專利名稱：抗濫用藥物、使用方法和制備方法
抗濫用藥物、使用方法和制備方法本申請(qǐng)要求2007年8月13日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)60/955，584的優(yōu)先權(quán)， 其通過引用其整體在此并入。
背景技術(shù)：
本發(fā)明一般涉及藥物組合物領(lǐng)域，且特別涉及設(shè)計(jì)用于減少不適當(dāng)施用藥物和它們以非指明或非處方的方式使用的可能性的組合物。本發(fā)明可包括任何藥物，特別是遭受 濫用的藥物。更加特別地，其涉及止痛藥物、減輕或消除焦慮發(fā)作的藥物(精神病治療藥)、 興奮藥和安眠藥。這些通用型藥物具有可引起藥物過量、成癮、次優(yōu)效應(yīng)和/或死亡的濫用 的可能性。特別地，本發(fā)明涉及具有，但不限于擴(kuò)散層和阻擋層的抗濫用組合物(例如止痛 藥物、抗焦慮發(fā)作藥物、安眠藥或興奮藥)；這種組合物在治療疾病或疾患的劑型中的用 途；以及制備具有擴(kuò)散層和阻擋層的制止濫用的組合物的方法。在一些實(shí)施方案中，組合物 還包括擴(kuò)展層。類阿片激動(dòng)劑是通過結(jié)合于稱為類阿片受體的特異性蛋白而起作用的物質(zhì)，所述 類阿片受體存在于腦、脊髓和胃腸道。當(dāng)這些藥物結(jié)合于腦和脊髓中的某些類阿片受體時(shí)， 它們可有效地阻斷疼痛信息向腦部的傳遞。類阿片鎮(zhèn)痛藥，諸如羥考酮、嗎啡、羥嗎啡酮、氫 可酮和氫嗎啡酮是成功的和治療上有用的止痛藥物。不幸地，由于它們改變情緒和/或引 起興奮的感覺(“亢奮”)的能力，它們還提供任意濫用的嚴(yán)重威脅。目前可用的這種藥物 的持續(xù)釋放劑型特別吸引濫用者，因?yàn)槌掷m(xù)釋放作用可通過壓碎或碾壓該制劑而破壞，所 述持續(xù)釋放劑型含有相對(duì)大量的藥物，旨在在延長的一段時(shí)間內(nèi)從該制劑釋放。產(chǎn)生的物 質(zhì)(即壓碎的制劑)不再控制藥物的釋放。根據(jù)藥物，濫用者則可(1)鼻吸該物質(zhì)，(2)吞 咽該物質(zhì)或(3)將該物質(zhì)溶解于水或酒中，隨后靜脈內(nèi)注射它。因此，制劑中含有的藥物的 劑量通過鼻粘膜或GI粘膜(分別對(duì)于鼻吸或吞咽)立即吸收，或推注施用至全身循環(huán)(對(duì) 于IV注射)。這些濫用方法產(chǎn)生單一片劑或膠囊中含有的相對(duì)高劑量的藥物的快速生物利用 度，使得濫用者“亢奮”。興奮的感覺或“亢奮”與藥物的血漿峰濃度(Cmax)高度相關(guān)。雖 然這種高血漿濃度可由一次服食幾片速釋或持續(xù)釋放片劑而獲得，但濫用者被阻止這樣 做，因?yàn)楂@得多個(gè)片劑比較困難，且可能更重要地，一次服食幾片片劑伴隨的非常高的劑量 伴隨著嚴(yán)重增加的用藥過量的風(fēng)險(xiǎn)(通常藥物的高血漿水平為延長的一段時(shí)間的函數(shù)；產(chǎn) 生高曲線下面積血漿濃度對(duì)時(shí)間的積分，還已知為縮寫“AUC”)。為了降低用藥過量的風(fēng) 險(xiǎn)，典型的濫用者將優(yōu)選從單一片劑或膠囊中獲得高血漿峰濃度。在藥理學(xué)家的科學(xué)術(shù)語 中，典型的濫用者表現(xiàn)為使Cmax最大化而使AUC最小化，或可選地使Cmax/AUC比最大化。在一些實(shí)例中，濫用者飲酒并服食速釋和/或延遲釋放制劑以更加快速地達(dá)到 “亢奮”。有時(shí)，濫用者將制劑置于水或酒中，從而以加速方式提取藥物。已知這些液體的共 施用有時(shí)降低藥物施用后達(dá)到血漿峰濃度和Cmax的時(shí)間。有時(shí)，濫用者將制劑置于其他溶 劑中，諸如氟利昂、二氯甲烷、乙醇和丙酮，從而提取藥物，然后可將其注射。濫用者從劑型 (諸如片劑)中提取藥物所用的另一技術(shù)是擦去片劑的包衣，將片劑壓成細(xì)微的粉末，將粉末置于無菌水，然后將液體倒入注射器。此外，可通過壓碎、碾壓和咀嚼而一般物理地破壞 該劑型。
因?yàn)橄鄬?duì)簡(jiǎn)單的方法(壓碎、碾壓、咀嚼和/或溶解于水或酒中)可用于將單一延 遲釋放片劑或膠囊制劑轉(zhuǎn)化成可濫用形式，因此這些常規(guī)的劑型實(shí)際上未對(duì)潛在的濫用者 提供阻礙。由于持續(xù)濫用和轉(zhuǎn)移的報(bào)道，F(xiàn)DA最近加強(qiáng)了在奧施康S (OXYCONTIN ) (控釋鹽酸羥考酮)片劑的標(biāo)簽中的警告和預(yù)防措施部分，該片劑為批準(zhǔn)用于治療中度至 嚴(yán)重疼痛的麻醉藥品。奧施康定含有鹽酸羥考酮(可用強(qiáng)度10、20、40、80和160mg)，一 種具有與嗎啡相似的成癮可能性的類阿片激動(dòng)劑。奧施康定 以控釋劑型供應(yīng)，且旨在為 中度至嚴(yán)重疼痛提供多達(dá)12小時(shí)的緩解。FDA警告特別陳述了，該片劑必須整片服食，且僅 通過口服。當(dāng)該片劑被咀嚼或壓碎，并且其內(nèi)容物被吞咽、鼻吸入鼻孔或溶解并隨后靜脈內(nèi) 注射時(shí)，控釋機(jī)制被破壞，且危險(xiǎn)劑量的羥考酮變得可生物利用，其可能致死這一產(chǎn)品的使 用者，特別是首次使用者。近年來，在幾個(gè)州內(nèi)已有對(duì)羥考酮轉(zhuǎn)移和濫用的許多報(bào)道。例如，DEA的藥物轉(zhuǎn)移 管制局報(bào)道了 2000年1月至2001年6月之間在美國的700例奧施康定 盜用。這些報(bào)道 的案例中的一些產(chǎn)生了嚴(yán)重的后果，包括死亡。羥考酮是管制物質(zhì)法(CSA)的列表II中的管制藥，該法由藥品執(zhí)行管理局(DEA) 實(shí)施。雖然事實(shí)上列表II提供了 CSA對(duì)批準(zhǔn)的藥品的可能控制的最大量，實(shí)際上執(zhí)法機(jī)構(gòu) 對(duì)合法處方的轉(zhuǎn)移或誤用的控制是困難的。雖然濫用、誤用和轉(zhuǎn)移是包括羥考酮的所有類 阿片的潛在問題，但當(dāng)在醫(yī)生的謹(jǐn)慎監(jiān)管下適當(dāng)?shù)厥褂脮r(shí)，類阿片是控制疼痛的醫(yī)用物質(zhì) 的非常重要的部分。這種藥物的當(dāng)前可用的制劑被設(shè)計(jì)用于口服施用，但不包括防止或妨 礙諸如咀嚼、注射和鼻吸的不適當(dāng)?shù)氖┯梅椒ǖ臋C(jī)制。這表示，在美國開大量的合法處方產(chǎn) 生了嚴(yán)重的問題；例如在美國，從1996年至2000年類阿片的醫(yī)學(xué)應(yīng)用增加了 400%。濫用的問題是明顯的和長期的，且設(shè)計(jì)新的抗濫用或防濫用制劑的努力在很大程 度上是不成功的。美國專利號(hào)3，980，766描述了摻入可吸收固體，在其水溶液濃縮時(shí)，其引 起黏度的迅速增加(凝膠化)。美國專利號(hào)4，070，494描述了以足以向水提取物提供耐藥 性的量摻入無毒的水可凝膠化的物質(zhì)，因此延遲藥物的釋放。美國專利號(hào)6，309，668描述 用于口服施用的片劑，其含有兩個(gè)或更多個(gè)層，其包括在片劑的分離的各層中的一種或多 種藥物和一種或多種膠凝劑。這一專利中的實(shí)施例全部描述了當(dāng)與溶解藥物所需的水量組 合時(shí)，常規(guī)速釋制劑和產(chǎn)生的片劑形成凝膠；這一劑型因此降低了藥物從片劑中的提取率。 應(yīng)注意，盡管這些組合物可防止通過注射的濫用，這一方法將不能防止通過壓碎和吞咽或 鼻吸該制劑的濫用，這些是與奧施康定⑧相關(guān)的通常報(bào)道的濫用方法。美國專利號(hào)6，277，384,6, 375，957和6，475，494描述了包括口服活性類阿片激動(dòng) 劑和口服活性類阿片拮抗劑以一定比例組合的口服劑型，當(dāng)口服遞送時(shí)，該比例使其在需 要照顧的受治療者中是有效鎮(zhèn)痛但令人厭惡的。盡管這種制劑可成功地防止濫用，其還具 有在合理的患者中產(chǎn)生副作用的可能性。美國專利申請(qǐng)公布號(hào)2007/0066537公開了抗濫用類阿片，其中該類阿片結(jié)合于 煙酸、生物素或肽。美國專利申請(qǐng)公布號(hào)2006/0104909公開了包括類阿片和抗干擾基質(zhì)的藥物組合物，所述抗干擾基質(zhì)包括一種或多種粘著的交聯(lián)聚合物，其能夠與類阿片結(jié)合以致類阿片 基本不能從聚合物中立即釋放。進(jìn)一步優(yōu)選的方面使用水不溶性基質(zhì)材料，包括PH不敏感 的材料，諸如乙基纖維素、醋酸纖維素、醋酸乙烯/氯乙烯共聚物、丙烯酸酯/甲基丙烯酸 酯共聚物、聚氧化乙烯、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甘油三酯、氫化 植物油、甘油三酯聚烷氧基烷基酯、脂肪、蠟和水不溶性的部分降解的蛋白質(zhì)。表面包衣材 料包括疏水聚合物，諸如藥學(xué)上可接受的丙烯酸聚合物，諸如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、 甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、氨基烷基甲基丙烯 酸酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲 酯)、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯酰胺和縮水甘油基甲 基丙烯酸酯共聚物。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，丙烯酸聚合物由一種或多種甲基丙烯酸銨 酯共聚物組成。甲基丙烯酸銨酯共聚物為本領(lǐng)域所公知，且在NF XVII中描述為具有低含 量的季銨基團(tuán)的丙烯酸和甲基丙烯酸的完全聚合的共聚物。美國專利申請(qǐng)公布號(hào)2005/0281748公開了將類阿片結(jié)合于脂質(zhì)或脂肪酸以產(chǎn)生 抗濫用藥物。本發(fā)明的目的是提供一種藥物組合物，其顯著降低藥物的不適當(dāng)?shù)氖┯没蚴褂玫?可能性，但當(dāng)如所示地施用時(shí)，能夠遞送治療有效的劑量。特別地，本發(fā)明迎合對(duì)一種藥品 的需求，所述藥品與常規(guī)制劑對(duì)比，降低了伴隨不適當(dāng)?shù)氖┯枚霈F(xiàn)的“興奮”效應(yīng)的出現(xiàn) 的強(qiáng)度、程度、頻率和速率。發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種抗濫用口服藥物組合物，其包括包括第一聚合物的阻擋層；和 包括第二聚合物基本上覆蓋阻擋層的擴(kuò)散層，其中擴(kuò)散層結(jié)合于阻擋層，并包括非常均勻 地分布在第二聚合物中并在胃腸(GI)道中從擴(kuò)散層擴(kuò)散的藥物。所述藥物組合物可任選 地包括擴(kuò)展層，其包括可擴(kuò)展聚合物，并且其中擴(kuò)展層由阻擋層基本覆蓋。本發(fā)明還涉及一種口服藥物組合物，其包括藥學(xué)上有效量的藥物，其中藥物組合 物被配制，以致當(dāng)藥物組合物以物理上被破壞的形式施用于受治療者時(shí)，一段時(shí)間內(nèi)藥物 從組合物釋放的速率基本等于或低于當(dāng)藥物組合物以完整形式施用時(shí)的藥物釋放速率，所 述一段時(shí)間選自由2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)和16小時(shí)組成的組。本發(fā)明還涉及一種口服藥物組合物，其包括藥學(xué)上有效量的藥物，其中藥物組合 物被配制，以致當(dāng)藥物組合物以物理上被破壞的形式施用于受治療者時(shí)，一段時(shí)間內(nèi)藥物 從組合物釋放的量，相比于當(dāng)藥物組合物以完整形式施用時(shí)的藥物釋放的量基本相同或更 低，優(yōu)選低于20 %、更優(yōu)選低于30 %，且最優(yōu)選低于40 %，所述一段時(shí)間選自由2小時(shí)、4小 時(shí)、8小時(shí)和16小時(shí)組成的組。