表示人類酒精中毒的“主 動飲酒”狀態(tài)。因此，被試驗的活性化合物應(yīng)該減弱了小鼠對酒精消耗的嗜好。這一模型中 的全部結(jié)果證實多晶型物A在以寬范圍的劑量(10-100mg/kg)緊急灌胃給藥之后使酒精攝 入減少了。強調(diào)了解酒效果是特別的這是非常重要的，如攝入水的代償性增加和通過sP小 鼠(未報導(dǎo)數(shù)據(jù))中正常食物攝入所證實的，它減少的酒精攝入與鎮(zhèn)靜作用不相關(guān)。在圖 8A中，顯示了一個試驗的結(jié)果。具體地，將10，20，25和50mg/kg劑量的多晶型物A進(jìn)行給 藥并評估酒精攝入。令人驚訝地，10mg/kg的低劑量明顯減少了酒精攝入。2.剝奪型sP小鼠中的酒精剝奪效果為了進(jìn)一步說明多晶型物A的解酒效果，對這一化合物的酒精剝奪效果(ADE)進(jìn) 行評估。ADE很好地證實了在戒酒一段時間之后發(fā)生的酒精攝入的暫時增加，并且對于強迫 型，未控制型的酒精需求和攝取行為表現(xiàn)了酗酒者對酒精再度依賴。根據(jù)這一模型，攝取酒 精的sP小鼠經(jīng)過兩周的戒酒周期，在此過程中未接觸乙醇。在這一周期之后，開始試驗之 前的30分鐘，此動物服用多晶型物A，并且隨后再次接觸酒精。在開始試驗的1小時之后測 定攝入量。結(jié)晶多晶型物A的高劑量和低劑量分別在圖8B和8C中描述了結(jié)果。多晶型物A 完全抑制了 ADE效果，以5-100mg/kg的劑量范圍顯示了非常良好的活性。此外，5mg/kg的 低劑量完全可以消耗掉額外的酒精。實施例8 多晶型物A的安全藥理學(xué)，毒性和遺傳毒性的評估1.安全藥理學(xué)以不同的試驗?zāi)Ｊ綄w外和體內(nèi)(小鼠和狗)評估多晶型物A對CNS，心血管，呼 吸和免疫功能的潛在的副作用。在體內(nèi)試驗中，被試驗的化合物通常以100，300和lOOOmg/ kg的劑量單獨口服給藥。A)CNS 系統(tǒng)
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-小鼠中的Irwin試驗和體溫根據(jù)Irwin試驗通過使用standard observation battery研究了多晶型物A 的神經(jīng)行為的影響，評估了周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活性(例如運動活性，運動協(xié)調(diào)性，軀 體感覺/運動反射應(yīng)答，自主應(yīng)答)；通過電子體溫計測定了體溫。所述化合物在lOOmg/ kg誘導(dǎo)自發(fā)運動活性的短暫下降；在較高劑量下，對運動的影響更加顯著并更加持久且與 miorelaxant效果相關(guān)并減弱了意識。以1000mg/kg的劑量，小鼠顯示了趾尖定位，共濟(jì)失 調(diào)和隨后橫臥或平躺定位；所有影響是可逆的。在100mg/kg的劑量下未影響體溫，而在更 高的劑量下，體溫明顯下降長達(dá)4小時。-小鼠的海索比妥睡眠時間試驗包括測定海索比妥誘發(fā)睡眠的持續(xù)時間；具有鎮(zhèn)靜或提神作用的物質(zhì)分別增 加或減少了海索比妥誘發(fā)睡眠的持續(xù)時間。在最低劑量(100mg/kg)，對入睡時間或睡眠的 持續(xù)時間沒有看到顯著統(tǒng)計效果。在中間劑量，記錄到了睡眠持續(xù)時間的微弱減少，而在最 高劑量，觀察到了入睡時間和睡眠持續(xù)時間的明顯減少。-小鼠的痙攣行為在該研究中，探索了多晶型物A與誘發(fā)痙攣反應(yīng)的戊四唑結(jié)合服用后潛在的痙攣 影響；用具有痙攣劑特性的物質(zhì)預(yù)處理快速引發(fā)痙攣反應(yīng)。以所有劑量服用，多晶型物A沒 有明顯統(tǒng)計的痙攣影響，而以100和300mg/kg的劑量誘發(fā)了痙攣發(fā)生時間的增加，這意味 著潛在的抗痙攣的效果。B)心血管儀體外-HERG細(xì)胞(人類甲醚相關(guān)基因細(xì)胞)研究了多晶型物A對來自穩(wěn)定轉(zhuǎn)染有HERGG-lcDNA的HEK-293細(xì)胞(人類胚胎腎 細(xì)胞)所記錄的Herg拖尾電流的潛在阻斷作用。所述方法包括使用膜片鉗技術(shù)測定全部 細(xì)胞結(jié)構(gòu)中HERG拖尾電流。證實抑制HERG電流的化合物能拖延心肌動作電位并增加QT 間隔。獲得的結(jié)果顯示了多晶型物A在10_7M沒有誘發(fā)顯著統(tǒng)計的HERG拖尾電流的抑 制；在10_6M和10_5M的濃度，觀察到了微小的和不依賴劑量的減少，并且在試驗的最高濃度 10_4M，出現(xiàn)了 50%的減少。需要強調(diào)的是，此抑制從沒有達(dá)到70%的值，這被認(rèn)為是這一試 驗中化合物活性的臨界值。-浦肯雅纖維在分離的犬科的浦肯雅纖維中評估多晶型物A對心肌動作電位所誘發(fā)的潛在的 副作用。通過細(xì)胞內(nèi)微電極技術(shù)測定橫跨膜的動作電位；推薦這一方法來測定物質(zhì)對誘發(fā) QT間隔的延時的能力。濃度10_7，10_6和10_5M的多晶型物A在正常或低刺激小鼠的動作電 位參數(shù)上不具有顯著統(tǒng)計影響；10_4M的非常高的濃度觀察到了復(fù)極的動作電位持續(xù)時間 的明顯減少。以所有濃度試驗，在復(fù)極之后沒有記錄到提前或延時。這些結(jié)果顯示，根據(jù)多晶型物A的電生理學(xué)曲線，沒有出現(xiàn)TDP(室性心動過速) 或QT延時；多晶型物A可被劃入不誘發(fā)人類TDP或QT延時的藥物中。體內(nèi)-有知覺的狗的心血管評估
