專利名稱：降低了濫用可能的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及濫用可能性降低的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)。本發(fā)明特別是涉及將芬太尼及其類似物通過完整的皮膚在長期內(nèi)經(jīng)皮給藥于個體的系統(tǒng)，其中當(dāng)該劑型(即經(jīng)皮止痛系統(tǒng))被濫用時，該系統(tǒng)以足以提供限制濫用的拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑釋放速率比的速率提供了拮抗劑的控釋。
背景技術(shù)：
已經(jīng)十分詳細(xì)地對用于治療急性和慢性疼痛的麻醉性鎮(zhèn)痛藥即阿片類物質(zhì)的經(jīng)皮給藥進(jìn)行了描述。下面的美國專利對將芬太尼及其類似物如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等等經(jīng)皮給藥的各種方法進(jìn)行了描述4,466,953；4,470,962；4,588,580；4,626,539；5,006,342；5,186,939；5,310,559；5,474,783；5,656,286；5,762,952；5,948,433；5,985,317；5,958,446；5,993,849；6,024,976；6,063,399和6,139,866，這些專利文件在這里都被引入作為參考。這些專利公開了芬太尼可以以局部應(yīng)用的軟膏、乳膏、或經(jīng)皮貼劑的形式進(jìn)行給藥。
通過鼻內(nèi)、口服或胃腸外途徑給藥時麻醉性鎮(zhèn)痛藥有濫用的可能是眾所周知的。阿片類物質(zhì)的娛樂和濫用可能以一些不同的形式發(fā)生。例如，患者可能不是故意使用該藥物，即為了解悶或以比所開處方高的數(shù)量和/或頻率通過最初處方所指定的途徑(例如口服或經(jīng)皮)或通過其它各途徑(例如胃腸外、靜脈內(nèi)、或鼻內(nèi))使用該藥物。為了防止這些物質(zhì)的濫用，已經(jīng)提出提供一些可以將可能濫用的物質(zhì)與一定數(shù)量的足以消除與該物質(zhì)的濫用有關(guān)的“高潮(high)”而不會消除被給藥的該物質(zhì)的其它治療益處的該可能濫用物質(zhì)的拮抗劑相結(jié)合的劑型。參見，例如，US 3,773,955；3,493,657；4,464,378；4,457,933；4,626,539；4,806,341；4,935,428；5,149,538；和5,236,714；以及國際申請WO 01/58451 A1，所有這些專利在這里都被引入作為參考。還可參見，Talwin；Levine J.D.，等人，“低劑量納洛酮對噴他佐辛鎮(zhèn)痛的加強(qiáng)作用”，J Clin Invest 1988；821574-1577；Crain SM，Shen F-K，“興奮性阿片受體功能拮抗劑對嗎啡鎮(zhèn)痛功效的增強(qiáng)作用和對阿片耐受/依賴傾向的減弱作用”，Pain2000；84121-131，其這里都被引入作為參考。
US 5,236,714描述了用于傳遞麻醉劑和對神經(jīng)起特殊作用的物質(zhì)的經(jīng)皮劑型，該劑型具有降低的濫用可能。該經(jīng)皮劑型包含含有麻醉劑和拮抗劑的鎮(zhèn)痛劑儲庫和用來將麻醉劑釋放到體內(nèi)的釋放手段。US5,149,538描述了一種用于阿片類物質(zhì)的經(jīng)皮給藥的阻止了濫用的劑型。該劑型包含在攝食或被溶劑浸漬時可以釋放的阿片類物質(zhì)、該阿片類物質(zhì)的拮抗劑、將該阿片類物質(zhì)與拮抗劑分開的屏障手段和用于傳遞該阿片類物質(zhì)的傳遞手段。
盡管取得了一些成功，但是現(xiàn)有的劑型并不能完全令人滿意地降低濫用可能，這是因?yàn)榭梢詫⒙樽韯脑搫┬椭刑崛〕鰜碛糜谧⑸?、吸入或食用；或者麻醉劑和拮抗劑可能相互作用從而產(chǎn)生不利的物理和/或化學(xué)相互作用，如不希望出現(xiàn)的離子交換或拮抗劑滲透到麻醉劑儲庫中從而導(dǎo)致了拮抗劑的全身傳遞。在與皮膚長期接觸時，該拮抗劑引起了致敏作用。此外，當(dāng)該劑型被濫用時，例如被攝食或該系統(tǒng)在溶劑中被大量浸漬時，現(xiàn)有劑型不能以足以提供限制濫用的拮抗劑比麻醉劑釋放速率比的速率提供拮抗劑的控釋。當(dāng)該類劑型被濫用時，該拮抗劑以與鎮(zhèn)痛劑從該劑型的釋放速率不成比例的速率被隔離開，從而使得在濫用情況中不足以阻斷鎮(zhèn)痛劑的阿片樣作用。
本發(fā)明的概述本發(fā)明涉及現(xiàn)有技術(shù)的上述需要，并且提供了當(dāng)系統(tǒng)被應(yīng)用到皮膚上時具有降低的濫用可能同時不會減少該鎮(zhèn)痛劑的治療或有益作用的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)大大地最大限度地降低/忽略了由于接觸拮抗劑而造成的皮膚敏化響應(yīng)。本發(fā)明的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)特別是當(dāng)該劑型被濫用時以足以提供限制濫用的拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑釋放速率比的速率提供了拮抗劑的控釋。此外，本發(fā)明的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)還提供了改善的安全性，例如在所用的系統(tǒng)被兒童或家中的寵物偶然攝食的情況中提供了改善的安全性。
本發(fā)明一方面涉及用于將鎮(zhèn)痛劑通過皮膚進(jìn)行給藥的經(jīng)皮系統(tǒng)，該系統(tǒng)的濫用可能降低，包含(a)包含鎮(zhèn)痛劑的鎮(zhèn)痛劑儲庫，所說的鎮(zhèn)痛劑選自芬太尼及其類似物；(b)包含所說鎮(zhèn)痛劑的拮抗劑的拮抗劑儲庫；(c)屏障層，所說的屏障層將所說的拮抗劑儲庫與所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫分隔開，所說的屏障層對于所說的鎮(zhèn)痛劑和所說的拮抗劑而言基本是不可滲透的，其中所說的系統(tǒng)(i)在最高至約7天的時期內(nèi)在將該系統(tǒng)固定在人類患者身上時基本防止了拮抗劑從該系統(tǒng)的釋放；和(ii)當(dāng)該劑型被濫用，例如該系統(tǒng)被攝食或被大量浸漬在溶劑中時以足以提供限制濫用的拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑釋放速率比的速率提供了拮抗劑的釋放。
另一方面，本發(fā)明的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)包含含有足以在至少三天內(nèi)誘導(dǎo)和維持人類患者痛覺缺失的鎮(zhèn)痛劑數(shù)量的鎮(zhèn)痛劑儲庫，其中所說的鎮(zhèn)痛劑是芬太尼或其類似物并且所說的類似物選自阿芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲芬太尼。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所說的鎮(zhèn)痛劑是芬太尼或舒芬太尼，更優(yōu)選地是芬太尼或舒芬太尼的堿形式。
另一方面，本發(fā)明的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)包含含有含約1重量％至約20％重量的鎮(zhèn)痛劑并且任選地包含滲透促進(jìn)劑的聚合物基質(zhì)的鎮(zhèn)痛劑儲庫。該鎮(zhèn)痛劑儲庫優(yōu)選地包含一種不含未溶解組分的單相制劑。
另一方面，本發(fā)明的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)包含含有含一種水性凝膠的鎮(zhèn)痛劑儲庫，所說的水性凝膠包含最高至約20重量％的鎮(zhèn)痛劑、最高至約50重量％滲透促進(jìn)劑和約0.5至約10重量％膠凝劑。
另一方面，本發(fā)明的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)還包含被放置在鎮(zhèn)痛劑儲庫和皮膚之間的鎮(zhèn)痛劑釋放控速手段。在某些方面，該鎮(zhèn)痛劑釋放控速手段對鎮(zhèn)痛劑的滲透性比對滲透促進(jìn)劑的滲透性低。
在另一些方面，本發(fā)明的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)包含含有不能通過屏障層釋放形式的拮抗劑的拮抗劑儲庫，在被攝食或基本被溶劑所浸漬時，所說的拮抗劑從系統(tǒng)中被釋放出來。該拮抗劑儲庫優(yōu)選地包含分散在聚合物中的拮抗劑，其中所說的拮抗劑在該拮抗劑儲庫聚合物中基本不溶。在某些實(shí)施方案中，該拮抗劑分散在包含一種可以基本防止拮抗劑的釋放的材料的基質(zhì)中；或者該拮抗劑與離子樹脂相復(fù)合。在另一些實(shí)施方案中，該拮抗劑儲庫包含多微粒形式的拮抗劑，其中各微粒單獨(dú)被可以基本防止該拮抗劑的釋放的材料所包覆。在另一些實(shí)施方案中，該拮抗劑儲庫包含被拮抗劑所包覆的小球，其中所說的小球可以由玻璃或惰性或不溶性聚合物所形成，并且此外，其中被包覆的小球可任選地用基本可防止拮抗劑的釋放的材料所包覆或分散于該種材料中。所說的拮抗劑選自納曲酮、甲基納曲酮、納洛酮、納布啡、納洛芬、納洛芬二煙酸鹽、納美芬、輔酶I、左洛啡烷、環(huán)唑新以及其可藥用的鹽。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所說的拮抗劑是以鹽的形式存在的，優(yōu)選地是以拮抗劑堿的鹽酸鹽形式存在的。
另一方面，本發(fā)明的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)包含對鎮(zhèn)痛劑和拮抗劑不可滲透的屏障層；其中所說的屏障層包含在水、醇和有機(jī)溶劑中不溶的材料。該拮抗劑儲庫被配置在該屏障層的遠(yuǎn)皮膚表面并且該鎮(zhèn)痛劑儲庫被配置在該屏障層的近皮膚表面。
在另一些方面，本發(fā)明的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)還包括一種拮抗劑釋放控速手段，其中所說的拮抗劑釋放控速手段在最高至約7天的時期內(nèi)在將該系統(tǒng)固定在人類患者身上時基本防止了該拮抗劑從該系統(tǒng)的釋放；并且當(dāng)該劑型被濫用，例如該系統(tǒng)被攝食或被大量浸漬在溶劑中時以足以提供限制濫用的拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑釋放速率比的速率提供了拮抗劑的釋放。該拮抗劑釋放控速手段被配置在拮抗劑儲庫的遠(yuǎn)皮膚表面。
另一方面，當(dāng)該劑型被濫用時，例如被攝食或者被在溶劑中浸漬一段時間時，本發(fā)明的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)基本連續(xù)提供約0.075∶1至約30∶1，約0.25∶1至約20∶1；約0.5∶1至約16∶1；約0.5∶1至約14∶1；約0.75∶1至約12∶1；約1∶1至約10∶1，約1.5∶1至約8∶1；約2∶1至約6∶1；和約2∶1至約4∶1的拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑釋放速率比，其中所說的浸漬時間最高至約1分鐘至約24小時。