在本申請(qǐng)的上下文中，短語“基本相同”指在(+/_)30%內(nèi)、 優(yōu)選在(+/_)20%內(nèi)，且更優(yōu)選在(+/-)10%內(nèi)。本發(fā)明還涉及一種口服藥物組合物，其包括藥學(xué)上有效量的藥物，其中藥物組合 物被配制，以致當(dāng)藥物組合物接觸酒或與酒一起服用時(shí)，一段時(shí)間內(nèi)藥物從組合物釋放的 速率，相比于當(dāng)藥物組合物不與酒一起施用時(shí)的藥物釋放的速率基本相同或更低，優(yōu)選低 于40%、更優(yōu)選低于30%，且最優(yōu)選低于20%，所述一段時(shí)間選自由2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí) 和16小時(shí)組成的組。 本發(fā)明還涉及一種口服藥物組合物，其包括藥學(xué)上有效量的藥物，其中藥物組合物被配制，以致當(dāng)藥物組合物以完整形式施用時(shí)，8小時(shí)后，至少50%的量的藥物被釋放， 且當(dāng)藥物組合物以物理上被破壞的形式施用時(shí)，1小時(shí)后，不超過40%，優(yōu)選不超過30%的 量的藥物被釋放。本發(fā)明還涉及一種口服藥物組合物，其包括藥學(xué)上有效量的藥物，其中藥物組合 物被配制，以致當(dāng)藥物組合物以完整形式施用時(shí)，1小時(shí)后，至少90%的量的藥物被釋放， 且當(dāng)藥物組合物以物理上被破壞的形式施用時(shí)，1小時(shí)后，不超過75%的量的藥物被釋放。本發(fā)明還涉及一種制備抗濫用口服藥物組合物的方法，其包括形成阻擋層，其中 阻擋層包括第一聚合物；并將擴(kuò)散層應(yīng)用于阻擋層上以基本覆蓋阻擋層，其中擴(kuò)散層包括 第二聚合物和均勻分布在第二聚合物中的藥物；且將擴(kuò)散層優(yōu)選地通過物理結(jié)合而結(jié)合于 阻擋層。本發(fā)明還涉及一種制備抗濫用口服藥物組合物的方法，其包括形成擴(kuò)展層，其包 括可擴(kuò)展聚合物；并將阻擋層應(yīng)用于擴(kuò)展層上以基本覆蓋擴(kuò)展層，其中阻擋層包括第一聚 合物；并將擴(kuò)散層應(yīng)用于阻擋層上以基本覆蓋阻擋層，其中擴(kuò)散層包括第二聚合物和均勻 分布在第二聚合物中的藥物；且將擴(kuò)散層優(yōu)選地通過物理結(jié)合而結(jié)合于阻擋層。在一些實(shí) 施方案中，阻擋層可通過噴霧或干包衣法而應(yīng)用于擴(kuò)展層上。本發(fā)明還涉及一種治療疾患的方法，其包括向需要其的患者施用本發(fā)明的藥物組 合物。本發(fā)明還涉及一種口服藥物組合物，其包括藥學(xué)上有效量的藥物，其中藥物組合 物被配制，以致當(dāng)藥物組合物以物理上被破壞的形式施用于受治療者時(shí)，興奮的強(qiáng)度基本 等于或低于施用不含有防濫用的方法的物理上被破壞的生物等效的組合物后實(shí)現(xiàn)的興奮 的強(qiáng)度。附圖簡(jiǎn)述

圖1是對(duì)比適當(dāng)?shù)?完整)服食根據(jù)實(shí)施例31制備的片劑和服食磨碎形式的相 同片劑制劑的百分比釋放速率與時(shí)間的圖。圖2是對(duì)比奧施康定的磨碎的片劑和實(shí)施例31的制劑的磨碎的片劑的百分比 釋放速率與時(shí)間的圖。圖3是利用微軟Excel軟件程序制得的顯示本發(fā)明的特征的體內(nèi)模擬圖。如磨 碎片劑并隨后鼻吸磨碎的粉末后所顯示的，目前市售的速釋或延遲釋放的片劑將展示出 Cmax-1。相同的片劑當(dāng)完整攝取時(shí)，將顯示為Cmax-2，因?yàn)槲盏乃俾蕦⒁驗(yàn)槲改c道中的生 理學(xué)因素而延遲。本發(fā)明的生物等效片劑制劑將顯示與Cmax-2曲線相同的特征。然而，本 發(fā)明的片劑當(dāng)磨碎并鼻吸時(shí)，將顯示為較低的Cmax-3。圖4是對(duì)比適當(dāng)?shù)?完整)服食根據(jù)實(shí)施例31制備的片劑和服食“切開形式”的 相同片劑制劑的的百分比釋放速率與時(shí)間的圖。優(yōu)選實(shí)施方案的描述本發(fā)明的抗濫用藥物組合物背后的概念是向患者提供必要量的藥物以實(shí)現(xiàn)藥學(xué) 效應(yīng)(諸如疼痛緩解)，而降低潛在的濫用者改造組合物從而經(jīng)受“亢奮”，或誘導(dǎo)快速死亡 的能力。通常被濫用的，并因此適合于本發(fā)明的藥物特別包括止痛藥物(諸如類阿片)、抗 焦慮發(fā)作藥物、安眠藥和興奮藥。本發(fā)明的防濫用組合物在當(dāng)含有該組合物的劑型的物理完整性被破壞，且產(chǎn)生的制劑隨后被鼻吸、注射或吞咽時(shí)，可延遲或至少不顯著增加藥物從劑型的釋放。組合物當(dāng) 其以完整形式之外的形式存在時(shí)，為“物理上被破壞的”。這可通過多種方法實(shí)現(xiàn)，諸如通 過咀嚼、剁碎、磨碎、壓碎或置于溶劑中，所述溶劑諸如含有醇(例如乙醇)的那些溶劑和/ 或水。因此，本發(fā)明的組合物向不適當(dāng)?shù)氖┯玫某Ｒ姺椒ㄌ峁┝朔恋K，因?yàn)樗幬飳⒉粫?huì)從制 劑中立即并迅速地釋放，并且因?yàn)榕c完整的制劑對(duì)比，藥物釋放的實(shí)際量可能被降低，其中 所述不適當(dāng)?shù)氖┯冒ㄈ芙庥谌軇┑乃幬锏撵o脈內(nèi)注射，和壓碎的制劑的鼻施用或口服施 用。當(dāng)按所指示的施用時(shí)，藥物在胃腸(GI)道內(nèi)，優(yōu)選地通過溶解和/或擴(kuò)散機(jī)制從組合 物中更加逐步地釋放。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明的抗濫用藥物組合物包括包括第一聚合物的阻擋層； 和包括第二聚合物基本上覆蓋阻擋層的擴(kuò)散層，其中擴(kuò)散層結(jié)合于阻擋層，并包括非常均 勻地分布在第二聚合物中并在胃腸道中從擴(kuò)散層擴(kuò)散的藥物。所述藥物組合物可任選地包 括擴(kuò)展層，其包括可擴(kuò)展聚合物。在其中藥物組合物包括擴(kuò)展層的實(shí)施方案中，阻擋層基本 覆蓋擴(kuò)展層。本發(fā)明的防濫用組合物可包括設(shè)計(jì)用于口服施用的任一延遲釋放制劑以及速釋 制劑或兩者，所述延遲釋放制劑具有藥物在約6至約24小時(shí)的時(shí)間內(nèi)的典型的體內(nèi)或體外 的緩慢釋放，優(yōu)選至少80%的藥物在約12至約24小時(shí)釋放，所述速釋制劑具有優(yōu)選地至少 80%，更優(yōu)選至少90%，且最優(yōu)選至少95%的藥物在1小時(shí)內(nèi)釋放。抗濫用口服藥物組合物可以是任何藥物劑型，包括但不限于片劑、膠囊、微片、粒 劑、丸劑、棒糖、錠劑和包衣膠囊。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，抗濫用口服藥物組合物是片劑劑 型。在其中抗濫用口服藥物組合物包括任選的擴(kuò)展層的實(shí)施方案中，擴(kuò)展層是藥物組 合物的三層中的最內(nèi)層。擴(kuò)展層優(yōu)選地是惰性層，其不含有任何藥物，且其包括可擴(kuò)展聚合 物。擴(kuò)展層優(yōu)選地具有約0. 5至15mm，更優(yōu)選約2至12mm，且最優(yōu)選約4至IOmm的厚度。 擴(kuò)展層的厚度優(yōu)選地是片劑厚度的約5%至95%，更優(yōu)選約40%至95%，且最優(yōu)選約50% 至 90%。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)任選的擴(kuò)展層的可擴(kuò)展聚合物暴露于液體，優(yōu)選包括水和/ 或醇(諸如乙醇)的液體時(shí)，可擴(kuò)展聚合物吸收液體，并優(yōu)選地膨脹和/或形成凝膠。優(yōu)選 親水聚合物，最優(yōu)選當(dāng)接觸液體和/或凝膠時(shí)膨脹的親水聚合物。在優(yōu)選的形式中，當(dāng)擴(kuò)展 層在防濫用組合物被物理破壞，并形成含有擴(kuò)展層的組合物碎片后，暴露于液體時(shí)，可擴(kuò)展 聚合物至少吸收一部分液體并形成凝膠。凝膠優(yōu)選地進(jìn)一步延遲藥物從擴(kuò)散層的釋放。此 夕卜，增加的黏度可使濫用者難于將制劑倒入注射器用于注射。擴(kuò)展層優(yōu)選地包括以劑型的 總重量的5%至90%的重量范圍存在的聚合物。在擴(kuò)展層中使用的典型劑包括但不限于甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基羥 乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素、藻酸、聚丙烯酸和黃芪膠，或這些物質(zhì)中的兩種或更 多種的組合。最優(yōu)選羥丙基甲基纖維素和聚丙烯酸，羥丙基甲基纖維素有時(shí)以商標(biāo)名 METHOCEL 出售，而聚丙烯酸有時(shí)以商標(biāo)名CARBOPOL 出售。擴(kuò)展層還可包括崩解劑，諸如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或淀粉乙醇酸鈉，以輔助保證 擴(kuò)展層快速分散于液體中。可存在于擴(kuò)展層中的額外成分包括但不限于填充劑、染料、潤滑 劑或水滲透促進(jìn)劑，諸如氯化鈉。高度可溶聚合物、崩解劑或其組合在制藥領(lǐng)域中被廣為知曉，且如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解，任何合適的高度可溶聚合物或崩解劑或等同物質(zhì)可與本 發(fā)明及其實(shí)施方案聯(lián)合使用。阻擋層在擴(kuò)散層的內(nèi)部。在一些其中藥物組合物包括擴(kuò)展層的實(shí)施方案中，擴(kuò)展層是三層中的最內(nèi)層，且阻擋層基本覆蓋擴(kuò)展層。擴(kuò)展層的基本覆蓋指超過80 %、更優(yōu)選超 過90 %、且最優(yōu)先超過95 %的擴(kuò)展層由阻擋層覆蓋。100 %的覆蓋是最合適的。阻擋層優(yōu)選具有約0. 1至2. 5mm,更優(yōu)選約0. 2至2. Omm,且最優(yōu)選約0. 5至1. 5mm 的厚度。阻擋層的厚度優(yōu)選是組合物的總厚度的約5%至50%，更優(yōu)選約8%至30%，且最 優(yōu)選約10%至25%。阻擋層具有許多功能。例如，阻擋層用作擴(kuò)散層和擴(kuò)展層之間的屏障，降低當(dāng)劑型 以完整形式存在時(shí)，可進(jìn)入擴(kuò)展層的液體的量。此外，阻擋層用于改善組合物的機(jī)械強(qiáng)度。阻擋層包括聚合物。典型的阻擋層聚合物包括但不限于聚丙烯酸酯及其共 聚物(諸如以商標(biāo)名EUDRAGIT NE 30D出售的那些)、EUDRAGIT FS30D、 EUDRAGIT RS 30D、來自 COLORCON 的 SURELEASE 、來自 FMC 的 AQUACOAT 、以及EUDRAGIT NE 30D 和AQUACOAT 的混合物、聚乙二醇、 聚氧化乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯以及類似聚合物。阻擋層的優(yōu) 選聚合物是聚丙烯酸酯和聚乙二醇，且特別是聚丙烯酸酯分散體。在其中藥物組合物包括 擴(kuò)展層的實(shí)施方案中，阻擋層還可含有粘合劑以輔助其粘結(jié)于擴(kuò)展層?？股锝到獾木酆?物、粘合劑或其組合的使用在制藥領(lǐng)域中被廣為知曉，且如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解，任何合 適的抗生物聚合物或粘附促進(jìn)劑可與本發(fā)明及其實(shí)施方案聯(lián)合使用。優(yōu)選地，當(dāng)含有本發(fā)明的防濫用藥物組合物的劑型以完整形式施用于受治療者 時(shí)，阻擋層聚合物基本上不在胃腸道、粘膜、血管或肺中溶解。此外，阻擋層以基本不溶的形 式穿過身體?！盎静蝗堋敝感∮?0%，更優(yōu)選小于20%，且最優(yōu)選小于10%的聚合物被溶 解。擴(kuò)散層基本覆蓋阻擋層。阻擋層的基本覆蓋指超過80 %，更優(yōu)選超過90 %，且最 優(yōu)選超過95 %的擴(kuò)展層由阻擋層覆蓋。100 %的覆蓋是最優(yōu)選的。