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在有知覺的，預(yù)先已配備有遙感探測發(fā)射機的自由活動的狗身上，評估以100，300 和1000mg/kg的劑量通過口服服用的多晶型物A對血壓，心率和心電圖的任何潛在的影響。 在該研究的第一部分，僅僅記錄了遙感探測值；記錄的參數(shù)從服用化合物之前的至少24小 時開始并在劑量下持續(xù)24小時。在第二部分，僅僅服用1000mg/kg的最高劑量，并在治療 之前和治療后3小時補充測定例如6-導(dǎo)聯(lián)心電圖(導(dǎo)聯(lián)I，II，III，aVL，aVR和aVF)，血樣 和動物的觀察。第一部分100mg/kg的多晶型物A未誘發(fā)血壓，心率和心電圖掃描(特別是在T 波形沒有變化)的相關(guān)變化。當(dāng)以300和1000mg/kg的劑量時，記錄到了動脈血壓(平均， 心臟收縮和心臟舒張動脈血壓)的稍微升高，冊和PQ間隔時間的稍微減少，和使用Sarma 方法用于心率校正的QT間隔時間的稍微增加。以300mg/kg觀察到的變化非常微小且孤立 的，因此不是由于在1000mg/kg觀察到的冊和PQ間隔時間的變化導(dǎo)致的多晶型物A的藥 理學(xué)的相關(guān)影響引起的，而心率校正的QT間隔時間的增加明顯與多晶型物A的影響相關(guān)， 這意味著心室復(fù)極時間的增加。以所有試驗劑量，在心電圖(導(dǎo)聯(lián)II)中沒有觀察到干擾， 并且特別是在T波形中沒有觀察到變化。第二部分在以1000mg/kg的劑量服用多晶型物A之前和之后的3小時觀察到在 6-導(dǎo)聯(lián)心電圖中沒有干擾。在服用此劑量之后的0. 5至17小時之間所有動物出現(xiàn)嘔吐。 血漿分析證實在給藥之后的3小時在血漿中多晶型物A的存在。這些結(jié)果顯示以100，300和1000mg/kg的劑量通過口服多晶型物A，僅僅lOOOrng/ kg的劑量誘發(fā)了輕微的與心室復(fù)極時間增加相關(guān)的高血壓。C)呼吸系統(tǒng)-有意識的小鼠中的呼吸系統(tǒng)評估在單純口服給藥之后在有意識的小鼠身上進(jìn)行多晶型物A對呼吸參數(shù)(呼吸頻 率，吸氣峰值和呼氣流量峰值，吸氣和呼氣時間，氣道阻力指數(shù)，每分鐘呼吸量和潮氣量) 影響的評估。通過全身體積掃描方法測定呼吸作用。100mg/kg的多晶型物A對呼吸參數(shù)沒 有相關(guān)影響，300和1000mg/kg在潮氣量中誘發(fā)了與瞬時減少相關(guān)的呼吸急促。在吸氣峰值 和呼氣流量峰值，每分鐘呼吸量或氣道阻力指數(shù)中沒有觀察到具有統(tǒng)計意義的變化，這意 味著所述試驗化合物不會產(chǎn)生任何抑制呼吸或支氣管收縮的影響。D)免疫系統(tǒng)_小鼠的PCF試驗小鼠口服150，250和500mg/kg的劑量28天之后，通過使用小鼠的溶血斑形成細(xì) 胞(PCF)的方法系統(tǒng)評估多晶型物A對免疫系統(tǒng)的潛在影響。此方法基于使用抗原劑(羊 的血紅細(xì)胞)的免疫系統(tǒng)的刺激并評估試驗物質(zhì)對免疫應(yīng)答的影響。通過在補體的存在 下針對抗原劑(溶血斑形成細(xì)胞)產(chǎn)生的抗體測定脾細(xì)胞的比例評估免疫應(yīng)答。研究中 獲得的結(jié)果顯示多晶型物A具有輕微的且不依賴劑量的免疫抑制活性；較低劑量(150和 250mg/kg)的試驗是對照的邊緣效應(yīng)，其僅僅在最高劑量(500mg/kg)變得清楚。事實上，統(tǒng) 計分析顯示150mg/kg顯著，而不是250mg/kg ；這些發(fā)現(xiàn)說明在這些劑量下所觀察到的影響 是由于這一試驗中正常存在的可變性，因為免疫應(yīng)答中經(jīng)?？吹疆愘|(zhì)性并可能與免疫敏感 性中的個體差異相關(guān)。所有上述的對于安全藥理學(xué)的研究都是根據(jù)GLP規(guī)定和安全藥理學(xué)的ICH S7A指