另一方面，本發(fā)明涉及一種用于通過皮膚將鎮(zhèn)痛劑進(jìn)行給藥的經(jīng)皮系統(tǒng)，該系統(tǒng)的濫用可能降低，包含(a)含有足以在至少三天內(nèi)誘導(dǎo)和維持人類患者的痛覺缺失的鎮(zhèn)痛劑數(shù)量的鎮(zhèn)痛劑儲庫，其中所說的鎮(zhèn)痛劑是芬太尼或其類似物并且所說的類似物選自阿芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲芬太尼；(b)含有所說鎮(zhèn)痛劑的拮抗劑的拮抗劑儲庫，其中所說的拮抗劑為不能通過屏障層被釋放出來的形式，在被攝食或基本被溶劑所浸漬時，所說的拮抗劑從系統(tǒng)中被釋放出來，并且此外，其中所說的拮抗劑選自納曲酮、甲基納曲酮、納洛酮、納布啡、納洛芬、納洛芬二煙酸鹽、納美芬、輔酶I、左洛啡烷、環(huán)唑新及其可藥用的鹽；(c)屏障層，所說的屏障層將所說的拮抗劑儲庫與所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫分隔開，所說的屏障層對于所說的鎮(zhèn)痛劑和所說的拮抗劑而言基本是不可滲透的；和(d)被配置在該拮抗劑儲庫遠(yuǎn)皮膚表面上的拮抗劑釋放控速手段，其中所說的拮抗劑釋放控速手段在最高至約7天的時期內(nèi)在將該系統(tǒng)固定在人類患者身上時基本防止了拮抗劑從該系統(tǒng)的釋放，并且此外，當(dāng)該劑型被濫用，例如該系統(tǒng)被攝食或基本上被溶劑所浸漬中時，其中所說的拮抗劑釋放控速手段以足以提供限制濫用的拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑釋放速率比的速率提供了拮抗劑的釋放。
鑒于本文所公開的內(nèi)容，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將易于想到本發(fā)明的這些和其它實(shí)施方案。
附圖簡要說明

圖1說明了一種橫切面圖解——本發(fā)明經(jīng)皮止痛系統(tǒng)一個實(shí)施方案的透視圖。
圖2說明了本發(fā)明另一個實(shí)施方面的橫切面圖。
圖3說明了本發(fā)明另一個實(shí)施方案的橫切面圖。
圖4說明了本發(fā)明另一個實(shí)施方案的橫切面圖。
圖5說明了本發(fā)明另一個實(shí)施方案的橫切面圖。
圖6、7和8說明了納曲酮從Pluronic包衣的-Solupor拮抗劑釋放控制手段的累積釋放。
圖9和10分別說明了納曲酮從Celgard 3401拮抗劑釋放控制手段的釋放速率和累積釋放。
圖11和12分別說明了納曲酮從不滲透性的LDPE拮抗劑釋放控制手段的釋放速率和累積釋放。
圖13和14分別說明了納曲酮從Celgard 3501拮抗劑釋放控制手段的釋放速率和累積釋放。
圖15和16分別說明了納曲酮從紡織結(jié)合的(spun bonded)的聚丙烯拮抗劑釋放控制手段的釋放速率和累積釋放。
圖17和18說明了在給藥后30分鐘內(nèi)納曲酮對舒芬太尼-誘導(dǎo)的大鼠臨床跡象的作用。
圖19說明了在使用后120小時的時間內(nèi)用各種芬太尼系統(tǒng)經(jīng)皮應(yīng)用72小時后血清芬太尼的濃度。
圖20說明了在使用后120小時的時間內(nèi)用各種芬太尼系統(tǒng)經(jīng)皮應(yīng)用72小時后血清芬太尼的濃度。
圖21說明了在第一次給藥后最高達(dá)120小時時，在用各種舒芬太尼進(jìn)行治療后血漿舒芬太尼的濃度。
本發(fā)明的詳細(xì)描述概述本發(fā)明涉及一種當(dāng)該系統(tǒng)被應(yīng)用到皮膚上時降低了濫用可能而沒有降低鎮(zhèn)痛劑的治療或有益作用的經(jīng)皮止痛作用。本發(fā)明的系統(tǒng)特別是當(dāng)該劑型被濫用時，以足以提供限制濫用的拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑釋放速率比的速率提供了拮抗劑的控釋，其中所說的系統(tǒng)大大地最大限度地降低/忽略了由于與拮抗劑接觸而造成的皮膚敏化響應(yīng)。
除非特別表明，否則本發(fā)明的實(shí)踐將使用本領(lǐng)域技術(shù)人員在藥品研發(fā)中所用的常規(guī)方法。在文獻(xiàn)中對該類技術(shù)進(jìn)行了充分說明。見例如，Gale，R.，Chandrasekaran，S.K.，Swanson，D.和Wright，J.，“滲透活性的治療劑在單塊系統(tǒng)中的應(yīng)用”J.MembraneSci.，7(1980)，319-331；Patini，G.A.和Chein，Y.W.，Swarbrick，J.和Boylan，J.C.，eds，Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology，紐約Marcel Dekker，Inc.，1999和Gale，R.，Hunt，J.和Prevo，M.，Mathiowitz，E.，ed，Encyclopedia of ControlledDrug Delivery Patches，Passive，紐約J Wiley & Sons，Inc，1999。在上文和下文所提及的所有的專利、專利申請和這里所提及的公開物在這里都被整體引入作為參考。
定義在本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求中，所用的下面的術(shù)語具有下面所述的定義。
除非另外特別清楚地說明，否則單數(shù)形式(“a，”“an”和“the”)包括復(fù)數(shù)含義。因此，例如，涉及“一種聚合物”時包括單一的聚合物以及兩種或多種不同聚合物的混合物，涉及“一種滲透促進(jìn)劑”時包括單一的滲透促進(jìn)劑以及兩種或多種不同滲透促進(jìn)劑的組合等等。
這里所用的術(shù)語“鎮(zhèn)痛劑”和“藥物”可互換使用，并且指的是芬太尼以及芬太尼的類似物。這里所用的術(shù)語“芬太尼的類似物”(在下文中被稱為“類似物”)指的是十分強(qiáng)效和有效的鎮(zhèn)痛劑如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等等。
這里所用的術(shù)語“基本防止了拮抗劑從該系統(tǒng)的釋放”暗含著當(dāng)意外或偶然與水接觸時，其中最小數(shù)量的拮抗劑從該系統(tǒng)中被釋放出來，使得與皮膚接觸的拮抗劑的數(shù)量最少，從而基本將由于與拮抗劑接觸而造成的皮膚敏化響應(yīng)最小化的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)。
這里所用的術(shù)語“偶然與水接觸”指的是與高濕度短期接觸或者與液態(tài)水簡短接觸，例如在淋浴、出汗等等情況中與水的接觸。
這里所用的術(shù)語“亞飽和系統(tǒng)”指的是其中鎮(zhèn)痛劑的濃度低于其溶解度限度的系統(tǒng)。該鎮(zhèn)痛劑儲庫包含一種單相聚合體組合物，不含未溶解的組分，其中所說的鎮(zhèn)痛劑和所有其它組分都以不高于，優(yōu)選低于其在儲庫中的飽和濃度的濃度存在。
這里所用的術(shù)語“單相聚合體組合物”指的是一種其中鎮(zhèn)痛劑和所有其它組分都溶解在一種聚合物中并且以不高于，優(yōu)選低于其在儲庫中的飽和濃度的濃度存在，從而使得在給藥時期的相當(dāng)長的時間內(nèi)在該組合物中不存在未溶解組分的組合物；其中所有組分與聚合物一起形成一種單相。
這里所用的術(shù)語“組分”指的是一種位于鎮(zhèn)痛劑儲庫中的成分，其非限制性地包括上面所定義的鎮(zhèn)痛劑、添加劑、滲透促進(jìn)劑、穩(wěn)定劑、染料、稀釋劑、增塑劑、增粘劑、顏料、載體、惰性填充劑、抗氧劑、賦形劑、膠凝劑、抗刺激劑、血管收縮劑等等。
這里所用的“鎮(zhèn)痛劑釋放控制手段”指的是一種能調(diào)節(jié)鎮(zhèn)痛劑的釋放速率的手段，如現(xiàn)有技術(shù)中通常公知的控速膜。
這里所用的術(shù)語“拮抗劑釋放控制手段”指的是控制拮抗劑的釋放速率并基本將由于與拮抗劑接觸而導(dǎo)致的皮膚敏化響應(yīng)最小化的手段。該拮抗劑釋放控制手段調(diào)節(jié)了進(jìn)入到拮抗劑儲庫的溶劑入口，從而在濫用期間在調(diào)節(jié)了拮抗劑的釋放同時使得拮抗劑可以以足以抑制濫用的速率進(jìn)行釋放。該拮抗劑釋放控制手段包括物理手段如層、薄膜、軟片、涂層、薄片、沉積物，非限制性地包括控速層、控速薄膜、多孔或微孔薄膜、其中通過貼劑的邊緣來控制釋放的不滲透的膜。該拮抗劑釋放控制手段還包括化學(xué)手段，并且可以是滲透驅(qū)動性、濃度依賴性的，或者可以依賴于形成該拮抗劑控釋手段的材料的大小和特性。在某些實(shí)施方案中，該拮抗劑控速手段被摻入到拮抗劑儲庫中，在這種情況中通過Gale等人(Gale，R.，Chandrasekaran，S.K.，Swanson，D.和Wright，J.，“滲透活性的治療物質(zhì)在單塊系統(tǒng)中的應(yīng)用”，J.Membrane Sci.，7(1980)，319-331)所列舉的滲透破裂機(jī)理來控制釋放速率。通過諸如拮抗劑儲庫中拮抗劑的數(shù)量、拮抗劑的粒度、拮抗劑鹽滲透壓、和拮抗劑儲庫聚合物基質(zhì)的物理特性之類的因素來控制拮抗劑的釋放速率。
“DURAGESIC芬太尼貼劑”可以與“DUROGESICTM芬太尼貼劑”互換使用并且指的是一種上面所討論的芬太尼貼劑(還可參見Physicians Desk Reference，第56版，2002，第1786-1789頁)。
這里所用的術(shù)語“經(jīng)皮止痛系統(tǒng)的濫用”指的是除產(chǎn)品標(biāo)簽所示之外使用經(jīng)皮止痛系統(tǒng)，包括系統(tǒng)的竄改(tampering)或誤用、將系統(tǒng)用于娛樂(diversion)目的、攝食或者將該系統(tǒng)基本上浸入到用于靜脈內(nèi)、頰給藥等等的溶劑中。
這里所用的術(shù)語“Cmax(ng/ml)”指的是鎮(zhèn)痛劑，即芬太尼或其類似物的血液、血漿或血清峰濃度。
這里所用的術(shù)語“標(biāo)準(zhǔn)化Cmax(ng/ml-cm2)”指的是該系統(tǒng)活性鎮(zhèn)痛劑傳遞面積，例如鎮(zhèn)痛劑儲庫面積每單位面積(cm2)的Cmax(ng/ml)。
這里所用的術(shù)語“歸一化Cmax(ng/ml-(mg/h))”指的是Cmax(ng/ml)除以被給藥鎮(zhèn)痛劑的速率(mg/h)。
這里所用的術(shù)語“穩(wěn)態(tài)鎮(zhèn)痛劑流量”指的是在給藥時期的相當(dāng)長時間范圍在1至20μg/h-cm2內(nèi)的鎮(zhèn)痛劑流量(體外和體內(nèi))。
這里所用的術(shù)語“生物利用度”指的是活性成分或活性部分從藥品中被吸收并在作用部位變得可被利用的速度和程度。用藥動學(xué)參數(shù)，如血液、血漿或血清藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)和藥物的血漿或血清峰濃度(Cmax)來確定所說的速度和程度。
如果用相似的實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行研究時產(chǎn)生了基本相同的藥動學(xué)效果，則認(rèn)為兩種不同的產(chǎn)品是“生物等效的”?？梢杂靡恍w內(nèi)和體外方法來證明生物等效性。這些方法(優(yōu)選程度按降序排列)包括藥動學(xué)、藥效學(xué)、臨床和體外研究。特別是可以用將在下文進(jìn)行更詳細(xì)描述的統(tǒng)計標(biāo)準(zhǔn)，用藥動學(xué)量度如血液、血漿或血清藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)、藥物的血液、血漿或血清峰濃度(Cmax)來證明生物等效性。
正如用在下文進(jìn)行了更詳細(xì)描述的一些體內(nèi)和體外方法所證明的那樣，如果在相似的實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行研究時產(chǎn)生基本相同的治療作用，則認(rèn)為兩種不同的產(chǎn)品是“藥理學(xué)等效的”。如下文更詳細(xì)描述的那樣，治療作用取決于各種因素，如藥物的效力、藥物在皮膚的溶解度和擴(kuò)散性、皮膚的厚度、皮膚應(yīng)用部位中的藥物濃度、藥物儲庫中的藥物濃度等等。一般而言，用度量如被歸一化成藥物給藥速率的藥物血液、血漿或血清峰濃度(即上面定義的歸一化Cmax)和被標(biāo)準(zhǔn)化成該系統(tǒng)活性藥物傳遞面積每單位面積的藥物血液、血漿或血清峰濃度(即上面定義的標(biāo)準(zhǔn)化Cmax)來證明藥理學(xué)等效性。