擴(kuò)散層包括聚合物和藥物，優(yōu)選基本均勻地分布在聚合物中的藥物?！盎揪鶆虻?分布，，指超過80 %，更優(yōu)選超過90 %，且最優(yōu)選超過95 %的藥物是均勻分布的。擴(kuò)散層的 聚合物和藥物分散體被應(yīng)用并結(jié)合于阻擋層。擴(kuò)散層優(yōu)選地是一個(gè)薄層，其具有與該層的厚度相比的大的表面積。擴(kuò)散層優(yōu)選 具有約0. 1至1. Omm,更優(yōu)選約0. 15至0. 7mm,且最優(yōu)選約0. 2至0. 4mm的厚度。擴(kuò)散層的 厚度優(yōu)選地是片劑厚度的約1 %至30 %，更優(yōu)選約2 %至20 %，且最優(yōu)選約3 %至10 %。在 本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，與擴(kuò)散層的表面積相比，擴(kuò)散層是相對(duì)薄的。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，各層中的一個(gè)或多個(gè)可含有染料，當(dāng)與液體或唾液接 觸時(shí)，其將產(chǎn)生染色或顏色。這可輔助本發(fā)明的片劑的抗濫用特征。染料的實(shí)例包括但不 限于 FD&C Red#3、FD&C Red#28 和 FD&C BlueSl0摻入本發(fā)明的藥物組合物的藥物可以是任何藥物，或兩種或更多種藥物的任何組 合物。然而，通常，一種或多種藥物將是經(jīng)常被濫用的藥物，諸如中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥和抑 制藥。中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥的實(shí)例包括但不限于苯異丙胺，和諸如可卡因的劑。中樞神經(jīng) 抑制藥的實(shí)例包括但不限于類阿片類、巴比妥類、苯并二氮卓類和其他抗焦慮藥和安眠藥。兩種藥物的組合物的實(shí)例包括羥考酮和嗎啡。類阿片的實(shí)例包括但不限于以下阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、地素嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩 丙胺、二醋嗎啡、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌 酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美 沙酮、凱托米酮、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替唳、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托 酮、嗎啡、麥羅啡、罌粟堿、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、納布啡、去甲嗎 啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐 辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、proph印tazine、普魯米多、丙哌利定、丙氧吩、舒芬太 尼、替利定和曲馬多。任何類阿片或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯可用于防濫用組合物。優(yōu)選 的類阿片包括芬太尼、舒芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、阿芬太尼、氫嗎啡酮、羥考酮、嗎啡、 hydroxycodone、丙氧吩、噴他佐辛、美沙酮、替利定、布托啡諾、丁丙諾啡、左啡諾、可待因、 羥嗎啡酮、哌替啶和雙氫可待因酮。更優(yōu)選的類阿片包括羥考酮、氫可酮、可待因、嗎啡、羥 嗎啡酮和氫嗎啡酮，以及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。最特別優(yōu)選的類阿片是羥考酮和嗎啡， 及其藥學(xué)上可接受的鹽。巴比妥類的實(shí)例包括但不限于甲苯比妥(其有時(shí)以商標(biāo)名MEBARAL 出售) 和戊巴比妥鈉(其有時(shí)以商標(biāo)名NEMBUTAL 出售)。通常開巴比妥類的處方以治療焦 慮、緊張和睡眠障礙。苯并二氮卓類和苯并二氮卓衍生物的實(shí)例包括但不限于地西泮(有時(shí)以商標(biāo)名 VALIUM 出售)、阿普唑侖(有時(shí)以商標(biāo)名XANAX 出售)、三唑侖(HALCION )
和艾司唑侖(PROSOM )。通常開出苯并二氮卓類處方以治療焦慮、急性應(yīng)激反應(yīng)和驚 恐發(fā)作。另一 CNS抑制劑的實(shí)例是扎來普隆，其有時(shí)以商標(biāo)名SONATA 出售。雖然各種類型的CNS抑制劑以不同方式起作用，但它們可在患有諸如睡眠障礙和 焦慮的疾患的個(gè)體中產(chǎn)生有益的催眠或鎮(zhèn)靜作用。然而，如果人長期使用這些藥物，其身體 可產(chǎn)生耐受性，且可能需要更大的劑量以實(shí)現(xiàn)初始的效果。此外，連續(xù)的使用可導(dǎo)致身體依 賴性，并且當(dāng)減少或停止使用時(shí)，產(chǎn)生脫癮癥狀。巴比妥類和苯并二氮卓類兩者都具有濫用 的可能性，并應(yīng)該僅按照處方使用。如同類阿片，這些藥物的用藥過量可能是致命的。興奮藥增加心率、血壓和代謝，有時(shí)產(chǎn)生愉快和精神的感覺和提高的警覺狀態(tài)。通 常開安非他明類諸如哌甲酯(有時(shí)以商標(biāo)名RITALIN 出售)和右旋安非他明(有時(shí)以 商標(biāo)名ADDERALL 和DEXEDRINE 出售)的處方用于治療發(fā)作性睡病、注意力缺 乏/活動(dòng)過度病癥，以及不響應(yīng)其他治療的抑郁。它們還被用于肥胖癥的短期治療。個(gè)體 可變得對(duì)興奮藥可產(chǎn)生的幸福的感覺和增強(qiáng)的能量成癮。然而，短時(shí)間內(nèi)重復(fù)地服食高劑 量的興奮藥可產(chǎn)生敵對(duì)情緒或妄想癥。此外，服食高劑量的興奮藥可產(chǎn)生危險(xiǎn)地高體溫和 不規(guī)則的心跳。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案包括以下的藥物和量羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，其 以約5mg至約400mg的量存在；嗎啡或其藥學(xué)上可接受的鹽，其以約15mg至約800mg的量 存在；氫嗎啡酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，其以約Img至約64mg的量存在；氫可酮或其藥學(xué) 上可接受的鹽，其以約5mg至約400mg的量存在；以及羥嗎啡酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，其以約4mg至約80mg的量存在。除了一種或多種藥物之外，擴(kuò)散層含有一種或多種聚合物。可用于擴(kuò)散層的聚 合物的實(shí)例包括但不限于，乙基纖維素、季銨丙烯酸或甲基丙烯酸聚合物、丙烯酸或甲基 丙烯酸酯共聚物或其混合物，其還可用作持續(xù)釋放劑。常見的商標(biāo)名包括多種等級(jí)的 EUDRAGIT (都來自 R6hm)和SURELEASE (來自 COLORCON )。擴(kuò)散層
的優(yōu)選聚合物是丙烯酸或甲基丙烯酸聚合物，且特別是丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸甲酯分散體。分散體聚合物，特別是逐漸磨損的聚合物的使用在制藥領(lǐng)域中被廣為知曉，且如本領(lǐng)域 技術(shù)人員所理解，任何合適的逐漸磨損的聚合物可與本發(fā)明及其實(shí)施方案聯(lián)合使用。合適的蠟可代替擴(kuò)散層中的聚合物的一部分或全部。合適的蠟包括合成蠟和天然 蠟兩者，以及蠟樣物質(zhì)、脂肪和脂質(zhì)、烴類(例如石蠟、蜂蠟、巴西棕櫚蠟以及類似物質(zhì))，包 括這些物質(zhì)的組合物。這些物質(zhì)在胃腸道中溶解非常緩慢或完全不溶。蠟樣物質(zhì)的使用在 制藥領(lǐng)域中被廣為知曉，且如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解，任何合適的蠟樣物質(zhì)可與本發(fā)明及 其實(shí)施方案聯(lián)合使用。擴(kuò)散層還可任選地含有持續(xù)或延遲釋放和/或腸溶衣。這種材料的實(shí)例是鄰苯二 甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚鄰苯二甲酸醋酸乙烯、甲基丙烯酸丙 烯酸酯共聚物、琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素、紫膠、偏苯三甲酸醋酸纖維素及其混合物。 擴(kuò)散層還可含有水溶性聚合物，諸如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、 具有從1，700至20，000的分子量的聚乙二醇和聚乙烯醇及其單體，和其混合物。持續(xù)包衣、 延長包衣和腸溶衣的材料的使用在制藥領(lǐng)域中被廣為知曉，且如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解， 任何合適的持續(xù)包衣、延長包衣和腸溶衣的材料或類似的劑可與本發(fā)明及其實(shí)施方案聯(lián)合 使用。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，對(duì)于阻擋層以及擴(kuò)散層，丙烯酸包衣是以水分散體形式使 用的丙烯酸漆，其購自R0hm Pharma,商標(biāo)名為EUDRAGIT 。藥物在擴(kuò)散層的聚合物中的基本均勻地分布例如使得藥物以確定的所需速率在 胃腸道中釋放，以致其緩慢地釋放藥物。擴(kuò)散層可以是立即釋放層或延遲釋放層。擴(kuò)散層優(yōu) 選在多達(dá)24小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選地維持與常規(guī)的完整制劑相同的釋放特征，甚至當(dāng)該層破碎成較 小片時(shí)。藥物在擴(kuò)散層中的存在被認(rèn)為是導(dǎo)致在擴(kuò)散層的聚合物中形成孔。孔的存在使得 擴(kuò)散層逐漸磨損，以及藥物釋放。藥物的釋放速率可通過改變聚合物孔的大小來調(diào)節(jié)。例 如聚合物孔的大小的減少可減少藥物的釋放速率。使擴(kuò)散層伸展或暴露于溶劑也將減少聚 合物孔的尺寸，并減少藥物的釋放速率。擴(kuò)散層和阻擋層相互結(jié)合。各層可通過本領(lǐng)域中已知的任何方法結(jié)合。在一些實(shí) 施方案中，各層被化學(xué)地結(jié)合，或優(yōu)選地，它們被物理地結(jié)合。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，物理鍵 通過熱凝在各層之間形成。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，各層是以粉末形式存在，并通過使用 壓片機(jī)物理地結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，擴(kuò)展層和組阻擋層可制備成大片劑，并儲(chǔ)存一段時(shí) 間，優(yōu)選多達(dá)七天，只要阻擋層未被消除。優(yōu)選地，配制組合物以致當(dāng)藥物組合物被物理地破壞，且含有擴(kuò)散層和阻擋層的 藥物組合物的顆粒形成時(shí)，顆粒中擴(kuò)散層和阻擋層之間的鍵被基本上保留。在本發(fā)明的優(yōu) 選的實(shí)施方案中，以這種方式破壞藥物產(chǎn)物將導(dǎo)致擴(kuò)散層片和阻擋層片由于破壞活動(dòng)在顆 粒中緊密地結(jié)合在一起。