21南進(jìn)行的。2.毒性和遺傳毒性在嚙齒動物和非嚙齒動物中進(jìn)行單一和重復(fù)劑量的毒性研究，以支持試驗化合 物，即多晶型物A的臨床試驗。在老鼠和小鼠中通過注射和口服形式進(jìn)行單一毒性研究。在 小鼠和狗身上進(jìn)行重復(fù)口服研究(服用28天，隨后14天恢復(fù)期)。進(jìn)行艾姆斯氏試驗和微核試驗以測定化合物潛在的遺傳毒性。下述的表8總結(jié)了使用多晶型物A進(jìn)行的研究。表8 多晶型物A的毒性和遺傳毒性研究 *N0EL 未觀察到影響水平在小鼠身上使用艾姆斯氏試驗和微核試驗進(jìn)行遺傳毒性評估-鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變檢測(艾姆斯氏試驗)根據(jù)EC指南在鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變檢測中體外評估多晶型物A的突變潛力。 被試驗的化合物沒有通過堿基對變化或具有和不具有代謝活化作用的50-3000 y g/ml濃 度的試驗的鼠傷寒沙門氏菌(TA 1535，TA 1537，TA 98，TA 100和TA102)的菌株基因的移 碼誘發(fā)基因突變。因此，多晶型物A被認(rèn)為在鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變檢測中沒有突變。-微核試驗通過在治療過的小鼠的骨髓中檢測微核多染紅細(xì)胞測定了多晶型物A的任何的 斷裂或紡錘體毒素活性。根據(jù)EC指南進(jìn)行研究。此方法包括在骨髓的多色紅細(xì)胞中查找 染色體片段的存在，或染色體的數(shù)量，它們是由于敲除或有絲分裂紡錘體毒素作用產(chǎn)生的。 斷裂產(chǎn)物在有絲分裂期間可以產(chǎn)生染色體斷裂，而紡錘體毒素干擾了有絲分裂紡錘體的結(jié) 構(gòu)。已經(jīng)不能正常移動的染色體的無著絲粒片段不能保持在子細(xì)胞的核中間，而出現(xiàn)在細(xì) 胞質(zhì)中。它被稱為豪威爾-爵里氏小體或微核。此微核可以在多色紅細(xì)胞中被檢測出，因為
22這些細(xì)胞在持續(xù)的有絲分裂之后很快將它們的細(xì)胞核排出，且此微核留在血紅細(xì)胞中。讓 雄性和磁性Sprague Dawley小鼠以每次2000-1000-500mg/kg的劑量口服多晶型物A，并在 治療24和48小時之后，抽取它們的大腿骨并提取骨髓細(xì)胞。
所有試驗劑量和時間，試驗多晶型物A沒有誘發(fā)斷裂行為。
權(quán)利要求
分子式(I)的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A其中所述多晶型物A在X-射線粉末衍射圖±0.2中，在衍射角2-θ處具有下述的峰值9.7；12.0；18.0；24.1；25.9。FPA00001136984100011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多晶型物A，其中所述多晶型物A在X-射線粉末衍射圖士0. 2 中，在所述衍射角處具有下述的峰值
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的多晶型物Α，其中所述多晶型物A具有圖1描述的X-射 線粉末衍射圖。
4.分子式⑴的Ν-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B: 其中所述多晶型物B在X-射線粉末衍射圖士0. 2中在衍射角2- θ處具有下述的峰值 11. 7 ；19. 8 ；22. 3 ；23. 6。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的多晶型物B，其中所述多晶型物B在X-射線粉末衍射圖士0.2 中，在所述衍射角處具有下述的峰值
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的多晶型物B，其中所述多晶型物B具有圖2描述的X-射 線粉末衍射圖。
7.一種制備權(quán)利要求1至3中任一項所述的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁 酰胺的多晶型物A的方法，所述方法包括下述步驟i)在催化劑的存在下，使4-三氟甲基苯甲胺與4-甲氧基丁酸甲酯反應(yīng)，從而獲得粗品 N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺；和ii)從含有粗品N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的有機溶劑的溶液中獲 得結(jié)晶多晶型物A，其中所述溶液結(jié)晶析出N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的 多晶型物A。