當(dāng)將其藥物給藥速率與經(jīng)皮止痛系統(tǒng)的大小成比例的兩種不同產(chǎn)品進(jìn)行比較時，可以通過將藥物的血液、血漿或血清峰濃度(Cmax)用給藥速率歸一化(歸一化Cmax)或?qū)⑺幬锏难?、血漿或血清峰濃度(Cmax)用該系統(tǒng)活性藥物傳遞面積的每單位面積標(biāo)準(zhǔn)化(標(biāo)準(zhǔn)化Cmax)來確證生物等效性或藥理學(xué)等效性。但是，當(dāng)將每單位面積具有不同藥物給藥速率的兩種不同產(chǎn)品進(jìn)行比較時，必需在給藥速率的基礎(chǔ)上將藥物的血液、血漿或血清峰濃度(Cmax)歸一化以確定生物等效性或藥理學(xué)等效性。
本發(fā)明的實(shí)施方式本發(fā)明提供了一種為了止痛目的而將芬太尼及其類似物在長期內(nèi)通過完整的皮膚經(jīng)皮傳遞給個體的止痛系統(tǒng)，該系統(tǒng)的濫用可能降低并且基本將由于與拮抗劑接觸而導(dǎo)致的皮膚敏化響應(yīng)最小化/忽略。當(dāng)該劑型被濫用時，本發(fā)明的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)特別是以足以提供限制濫用的拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑釋放速率比的速率提供了拮抗劑的控釋。在這點(diǎn)上，本發(fā)明的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)以足以阻斷濫用情況中止痛劑的阿片樣作用的速率提供了拮抗劑的釋放。
現(xiàn)在參考圖1-4，本發(fā)明經(jīng)皮止痛系統(tǒng)的優(yōu)選實(shí)施方案包含一種貼劑1、拮抗劑釋放控制手段2、其中拮抗劑儲庫3的遠(yuǎn)皮膚表面被放置在拮抗劑釋放控制手段2上的拮抗劑儲庫3、其中拮抗劑儲庫3被放置在屏障層4的遠(yuǎn)皮膚表面上的不滲透的屏障層4、被放置在屏障層4的近皮膚表面上的止痛劑儲庫5(其中至少止痛劑儲庫5與皮膚接觸的表面6是粘性的)、和可剝離的保護(hù)層7。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，止痛劑儲庫5是由可藥用的膠粘劑形成的。現(xiàn)在參考圖2，本發(fā)明的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)還包含一種被放置在止痛劑儲庫6與皮膚接觸的表面上的止痛劑控速手段8，其中至少該止痛劑速率控釋手段8與皮膚接觸的表面是粘性的。
現(xiàn)在參考圖3，止痛劑儲庫5是由不具有足夠粘性的材料形成的。在本發(fā)明經(jīng)皮止痛系統(tǒng)的這種實(shí)施方案中，其包含一種貼劑1，其中止痛劑儲庫6與皮膚接觸的表面可以被制備成具有一種粘性涂層9。鎮(zhèn)痛劑儲庫5是一種單相聚合體組合物，其中所有的鎮(zhèn)痛劑和所有其它成分都以不高于并且可能為低于其在鎮(zhèn)痛劑儲庫5中的飽和濃度的濃度存在。這產(chǎn)生了一種其中不存在未溶解的成分的組合物?，F(xiàn)在參考圖4，本發(fā)明的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)還包含一種被放置在鎮(zhèn)痛劑儲庫6的皮膚接觸表面上的鎮(zhèn)痛劑控速手段8，其中至少該鎮(zhèn)痛劑控速手段8的皮膚接觸手段是粘性的。
拮抗劑釋放控制手段2在最高至約7天的時期內(nèi)在將該系統(tǒng)固定在人類患者身上時基本防止了拮抗劑從該系統(tǒng)的釋放；基本將由于與拮抗劑接觸而造成的皮膚敏化響應(yīng)最小化；和當(dāng)該劑型被濫用，例如該系統(tǒng)被攝食或被基本上浸漬在溶劑中時以足以提供限制濫用的拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑釋放速率比的速率提供了拮抗劑的釋放。該拮抗劑釋放控制手段2調(diào)節(jié)水分/溶劑進(jìn)入到拮抗劑儲庫的入口，從而在濫用期間調(diào)節(jié)拮抗劑的釋放，同時使得拮抗劑以足以限制濫用的速率被釋放。所說的拮抗劑釋放控制手段包括物理手段如薄膜、軟片、涂層、薄片、沉積物，其非限制性地包括控速膜、多孔或微孔的膜、其中通過貼劑的邊緣控制釋放的不滲透的膜。該拮抗劑釋放控制手段還包括化學(xué)手段，并且可以是滲透驅(qū)動的、濃度依賴性的，或者可以取決于形成拮抗劑釋放控制手段的材料的大小和特性。在某些實(shí)施方案中，該拮抗劑控速手段被摻入到其中通過Gale等人所列舉的滲透破裂機(jī)理來控制釋放速率的拮抗劑儲庫中。該拮抗劑的釋放速率是由諸如拮抗劑儲庫中拮抗劑的數(shù)量、拮抗劑的粒度、拮抗劑鹽滲透壓、和該拮抗劑儲庫聚合物基質(zhì)的物理特性之類的因素所控制的。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，拮抗劑釋放控制手段2可以是一種包含在偶然與水分接觸期間可以基本防止拮抗劑從拮抗劑儲庫的釋放的單片或多層片的層。拮抗劑釋放控制手段2特別是包括一種透氣的或閉合的材料，包括織物性(fabric)、多孔的、微孔的、紡織結(jié)合的(spun-bonded)、紡織花邊性(spun laced)、刻痕的、或不滲透的材料，包括聚醋酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚酯、乙烯醋酸乙烯酯(EVA)、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚對苯二甲酸丁二醇酯、人造絲(通過將纖維素溶液擠壓通過細(xì)噴絲頭并將所得的長絲固化制備的合成紡織品纖維)、木紙漿、紡織花邊性(spun laced)聚酯、被包衣的紙產(chǎn)品、鋁片等等、以及其組合。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，拮抗劑釋放控制手段包括低密度聚乙烯(LDPE)材料、中密度聚乙烯(MDPE)材料或高密度聚乙烯(HDPE)材料等等。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該釋放控制手段是單一的LDPE層。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，該拮抗劑釋放控制手段包括一種微孔的層，其可選自Solupor微孔超高密度聚乙烯(UHDPE)材料/膜(DSM Desotech，丹麥制造的SoluporTM)、微孔聚丙烯(Celgard，Inc.，Charlotte，NC制造的CelgardTM膜)、RoTrac聚酯毛細(xì)管孔薄膜(OYPHEN GmbH，德國)、紡織花邊性(spun laced)聚酯、聚丙烯或聚乙烯。如下面更詳細(xì)描述的那樣，還可以用表面活性劑對該微孔層進(jìn)一步改性以對該拮抗劑的釋放提供另外的控制，所說的表面活性劑如Pluracare聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物(BASF，Wyandotte，MI)或親水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮。
該拮抗劑釋放控制手段具有約0.012mm(0.5密耳)至約0.125mm(5密耳)；優(yōu)選0.025mm(1密耳)至約0.1mm(4密耳)；更優(yōu)選0.0375mm(1.5密耳)至約0.0875mm(3.5密耳)；并且更優(yōu)選0.05mm(2密耳)至約0.0625mm(2.5密耳)的厚度。
本發(fā)明的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)包含一種拮抗劑儲庫3，其中所說拮抗劑儲庫的遠(yuǎn)皮膚表面被放置在拮抗劑釋放控制手段2上。該拮抗劑儲庫可以具有與該貼劑的其它層相同的大小，或者可以從該沖模切割貼劑的邊緣插入。拮抗劑儲庫3可以用現(xiàn)有技術(shù)中公知的標(biāo)準(zhǔn)材料形成。例如，該拮抗劑儲庫由疏水性、親脂性和/或非極性聚合材料所形成，所說的材料如乙烯辛烯共聚物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)、低密度聚乙烯(LDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)、中密度聚乙烯(MDPE)、苯乙烯嵌段共聚物熱塑性彈性體等等。如下面更詳細(xì)描述的那樣，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，拮抗劑儲庫3是由EVA、乙烯辛烯共聚物形成的。
如上所述，拮抗劑儲庫3包含當(dāng)該經(jīng)皮止痛系統(tǒng)被推薦使用和/或偶然與水(例如出汗、淋浴、高濕度等等)接觸時基本不可釋放形式的拮抗劑，當(dāng)鎮(zhèn)痛劑系統(tǒng)被濫用時，即被攝食或基本上浸漬在溶劑中時，拮抗劑從鎮(zhèn)痛劑系統(tǒng)中被釋放出來。該拮抗劑優(yōu)選地是以基本不能滲透到本發(fā)明經(jīng)皮止痛系統(tǒng)被應(yīng)用到其上的皮膚上的形式存在的。該拮抗劑儲庫包含分散在聚合物中的拮抗劑，其中所說的拮抗劑在該拮抗劑儲庫聚合物中基本不溶。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該拮抗劑以鹽的形式存在，優(yōu)選地以拮抗劑堿的鹽酸鹽形式存在。拮抗劑在皮膚和聚合物中的溶解度低有一些優(yōu)點(diǎn)，其基本將拮抗劑和鎮(zhèn)痛劑之間不希望的相互作用最小化、改善了經(jīng)皮止痛系統(tǒng)的穩(wěn)定性/貯存期、并基本將由于與拮抗劑接觸而導(dǎo)致的皮膚敏化響應(yīng)最小化。
在某些實(shí)施方案中，該拮抗劑被分散在包含一種基本防止了拮抗劑的釋放的聚合物材料的基質(zhì)中，所說的聚合物材料優(yōu)選地是可熱壓成形的材料；或者將拮抗劑與離子樹脂絡(luò)合在一起。在另一些實(shí)施方案中，該拮抗劑儲庫包含多微粒形式的拮抗劑，其中分別用一種基本可以防止拮抗劑的釋放的聚合材料對各微粒進(jìn)行包覆，其中所說的聚合材料優(yōu)選地是可熱壓成形的材料。在另一些實(shí)施方案中，該拮抗劑儲庫包含用拮抗劑包覆的小球，其中所說的小球可以由玻璃或惰性或不溶性聚合物形成，并且其中所說的被包覆的小球任選地用基本可以防止拮抗劑的釋放的聚合材料進(jìn)行包覆或?qū)⑵浞稚⒂谠擃惒牧现?，其中所說的聚合材料優(yōu)選地是可熱壓成形的材料。該拮抗劑選自納曲酮、甲基納曲酮、納洛酮、納布啡、納洛芬、納洛芬二煙酸鹽、納美芬、輔酶I、左洛啡烷、環(huán)唑新和其可藥用的鹽。該拮抗劑優(yōu)選地以鹽的形式存在。
如上所述的那樣，該拮抗劑儲庫包含分散在聚合物中的拮抗劑。該拮抗劑優(yōu)選地分散在包含基本可以防止拮抗劑的釋放的可熱壓成形材料的基質(zhì)中?；蛘?，該拮抗劑可以以多微粒形式存在，其中各微粒分別用可以基本防止拮抗劑的釋放的聚合材料包覆。優(yōu)選，可以基本防止拮抗劑的釋放的聚合材料是疏水的-即，在正常使用期間基本防止了拮抗劑的釋放，將意外/偶然與溶劑(水分，例如汗液，在淋浴期間)接觸期間拮抗劑的數(shù)量最小化，并且當(dāng)該劑型被濫用時，例如被攝食或被浸漬在溶劑中時，以限制濫用的數(shù)量釋放出拮抗劑。該聚合材料優(yōu)選地具有低熔點(diǎn)從而使得可以將拮抗劑加工在固相中并防止了拮抗劑的降解?；痉乐沽宿卓箘┑尼尫诺木酆喜牧系膶?shí)例非限制性地包括聚乙烯、聚辛烯、聚醋酸乙烯酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、聚苯乙烯聚合物和共聚物以及其混合物；聚苯乙烯共聚物如苯乙烯嵌段共聚物(SIS，SBS，SEBS)、乙烯共聚物如聚乙烯辛烯共聚物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)、乙烯丙烯酸甲酯共聚物(EMA)、乙烯-丙烯酸共聚物、乙烯-乙酸乙酯共聚物等等，以及其組合。
在另一些實(shí)施方案中，拮抗劑與離子樹脂相絡(luò)合。離子樹脂的實(shí)例非限制性地包括磺化聚苯乙烯樹脂等等。該樹脂優(yōu)選地包含磺酸官能度，當(dāng)該官能度與拮抗劑堿中和時，形成拮抗劑的磺酸鹽。