因此，在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)以500目至8目的范圍生產(chǎn)顆粒時(shí)，擴(kuò)散層的相對(duì)表面積將僅在邊緣增加(例如不超過50%，優(yōu)選不超過25%，最優(yōu) 選不超過10% )。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物擴(kuò)散表面積的控制，甚至是被破壞 時(shí)，防止藥物從藥物組成中快速釋放。 擴(kuò)散層和阻擋層之間的鍵的形成在實(shí)現(xiàn)抗濫用中是重要的，因?yàn)楫?dāng)本發(fā)明的劑型 被物理破壞時(shí)，阻擋層保護(hù)擴(kuò)散層的內(nèi)側(cè)，防止藥物釋放的顯著增加。因此，藥物維持基本 以其設(shè)計(jì)的速率從擴(kuò)散層的外側(cè)逐漸釋放。層結(jié)合設(shè)計(jì)特征可通過在應(yīng)用阻擋層之后立即應(yīng)用擴(kuò)散層，然后將它們一同處理 來優(yōu)化。擴(kuò)散層聚合物能夠在其中裝載藥物，并因此在劑型改變后防止藥物傾出。阻擋層 和任選的擴(kuò)展層增強(qiáng)藥物組合物的抗濫用特征。其他的組分可加入到各個(gè)層中的任何一個(gè)或全部，條件是它們不干擾藥物，并向 藥品提供所需的益處。這種其他的組分的示例是以已知方式使用的增塑劑、抗粘劑、惰性 填充劑、親脂劑和色素。水可分散的薄膜物質(zhì)的粘著性可通過將抗粘劑簡(jiǎn)單地?fù)饺氚聛?克服?？拐硠┑膶?shí)例是金屬硬脂酸鹽、微晶纖維素、磷酸鈣、AEROSIL 200和滑石。本 領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解對(duì)這種其他組分的需要以及應(yīng)用其克服生產(chǎn)、貯藏期或釋放特征 的問題。根據(jù)本發(fā)明使用的增塑劑的實(shí)例包括三醋精、乙酰單酸甘油乙酯、橄欖油、乙?；?檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴ァ⒏视?、山梨醇、聚乙二醇和聚丙二醇?？蓳饺胩畛鋭?稀釋劑/粘合劑，諸如蔗糖、山梨醇、甘露醇、各種等級(jí)的乳糖、各 種等級(jí)的微晶纖維素、糊精、麥芽糊精、淀粉或變性淀粉、磷酸鈉、磷酸鈣、碳酸鈣、明膠、聚 乙烯吡咯烷酮和羧甲基纖維素鈉。可使用崩解劑，諸如纖維素衍生物，包括微晶纖維素、低取代的羥丙基纖維素、交 聯(lián)羧甲纖維素鈉、藻酸、不溶性聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基淀粉鈉?？蓳饺胫鲃┖蜐櫥瑒?，諸如硬脂酸、金屬硬脂酸鹽、滑石、蠟和具有高熔化溫度 的甘油酯、膠體二氧化硅、硬脂酰富馬酸鈉、聚乙二醇和硫酸烷基酯?？墒褂帽砻婊钚詣T如非離子表面活性劑(各種等級(jí)的聚山梨酯)；陰離 子表面活性劑，諸如多庫酯鈉和十二烷基硫酸鈉，以及陽離子表面活性劑，諸如苯扎氯 銨。兩性表面活性劑的實(shí)例是1，2_ 二酰基-L-磷脂酰膽堿。優(yōu)選的表面活性劑是 TWEEN 80. BRIJ 和 Nanoxy 1-100。其他合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑可包括做著色劑、調(diào)味劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、 潤濕劑、耐溶解劑和緩沖劑。—個(gè)或多個(gè)其他層可置于擴(kuò)展層之下，或在擴(kuò)展層和阻擋層之間，或在擴(kuò)散層的 上方或頂部。例如，在一些實(shí)施方案中，擴(kuò)展層沒有直接接觸阻擋層，因?yàn)橐粋€(gè)或多個(gè)層可 位于擴(kuò)展層和阻擋層之間。在其他的實(shí)施方案中，擴(kuò)展層可覆蓋位于擴(kuò)展層下的另一個(gè)層。 在一些實(shí)施方案中，包含一種或多種其他藥物的一個(gè)或多個(gè)其他的釋放層可位于擴(kuò)散層的 頂部。在一些實(shí)施方案中，其他的釋放層可以是延遲釋放層或速釋層。在一些實(shí)施方案中， 延遲釋放層和速釋層都可位于擴(kuò)散層的頂部。一種或多種其他藥物可以是任何藥物，包括 可能是組合物的擴(kuò)散層的一部分的藥物，諸如中樞神經(jīng)興奮藥和抑制劑，諸如類阿片、巴比 妥類、苯并二氮卓類和安非他明類。優(yōu)選地，在擴(kuò)散層的頂部的層是速釋層，且速釋層中的藥物包括但不限于撲熱息痛和非留體抗炎藥。由于以上描述的特征，本發(fā)明的藥物組合物的濫用可能性被降低。此外，在一些實(shí) 施方案中，所述特征可防止患者將劑型切成含有完整片劑的一部分劑量的小片。例如，嘗試 將SOmg片劑切成4個(gè)20mg片劑片的患者，用切開的20mg片劑片與未破壞的20mg片劑相 比，將不能實(shí)現(xiàn)所需的療效。就是這種情況，因?yàn)樵诒景l(fā)明的這一實(shí)施方案中，切開的20mg 片劑片將不能釋放在片劑片中的全部20mg量的藥物。優(yōu)選地，當(dāng)以完整的形式適當(dāng)?shù)厥┯脮r(shí)，藥物以所需的釋放速率從擴(kuò)散層釋放，且 藥物組合物的殘余物以惰性形式通過患者的身體，因?yàn)樽钃鯇臃乐菇M合物的剩余物在胃腸 道中被破壞。所需的釋放速率可以是通常獲自預(yù)期用途的釋放速率，諸如描述于與商業(yè)藥 品相關(guān)的處方信息。在其中組合物包括擴(kuò)展層的本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，物理破壞的藥品導(dǎo)致擴(kuò) 展層在含有擴(kuò)散層和阻擋層組分的顆粒之間分配，成為含有擴(kuò)散層和阻擋層組分的顆粒的 組分，或以上兩種情況。因此，在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，一旦暴露于體液或其他液體， 含有擴(kuò)散層和阻擋層組分的顆粒嵌入膨脹的擴(kuò)展層，以致藥物向體液或其他液體的靜擴(kuò)散 以基本比擴(kuò)散出未被破壞的藥品的速率低的速率出現(xiàn)。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，產(chǎn)生的藥物組合物將具有控制和在很大程度上維 持藥物從含有組合物的部分的藥物擴(kuò)散的速率的機(jī)制，以及一旦組合物被破壞，或全部或 部分地暴露于液體時(shí)，延遲藥物從含有組合物的部分的藥物擴(kuò)散，并保留藥物的基本比例 的機(jī)制這兩種機(jī)制。本發(fā)明的益處是，旨在濫用藥物的任何人將難于通過一些類型的破壞 活動(dòng)，進(jìn)而從藥品中快速提取藥物，并鼻吸、吞咽或注射。結(jié)果，與常規(guī)制劑對(duì)比，不適當(dāng)?shù)?施用本發(fā)明產(chǎn)生降低的興奮的強(qiáng)度和質(zhì)量，并且降低興奮出現(xiàn)的比率。因此，希望通過不適 當(dāng)?shù)厥褂帽窘M合物以達(dá)到“亢奮”或經(jīng)受興奮的濫用者不能實(shí)現(xiàn)所需的“亢奮”或興奮。此 夕卜，較少的緊張效應(yīng)，如果有，以非常低的比率實(shí)現(xiàn)。除非使用復(fù)雜的和耗時(shí)的提取方法，否 則通過應(yīng)用本發(fā)明，藥物的主要成分將被密封，并且不可從產(chǎn)生的破壞的藥品分離，因此減 少當(dāng)鼻吸、吞咽或注射時(shí)的總生物利用度。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)本組合物被破壞時(shí)，與完整未破壞的組合物對(duì)比，釋放基 本等于低于藥物的百分比。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在選自2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)和16小時(shí) 組成的組的一段時(shí)間內(nèi)，與完整未破壞的片劑對(duì)比，在相同量的時(shí)間內(nèi)，破壞的組合物釋放 不超過90 %，更優(yōu)選不超過75 %，且更優(yōu)選不超過60 %的藥物。通過常規(guī)制藥體內(nèi)和體外分析技術(shù)，諸如體內(nèi)血漿測(cè)量或體外藥物溶出度，可測(cè) 量以上描述的機(jī)制和益處。用這些技術(shù)，可監(jiān)控藥物組合物中存在的藥物隨時(shí)間的釋放，并 將其表達(dá)為最初存在于這種組合物的藥物的釋放百分比。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中， 當(dāng)使用本發(fā)明的藥物組合物被物理破壞，然后在體外溶出度試驗(yàn)中測(cè)試時(shí)，釋放的藥物的百分比將相當(dāng)?shù)汀Ｔ谟懻摰谋景l(fā)明的產(chǎn)品的釋放特征中，包含有效量的藥物的劑型具有由美國藥典 的USP漿法，用USP設(shè)備I，以100rpm(籃法)在pH 1. 6和7. 2的900mL水緩沖液中，在 37°C下測(cè)量的體外溶出速率。優(yōu)選地，體外釋放是在1小時(shí)后釋放約5%至約50% (按重量計(jì))的藥物，在4小 時(shí)后釋放約20%至約65% (按重量計(jì))的藥物，在8小時(shí)后釋放約35%至約85% (按重量計(jì))的藥物，且在16小時(shí)后釋放超過60% (按重量計(jì))的藥物；更優(yōu)選1小時(shí)后約5% 至約40%，4小時(shí)后約15%至約60%;8小時(shí)后約40%至約80%;且16小時(shí)后約50%至約 90% ；更優(yōu)選1小時(shí)后約10%至約35%，4小時(shí)后約15%至約55% ；8小時(shí)后約35%至約 75%;且16小時(shí)后約50%至約80%;最優(yōu)選1小時(shí)后約10%至約30%，4小時(shí)后約25%至 約60% ；8小時(shí)后約40%至約80% ；且16小時(shí)后約55%至約75%。通過通常用于在人類 患者或其他哺乳動(dòng)物中表征藥物動(dòng)力學(xué)的常規(guī)藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)，也可測(cè)量以上描述的 機(jī)制和益處。理解本發(fā)明的特征和益處的最相關(guān)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)是Cmax (藥物和/或活性代謝物的最大血漿濃度)和AUC (血漿濃度曲線下面積藥物和/或活性代謝物的血漿濃度對(duì) 時(shí)間的積分)。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)藥物組合物以物理上被破壞的形式施用 于受治療者時(shí)，在選自施用后2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)和48小時(shí)組成的組的 一段時(shí)間后實(shí)現(xiàn)的Cmax和/或AUC與當(dāng)以完整形式施用藥物組合物時(shí)實(shí)現(xiàn)的Cmax和/或 AUC相同，或比其低，優(yōu)選比其低約20-75 %。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及配制藥物組合物，以致當(dāng)藥物組合物以物理上被破壞 的形式施用于受治療者時(shí)，在選自施用后2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)和48小時(shí) 組成的組的一段時(shí)間后實(shí)現(xiàn)的破壞的藥品產(chǎn)生的Cmax和/或AUC,比未使用防濫用方法的 等量的物理破壞的生物等效組合物產(chǎn)生的Cmax和/或AUC低，優(yōu)選低約20-75%?！吧锏?效”藥物組合物指含有相同的藥物，并具有范圍在參照藥物組合物的AUC和Cmax的80%至 125%內(nèi)的AUC和Cmax的完整組合物。