8.一種制備權(quán)利要求4至6中任一項所述的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁 酰胺的多晶型物B的方法，所述方法包括下述步驟i)在催化劑的存在下，使4-三氟甲基苯甲胺與4-甲氧基丁酸甲酯反應(yīng)，從而獲得粗品 N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺；和ii)從含有粗品N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的有機溶劑的溶液中獲 得結(jié)晶多晶型物B，其中所述溶液結(jié)晶析出N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的 多晶型物B。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，其中所述的4-三氟甲基苯甲胺通過下述路線使 4-三氟甲基苯甲醛與鹽酸羥胺反應(yīng)進(jìn)行制備 4-三氟曱基苯曱醛 4-三氟曱基笨甲酸貯1”還原；^jj NH2 4-三氟曱基苯曱胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求7，8或9中任一項所述的方法，其中，在所述步驟(i)中，所述催化劑 是含有30 %甲醇鈉的甲醇溶液。
11.根據(jù)權(quán)利要求7至10中任一項所述的方法，其中，所述有機溶劑選自甲苯或由乙酸 乙酯和η-己烷組成的混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述有機溶劑是由乙酸乙酯和η-己烷組成的 混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述混合物中乙酸乙酯與η-己烷的比例是 1 4 至 1 2，優(yōu)選 1 3。
14.權(quán)利要求1至3中任一項所述的Ν-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的 多晶型物A用作藥物。
15.權(quán)利要求4至6中任一項所述的Ν-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的 多晶型物B用作藥物。
16.一種藥物組合物，其中所述組合物包括作為活性劑的有效量的權(quán)利要求1至3中任 一項所述的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物A以及藥物可接受的 載體。
17.一種藥物組合物，其中所述組合物包括作為活性劑的有效量的權(quán)利要求4至6中任 一項所述的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的多晶型物B以及藥物可接受的 載體。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的藥物組合物，其中所述的多晶型物A或多晶型物B的 用量為重量比的12. 5%至50%。
19.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的藥物組合物，其中所述的多晶型物B的用量為重量比 的 12. 5%Μ 50%。
20.權(quán)利要求1至3中任一項所述的Ν-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的 多晶型物A用于制備治療藥物依賴和酒精中毒的藥物中的用途。
21.權(quán)利要求4至6中任一項所述的Ν-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的 多晶型物B用于制備治療藥物依賴和酒精中毒的藥物中的用途。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的用途，用于減少自發(fā)型乙醇消耗和/或治療戒斷綜合癥。
23.根據(jù)權(quán)利要求20或22所述的用途，其中N-[4-(三氟甲基)苯甲基]~4~甲氧基丁 酰胺的多晶型物A的劑量是5至50mg/kg。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的用途，其中N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺 的多晶型物A的劑量是5至10mg/kg。
25.權(quán)利要求1至3中任一項所述的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的 多晶型物A用于治療藥物依賴和酒精中毒。
26.權(quán)利要求4至6中任一項所述的N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的 多晶型物B用于治療藥物依賴和酒精中毒。
全文摘要
本發(fā)明公開了分子式是N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-4-甲氧基丁酰胺的化合物的結(jié)晶多晶型物。被稱為多晶型物A和多晶型物B的這兩種多晶型物可以用于藥物依賴和酒精中毒的治療，并且具有非常好的穩(wěn)定性。本發(fā)明還公開了制備所述多晶型物的方法。
文檔編號A61K31/165GK101855200SQ200880115643
公開日2010年10月6日 申請日期2008年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月13日
發(fā)明者羅伯特·卡恰利亞, 馬西莫·弗雷里 申請人:C.T.制藥實驗室有限責(zé)任公司