在另一些實(shí)施方案中，拮抗劑儲庫包含用拮抗劑包覆的小球，其中所說的小球或小珠可以由玻璃、金屬或惰性或不溶性聚合物形成，并且此外，如上所述那樣，其中被包覆的小珠還可以任選地用基本防止了拮抗劑的釋放的聚合材料進(jìn)一步進(jìn)行包衣或者分散于該類聚合材料中。所說的小球可以是任何形狀、大小或形式，但是優(yōu)選地是小尺寸的，優(yōu)選地小于10微米。惰性或不溶性聚合物的實(shí)例非限制性地包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯和聚苯乙烯。
該拮抗劑儲庫3包含當(dāng)該經(jīng)皮止痛系統(tǒng)被濫用時足以抵銷鎮(zhèn)痛劑的鎮(zhèn)痛和欣快作用數(shù)量的拮抗劑。所說的拮抗劑儲庫優(yōu)選地包含約0.2至約15mg/cm2的拮抗劑；更優(yōu)選地包含約0.6至約5mg/cm2的拮抗劑；并且更優(yōu)選地包含約0.75至約1.5mg/cm2的拮抗劑。該拮抗劑儲庫優(yōu)選地包含約20至約70重量％的拮抗劑；更優(yōu)選約40至約65重量％的拮抗劑；并且更優(yōu)選約50至約60重量％的拮抗劑；并且更優(yōu)選約52至約56重量％的拮抗劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所說的拮抗劑是鹽的形式并且優(yōu)選的拮抗劑是納曲酮、甲基納曲酮、納洛酮、納布啡、納洛芬、納洛芬二煙酸鹽、納美芬、輔酶I、左洛啡烷和環(huán)唑新。
所說的拮抗劑優(yōu)選地基本不溶于形成拮抗劑儲庫3的聚合物。形成拮抗劑儲庫3的材料對拮抗劑的溶解度特別是總聚合物組合物的約0重量％至約1重量％；更優(yōu)選地為約0重量％至約0.8重量％；并且更優(yōu)選地為該總聚合物組合物的約0重量％至約0.5重量％。拮抗劑儲庫3具有約0.0125mm(0.5密耳)至約0.1mm(4密耳)；優(yōu)選約0.015mm(0.6密耳)至約0.0875mm(3.5密耳)；更優(yōu)選0.025mm(1密耳)至約0.08mm(3.3密耳)；并且更優(yōu)選約0.025mm(1密耳)至約0.075(3密耳)的厚度。
本發(fā)明的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)包含一種不滲透的屏障層4，其中拮抗劑儲庫3被放置在屏障層4的遠(yuǎn)皮膚表面上，并且鎮(zhèn)痛劑儲庫5被放置在屏障層4的近皮膚表面上。屏障層4對拮抗劑和鎮(zhèn)痛劑是不滲透性的；并且包含一種在水、醇和有機(jī)溶劑中不溶的材料。屏障層4包含一種聚合物如聚烯烴薄層(Dow Chemical，Midland，MI)、丙烯腈共聚物膜(BAREX，BP Chemicals，Koln，德國)、聚乙基萘(PEN)、聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚酰亞胺、聚氨酯、聚乙烯、用金屬處理的膜和玻璃涂布的膜，其中這些膜可包括乙烯共聚物如乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)、以及其組合。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該屏障層包含聚酯如被分層成聚合物如聚氨酯、聚乙烯、和乙烯共聚物的PET。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該屏障層包含被層壓到乙烯共聚物如乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)上的聚酯如PET。該多層層狀物形式的屏障層具有約0.075mm(0.3密耳)至約0.125mm(5密耳)；優(yōu)選0.025mm(1密耳)至約0.1mm(4密耳)；更優(yōu)選0.0625mm(1.5密耳)至約0.0875mm(3.5密耳)；并且更優(yōu)選0.025mm(1密耳)至約0.05mm(2密耳)的厚度。優(yōu)選的PET-PE層狀物的聚乙烯或EVA層壓層改善了拮抗劑儲庫對背襯層的粘附性，并且防止了濫用者容易地將拮抗劑儲庫從該系統(tǒng)上取下。
鎮(zhèn)痛劑儲庫5被放置在屏障層4的近皮膚表面上，其中至少鎮(zhèn)痛劑儲庫5與皮膚接觸的表面6是粘性的。鎮(zhèn)痛劑儲庫5可以由現(xiàn)有技術(shù)中公知的標(biāo)準(zhǔn)材料形成。例如，該鎮(zhèn)痛劑儲庫由疏水性和/或親脂性聚合材料，如，疏水性聚氨酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)等等形成。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，如下面更詳細(xì)描述的那樣，鎮(zhèn)痛劑儲庫5是由可藥用的壓敏膠形成的，所說的壓敏膠優(yōu)選地是以聚丙烯酸酯或苯乙烯嵌段共聚物為基礎(chǔ)的膠粘劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在根據(jù)各種溫度下動態(tài)粘度曲線的時間-溫度疊加原理進(jìn)行測定時，所說的壓敏膠在25°攝氏度下具有高于1-109泊的零剪切粘度。這種需求防止了膠粘冷流和相應(yīng)的該系統(tǒng)邊緣鎮(zhèn)痛劑-拮抗劑交換增加的可能。
粘性鎮(zhèn)痛劑儲庫5或粘合層9是由現(xiàn)有技術(shù)中公知的標(biāo)準(zhǔn)壓敏膠形成的。壓敏膠的實(shí)例非限制性地包括聚丙烯酸酯類物質(zhì)、聚硅氧烷類物質(zhì)、聚異丁烯(PIB)、聚異戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯嵌段聚合物等等。以苯乙烯嵌段共聚物為基礎(chǔ)的膠粘劑的實(shí)例非限制性地包括苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物(SBS)、苯乙烯-乙烯丁烯-苯乙烯共聚物(SEBS)、以及其二嵌段類似物。
該丙烯酸聚合物由包含至少兩種或多種示例性組分的共聚物或三元共聚物所構(gòu)成，所說的示例性組分選自丙烯酸類物質(zhì)、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸酯類物質(zhì)、可共聚的第二單體或具有官能團(tuán)的單體。這些單體的實(shí)例非限制性地包括丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲氧基乙基酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁酯、甲基丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸異辛酯、甲基丙烯酸異辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、丙烯酸羥基乙基酯、丙烯酸羥基丙基酯、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸叔-丁基氨基乙酯、甲基丙烯酸叔-丁基氨基乙酯、丙烯酸甲氧基乙酯、甲基丙烯酸甲氧基乙酯等等。在Satas，“丙烯酸膠粘劑”，壓敏膠技術(shù)手冊(Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology)，第2版，第396-456頁(D.Satas，ed.)，Van Nostrand Reinhold，紐約(1989)中對適用于本發(fā)明實(shí)踐的適宜丙烯酸膠粘劑的另外的實(shí)例進(jìn)行了描述。丙烯酸膠粘劑可以通過商業(yè)途徑獲得(National Starchand Chemical Corporation，Bridgewater，NJ；Solutia，MA)。以聚丙烯酸酯為基礎(chǔ)的膠粘劑的實(shí)例如下(其是由National Starch制造的，以產(chǎn)品號碼來確定(產(chǎn)品公報，2000))87-4098，87-2287，87-4287，87-5216，87-2051，87-2052，87-2054，87-2196，87-9259，87-9261，87-2979，87-2510，87-2353，87-2100，87-2852，87-2074，87-2258，87-9085，87-9301和87-5298。
所說的丙烯酸聚合物包括交聯(lián)和非交聯(lián)的聚合物。該聚合物是由公知的方法來交聯(lián)以形成所需的聚合物的。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該膠粘劑是具有低于-10℃的玻璃轉(zhuǎn)化溫度(Tg)，更優(yōu)選具有約-20℃至約-35℃的Tg的聚丙烯酸酯膠粘劑。以重均分子量(MW)來表示，在進(jìn)行任何交聯(lián)反應(yīng)前，該聚丙烯酸酯膠粘劑的分子量一般為25,000至10,000,000，優(yōu)選為50,000至約3,000,000并且更優(yōu)選為100,000至1,000,000。正如聚合物化學(xué)現(xiàn)有技術(shù)人員所公知的那樣，在交聯(lián)時MW接近無限。
該經(jīng)皮止痛系統(tǒng)包含鎮(zhèn)痛劑儲庫，所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫包含一種組分，該組分包括一種濃度高于、等于或小于飽和濃度的鎮(zhèn)痛劑。如上所述的那樣，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，鎮(zhèn)痛劑儲庫5包含單相聚合體組合物，不含未溶解的組分，包含足以在至少三天內(nèi)在人體誘導(dǎo)和維持痛覺缺失數(shù)量的鎮(zhèn)痛劑。所說的鎮(zhèn)痛劑選自芬太尼及其類似物，如，阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等等。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，鎮(zhèn)痛劑儲庫包含約0.05至約1.75mg/cm2的鎮(zhèn)痛劑；優(yōu)選約0.07至約1.50mg/cm2的鎮(zhèn)痛劑；優(yōu)選約0.08至約1.25mg/cm2的鎮(zhèn)痛劑；更優(yōu)選約0.09至約1.0mg/cm2的鎮(zhèn)痛劑；更優(yōu)選約0.1至約0.75mg/cm2的鎮(zhèn)痛劑；并且更優(yōu)選約0.12至約0.5mg/cm2的鎮(zhèn)痛劑。該鎮(zhèn)痛劑應(yīng)當(dāng)以下面所討論的形式溶解于形成儲庫3的聚合物中。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該鎮(zhèn)痛劑是堿形式并且優(yōu)選的鎮(zhèn)痛劑是芬太尼或舒芬太尼。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，該鎮(zhèn)痛劑儲庫包含約0.05至約1.75mg/cm2的芬太尼；優(yōu)選約0.07至約1.50mg/cm2的芬太尼；優(yōu)選約0.08至約1.25mg/cm2的芬太尼；更優(yōu)選約0.09至約1.0mg/cm2的芬太尼；更優(yōu)選約0.1至約0.75mg/cm2的芬太尼；并且更優(yōu)選約0.12至約0.5mg/cm2的芬太尼；其中芬太尼是堿的形式并且完全溶解。在另外優(yōu)選的實(shí)施方案中，該鎮(zhèn)痛劑儲庫包含約0.05至約1.75mg/cm2的舒芬太尼；優(yōu)選約0.07至約1.50mg/cm2的舒芬太尼；優(yōu)選約0.08至約1.25mg/cm2的舒芬太尼；更優(yōu)選約0.09至約1.0mg/cm2的舒芬太尼；更優(yōu)選約0.1至約0.75mg/cm2的舒芬太尼；和更優(yōu)選約0.12至約0.5mg/cm2的舒芬太尼；其中舒芬太尼是堿的形式并且完全溶解。