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及配制藥物組合物，以致當(dāng)藥物組合物以物理上被破壞 的形式施用于受治療者時(shí)，在選自施用后2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)和48小時(shí) 組成的組的一段時(shí)間后實(shí)現(xiàn)的破壞的藥品產(chǎn)生的Cmax/AUC比，將是不含有防濫用方法的 物理破壞的生物等效藥品產(chǎn)生的Cmax/AUC比，或比其低，優(yōu)選地低20-75%。本發(fā)明的另一優(yōu)選的實(shí)施方案是口服藥物組合物，其包括藥學(xué)上有效量的藥物， 其中配制藥物組合物，以致當(dāng)藥物組合物以完整形式施用時(shí)，至少50%，優(yōu)選至少60%的 量的藥物在8小時(shí)后釋放，且當(dāng)藥物組合物以物理上被破壞的形式施用時(shí)，不超過40%，優(yōu) 選不超過35%，更優(yōu)選不超過30%，且最優(yōu)選不超過25%的量的藥物在1小時(shí)后釋放。優(yōu) 選地，當(dāng)藥物組合物以物理上被破壞的形式施用時(shí)，不超過35%，更優(yōu)選不超過30%，且最 優(yōu)選不超過25%的量的藥物在15分鐘內(nèi)釋放。本發(fā)明的另一優(yōu)選的實(shí)施方案是口服藥物組合物，其包括藥學(xué)上有效量的藥物， 其中配制藥物組合物，以致當(dāng)藥物組合物以完整形式施用時(shí)，至少90%的量的藥物在1小 時(shí)后釋放，且當(dāng)藥物組合物以物理上被破壞的形式施用時(shí)，不超過75%，優(yōu)選不超過60% 的量的藥物在1小時(shí)后釋放。本發(fā)明還涉及口服藥物組合物，其包括藥學(xué)上有效量的藥物，其中配制藥物組合 物，以致當(dāng)藥物組合物以物理上被破壞的形式施用于受治療者時(shí)，興奮的強(qiáng)度基本等于或 低于施用未包含防濫用方法的物理上被破壞的生物等效組合物后實(shí)現(xiàn)的興奮的強(qiáng)度。興奮 是一種亢奮或極度高漲的感覺，其經(jīng)常在濫用者施用含有中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的藥物組合物 后經(jīng)歷。興奮的量或強(qiáng)度可以多種不同的方式測(cè)量。測(cè)量興奮的方法或技術(shù)有時(shí)與測(cè)量其 他疾患，諸如疼痛的方法或技術(shù)類似。例如，興奮的量或強(qiáng)度可以數(shù)字或線性標(biāo)度測(cè)量，且可對(duì)經(jīng)受興奮的人的興奮的量或強(qiáng)度定量或定級(jí)。例如，在一些實(shí)施方案中，可以O(shè)至10 的標(biāo)度測(cè)量興奮的量或強(qiáng)度，其中興奮的高量指定為數(shù)字10，而不興奮指定為數(shù)字0。相似 地，在一些實(shí)施方案中，以線性標(biāo)度測(cè)量興奮的量或強(qiáng)度，其中直線的一端代表不興奮，而 直線的另一端代表高量的興奮。在一些實(shí)施方案中，配制藥物組合物，以致當(dāng)藥物組合物以 物理上被破壞的形式施用于受治療者時(shí)，興奮的強(qiáng)度與施用不含有防濫用方法的物理上被 破壞的生物等效組合物后實(shí)現(xiàn)的興奮的強(qiáng)度基本相同，或比其低有效選地小于10%，更優(yōu)選小于30%，且更優(yōu)選小于50%。本發(fā)明的藥物組合物的釋放特征優(yōu)選地依賴于pH。此外，當(dāng)通過美國藥典的USP 籃法，用USP設(shè)備I，以100rpm(籃法)在900mL pH 1. 6和7. 2的水緩沖液中，并在37°C下 測(cè)量時(shí)，優(yōu)選在40°C，75%的相對(duì)濕度下儲(chǔ)存3個(gè)月后，制劑的釋放速率無顯著變化(優(yōu)選， 小于10%的變化)。本文引用的所有參考文獻(xiàn)通過引用其整體在此并入。使用以下的實(shí)施例以證實(shí)并說明本發(fā)明。實(shí)施例1甘露醇-90mg微晶纖維素_50mgCARBOPOL 71G128mg羥丙基甲基纖維素，2910型-128mg(METHOCEL K4M CR)硬脂酸鎂_4mg方法甘露醇、微晶纖維素、CARBOPOL 71G和METHOCEL K4MCR篩分通過 #20目，并在混合器中混合10分鐘。硬脂酸鎂篩分通過#40目，并加入到混合器，并混合5 分鐘以潤滑混合物。將最終的混合物壓制成400-mg片劑重，和8-15kp之間的硬度。實(shí)施例2甘露醇-22. 5mg微晶纖維素-12. 5mgCARBOPOL 7 lG-32mg羥丙基甲基纖維素，2910型_32mg(METHOCEL K4M CR)硬脂酸鎂-Img方法甘露醇、微晶纖維素、CARBOPOL 71G和METHOCEL K4MCR篩分通過 #20目，并在混合器中混合10分鐘。硬脂酸鎂篩分通過#40目，并加入到混合器，并混合5 分鐘以潤滑混合物。將最終的混合物壓制成100-mg片劑重，和4-9kp之間的硬度。實(shí)施例3甘露醇_135mg微晶纖維素_75mgCARBOPOL 71G-I92mg羥丙基甲基纖維素，2910型-192mg (METHOCEL K4M CR)硬脂酸鎂_6mg
方法甘露醇、微晶纖維素、CARBOPOL 71G和METHOCEL K4MCR篩分通過 #20目，并在混合器中混合10分鐘。硬脂酸鎂篩分通過#40目，并加入到混合器，并混合5 分鐘以潤滑混合物。將最終的混合物壓制成600-mg片劑重，和8-15kp之間的硬度。實(shí)施例4甘露醇_70mg微晶纖維素_50mgCARBOPOL 71G_128mg羥丙基甲基纖維素，2910型-128mg (METHOCEL K4M CR)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉_20mg (AC-DI-SOL )硬脂酸鎂_4mg方法甘露醇、CARBOPOL 71G、微晶纖維素、METHOCEL K4CR 和 AC-DI-SOL 篩分通過#20目，并在混合器中混合 ο分鐘。硬脂酸鎂篩分通過#40目， 并加入到混合器，并混合5分鐘以潤滑混合物。將最終的混合物壓制成400-mg片劑重，和 8-15kp之間的硬度。CARBOPOL 和METH0CEL (實(shí)施例4)的組合物是優(yōu)選的制劑，因?yàn)槠涮峁┫?對(duì)快速的膨脹可能性。加入超級(jí)崩解劑，例如AC-DI-SOL 輔助膨脹可能性。另外實(shí)施 例1至3所示的不同擴(kuò)展層片劑重量產(chǎn)生了擴(kuò)展層的相同的所需特征。實(shí)施例5甘露醇 _45mg微晶纖維素_25mgCARBOPOL 71G_64mg羥丙基甲基纖維素，2910型-64mg (METHOCEL K4M CR)硬脂酸鎂_2mg方法甘露醇、CARBOPOL 71G、微晶纖維素和METHOCEL K4CR篩分通過#20 目，并在混合器中混合10分鐘。硬脂酸鎂篩分通過#40目，并加入到混合器，并混合5分鐘 以潤滑混合物。將最終的混合物壓制成400-mg片劑重，和8-15kp之間的硬度。實(shí)施例6擴(kuò)展層片劑(實(shí)施例4) -370gEUDRAGIT NE 30D 分散體-300g硬脂酸鈣粉末_15g二甲硅油固體-0. 15g純凈水_85g方法將具有400mg單位重量的擴(kuò)展層片劑裝入常規(guī)包衣鍋，并使用常規(guī)包衣技 術(shù)將EUDRAGIT NE30D、二甲硅油乳劑30%、硬脂酸鈣和純凈水懸浮液噴霧到擴(kuò)展層 片劑上，產(chǎn)生阻擋層。通過首先將二甲硅油乳劑加入到純凈水，并混合制備懸浮液?；旌霞s 10分鐘后，加入硬脂酸鈣粉末并混合?；旌霞s15分鐘后，使用合適的均化器以中速將硬脂 酸鈣懸浮液均化10分鐘。在一個(gè)不同的容器中，加入所需量的EUDRAGIT NE 30D并 同時(shí)混合，加入硬脂酸鈣懸浮液。將最終的包衣懸浮液混合約20分鐘，然后噴霧到片劑上。 然后，包衣的阻擋層片劑在60°c下處理1-3個(gè)小時(shí)以穩(wěn)定薄膜。然后，處理的片劑用于擴(kuò)散層。在整個(gè)包衣過程中，維持30-35°C的產(chǎn)品溫度。噴霧速率的范圍在2-lOg/min之間。實(shí)施例7擴(kuò)展層片劑(實(shí)施例4) -370gEUDRAGIT NE 30D 分散體 _300g硬脂酸鈣_15g二甲硅油乳劑固體-0. 15g純凈水_85g方法包衣懸浮液的制備和阻擋層的包衣加工與先前的實(shí)施例相同。在這一實(shí)施例中，在阻擋層包衣結(jié)束后，立即應(yīng)用擴(kuò)散層包衣，然后在60°C下處理片劑1-3小時(shí)。在整 個(gè)包衣過程中，維持30-35°C的產(chǎn)品溫度。噴霧速率的范圍在2-lOg/min之間。實(shí)施例8擴(kuò)展層片劑(實(shí)施例5) -400g EUDRAGIT NE 30D 分散體 _150g硬脂酸鈣_5g二甲硅油乳劑固體-0. 05g純凈水_28g方法將具有200mg單位重量的擴(kuò)展層片劑裝入常規(guī)包衣鍋。與實(shí)施例6類似地 制備含有EUDRAGIT NE30D、硬脂酸鈣、二甲硅油乳劑30%懸浮液和純凈水的包衣懸 浮液，并使用常規(guī)包衣技術(shù)噴霧于擴(kuò)展層片劑上，產(chǎn)生阻擋層。阻擋層、擴(kuò)散層和處理過程 的應(yīng)用與實(shí)施例7類似。在整個(gè)包衣過程中，維持30-35°C的產(chǎn)品溫度。噴霧速率的范圍在 2-10g/min 之間。實(shí)施例9擴(kuò)展層片劑(實(shí)施例3) -600gEUDRAGIT NE 30D 分散體 _150gAerosil 200_5g方法將具有600mg單位重量的擴(kuò)展層片劑裝入常規(guī)包衣鍋，并使用常規(guī)包衣技 術(shù)將EUDRAGIT NE30D、Aerosil 200和純凈水懸浮液噴霧于擴(kuò)展層片劑上，產(chǎn)生阻擋 層。通過將Aerosil 200加入到所需量的EUDRAGIT NE30D，并混合制備包衣懸浮液。 將最終的包衣懸浮液混合約20分鐘，然后噴霧到片劑上。阻擋層、擴(kuò)散層和處理過程的應(yīng) 用與實(shí)施例7和8類似。在整個(gè)包衣過程中，維持30-35°C的產(chǎn)品溫度。噴霧速率的范圍在 2-10g/min 之間。實(shí)施例10擴(kuò)展層片劑(實(shí)施例2) -400gEUDRAGIT NE 30D 分散體 _150g滑石_15g純凈水_50g方法將具有IOOmg單位重量的擴(kuò)展層片劑裝入常規(guī)包衣鍋，并使用常規(guī)包衣技 術(shù)將EUDRAGIT NE30D、滑石和純凈水分散體噴霧到擴(kuò)展層片劑上，產(chǎn)生阻擋層。通過 將滑石與所需量的純凈水混合，并混合，制備阻擋層包衣懸浮液?；旌霞s15分鐘后，懸浮液以中速均化10分鐘。在不同的容器中，加入EUDRAGIT NE30D?；旌蠒r(shí)，加入滑石懸浮液，并 將產(chǎn)生的包衣懸浮液混合約20分鐘，以噴霧到片劑上。阻擋層、擴(kuò)散層和處理過程的應(yīng)用 與實(shí)施例7、8和9相似。阻擋層分離擴(kuò)散層和擴(kuò)展層，并還使得片劑耐壓碎、耐搗碎以及耐 應(yīng)用壓力的其他物理方法。實(shí)施例11擴(kuò)展層片劑(實(shí)施例4) -370gEUDRAGIT NE 30D 分散體 _200gEUDRAGIT RS 30D 分散體-IOOg滑石-25g純凈水_142g方法將具有400mg單位重量的擴(kuò)展層片劑裝入常規(guī)包衣鍋，并使用常規(guī)包衣技 術(shù)將EUDRAGIT NE30D、EUDRAGIT RS30D、滑石和純凈水懸浮液噴霧于擴(kuò)展層片 齊U，產(chǎn)生阻擋層。包衣懸浮液制備與先前的實(shí)施例非常相似。可以通過將EUDRAGIT RS30D聚合物摻入阻擋層包衣增加EUDRAGIT NE30D聚合物的水不可滲透特征。阻擋包衣片劑的強(qiáng)度和水不滲透性特征依賴于抗結(jié)劑，諸如滑石、AerOSil200、硬 脂酸鈣、硬脂酸鎂和單硬脂酸甘油酯。基于擴(kuò)展層片劑的起始重量計(jì)算的5-95重量％的干 物質(zhì)的阻擋包衣提供相對(duì)抗壓的和水不可滲透的片劑。阻擋包衣的優(yōu)選范圍在10-60重 量％之間。如果在阻擋包衣后立即應(yīng)用擴(kuò)散層，然后一起處理，則當(dāng)破碎、碾碎或壓碎時(shí)，阻 擋包衣和隨后的擴(kuò)散聚合物包衣是不可分離的。實(shí)施例12阻擋包衣片劑(實(shí)施例7) -475g鹽酸羥考酮_37gEUDRAGIT NE 30D 分散體 _175gTween 80_L5gAerosil 200-2. Og純凈水-IOOg方法完成阻擋包衣后，將擴(kuò)散層立即應(yīng)用于常規(guī)包衣鍋中。將鹽酸羥考酮、 Tween 80、Aerosil 200和EUDRAGIT NE30D懸浮液組成的藥物聚合物包衣噴霧 于阻擋包衣片劑上。通過首先將Tween 80加入到所需量的純凈水，并混合來制備懸浮 液?；旌铣掷m(xù)約10多分鐘?；旌蠒r(shí)，將Aerosil 200粉末加入到先前步驟的懸浮液，并混 合約1分鐘。在不同的容器中，加入所需量的EUDRAGITNE 30D，并同時(shí)混合，加入鹽酸羥考 酮粉末，并且混合持續(xù)約15多分鐘以獲得均勻的懸浮液。混合時(shí)，加入含有Tween-Aerosil 的懸浮液，并且將最終的懸浮液混合約20分鐘，然后噴霧到片劑上。然后，將擴(kuò)散層包衣的 片劑在60°C下處理1-3小時(shí)，以穩(wěn)定薄層。在整個(gè)包衣過程中，維持30-35°C的產(chǎn)品溫度。 噴霧速率的范圍在5-15g/min之間。實(shí)施例13阻擋包衣片劑(實(shí)施例7) -475g鹽酸羥考酮_37gEUDRAGIT NE 30D 分散體 _275g