形成鎮(zhèn)痛劑儲庫5的材料對于鎮(zhèn)痛劑而言的溶解度為具有總聚合物組合物約1重量％至約25重量％的鎮(zhèn)痛劑；優(yōu)選約2重量％至約15重量％；更優(yōu)選為該總聚合物組合物約4重量％至約12重量％的鎮(zhèn)痛劑；并且更優(yōu)選為該總聚合物組合物約6重量％至約10重量％的鎮(zhèn)痛劑。具有或不具有粘合層9的儲庫5具有約0.0125mm(0.5密耳)至約0.1mm(4密耳)；優(yōu)選約0.025mm(1密耳)至約0.0875mm(3.5密耳)；更優(yōu)選0.0375mm(1.5密耳)至約0.075(3密耳)；并且更優(yōu)選約0.04mm(1.6密耳)至約0.05mm(2密耳)的厚度。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該鎮(zhèn)痛劑是芬太尼，優(yōu)選地是堿形式，其中形成儲庫5的材料對芬太尼的溶解度為具有總聚合物組合物約1重量％至約25重量％；優(yōu)選約3重量％至約15重量％；更優(yōu)選約5重量％至約12重量％；并且更優(yōu)選約7重量％至約10重量％的芬太尼。具有或不具有粘合層9的儲庫5具有約0.0125mm(0.5密耳)至約0.1mm(4密耳)；優(yōu)選約0.025mm(1密耳)至約0.075mm(3密耳)；更優(yōu)選0.0375mm(1.5密耳)至約0.0625(2.5密耳)；并且更優(yōu)選約0.04mm(1.6密耳)至約0.05mm(2密耳)的厚度。在另外優(yōu)選的實(shí)施方案中，該鎮(zhèn)痛劑是舒芬太尼，優(yōu)選地為堿形式，其中形成儲庫5的材料對于舒芬太尼而言的溶解度為具有總聚合物組合物約1重量％至約25重量％；優(yōu)選約3重量％至約15重量％；更優(yōu)選約5重量％至約12重量％；并且更優(yōu)選約7重量％至約10重量％的舒芬太尼。具有或不具有粘合層9的儲庫5具有約0.0125mm(0.5密耳)至約0.1mm(4密耳)；優(yōu)選約0.025mm(1密耳)至約0.075mm(3密耳)；更優(yōu)選0.0375mm(1.5密耳)至約0.0625(2.5密耳)；并且更優(yōu)選約0.04mm(1.6密耳)至約0.05mm(2密耳)的厚度。
在另一些實(shí)施方案中，鎮(zhèn)痛劑儲庫5可以任選地包含另外的成分如，添加劑、滲透促進(jìn)劑、穩(wěn)定劑、染料、稀釋劑、增塑劑、增粘劑、顏料、載體、惰性填充劑、抗氧劑、賦形劑、膠凝劑、抗刺激劑、血管收縮藥以及透皮現(xiàn)有技術(shù)中通常公知的其它材料，前提是該類材料在儲庫中以低于飽和濃度的濃度存在。
滲透促進(jìn)劑的實(shí)例非限制性地包括甘油的脂肪酸酯，所說的脂肪酸如癸酸、辛酸、十二烷酸、油酸；異山梨醇、蔗糖、聚乙二醇的脂肪酸酯；己?；樗?；月桂基聚氧乙烯(2)醚；醋酸月桂基聚氧乙烯(2)醚；苯甲酸月桂基聚氧乙烯(2)醚；月桂基聚氧乙烯(3)醚羧酸；月桂基聚氧乙烯(4)醚；月桂基聚氧乙烯(5)醚羧酸；油基聚氧乙烯(2)醚；焦谷氨酸油酸甘油酯；油酸甘油酯；N-月桂基肌氨酸；N-肉豆蔻?；“彼幔籒-辛基-2-吡咯烷酮；月桂氨基丙酸(lauraminopropionic acid)；聚丙二醇-4-月桂基聚氧乙烯(2)醚；聚丙二醇-4-月桂基聚氧乙烯(5)醚二甲基月桂酰胺；月桂酰胺二乙醇胺(DEA)。優(yōu)選的增強(qiáng)劑非限制性地包括焦谷氨酸月桂酯(LP)、甘油單月桂酸酯(GML)、甘油單辛酸酯、甘油單癸酸酯、甘油單油酸酯(GMO)、和脫水山梨醇單油酸酯。在US5,785,991；5,843,468；5,882,676；和6,004,578中對適宜滲透促進(jìn)劑的另外的實(shí)例進(jìn)行了描述。
在某些實(shí)施方案中，該鎮(zhèn)痛劑儲庫包含能降低快速平頭(quicktack)、增加粘度、和/或使該基質(zhì)結(jié)構(gòu)變硬的稀釋材料，如聚甲基丙烯酸甲酯或聚甲基丙烯酸丁酯(ELVACITE，ICI Acrylics制造，例如，ELVACITE 1010，ELVACITE 1020，ELVACITE 20)、高分子量的丙烯酸酯，即，平均分子量為至少500,000的丙烯酸酯等等。
在某些實(shí)施方案中，特別是在使用苯乙烯嵌段共聚物膠粘劑系統(tǒng)的情況下，在膠粘組合物中混入增塑劑或增粘劑以改善粘合特性。適宜增粘劑的實(shí)例非限制性地包括脂族烴；芳族烴；氫化酯；多萜；氫化木材樹脂；粘性樹脂如ESCOREZ、由石化原料的陽離子聚合反應(yīng)制成的脂族烴樹脂或由石化原料的熱聚合反應(yīng)以及隨后的氫化制成的脂族烴樹脂、松香酯增粘劑等等；礦物油以及其組合。
所用的增粘劑應(yīng)該能與聚合物的混合物相容。例如，苯乙烯嵌段共聚物可以與橡膠相容的增粘劑樹脂、端基封閉相容樹脂如聚甲基苯乙烯、或增塑劑如礦物油一起進(jìn)行制備。該聚合物一般為該總膠粘劑組合物的約5-50％，膠粘劑一般為該總膠粘劑組合物的約30-85％，和礦物油一般為該總膠粘劑組合物的約2-40％。
貼劑1還包含被放置在鎮(zhèn)痛劑儲庫的皮膚接觸表面6上的鎮(zhèn)痛劑控速手段8，其中至少所說鎮(zhèn)痛劑控速手段8的皮膚接觸表面是粘性的。鎮(zhèn)痛劑控速手段8由聚合物材料組成，所說的聚合材料如乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)、聚氯乙稀(PVC)、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、乙烯丙烯酸丁酯共聚物、聚異丁烯(PIB)、聚乙烯(PE)如低密度聚乙烯(LDPE)、中密度聚乙烯(MDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)等等以及其組合；該聚合材料可以被增塑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，用丙烯酸、硅酮、或PIB粘合材料將該鎮(zhèn)痛劑控速手段粘著在皮膚上。該鎮(zhèn)痛劑控速手段具有約0.012mm(0.5密耳)至約0.125mm(5密耳)；優(yōu)選0.025mm(0.6密耳)至約0.1mm(4密耳)；更優(yōu)選0.0625mm(0.8密耳)至約0.0875mm(3.5密耳)的厚度。
貼劑1還包含一種可剝離的保護(hù)層7。保護(hù)層7可以由任選地用金屬處理了的聚合材料制成。所說聚合材料的實(shí)例包括聚丙烯、聚苯乙烯、聚酰亞胺、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚對苯二甲酸丁二醇酯、紙等等，以及其組合。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所說的保護(hù)層包含一種進(jìn)行了硅化處理的聚酯薄片。
現(xiàn)在參考圖5，本發(fā)明經(jīng)皮止痛系統(tǒng)的一個優(yōu)選實(shí)施方案包含一種貼劑11、拮抗劑釋放控制手段12、拮抗劑儲庫13(其中該拮抗劑儲庫的遠(yuǎn)皮膚表面被放置在拮抗劑釋放控釋手段12上)、不滲透的屏障層14(其中拮抗劑儲庫13被放置在屏障層14的遠(yuǎn)皮膚表面上)、由不滲透的屏障層14所形成的小袋、鎮(zhèn)痛劑儲庫15、鎮(zhèn)痛劑控速手段18、和被可剝離的保護(hù)層17覆蓋著的一種耐胺的接觸粘附層19。形成一種不滲透的屏障層14是為了提供一種包含具有溶解或混懸于其中的鎮(zhèn)痛劑的凝膠形式的鎮(zhèn)痛劑儲庫15的中央體積。雖然本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案使用如圖5所示的耐胺的內(nèi)嵌式膠粘劑，但是也可以用其它手段將該系統(tǒng)保持在皮膚上。該類裝置包括從系統(tǒng)向皮膚的位于鎮(zhèn)痛劑軌道外部的膠粘劑的周圍的環(huán)，在這種情況中膠粘劑不一定是耐胺的。還考慮使用膠粘劑覆蓋物或其它扣絆手段如扣、帶子、和彈性臂帶。部件11、12、13、14、15、16、17、18和19可以由與圖1-4中相應(yīng)部件所用這些材料相似的材料制成，而鎮(zhèn)痛劑儲庫15包括水性和非水性系統(tǒng)，并且優(yōu)選地是以丙烯酸、硅酮或聚異丁烯為基礎(chǔ)的材料，其可以被增塑并包含滲透促進(jìn)劑，其中所說的鎮(zhèn)痛劑被溶解或分散。在US4,588,580中對用于圖5所示經(jīng)皮止痛系統(tǒng)的屏障層13、鎮(zhèn)痛劑儲庫15和鎮(zhèn)痛劑控速手段的一般組成進(jìn)行了描述，該文獻(xiàn)引入本文作為參考。
在上面已經(jīng)對許多可用于制造本發(fā)明經(jīng)皮止痛系統(tǒng)各層的材料進(jìn)行了描述。本發(fā)明因此也考慮除這里所特定公開的這些材料外的材料，包括后來自現(xiàn)有技術(shù)中變得公知的能發(fā)揮必需功能的這些材料。
藥物的給藥本發(fā)明提供了一種當(dāng)被應(yīng)用到皮膚上時濫用可能性降低而不會降低鎮(zhèn)痛劑的治療或有益作用的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)。如上面所討論的那樣，該經(jīng)皮止痛系統(tǒng)包含當(dāng)該系統(tǒng)根據(jù)建議進(jìn)行使用和/或偶然與水進(jìn)行接觸期間基本不釋放形式的拮抗劑，拮抗劑在該系統(tǒng)被濫用時，即被攝食或基本上被溶劑浸滲時可以從該系統(tǒng)中釋放出來。本發(fā)明的系統(tǒng)特別是以當(dāng)劑型被濫用時提供了以足以提供限制濫用的拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑釋放速率比的速率控釋拮抗劑。該經(jīng)皮止痛系統(tǒng)在最高至約7天的時期內(nèi)在將該系統(tǒng)固定在人類患者身上時基本防止了拮抗劑從該系統(tǒng)的釋放。本發(fā)明的系統(tǒng)還提供了當(dāng)該劑型被濫用，例如該系統(tǒng)被攝食或被基本上浸漬在溶劑中時以足以提供限制濫用的拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑釋放速率比的速率提供了拮抗劑的控釋，在下文對其進(jìn)行了更詳細(xì)的描述。
在被應(yīng)用到皮膚上時，該經(jīng)皮系統(tǒng)(1，11)的鎮(zhèn)痛劑儲庫(5，15)中的鎮(zhèn)痛劑擴(kuò)散到皮膚中，其在那里被吸收到血流中從而產(chǎn)生一種全身的止痛作用。止痛作用的開始取決于各種因素，如，鎮(zhèn)痛劑的功效、鎮(zhèn)痛劑在皮膚中的溶解度和擴(kuò)散性、皮膚的厚度、皮膚應(yīng)用部位中的鎮(zhèn)痛劑濃度、鎮(zhèn)痛劑儲庫中鎮(zhèn)痛劑的濃度等等(對于芬太尼及其類似物相對滲透性以及功效的討論參見例如，US 4,588,580)。如在共同未決的國際申請WO 200274286中所描述的那樣，在確定經(jīng)皮止痛系統(tǒng)大小的上限方面，皮膚應(yīng)用部位內(nèi)的鎮(zhèn)痛劑濃度也很重要，相反，在確定經(jīng)皮止痛系統(tǒng)大小的下限方面所用給藥速率很重要，該專利文件在這里被引入作為參考。
當(dāng)需要持續(xù)的止痛作用時，除去被耗盡的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)并將一個新的系統(tǒng)放到新的部位上。例如，在該給藥周期結(jié)束時該經(jīng)皮止痛系統(tǒng)可以被繼續(xù)除去并代之以新的系統(tǒng)，從而提供緩解長期疼痛的作用。因?yàn)殒?zhèn)痛劑從新經(jīng)皮止痛系統(tǒng)吸收到新應(yīng)用區(qū)域的吸收速率與之前經(jīng)皮止痛系統(tǒng)應(yīng)用部位中殘余鎮(zhèn)痛劑的機(jī)體吸收速率基本相同，所以血液水平將基本保持恒定。此外，考慮劑量可能隨著時間的流逝而增加并且為了處理新形成的疼痛可能同時使用其它鎮(zhèn)痛劑。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種經(jīng)皮止痛系統(tǒng)，其具有的歸一化Cmax范圍為約3.3至約82.5ng/ml-(mg/h)，優(yōu)選約6.6至約50ng/ml-(mg/h)，更優(yōu)選約13至約40ng/ml-(mg/h)，并且更優(yōu)選約20至約35ng/ml-(mg/h)；并且其標(biāo)準(zhǔn)化Cmax范圍為約0.001至約0.2ng/ml-cm2，優(yōu)選約0.005至約0.15ng/ml-cm2，更優(yōu)選約0.008至約0.1ng/ml-cm2，并且更優(yōu)選約0.01至約0.08ng/ml-cm2。該經(jīng)皮止痛系統(tǒng)包括約0.5至約150cm2；優(yōu)選約2至約100cm2；更優(yōu)選約4至約50cm2，并且更優(yōu)選約10至約20cm2的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)。在皮膚上給藥時，該經(jīng)皮止痛系統(tǒng)表現(xiàn)出約0.1至約20μg/h-cm2；優(yōu)選約0.75至約10μg/h-cm2；優(yōu)選約1至約8μg/h-cm2；更優(yōu)選約1.5至約5μg/h-cm2；更優(yōu)選約2至約3μg/h-cm2，并且更優(yōu)選約1至約2.5μg/h-cm2的穩(wěn)態(tài)鎮(zhèn)痛劑流量。本發(fā)明獲得的穩(wěn)態(tài)給藥速率范圍為約0.1至約500μg/h；優(yōu)選約1至約300μg/h；更優(yōu)選約2至約250μg/h；并且更優(yōu)選約5至約200μg/h。
在另外優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種經(jīng)皮的芬太尼系統(tǒng)，其歸一化Cmax范圍為約3.3至約82.5ng/ml-(mg/h)，優(yōu)選約10至約62ng/ml-(mg/h)，更優(yōu)選約16至約41ng/ml-(mg/h)，并且更優(yōu)選約20至約35ng/ml-(mg/h)；并且其標(biāo)準(zhǔn)化Cmax范圍為約0.01至約0.2ng/ml-cm2，優(yōu)選約0.02至約0.15ng/ml-cm2，更優(yōu)選約0.03至約0.1ng/ml-cm2，并且更優(yōu)選約0.04至約0.08ng/ml-cm2。該經(jīng)皮芬太尼系統(tǒng)為約1至約150cm2；優(yōu)選約2至約125cm2；更優(yōu)選約4至約100cm2；更優(yōu)選約5至約75cm2，并且更優(yōu)選約5至約50cm2。在皮膚上進(jìn)行給藥時，該經(jīng)皮的芬太尼系統(tǒng)表現(xiàn)出約1至約10μg/h-cm2；優(yōu)選約1.5至約8μg/h-cm2；更優(yōu)選約2至約5μg/hcm2，并且更優(yōu)選約2至約3μg/h-cm2的穩(wěn)態(tài)鎮(zhèn)痛劑流量。由本發(fā)明經(jīng)皮芬太尼系統(tǒng)獲得的穩(wěn)態(tài)給藥速率為約1至約300μg/h；優(yōu)選約2至約250μg/h；并且更優(yōu)選約5至約200μg/h。
在另外優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種經(jīng)皮舒芬太尼系統(tǒng)，其歸一化Cmax范圍為約0.04至約10ng/ml-(mg/h)，優(yōu)選約1至約8ng/ml-(mg/h)，并且更優(yōu)選約2至約5.5ng/ml-(mg/h)，并且更優(yōu)選約2.5至約5ng/ml-(mg/h)；并且其標(biāo)準(zhǔn)化Cmax范圍為約0.001至約0.05ng/ml-cm2，優(yōu)選約0.005至約0.04ng/ml-cm2，更優(yōu)選約0.0075至約0.025ng/ml-cm2，并且更優(yōu)選約0.01至約0.02ng/ml-cm2。該經(jīng)皮舒芬太尼系統(tǒng)包括一種約0.5至約40cm2；優(yōu)選約1至約35cm2；并且更優(yōu)選約2至約30cm2的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)。在皮膚上進(jìn)行給藥時，該經(jīng)皮舒芬太尼系統(tǒng)表現(xiàn)出約0.1至約10μg/h-cm2；優(yōu)選約0.5至約8μg/h-cm2；更優(yōu)選約0.75至約6μg/h-cm2；更優(yōu)選約1至約5μg/h-cm2；并且更優(yōu)選約1至約2.5μg/h-cm2的穩(wěn)態(tài)鎮(zhèn)痛劑流量。本發(fā)明舒芬太尼系統(tǒng)獲得的穩(wěn)態(tài)給藥速率為約0.1至約200μg/h；優(yōu)選約0.25至約150μg/h；更優(yōu)選約0.5至約100μg/h；更優(yōu)選約0.75至約50μg/h；并且更優(yōu)選約1至約40μg/h。
給藥被維持至少三天，并最高至7天，優(yōu)選考慮3-4天的方案。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在使用的約最初24小時期間，該系統(tǒng)鎮(zhèn)痛劑總量的至少3％，但是不高于40％被給藥；在使用的約最初48小時內(nèi)，鎮(zhèn)痛劑總量的至少6％，但是不高于50％被給藥；在給藥期間，鎮(zhèn)痛劑總量的至少10％，但是不高于75％被給藥。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該經(jīng)皮止痛系統(tǒng)是芬太尼系統(tǒng)，其中在使用的最初約24小時內(nèi)，該系統(tǒng)鎮(zhèn)痛劑總量的至少5％，但是不高于40％被給藥；在使用的約最初48小時內(nèi)，鎮(zhèn)痛劑總量的至少15％，但是不高于50％被給藥；并且在給藥期間，鎮(zhèn)痛劑總量的至少25％，但是不高于75％被給藥。在另一個實(shí)施方案中，該經(jīng)皮止痛系統(tǒng)是舒芬太尼系統(tǒng)，其中在使用的最初約24小時內(nèi)，該系統(tǒng)鎮(zhèn)痛劑總量的至少3％，但是不高于40％被給藥；在使用的約最初48小時內(nèi)，鎮(zhèn)痛劑總量的至少6％，但是不高于50％被給藥；并且在給藥期間，鎮(zhèn)痛劑總量的至少10％，但是不高于75％被給藥。
如較早的時候所討論的那樣，本發(fā)明的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)當(dāng)該劑型被濫用，例如該系統(tǒng)被攝食或被基本上浸漬在溶劑中時以足以提供限制濫用的拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑釋放速率比的速率提供了拮抗劑的釋放。在這一點(diǎn)上，本發(fā)明的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)在濫用情況中以足以阻斷鎮(zhèn)痛劑的阿片樣作用的速率提供了鎮(zhèn)痛劑的釋放。如較早時候所討論和在實(shí)施例中所說明的那樣，通過改變拮抗劑儲庫中的拮抗劑濃度、拮抗劑鹽粒度、適宜拮抗劑釋放控制手段的選擇、以及形成該經(jīng)皮止痛系統(tǒng)所涉及的加工條件來控釋拮抗劑釋放速率。這里所用的“釋放速率比”指的是用適宜的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)測得的拮抗劑與鎮(zhèn)痛劑在給定時間內(nèi)的釋放速率比例。在這點(diǎn)上，本發(fā)明提供了一種經(jīng)皮止痛系統(tǒng)，其中當(dāng)該貼劑被濫用時所釋放拮抗劑的數(shù)量(即累積釋放)與該貼劑被濫用時所釋放的鎮(zhèn)痛劑的數(shù)量(即累積釋放)的比例為約0.075∶1至約30∶1，約0.25∶1至約20∶1；約0.5∶1至約16∶1；約0.5∶1至約14∶1；約0.75∶1至約12∶1；約1∶1至約10∶1，約1.5∶1至約8∶1；約2∶1至約6∶1；以及約2∶1至約4∶1，其中濫用時期例如攝食或該系統(tǒng)被溶劑基本上浸漬的濫用時間期間最高至約1分鐘至約24小時，釋放是以在下面更詳細(xì)描述的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法(例如體外和體內(nèi)提取法)為基礎(chǔ)的。如果該試驗(yàn)方法中的任何一種方法都能滿足限制濫用的拮抗劑與鎮(zhèn)痛劑釋放速率比，則相信可以滿足限制濫用的釋放速率比率的需要。
在下面的實(shí)施例中對體外提取法的實(shí)例進(jìn)行了更詳細(xì)的描述。一般而言，將經(jīng)皮止痛系統(tǒng)放在標(biāo)準(zhǔn)提取介質(zhì)/溶液中，將其平衡至目標(biāo)溫度并對其進(jìn)行攪拌。標(biāo)準(zhǔn)提取介質(zhì)的實(shí)例非限制性地包括水性介質(zhì)如蒸餾水、鹽溶液、包含適宜緩沖劑以提供約1至14的pH的水性介質(zhì)(例如，包含磷酸緩沖劑的pH為6.5的水性介質(zhì))、和與唾液相似的水性溶劑；有機(jī)溶劑如醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等等)、二甲基呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、丙酮、苯、甲苯、己烷、戊烷、二甲基甲酰胺、甲醛、乙酸乙酯、甲基乙基酮；和家庭常用材料如，指甲膏去除劑、外用酒精、甘油、礦質(zhì)松節(jié)油、松節(jié)油、伏特加、烹調(diào)油、醋、汽油、煤油、干洗液等等以及其組合。該介質(zhì)的體積為調(diào)節(jié)至低于鎮(zhèn)痛劑和拮抗劑的溶解度限度以下。提取的溫度可以在環(huán)境溫度至接近沸騰溫度的范圍內(nèi)變化，例如可以為25℃、50℃和75℃。在各時間點(diǎn)，例如0、2、5、15、60和120分鐘的時間點(diǎn)取出等份提取介質(zhì)，并用相應(yīng)的未用過的提取介質(zhì)進(jìn)行稀釋。用HPLC對樣品的拮抗劑和鎮(zhèn)痛劑含量進(jìn)行分析。如果這些試驗(yàn)方法中的任何一種滿足了在上述提取介質(zhì)/溶液任何一種中限制濫用的拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑釋放速率比，則認(rèn)為滿足了限制濫用的釋放速率比要求。
在下面的實(shí)施例中對體內(nèi)提取方法的實(shí)例進(jìn)行了更詳細(xì)的描述。一般而言，將該經(jīng)皮止痛系統(tǒng)在動物的口腔內(nèi)放置預(yù)定的時間，例如約1分鐘至約2小時，其中所說的動物例如，小鼠、大鼠、豬、貓、狗、靈長類動物(猴)、人等等。在試驗(yàn)結(jié)束時，將經(jīng)皮止痛系統(tǒng)從口腔中取出并使其風(fēng)干。用標(biāo)準(zhǔn)提取操作，然后用反相HPLC分析對經(jīng)皮止痛系統(tǒng)中的殘余鎮(zhèn)痛劑和拮抗劑含量進(jìn)行分析。
在某些方面，可以通過拮抗劑釋放控制手段的膜選擇或表面活性劑改性來控制進(jìn)入到磷酸緩沖介質(zhì)中的拮抗劑釋放速率。一般而言，用聚乙烯膜提供了拮抗劑的最低釋放，用Celgard膜提供了拮抗劑的較快釋放。對于其中鎮(zhèn)痛劑是芬太尼、拮抗劑是納曲酮并且拮抗劑釋放控制手段包含Pluronic改性的Solupor材料的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)而言，納曲酮與芬太尼的釋放速率比為至少2∶1。在其中所說的鎮(zhèn)痛劑是舒芬太尼的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)的情況中，更高的舒芬太尼效力需要更快的拮抗劑釋放速率。可以通過對拮抗劑釋放手段進(jìn)行適宜選擇，如使用Celgard 3501、各種無紡材料、和其中通過拮抗劑儲庫中的拮抗劑數(shù)量和拮抗劑粒度來控制釋放速率的無遮掩的拮抗劑儲庫來提供這些更快的速率。