硬脂酸鈣_6g二甲硅油乳劑固體-0. 06g
純凈水-34.4g方法完成阻擋包衣后，將擴(kuò)散層包衣立即應(yīng)用于常規(guī)包衣鍋中。通過首先將二甲 硅油乳劑加入到純凈水，并混合來制備懸浮液?；旌霞s10分鐘后，加入硬脂酸鈣粉末并混 合?；旌霞s15分鐘后，使用合適的均化器以中速將硬脂酸鈣懸浮液均化10分鐘。在不同 的容器中，加入所需量的EUDRAGITNE30D，并同時(shí)混合，加入鹽酸羥考酮粉末，并繼續(xù)混合約 15分鐘以獲得均勻的懸浮液。在這一均勻的懸浮液中，加入硬脂酸鈣懸浮液。將最終的包 衣懸浮液混合約20分鐘，然后噴霧到片劑上。然后，將分散層片劑在60°C下處理1-3小時(shí) 以穩(wěn)定薄膜。在整個(gè)包衣過程中，維持30-35°C的產(chǎn)品溫度。噴霧速率的范圍在5-15g/min 之間。實(shí)施例14阻擋包衣片劑(實(shí)施例11) -485g鹽酸羥考酮_74gEUDRAGIT NE 30D 分散體 _350gTween80-2g硬脂酸鈣-Ilg二甲硅油乳劑固體-0. Ilg純凈水_60g方法完成阻擋包衣后，將擴(kuò)散層包衣立即應(yīng)用于常規(guī)包衣鍋中。將由鹽酸羥考 酮、EUDRAGIT NE30D、硬脂酸鈣、二甲硅油乳劑分散體30%和純凈水懸浮液組成的擴(kuò) 散層噴霧到阻擋包衣片劑上。通過首先將二甲硅油乳劑加入到純凈水，并混合來制備懸浮 液。混合約10分鐘后，加入硬脂酸鈣粉末并混合?；旌霞s15分鐘后，使用合適的均化器以 中速將硬脂酸鈣懸浮液均化10分鐘。在不同的容器中，加入所需量的EUDRAGITNE 30D，并 同時(shí)混合，加入Tween 80，并繼續(xù)混合約10分鐘。此后，加入鹽酸羥考酮粉末，并混合。 混合約15分鐘后，加入硬脂酸鈣懸浮液。將最終的包衣懸浮液混合約20分鐘，然后噴霧到 片劑上。然后，將分散層片劑在60°c下處理1-3小時(shí)以穩(wěn)定薄膜。在整個(gè)包衣過程中，維持 30-35°C的產(chǎn)品溫度。噴霧速率的范圍在5-15g/min之間。實(shí)施例15 阻擋包衣片劑(實(shí)施例8) -450g鹽酸羥考酮-IOgEUDRAGIT NE 30D 分散體-IOOgAerosil 200_2g純凈水-IOOg方法完成阻擋包衣后，將擴(kuò)散層包衣立即應(yīng)用于常規(guī)包衣鍋中。將由鹽酸羥考 酮、EUDRAGIT NE30D、Aerosil 200和純凈水分散體組成的擴(kuò)散層噴霧到阻擋包衣 片劑上，然后將擴(kuò)散層包衣的片劑在60°C下處理1-3小時(shí)以穩(wěn)定薄膜。對(duì)于包衣懸浮液的 制備，參考實(shí)施例12。實(shí)施例16
阻擋包衣片劑(實(shí)施例7) -475g氫可酮酒石酸氫鹽-9. 25gEUDRAGIT NE 30D 分散體 _155g
AEROSIL 200 粉末-5gTWEEN80 -I.5g純凈水_185g方法完成阻擋包衣后，將擴(kuò)散層包衣立即應(yīng)用于常規(guī)包衣鍋中。通過首先將 TW EEN 80和AEROSIL 200粉末加入到純凈水，并將懸浮液混合約10分鐘來制備 擴(kuò)散層分散體。然后，將氫可酮酒石酸氫鹽粉末加入到懸浮液中。將懸浮液混合約15分鐘， 以實(shí)現(xiàn)藥物的均勻分布。在不同的容器中，加入所需量的EUDRAGITNE 30D?；旌蠒r(shí)，將活 性-Tween-Aerosil懸浮液加入到EUDRAGIT NE30D分散體，并混合不小于20分鐘，然后噴 霧到阻擋包衣片劑上。然后，將擴(kuò)散層包衣的片劑在60°C下處理1-3小時(shí)以穩(wěn)定薄膜。在 整個(gè)包衣過程中，維持30-35°C的產(chǎn)品溫度。噴霧速率的范圍在5-15g/min之間。實(shí)施例17阻擋包衣片劑(實(shí)施例7) -475g硫酸嗎啡-55. 6gEUDRAGIT NE 30D 分散體 _275gAerosil 200—5. Og純凈水-150g方法完成阻擋包衣后，將擴(kuò)散層包衣立即應(yīng)用于常規(guī)包衣鍋中。將由硫酸嗎 啡、EUDRAGIT NE30D、Aerosil 200和純凈水分散體組成的擴(kuò)散層噴霧到阻擋包 衣片劑上，然后將擴(kuò)散層包衣的片劑在60°C下處理1-3小時(shí)以穩(wěn)定薄膜。通過首先將 AEROSIL 200粉末加入到純凈水，并將懸浮液混合約10分鐘來制備擴(kuò)散層分散體。然 后，將硫酸嗎啡粉末加入到懸浮液?；旌希钡将@得均勻懸浮液。懸浮液以中速均化約10 分鐘。在不同的容器中，加入所需量的EUDRAGITNE 30D?；旌蠒r(shí)，將藥物-Aerosil懸浮液 加入到EUDRAGIT NE30D分散體，并混合不小于20分鐘，然后噴霧到阻擋包衣片劑上。實(shí)施例18阻擋包衣片劑(實(shí)施例7) -475g鹽酸氫嗎啡酮-14. 8gEUDRAGIT NE 30D 分散體 _250gAerosil 200-5. Og純凈水-IOOg方法完成阻擋包衣后，將擴(kuò)散層包衣立即應(yīng)用于常規(guī)包衣鍋中。將由鹽酸氫嗎 啡酮、EUDRAGIT NE30D、Aerosil 200和純凈水分散體組成的擴(kuò)散層噴霧到阻擋包 衣片劑上，然后將擴(kuò)散層包衣的片劑在60°C下處理1-3小時(shí)以穩(wěn)定薄膜。在整個(gè)包衣過程 中，維持30-35°C的產(chǎn)品溫度。噴霧速率的范圍在5-15g/min之間。對(duì)于懸浮液的制備，參 考先前的實(shí)施例。實(shí)施例19阻擋包衣片劑(實(shí)施例7) -475g
鹽酸羥嗎啡酮_37gEUDRAGIT NE 30D 分散體 _220gTween 80-2. 5gAerosil 200-5. Og純凈水-IOOg方法完成阻擋包衣后，將擴(kuò)散層立即應(yīng)用于常規(guī)包衣鍋中。將由鹽酸羥嗎啡酮、 EUDRAGIT NE30D、Tween 80、Aerosil 和純凈水分散體組成的擴(kuò)散層噴霧到阻擋 包衣片劑上。通過首先將TWEEN 80和AEROSIL 200粉末加入到純凈水，并將懸 浮液混合約10分鐘來制備擴(kuò)散層分散體。然后，將鹽酸羥嗎啡酮粉末加入到懸浮液。將懸 浮液混合約15分鐘以獲得藥物的均勻分布。在不同的容器中，加入所需量的EUDRAGITNE 30D?；旌蠒r(shí)，將活性-Tween-Aerosil懸浮液加入到EUDRAGIT NE30D分散體，并混合不小 于20分鐘，然后噴霧到阻擋包衣片劑上。然后，將擴(kuò)散層包衣的片劑在60°C下處理1-3小 時(shí)以穩(wěn)定薄膜。在整個(gè)包衣過程中，維持30-35°C的產(chǎn)品溫度。噴霧速率的范圍在5-15g/ min之間。實(shí)施例20阻擋包衣片劑(實(shí)施例8) -475g鹽酸右哌甲酯-IOgEUDRAGIT NE 30D 分散體-IOOgAerosil 200-lg純凈水-IOOg方法完成阻擋包衣后，將擴(kuò)散層立即應(yīng)用于常規(guī)包衣鍋中。將由鹽酸右哌甲酯、 EUDRAGIT NE30D、Aerosil 200和純凈水分散體組成的擴(kuò)散層噴霧到阻擋包衣片劑 上，然后將擴(kuò)散層包衣的片劑在60°C下處理1-3小時(shí)以穩(wěn)定薄膜。在整個(gè)包衣過程中，維持 30-35°C的產(chǎn)品溫度。噴霧速率的范圍在5-15g/min之間。實(shí)施例21阻擋包衣片劑(實(shí)施例10)_450g扎來普隆_20gEUDRAGIT NE 30D 分散體-IOOgAerosil 200-lgTween 80-5g純凈水-IOOg方法完成阻擋包衣后，將擴(kuò)散層立即應(yīng)用于常規(guī)包衣鍋中。將由扎來普隆、 EUDRAGIT NE30D、Aerosil 200、Tween 80和純凈水分散體組成的擴(kuò)散層噴霧到 阻擋包衣片劑上。通過首先將TWEEN 80和AEROSIL 200粉末加入到純凈水，并將 懸浮液混合約10分鐘來制備擴(kuò)散層分散體。然后，將扎來普隆粉末加入到懸浮液中。將懸 浮液混合約15分鐘并均化 ο分鐘，以實(shí)現(xiàn)藥物的均勻分布。在不同的容器中，加入所需量 的EUDRAGITNE30D?；旌蠒r(shí)，將活性-Tween-Aerosil懸浮液加入到EUDRAGITNE30D分散體， 并混合不 小于20分鐘，然后噴霧到阻擋包衣片劑上。然后，將擴(kuò)散層包衣的片劑在60°C下 處理1-3小時(shí)以穩(wěn)定薄膜。在整個(gè)包衣過程中，維持30-35°C的產(chǎn)品溫度。噴霧速率的范圍在 5-15g/min 之間。實(shí)施例22阻擋包衣片劑(實(shí)施例9) -695g鹽酸普萘洛爾_80gEUDRAGIT NE 30D 分散體 _150gAerosil 200-5gTWEEN 溶液-Ig純凈水-IOOg方法完成阻擋包衣后，將擴(kuò)散層立即應(yīng)用于常規(guī)包衣鍋中。將由鹽酸普萘洛爾、Aerosil 200、TWEEN 80, EUDRAGIT NE30D和純凈水分散體組成的擴(kuò)散層噴霧 到阻擋包衣片劑上，然后將擴(kuò)散層包衣的片劑在60°C下處理1-3小時(shí)以穩(wěn)定薄膜。在整個(gè) 包衣過程中，維持30-35°C的產(chǎn)品溫度。噴霧速率的范圍在5-15g/min之間。實(shí)施例23 阻擋包衣片劑(實(shí)施例6) -475g鹽酸曲馬多-92. 6gEUDRAGIT NE 30D 分散體 _290gTween 80-0. 5gAEROSIL 200-5g純凈水-250g方法完成阻擋包衣后，將擴(kuò)散層立即應(yīng)用于常規(guī)包衣鍋中。將由鹽酸曲馬多、 EUDRAGIT NE30D、Tween 80、AEROSIL 200和純凈水分散體組成的擴(kuò)散層噴霧 到阻擋包衣片劑上，然后將擴(kuò)散層包衣的片劑在60°C下處理1-3小時(shí)以穩(wěn)定薄膜。在整個(gè) 包衣過程中，維持30-35°C的產(chǎn)品溫度。噴霧速率的范圍在5-15g/min之間。實(shí)施例24 (多藥物產(chǎn)物，常規(guī)速釋)阻擋包衣片劑(實(shí)施例8) -450g羥考酮擴(kuò)散包衣鹽酸羥考酮-IOgEUDRAGIT NE 30D 分散體-IOOgAerosil 200-Ig純凈水-IOOg亞包衣、乙酰氨基苯甲酮(Acetaminophenone)包衣和密封包衣5 % HPMC 溶液亞包衣-IOOg乙酰氨基苯甲酮粉末_2000g10 % HPMC 溶液-IOOOg純凈水-IOOOg5 % HPMC 密封包衣-IOOg方法完成阻擋包衣后，將鹽酸羥考酮擴(kuò)散層立即應(yīng)用于常規(guī)包衣鍋中。