在另外的方面，本發(fā)明提供了一種經(jīng)皮止痛系統(tǒng)，其中使用期間被給藥的拮抗劑數(shù)量與使用期間被給藥的鎮(zhèn)痛劑數(shù)量的比例1∶1000，并且優(yōu)選地高于1∶10,000，其取決于所用的鎮(zhèn)痛劑和拮抗劑、拮抗劑儲庫中的拮抗劑濃度以及拮抗劑釋放控制手段的選擇。在另一方面，本發(fā)明提供了一種經(jīng)皮止痛系統(tǒng)，其中使用期間被給藥的拮抗劑數(shù)量為在給藥后168h為0.1％或更低。當(dāng)該經(jīng)皮止痛系統(tǒng)被濫用時，在濫用活動后1、2、4、8或24小時后所釋放的拮抗劑數(shù)量優(yōu)選地為70％或更高。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案是一種與DURAGESIC芬太尼系統(tǒng)生物等效的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)。特別是，如下面更詳細(xì)描述的那樣，當(dāng)在相似的實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行研究時，本發(fā)明的單塊(monolithic)芬太尼系統(tǒng)產(chǎn)生了與DURAGESIC經(jīng)皮芬太尼系統(tǒng)相比基本相同的藥動學(xué)效果(用血液、血漿或血清藥物濃度-時間曲線(AUC)下面積和藥物的血漿或血清峰濃度(Cmax)進(jìn)行測量)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)與DURAGESIC芬太尼系統(tǒng)藥理學(xué)等效。特別是，如下面更詳細(xì)描述的那樣，當(dāng)在相似的實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行研究時，本發(fā)明的單塊舒芬太尼系統(tǒng)產(chǎn)生了與DURAGESIC經(jīng)皮芬太尼系統(tǒng)基本相同的治療作用。
一般而言，用少量志愿者(通常用24至36名健康正常成人)以交叉方式進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)生物等效性研究。將包含試驗(yàn)產(chǎn)品，例如本發(fā)明的經(jīng)皮芬太尼系統(tǒng)以及參考產(chǎn)品例如DURAGESIC/DUROGESINTM芬太尼系統(tǒng)的藥物單劑量進(jìn)行給藥，并在一定時間內(nèi)對藥物的血漿或血清水平進(jìn)行測定?？梢杂孟旅娓敿?xì)描述的統(tǒng)計學(xué)方法對這些濃度-時間曲線的特性，如血液、血漿或血清藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)和藥物的血液、血漿或血清峰濃度(Cmax)進(jìn)行檢驗(yàn)。一般而言，使用轉(zhuǎn)化成對數(shù)形式的參數(shù)(AUC和Cmax)通過雙單側(cè)統(tǒng)計檢驗(yàn)來進(jìn)行生物等效性研究。所說的雙單側(cè)檢驗(yàn)是在0.05顯著水平下進(jìn)行的并且計算90％的置信區(qū)間。如果藥動學(xué)參數(shù)均值比例(試驗(yàn)/對照產(chǎn)品)周圍的置信區(qū)間在下限不低于80％和上限不高于125％時，則認(rèn)為試驗(yàn)和參考制劑/組合物是生物等效的。
如用上述體內(nèi)和體外方法所證明的那樣，當(dāng)在相似的實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行研究時，如果其產(chǎn)生基本相同的治療作用，則一般認(rèn)為兩種不同的產(chǎn)品是“藥理學(xué)等效的”。如下文更詳細(xì)描述的那樣，治療作用取決于各種因素，如藥物的效力、藥物在皮膚中的溶解度和擴(kuò)散性、皮膚的厚度、皮膚應(yīng)用部位中的藥物濃度、藥物儲庫中的藥物濃度等等。一般通過諸如被歸一化成給藥速率的藥物血液、血漿或血清峰濃度(即上面所定義的歸一化Cmax)和被標(biāo)準(zhǔn)化成系統(tǒng)活性藥物傳遞面積的每單位面積的藥物的血液、血漿或血清峰濃度(即上面所定義的標(biāo)準(zhǔn)Cmax)之類的量度來證明藥理學(xué)等效性。
當(dāng)將給藥速率與經(jīng)皮止痛系統(tǒng)的大小成比例的兩種不同產(chǎn)品進(jìn)行比較時，如果為了確定生物等效性或藥理學(xué)等效性將藥物的血液、血漿或血清峰濃度(Cmax)歸一化成給藥速率，或者標(biāo)準(zhǔn)化成系統(tǒng)活性藥物傳遞系統(tǒng)的每單位面積，則沒有差異。但是，當(dāng)將每單位面積具有不同藥物給藥速率的兩種不同產(chǎn)品進(jìn)行比較時，必需在給藥速率的基礎(chǔ)上將藥物的血液、血漿或血清峰濃度(Cmax)歸一化以確定生物等效性或藥理學(xué)等效性。
制造方法該經(jīng)皮止痛系統(tǒng)的制造如下。如下面更詳細(xì)討論的那樣，拮抗劑儲庫和鎮(zhèn)痛劑儲庫是用眾所周知的方法制造的。
拮抗劑儲庫可以成批或連續(xù)地通過在高剪切和溫度下用諸如σ(sigma)葉片混合器或擠出器之類的裝置將拮抗劑(優(yōu)選拮抗劑的鹽)與聚合材料(優(yōu)選可熱壓成形的材料)干混合來形成拮抗劑儲庫。將擠出物加工至釋放襯墊之間所需的厚度，然后在升高的溫度下將其層壓成屏障膜和/或鎮(zhèn)痛劑控速手段。
在半連續(xù)過程的情況中，以約每小時50磅的速度將聚合材料(例如，乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(28重量％VA))加入到連續(xù)共-捏合機(jī)或雙螺旋擠出機(jī)(Coperion Buss Kneader，Stuttgart，德國)的一個飼料漏斗中。將拮抗劑，優(yōu)選地為拮抗劑鹽(例如，鹽酸納曲酮二水合物)以每小時58.7磅的速率加入到第二個漏斗中。以約每分鐘一磅的恒定速率操作擠出機(jī)來制備擠出物。在從擠出機(jī)排出后，將聚合物-藥物混合物加工至屏障層(例如，聚酯/EVA)和釋放襯墊(硅化處理的聚酯膜)之間所需的厚度(約0.03mm(1.2密耳))。將該三層結(jié)構(gòu)卷在纏繞滾筒上以進(jìn)行進(jìn)一步加工。
如下面在實(shí)施例中更詳細(xì)描述的那樣，可以改變參數(shù)如拮抗劑負(fù)載量、拮抗劑儲庫厚度、鎮(zhèn)痛劑控速手段的膜選擇、和鎮(zhèn)痛劑控速手段的表面活性劑改性來獲得用于各種濫用情況的目標(biāo)拮抗劑/鎮(zhèn)痛劑釋放速率。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，用諸如浸涂、凹版印刷涂布等等技術(shù)將表面活性劑涂布到形成鎮(zhèn)痛劑控速手段的膜材料上。
鎮(zhèn)痛劑儲庫該經(jīng)皮止痛系統(tǒng)是根據(jù)公知的方法制造的。如上所述的那樣，將聚合體鎮(zhèn)痛劑儲庫材料的溶液添加到雙行星式混合器中，然后加入所需數(shù)量的鎮(zhèn)痛劑，優(yōu)選芬太尼，更優(yōu)選芬太尼堿，并且任選地加入滲透促進(jìn)劑。該聚合體鎮(zhèn)痛劑儲庫材料優(yōu)選地是一種粘性聚合物，其被溶解在有機(jī)溶劑例如，乙醇、乙酸乙酯、己烷等等中。然后，將該混合器關(guān)閉并活化一段時間以獲得可接受的成分均勻性。通過連接器將該混合器連接到位于澆鑄/膜干燥線路一個末端上的適宜的澆鑄沖模上。用氮?dú)饨o該混合器增壓以將溶液給料到澆鑄沖模中。將該溶液澆鑄成位于移動硅化處理的聚酯網(wǎng)上的濕膜形式。通過該線路將該網(wǎng)進(jìn)行拉伸并用一系列烘箱來將澆鑄溶劑蒸發(fā)至可接受的殘余限度上。然后將干燥的鎮(zhèn)痛劑儲庫膜層壓成許所選擇的屏障并將該薄層卷到纏繞滾筒上。在另一種方法中，可以用干混法和熱成膜法用現(xiàn)有技術(shù)中公知的裝置來形成該鎮(zhèn)痛劑儲庫。這些材料優(yōu)選地被干混合并用一種槽式?jīng)_模(slot die)擠壓，然后將其加工至適宜的厚度。如下面實(shí)施例所述的那樣，可以改變?nèi)珂?zhèn)痛劑負(fù)載量、鎮(zhèn)痛劑儲庫厚度、鎮(zhèn)痛劑選擇、材料選擇和制造方法等參數(shù)來制備本發(fā)明的鎮(zhèn)痛劑儲庫。
經(jīng)皮止痛系統(tǒng)在隨后的操作中，將包含鎮(zhèn)痛劑儲庫的中間體和包含拮抗劑儲庫的中間體層壓并將各個經(jīng)皮系統(tǒng)用沖模切割、分隔并用適宜的袋式存儲器將其進(jìn)行單位包裝?？梢栽趯?zhèn)痛劑儲庫的中間體干燥后即立對包含拮抗劑儲庫的中間體進(jìn)行層壓。用常規(guī)裝置對經(jīng)皮止痛系統(tǒng)進(jìn)行包裝。
實(shí)驗(yàn)下面是進(jìn)行本發(fā)明的特定實(shí)施方案的實(shí)施例。提供這些實(shí)施例僅僅是為了進(jìn)行說明，而并不是要用其以任何方式對本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制。
已經(jīng)努力確保了所用數(shù)字(例如數(shù)量、溫度等等)的準(zhǔn)確度，但是當(dāng)然應(yīng)該允許有一些實(shí)驗(yàn)誤差和偏差。
在下面所述的實(shí)施例中將對能將芬太尼及其類似物長期給藥的本發(fā)明各種經(jīng)皮止痛系統(tǒng)的特定實(shí)施例進(jìn)行描述。該經(jīng)皮止痛系統(tǒng)包含含有濃度高于、等于或小于飽和濃度的鎮(zhèn)痛劑的鎮(zhèn)痛劑儲庫。本發(fā)明目前優(yōu)選其中鎮(zhèn)痛劑儲庫包含沒有未溶解組分的包含亞飽和濃度量的芬太尼的單相制劑的膠粘劑-鎮(zhèn)痛劑儲庫系統(tǒng)。除非特別說明，否則，在下面的實(shí)施例中，所有的百分比都是重量百分比。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1所制備的圖1的單塊經(jīng)皮鎮(zhèn)痛劑儲庫包含1.5mg/cm2的芬太尼堿。將聚丙烯酸酯(polacrylate)膠粘劑(National Starch 87-2287，100g)溶解于溶劑中(乙酸乙酯，128ml)。將芬太尼堿以足以產(chǎn)生在該膠粘劑溶液中包含4重量％芬太尼的混合物的量加入到聚丙烯酸酯膠粘劑溶液中并進(jìn)行攪拌以使得鎮(zhèn)痛劑溶解。將該溶液澆鑄到可剝離的保護(hù)襯墊如硅化處理的聚酯膜上，然后蒸發(fā)掉溶劑，得到0.05mm(2密耳)厚的儲庫層。
同樣，如上所述的那樣，用聚丙烯酸酯膠粘劑(National Starch87-4287，100g)制備單塊的經(jīng)皮鎮(zhèn)痛劑儲庫。
實(shí)施例2在具有下面例外的情況下，如實(shí)施例1所述的那樣制備單塊的經(jīng)皮鎮(zhèn)痛劑儲庫。在不存在乙酸乙酯的情況下將材料干混合，用槽式?jīng)_模進(jìn)行擠壓，然后將其加工成適宜的厚度。
實(shí)施例3如下那樣制備圖1的單塊經(jīng)皮鎮(zhèn)痛劑儲庫。將聚丙烯酸酯膠粘劑(National Starch 87-2287，500g)和甘油單月桂酸酯(GML，10g)溶解于溶劑中(乙酸乙酯，640ml)。以足以產(chǎn)生一種在膠粘劑溶液中包含4重量％芬太尼的混合物的數(shù)量將芬太尼堿加入到該聚丙烯酸酯膠粘劑溶液中并對其進(jìn)行攪拌以將鎮(zhèn)痛劑溶解。將該溶液澆鑄到可剝離的保護(hù)襯墊如硅化處理的聚酯膜上并蒸發(fā)掉溶劑，得到一種0.045mm(1.8密耳)厚的儲庫層。該止痛經(jīng)皮系統(tǒng)包含0.35mg/cm2的芬太尼堿。
同樣，如上所述的那樣用聚丙烯酯膠粘劑(National Starch87-4287，100g)制備單塊經(jīng)皮鎮(zhèn)痛劑儲庫。
實(shí)施例4在具有如下例外的情況下如實(shí)施例3所述的那樣制備單塊的經(jīng)皮鎮(zhèn)痛劑儲庫。將各種材料在不存在乙酸乙酯的情況下干混合，用槽式?jīng)_模進(jìn)行擠壓，然后將其加工至適宜的厚度。
實(shí)施例5如上面實(shí)施例1所述的那樣，在聚丙烯酸膠粘劑(National Starch87-4287)中制備每2.54cm2分別包含0.25、0.5、0.75、1.0和1.1mg舒芬太尼的單塊的經(jīng)皮鎮(zhèn)痛劑儲庫。
同樣，如上所述的那樣用聚丙烯酯膠粘劑(National Starch 87-2287，100g)制備單塊經(jīng)皮鎮(zhèn)痛劑儲庫。
實(shí)施例6如實(shí)施例5所述的那樣，制備每2.54cm2分別包含0.25、0.5、0.75、1.0和1.1mg舒芬太尼和滲透促進(jìn)劑(1mg)(包括月桂基焦谷氨酸酯、甘油單月桂酸酯、甘油單辛酸酯和甘油單己酸酯)的單塊經(jīng)皮鎮(zhèn)痛劑儲庫。
實(shí)施例7將上面實(shí)施例1-6所述的經(jīng)皮鎮(zhèn)痛劑儲庫層壓到PET/EVA屏障層的PET面上(例如如圖1所示)，從而形成一種包含經(jīng)皮鎮(zhèn)痛劑儲庫的中間體。