將由鹽酸 羥考酮、EUDRAGIT NE30D、Aerosil 200和純凈水懸浮液組成的擴(kuò)散層噴霧到阻擋 包衣片劑上。然后將擴(kuò)散層包衣的片劑在60°C下處理1-3小時(shí)以穩(wěn)定薄膜。一旦處理過程完成，應(yīng)用5% HPMC亞包衣，隨后應(yīng)用乙酰氨基苯甲酮包衣。將乙酰氨基苯甲酮HPMC懸浮液以5-25g/min噴霧到片劑上。通過首先將10% METHOCEL溶液與所需量的純凈水混合， 然后將活性藥物懸浮，同時(shí)混合，制備乙酰氨基苯甲酮懸浮液。將懸浮液混合約15分鐘，然 后均化10分鐘，然后噴霧到片劑上?？蛇x地，使用粉末加料器將活性藥物粉末撒到包衣鍋 中，并使用噴嘴噴霧10% HPMC溶液。保持約30-35°C的產(chǎn)品溫度。一旦應(yīng)用所有的懸浮液 后，應(yīng)用HPMC密封包衣。在38-40°C之間的產(chǎn)品溫度下，將片劑干燥5分鐘，然后從包衣鍋 取出。實(shí)施例25阻擋包衣片劑_475g擴(kuò)散層包衣鹽酸羥考酮_37gEUDRAGIT NE 30D 分散體 _275gTween 80-2. 5g硬脂酸鈣_6g二甲硅油固體-0. 06g純凈水-34.4g持續(xù)釋放層包衣EUDRAGIT NE 30D 分散體 _30gHPMC 10%溶液 _30gAerosil 200-2. 5g純凈水_66g完成阻擋包衣后，將擴(kuò)散層立即應(yīng)用于常規(guī)包衣鍋中。將由鹽酸羥考酮、 EUDRAGIT NE30D、Tween 80、硬脂酸鈣、二甲硅油乳劑30 %分散體和純凈水 懸浮液組成的擴(kuò)散層噴霧到阻擋包衣片劑上，隨后噴霧持續(xù)釋放包衣懸浮液。通過將 EUDRAGIT NE 30D、10% HPMC溶液、Aerosil 200和純凈水混合(約15分鐘)制備 持續(xù)釋放包衣懸浮液。完成包衣后，然后包衣的片劑在60°C下處理1-3小時(shí)以穩(wěn)定薄膜。 在整個(gè)包衣過程中，維持30-35°C的產(chǎn)品溫度。噴霧速率的范圍在5-15g/min之間。實(shí)施例26擴(kuò)散層片劑(實(shí)施例13) -600g歐巴代(Opadry)85F18422白色粉末 _50g純凈水-250g完成擴(kuò)散包衣后，將顏色包衣立即應(yīng)用于常規(guī)包衣鍋。通過將歐巴代粉末懸浮于 純凈水制備顏色包衣懸浮液。將約300g顏色懸浮液以5-15g/min的噴霧速率噴霧到擴(kuò)散 層包衣片劑。在整個(gè)過程中，維持36-38°C的產(chǎn)品溫度。實(shí)施例27阻擋包衣片劑(實(shí)施例8) -450g鹽酸羥考酮-IOg硫酸嗎啡_20gEUDRAGIT NE 30D 分散體 _125g
Tween 80-1. OgAerosil 200-2. Og純凈水-IOOg方法完成阻擋包衣后，將擴(kuò)散層立即應(yīng)用于常規(guī)包衣鍋中。將由鹽酸羥考酮、硫 酸嗎啡、Tween 80、Aerosil 200和EUDRAGIT NE30D懸浮液組成的藥物聚合物包 衣噴霧到阻擋包衣片劑上。在整個(gè)包衣過程中，維持30-35°C的產(chǎn)品溫度。噴霧速率的范圍 在 5-15g/min 之間。實(shí)施例28阻擋包衣片劑(實(shí)施例7) -475g鹽酸羥考酮-9. 3g硫酸嗎啡-18. 5gEUDRAGIT NE 30D 分散體-275gTween 80-2. OgAerosil 200-2. 5g純凈水-IOOg方法完成阻擋包衣后，將擴(kuò)散層包衣立即應(yīng)用于常規(guī)包衣鍋中。將由鹽酸羥考 酮、硫酸嗎啡、Tween 80、Aerosil 200和EUDRAGIT NE30D懸浮液組成的藥物聚 合物包衣噴霧到阻擋包衣片劑上。在整個(gè)包衣過程中，維持30-35°C的產(chǎn)品溫度。噴霧速率 的范圍在5-15g/min之間。實(shí)施例29-抗濫用膠囊制劑擴(kuò)展層甘露醇-52. 5mg微晶纖維素-37. 5mgCARB0P0L 7IG-96mg羥丙基甲基纖維素，2910型-96mg(METHOCEL K4M CR)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉-15mg
(AC-DI-SOL )硬脂酸鎂-3mgHPMC 尺寸 #2 膠囊-60mg阻擋層EUDRAGIT NE 30D 固體- 97. 3mg硬脂酸鈣-16. 2mg二甲硅油乳劑-0. 2mg純凈水-----擴(kuò)散層鹽酸羥考酮-40mgEUDRAGIT NE 30D 固體-63.5mg
Aerosil 200-2. 5mgTween 80 80-1. 5mg純凈水-------持續(xù)釋放包衣EUDRAGIT NE 30D 固體-15mgAerosil 200-2. 5mgHPMC E6 固體-5mg純凈水-------顏餼包衣歐巴代85F18422 粉末-30mg純凈水--------方法甘露醇、微晶纖維素、CARBOPOL 7IG和METHOCEL K4MCR通過#20目篩選，并在混合器中混合10分鐘。硬脂酸鎂通過#40目篩選，并加入到混合器中，并混合5分鐘以潤滑混合物。最終的混合物以300-mg重量包封于HPMC尺寸#2膠囊中。擴(kuò)展層膠囊裝入常規(guī)包衣鍋，并將EUDRAGIT NE30D、硬脂酸鈣、二甲硅油乳劑和純凈水懸浮液噴霧到膠囊上，產(chǎn)生阻擋層。完成阻擋包衣后，將擴(kuò)散層立即應(yīng)用于常規(guī)包衣鍋，隨后應(yīng)用持續(xù)釋放包衣。然后，持續(xù)釋放包衣膠囊在60°C下處理1-3小時(shí)以穩(wěn)定薄膜。處理過程后，應(yīng)用顏色包衣。在整個(gè)包衣過程中，維持30-35°C的產(chǎn)品溫度。噴霧速率的范圍在5-15g/ min之間。 實(shí)施例30-抗濫用丸劑制劑擴(kuò)展層甘露醇-35mg微晶纖維素-25mgCARBOPOL 7IG-64mg羥丙基甲基纖維素，2910型- 64mg(METHOCEL K4M CR)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉-IOmg
(AC-DI-SOL )METHOCEL E6 固體-20mg純凈水--------阻擋層EUDRAGIT NE 30D 固體-97mgEUDRAGIT RS 30D 固體-32mg滑石粉末-50mg純凈水--------擴(kuò)散層鹽酸羥考酮-40mgEUDRAGIT NE 30D 固體-89mg
Aerosil 200-2mg純凈水--------片劑配方Avicel PH 102-IOOmgAvicel PH 200-IOOmg硬脂酸鎂-8mg顏餼包衣歐巴代85F18422 粉末- 30mg純凈水--------—種或多種活性成分可置于一個(gè)或多個(gè)單個(gè)丸劑。在一些實(shí)施方案中，兩種或更多種不同類型的丸劑可一起使用，其中每種類型的丸劑含有不同的活性成分。方法甘露醇、微晶纖維素、CARBOPOL 7IG和METHOCEL K4MCR通過#20目 篩選，并載入裝有頂部噴霧包衣噴嘴的流化床干燥器/包衣器。10% METHOCEL溶液作為粘 合劑溶液噴霧以將粉末成粒。完成所需的制粒后，顆粒干燥至約2%的濕度水平。干燥的 顆粒從流化床機(jī)器取出，并使用合適的銑床，諸如Stokes搖擺式制粒機(jī)制成特定尺寸。然 后，將具有一定尺寸的干燥顆粒載入相同的流化床干燥器/包衣器，并將EUDRAGIT NE30D、EUDRAGIT RS 30D、滑石和純凈水分散體噴霧到丸劑/顆粒，產(chǎn)生阻擋層。完 成阻擋包衣后，立即應(yīng)用擴(kuò)散層。由鹽酸羥考酮、EUDRAGIT NE30D、Aerosil 200和 純凈水懸浮液組成的擴(kuò)散層噴霧到阻擋包衣膠囊上，然后將擴(kuò)散層包衣的丸劑在60°C下處 理1-3個(gè)小時(shí)以穩(wěn)定薄膜。在整個(gè)包衣過程中，維持30-35°C的產(chǎn)品溫度。噴霧速率的范 圍在5-15g/min之間。然后，使用合適的混合器將處理的丸劑與Avicel PH 102和Avicel PH 200混合約10分鐘。將硬脂酸鎂加入到混合器，并混合5分鐘。最終的混合物壓制成 766mg片劑重量和8-16kp的硬度。然后，將壓制的片劑載入常規(guī)包衣鍋，用于顏色包衣。實(shí)施例31擴(kuò)展層甘露醇-70mg微晶纖維素-50mgCARBOPOL 7IG-128mg羥丙基甲基纖維素，2910型- 128mg(METHOCEL K4M CR)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉-20mg
(AC-DI-SOL )硬脂酸鎂-4mg阻擋層EUDRAGIT NE30D 固體- 97. 3mg硬脂酸鈣-16. 2mg二甲硅油乳劑-0. 2mg純凈水----------
擴(kuò)散層鹽酸羥考酮-40mgEUDRAGIT NE 30D 固體- 89. 2mgAerosil 200-2mgTween 80-2mg純凈水--------顏餼包衣歐巴代85F18422 粉末-30mg純凈水---------當(dāng)適當(dāng)?shù)?完整)服食與以相同片劑制劑的磨碎形式服食相比時(shí)，通過對(duì)比根據(jù)實(shí)施例31制備的片劑的釋放速率，測(cè)試關(guān)于羥考酮的這一制劑。結(jié)果報(bào)道于圖1，且顯示當(dāng) 片劑被適當(dāng)?shù)胤硶r(shí)，大多數(shù)藥物釋放到患者中。包括實(shí)施例31的藥物組合物的片劑使用鋒利的設(shè)備，諸如刀和剪刀，切成2和8 片。擴(kuò)展層粉末被完全除去。圖4顯示這種速率的對(duì)比。這證實(shí)當(dāng)本發(fā)明的片劑被物理破 壞時(shí)，擴(kuò)散層和阻擋層之間的物理鍵被基本保留。擴(kuò)散層的相對(duì)表面積僅在邊緣上增加，防 止藥物釋放的顯著增加。因此，在一些實(shí)施方案中，甚至當(dāng)含有本發(fā)明的藥物組合物的劑型 被物理破壞時(shí)，與完整的劑型對(duì)比，藥物基本上保持相同的釋放特征。
權(quán)利要求
一種口服藥物組合物，其包括包括第一聚合物的阻擋層；和包括第二聚合物基本上覆蓋所述阻擋層的擴(kuò)散層，其中所述擴(kuò)散層結(jié)合于所述阻擋層，并包括非常均勻地分布在所述第二聚合物中并在胃腸(GI)道中從所述擴(kuò)散層擴(kuò)散的藥物。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物進(jìn)一步包括擴(kuò)展層，所述擴(kuò) 展層包括可擴(kuò)展聚合物，并且其中所述阻擋層基本覆蓋所述擴(kuò)展層。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述擴(kuò)展層包括以所述劑型的總重量的5% 至90%的重量范圍存在的聚合物。
4.如權(quán)利要求2或3所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制，以致當(dāng)所述藥物 組合物被物理破壞，并且含有所述擴(kuò)展層的所述藥物組合物的顆粒形成并暴露于液體時(shí)， 所述可擴(kuò)展層的可擴(kuò)展聚合物至少吸收一部分所述液體。
5.如權(quán)利要求1-4中的任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述擴(kuò)散層被物理結(jié)合于所 述阻擋層。
6.如權(quán)利要求1-5中的任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制，以 致當(dāng)所述藥物組合物以完整形式施用時(shí)，所述阻擋層的第一聚合物在胃腸道中基本不溶。
7.如權(quán)利要求1-6中的任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述擴(kuò)散層的第二聚合物提 供在約6至約24小時(shí)的時(shí)間內(nèi)定時(shí)釋放藥物。
8.如權(quán)利要求1-7中的任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制，以 致當(dāng)所述藥物組合物被物理破壞，并且形成含有所述擴(kuò)散層和所述阻擋層的所述藥物組合 物的顆粒時(shí)，所述顆粒中的所述擴(kuò)散層和阻擋層之間的鍵被基本上保留。
9.如權(quán)利要求1-8中的任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制，以 致當(dāng)所述藥物組合物以物理上被破壞的形式施用于受治療者時(shí)，在選自施用后2小時(shí)、4小 時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)和48小時(shí)組成的組的一段時(shí)間后實(shí)現(xiàn)的Cmax和/或AUC與當(dāng) 以完整形式施用所述藥物組合物時(shí)實(shí)現(xiàn)的Cmax和/或AUC相同，或比其低
10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制，以致在選自施用后 2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)和48小時(shí)組成的組的一段時(shí)間后實(shí)現(xiàn)的Cmax和/或 AUC比當(dāng)所述藥物組合物以完整形式施用于受治療者時(shí)實(shí)現(xiàn)的Cmax和/或AUC低20-75 %。
11.如權(quán)利要求1-10中的任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包括其他 的釋放層，其中所述其他的釋放層是基本覆蓋所述擴(kuò)散層的速釋層，其中所述其他的釋放 層包括至少一種其他的藥物。
12.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中在所述其他的釋放層中的所述至少一種其 他的藥物選自由撲熱息痛和非留體抗炎藥組成的組。
13.一種口服藥物組合物，其包括藥學(xué)上有效量的藥物，其中所述藥物組合物被配制， 以致當(dāng)所述藥物組合物以物理上被破壞的形式施用于受治療者時(shí)，施用后實(shí)現(xiàn)的Cmax/AUC 低于在選自施用未包含防濫用方法的物理破壞的生物等效組合物后2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)、 12小時(shí)、24小時(shí)和48小時(shí)組成的組的一段時(shí)間后實(shí)現(xiàn)的Cmax/AUC。
14.一種口服藥物組合物，其包括藥學(xué)上有效量的藥物，其中所述藥物組合物被配制， 以致當(dāng)所述藥物組合物以物理上被破壞的形式施用于受治療者時(shí)，施用后實(shí)現(xiàn)的Cmax和/ 或AUC低于在選自施用未包含防濫用方法的生物等效組合物后2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)、12小 時(shí)、24小時(shí)和48小時(shí)組成的組的一段時(shí)間后實(shí)現(xiàn)的Cmax和/或AUC。
15.一種口服藥物組合物，其包括藥學(xué)上有效量的藥物，其中所述藥物組合物被配制， 以致當(dāng)所述藥物組合物以物理上被破壞的形式施用于受治療者時(shí)，在選自由2小時(shí)、4小 時(shí)、8小時(shí)和16小時(shí)組成的組的一段時(shí)間內(nèi)藥物從所述組合物釋放的速率基本等于或低于 當(dāng)所述藥物組合物以完整形式施用時(shí)的藥物釋放速率。
16.一種口服藥物組合物，其包括藥學(xué)上有效量的藥物，其中所述藥物組合物被配制， 以致當(dāng)所述藥物組合物以物理上被破壞的形式施用于受治療者時(shí)，在選自由2小時(shí)、4小 時(shí)、8小時(shí)和16小時(shí)組成的組的一段時(shí)間內(nèi)藥物從所述組合物釋放的量基本等于或低于當(dāng) 所述藥物組合物以完整形式施用時(shí)的藥物釋放量。
17.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制，以致當(dāng)所述藥物 組合物以物理上被破壞的形式施用于受治療者時(shí)，在選自由2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)和16小 時(shí)組成的組的一段時(shí)間內(nèi)藥物從所述組合物釋放的量不超過當(dāng)所述藥物組合物以完整形 式施用時(shí)的藥物釋放量的75%。
18.—種口服藥物組合物，其包括藥學(xué)上有效量的藥物，其中所述藥物組合物被配制， 以致當(dāng)所述藥物組合物接觸酒或與酒一起服用時(shí)，在選自由2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)和16小 時(shí)組成的組的一段時(shí)間內(nèi)藥物從所述組合物釋放的速率基本等于或低于當(dāng)所述藥物組合 物不與酒一起施用時(shí)的藥物釋放的速率。
19.一種口服藥物組合物，其包括藥學(xué)上有效量的藥物，其中所述藥物組合物被配制， 以致當(dāng)所述藥物組合物以完整形式施用時(shí)，8小時(shí)后，至少50%的量的藥物被釋放，且當(dāng)所 述藥物組合物以物理上被破壞的形式施用時(shí)，1小時(shí)后，不超過40%的量的藥物被釋放。
20.如權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中當(dāng)所述藥物組合物以物理上被破壞的形式 施用時(shí)，15分鐘后，不超過35%的量的藥物被釋放。
21.一種口服藥物組合物，其包括藥學(xué)上有效量的藥物，其中所述藥物組合物被配制， 以致當(dāng)所述藥物組合物以完整形式施用時(shí)，1小時(shí)后，至少90%的量的藥物被釋放，且當(dāng)所 述藥物組合物以物理上被破壞的形式施用時(shí)，1小時(shí)后，不超過75%的量的藥物被釋放。
22.如權(quán)利要求1-21中的任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物是以藥物 劑型存在，所述藥物劑型選自由片劑、膠囊、微片、粒劑、丸劑、錠劑、棒糖和包衣膠囊組成的 組。
23.如權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中所述藥物劑型是片劑。
24.如權(quán)利要求1-23中的任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物選自由中樞神經(jīng) 系統(tǒng)興奮藥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑組成的組。
25.如權(quán)利要求1-23中的任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述選自由類阿片類、巴 比妥類、苯并二氮卓類和安非他明類組成的組。
26.如權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中所述藥物是選自由以下組成的組的類阿 片阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯 尼他秦、可待因、地素嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二醋嗎啡、雙氫可待因、雙氫嗎啡、 地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基 嗎啡、依托尼秦、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡諾、左芬啡烷、洛 芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、罌粟堿、尼可嗎啡、 去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、納布啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、 proph印tazine、普魯米多、丙哌利定、丙氧吩、舒芬太尼、替利定、曲馬多及其藥學(xué)上可接受 的鹽。
27.如權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其中所述類阿片是羥考酮或其藥學(xué)上可接受的 鹽，其以約5mg至約400mg的量存在。
28.如權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其中所述類阿片是嗎啡或其藥學(xué)上可接受的 鹽，其以約15mg至約800mg的量存在。
29.如權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其中所述類阿片是氫嗎啡酮或其藥學(xué)上可接受 的鹽，其以約Img至約64mg的量存在。
30.如權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其中所述類阿片是氫可酮或其藥學(xué)上可接受的 鹽，其以約5mg至約400mg的量存在。
31.如權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其中所述類阿片是羥嗎啡酮或其藥學(xué)上可接受 的鹽，其以約4mg至約80mg的量存在。
32.—種制備抗濫用口服藥物組合物的方法，其包括形成阻擋層，其中所述阻擋層包 括第一聚合物；并將擴(kuò)散層應(yīng)用于所述阻擋層上以基本覆蓋所述阻擋層，其中所述擴(kuò)散層 包括第二聚合物和均勻分布在所述第二聚合物中的藥物；且將所述擴(kuò)散層結(jié)合于所述阻擋 層。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述擴(kuò)散層對(duì)所述阻擋層的結(jié)合是物理結(jié)合。
34.一種制備抗濫用口服藥物組合物的方法，其包括形成包括可擴(kuò)展聚合物的擴(kuò)展 層；將阻擋層應(yīng)用于所述擴(kuò)展層上以基本覆蓋所述擴(kuò)展層，其中所述阻擋層包括第一聚合 物；將擴(kuò)散層應(yīng)用于所述阻擋層上以基本覆蓋所述阻擋層，其中所述擴(kuò)散層包括第二聚合 物和均勻分布在所述第二聚合物中的藥物；且將所述擴(kuò)散層結(jié)合于所述阻擋層。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述擴(kuò)散層對(duì)所述阻擋層的結(jié)合是物理結(jié)合。
36.如權(quán)利要求34或35所述的方法，其包括將所述阻擋層通過噴霧或干包衣法應(yīng)用于 所述擴(kuò)展層上。
37.一種治療疾患的方法，其包括向需要其的患者施用權(quán)利要求1-31中的任何一項(xiàng)所 述的的藥物組合物。
38.一種口服藥物組合物，其包括藥學(xué)上有效量的藥物，其中所述藥物組合物被配制， 以致當(dāng)所述藥物組合物以物理上被破壞的形式施用于受治療者時(shí)，興奮的強(qiáng)度基本等于或 低于施用不含有防濫用的方法的物理上被破壞的生物等效的組合物后實(shí)現(xiàn)的興奮的強(qiáng)度。
全文摘要
本發(fā)明提供一種抗濫用口服藥物組合物，其包括包括第一聚合物的阻擋層；包括第二聚合物基本上覆蓋阻擋層的擴(kuò)散層，其中擴(kuò)散層結(jié)合于阻擋層，并包括基本上均勻地分布在第二聚合物中并在胃腸(GI)道中從擴(kuò)散層擴(kuò)散的藥物；和任選地包括可擴(kuò)展聚合物的擴(kuò)展層，其中擴(kuò)展層由阻擋層基本覆蓋。本發(fā)明還提供了制備該藥物組合物的方法和使用它的方法。
文檔編號(hào)A61K9/24GK101801350SQ200880103447
公開日2010年8月11日 申請(qǐng)日期2008年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月13日
發(fā)明者曼尼詩·S·沙哈, 雷·J·迪夫高 申請(qǐng)人:阿巴斯迪特寧醫(yī)藥有限公司