實(shí)施例8將上面實(shí)施例1-6所述的經(jīng)皮鎮(zhèn)痛劑儲庫用一種膠粘劑涂層涂布，然后將其層壓到PET/EVA屏障層的PET面(例如如圖3所示)上，從而提供了一種包含經(jīng)皮鎮(zhèn)痛劑儲庫的中間體。
實(shí)施例9將上面實(shí)施例1-6所述的經(jīng)皮鎮(zhèn)痛劑儲庫層壓到鎮(zhèn)痛劑控速膜上，然后將其層壓到PET/EVA屏障層的PET面上(例如如圖2所示)，從而形成一種包含經(jīng)皮鎮(zhèn)痛劑儲庫的中間體。
實(shí)施例10將上面實(shí)施例1-6所述的經(jīng)皮鎮(zhèn)痛劑儲庫層壓到鎮(zhèn)痛劑控速膜上。將鎮(zhèn)痛劑控速膜的近皮膚表面用一種膠粘劑涂層涂布，然后將其層壓到PET/EVA屏障層的PET面上(例如如圖4所示)，從而形成一種包含經(jīng)皮鎮(zhèn)痛劑儲庫的中間體。
實(shí)施例11包含拮抗劑儲庫的中間體的制備如下。將一種可熱壓成形的聚合物(460g)，如Engage乙烯-辛烯共聚物，(Dupont-Dow彈性體，Midland，MI)放到高轉(zhuǎn)矩混合器的碗中。將該碗加熱(150℃)并對聚合物小丸進(jìn)行混合直至該聚合物小丸被充分揉合從而提供一種熔化物(10分鐘)。將拮抗劑(鹽酸納曲酮USP，540g)加入到該混合碗中，然后將該混合物混合約30分鐘。將該聚合物熔化物從該混合碗中排出并將其在兩張移動的網(wǎng)狀物之間進(jìn)行擠壓，所說的兩張網(wǎng)為上層為0.05mm(2密耳)聚酯/EVA膜(EVA側(cè)朝向熔化物)，下層為0.075mm(3密耳)硅化處理的聚酯膜。將該三層膜結(jié)構(gòu)通過壓延機(jī)軸從而將位于屏障層上的拮抗劑儲庫加工至大小為約0.025mm(1密耳)的厚度。所說的移動的網(wǎng)狀物以卷的形式被卷在擠壓線路的末端。
在第二次通過該線路時，除去硅化處理的襯墊(interleaving)并用壓延機(jī)將一種微孔聚乙烯膜(SOLUPOR，DSM Solutech，Heerlan，theNetherlands)熱層壓成暴露的拮抗劑儲庫。該微孔膜為最后的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)提供了拮抗劑釋放控制手段。將所得的結(jié)構(gòu)以卷的形式卷起來作為包含位于拮抗劑釋放控制手段或?qū)由系霓卓箘﹥斓闹虚g產(chǎn)品。
如上面實(shí)施例1-6所述的那樣從干燥烘箱中取出，將上述包含拮抗劑儲庫的中間體層壓成包含鎮(zhèn)痛劑的粘性膜，得到了一種六層膜層壓品可剝離的襯墊、鎮(zhèn)痛劑儲庫；任選地包含控速膜、屏障層(聚酯，EVA)、拮抗劑儲庫(聚乙烯辛烯-納曲酮HCI)和拮抗劑釋放控制手段(微孔聚乙烯)。總的膜厚為約0.2mm(8密耳)。
將該六層重疊膜用沖模切割成獨(dú)立的相當(dāng)于1cm2至44cm2的鎮(zhèn)痛劑傳遞面積的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)。在包含芬太尼的系統(tǒng)中，最終系統(tǒng)中芬太尼納曲酮的負(fù)載比例為1∶2，并且芬太尼的傳遞速率為約12.5至約100μg/h，其取決于該系統(tǒng)的面積。在包含舒芬太尼的系統(tǒng)中，最終系統(tǒng)中舒芬太尼納曲酮的負(fù)載比例為1∶4-16，并且舒芬太尼的傳遞速率為約1.5至約12μg/h，其取決于該系統(tǒng)的面積。
實(shí)施例12
包含拮抗劑儲庫的中間體的制備如下。將一種可熱壓成形的聚合物(460g)，如Engage乙烯-辛烯共聚物，(DuPont-Dow彈性體，Midland，MI)放到高轉(zhuǎn)矩混合器的碗里。將該碗加熱(150℃)并將聚合物小丸混合直至將該混合物小丸進(jìn)行了充分的捏合從而形成一種熔化物(10分鐘)。將拮抗劑(鹽酸納曲酮USP，540g)加入到混合碗中，然后將該混合物混合約30分鐘。將該聚合物熔化物從混合碗中排出并將其在兩張移動的網(wǎng)狀物之間進(jìn)行擠壓，所說的兩張移動的網(wǎng)狀物為上層0.075mm(3密耳)的氟聚合物釋放襯墊膜(碳氟化合物二丙烯酸酯涂布的聚酯膜)，和下層0.075mm(3密耳)硅化處理的聚酯膜。將該三層膜結(jié)構(gòu)通過壓延機(jī)軸從而將位于屏障層上的拮抗劑儲庫加工至大小為約0.025mm(1密耳)的厚度。所說的移動的網(wǎng)狀物以卷的形式被卷在擠壓線路的末端。
在第二次通過該線路時，除去硅化處理的襯墊(interleaving)中的一種并用壓延機(jī)將一種微孔聚乙烯膜(SoluPor，Solutech，丹麥)熱層壓成暴露的拮抗劑儲庫。該微孔膜為最后的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)提供了拮抗劑釋放控制手段。將所得的結(jié)構(gòu)以卷的形式卷起來作為包含拮抗劑儲庫的中間產(chǎn)品。
在第三次通過該線路時，除去硅化處理的襯墊(interleaving)并用層合機(jī)將一種膠粘層層壓成暴露的拮抗劑儲庫，得到一種四層膜的層壓品膠粘層、屏障層、拮抗劑儲庫(聚乙烯辛烯-納曲酮HCI)和拮抗劑釋放控制手段(微孔聚乙烯)。將該四層重疊的膜用沖模切割成相當(dāng)于10、20、30和40cm2form fill密封(FFS)系統(tǒng)的獨(dú)立單位。
包含鎮(zhèn)痛劑儲庫的中間體的制備如下。將芬太尼堿(1.4Kg)在容器中的凈化水(5L，USP)中調(diào)成漿。將乙醇(25Kg，USP)和水(65L，USP)在40加侖壓力容器中進(jìn)行混合，將該溶液進(jìn)行攪拌，并使之冷卻至室溫。將芬太尼漿液加入到該乙醇溶液中，用水(4L，USP)對該容器定量進(jìn)行清洗。在一個獨(dú)立的容器中，用水(4L)將羥乙基纖維素(2Kg，QP100,000[HEC]，NF)調(diào)成漿。在混合的情況下將該羥乙基纖維素漿液加入到于40加侖混合器中的芬太尼混合物中。用水(2L)對剩余的羥乙基纖維素進(jìn)行清洗并將其加入到大混合器容器中。立即以100轉(zhuǎn)/分鐘的速度對該容器進(jìn)行攪拌直至該鎮(zhèn)痛劑儲庫混合物膠化。
將該包含芬太尼凝膠的壓力容器連接到一種安裝在BodolayForm-Fill-Sealing(FFS)機(jī)器上的多噴嘴凝膠布置陣列上。將由保護(hù)性襯墊(可剝離的PET-硅酮膜)、膠粘層(硅酮膠粘性膜，1.57密耳)、和鎮(zhèn)痛劑釋放控速手段(一種EVA膜(9％VA)，2密耳)組成的層壓品放在用于建立form fill seal系統(tǒng)的裝置上。將該鎮(zhèn)痛劑儲庫計量到所說的保護(hù)性襯墊/膠粘層/鎮(zhèn)痛劑釋放控速手段上，從而使得凝膠與鎮(zhèn)痛劑釋放控速手段相接觸。放置屏障層(PET/EVA)從而使得其覆蓋在凝膠上。屏障層的EVA組分與鎮(zhèn)痛劑控速膜接觸。將該結(jié)構(gòu)的邊緣熱層壓，形成形成每10cm2系統(tǒng)活性藥物釋放面積具有245mg儲庫凝膠的周邊密封系統(tǒng)的系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛劑部分。將該膜用沖模切割成相當(dāng)于10至40cm2鎮(zhèn)痛劑傳遞面積的獨(dú)立單位，從而形成包含鎮(zhèn)痛劑儲庫的中間體。
將包含拮抗劑儲庫的中間體的粘性表面層壓在包含鎮(zhèn)痛劑儲庫的中間體的屏障層上，從而形成具有form fill seal(FFS)鎮(zhèn)痛劑儲庫的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)。
在包含芬太尼的系統(tǒng)中，最終系統(tǒng)中芬太尼納曲酮的負(fù)載量比為0.5至4，并且芬太尼傳遞速率為約12.5至約100μg/h，其取決于該系統(tǒng)的面積。
實(shí)施例13將如實(shí)施例11所述的包含拮抗劑儲庫的中間體層壓成上面實(shí)施例9和10所述的鎮(zhèn)痛劑儲庫，得到一種八層膜的層壓品可剝離的襯墊、膠粘層、鎮(zhèn)痛劑控速膜、鎮(zhèn)痛劑儲庫(鎮(zhèn)痛劑-膠粘層)、屏障層(聚酯，EVA)、拮抗劑儲庫(聚乙烯辛烯-納曲酮HC1)和拮抗劑釋放控制手段(微孔聚乙烯)。
將該八-層重疊的膜用沖模切割成相當(dāng)于5.5至44cm2鎮(zhèn)痛劑傳遞面積的獨(dú)立的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)。在包含芬太尼的系統(tǒng)中，最終系統(tǒng)中芬太尼納曲酮負(fù)載比例為1∶2，并且芬太尼傳遞速率為約12.5至約100μg/h，其取決于該系統(tǒng)的面積。在包含舒芬太尼的系統(tǒng)中，最終系統(tǒng)中舒芬太尼納曲酮負(fù)載比例為1∶4-16，并且舒芬太尼傳遞速率為約1.5至約12μg/h，其取決于該系統(tǒng)的面積。
實(shí)施例14將一種可熱壓成形的聚合物，聚烯烴彈性體(460g)，如Engage乙烯-辛烯共聚物，(DuPont-Dow彈性體，Midland，MI.)與鹽酸納曲酮二水合物(690g)混合熔化(88-100℃)約1.5至2.5小時。將該混合物在不同的釋放沉淀之間進(jìn)行擠壓，壓延至0.025mm(1密耳)的厚度，從而形成一種拮抗劑儲庫。再0-100℃，71psig，4ft/分鐘下，將該拮抗劑儲庫層壓到PET-PE屏障膜(Mediflex 1203，Mylan，St.Albans，VT)的PET面上。除去所得釋放襯墊，并在60℃，38psig，4ft/分條件下層壓屏障層。在60至90psig之間，以4ft/分鐘將該拮抗劑釋放控速手段，例如，Solupor 10P05A、Pluronic-改性的Solupor、Celgard微孔聚丙烯(3401和3501級)、紡織結(jié)合的(spun-bonded)聚丙烯、和聚乙烯膜層壓到拮抗劑儲庫上。
在24ft/分鐘，25℃，70psig下將上述包含拮抗劑儲庫的中間體的PET面層壓到如上面實(shí)施例1-6所述的從干燥烘箱中取出的包含鎮(zhèn)痛劑的粘性膜上。用一種狹縫釋放襯墊替換該襯墊以確保易于將系統(tǒng)從該襯墊上取下，并將其用沖模切割成所需的大小(5.5至44cm2)。
實(shí)施例15將一種可熱壓成形的聚合物，如Elvax210乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(1.61Kg，28％醋酸乙烯酯，E.I.DuPont deNemours，Wilmington，DE)，與鹽酸納曲酮二水合物(1.89Kg)一起熔化混合(77-88℃)約1.5至2.5小時。將該混合物在不同的釋放襯墊之間進(jìn)行擠壓，并將其壓制(0.031mm)形成一種拮抗劑儲庫。在80-85℃，70-90psig，4-19ft/分鐘下，將該拮抗劑儲庫層壓到PET-EVA屏障膜(Scotchpac 9733，3M，Minneapolis，MN)的EVA面上。除去剩余的釋放襯墊并在80-85℃之間，在50-54psig，4-24ft/分鐘下，將拮抗劑釋放控速手段、微孔聚乙烯(例如，Solupor 10P05A，或Pluronic-modified Solupor，)層壓到拮抗劑儲庫上。
在24ft/分鐘，25℃，70psig下將上述包含拮抗劑儲庫的中間體的PET面層壓到如上面實(shí)施例1-6所述的從干燥烘箱中取出的包含鎮(zhèn)痛劑的粘性膜上。用一種狹縫釋放襯墊替換該襯墊以確保易于將系統(tǒng)從該襯墊上取下，并將其用沖模切割成相應(yīng)于鎮(zhèn)痛劑傳遞面積為5.25至44cm2的各個經(jīng)皮止痛系統(tǒng)。
實(shí)施例16在具有下面的例外的情況下制備上面實(shí)施例中所述的包含拮抗劑儲庫的中間體。拮抗劑釋放控制手段的制備如下。在溶劑(3％水97％乙醇)中制備Pluronic F108NF溶液(0.5、1.0、和2.0重量％)。將Solupor材料10P05A用該P(yáng)luronic溶液進(jìn)行涂布并將其在室溫下干燥一整夜，對于0.5、1.0和2.0重量％的Pluronic溶液而言，分別提供了35μg/cm2、50μg/cm2、和90μg/cm2的涂層重量。將這些拮抗劑釋放控制手段，即表面活性劑改性的膜層壓到前面實(shí)施例所述的拮抗劑儲庫上。
實(shí)施例17在具有下面的例外的情況下制備上面實(shí)施例中所述的包含拮抗劑儲庫的中間體。拮抗劑釋放控制手段(在與水接觸時在原位形成孔的填充了鹽的膜)的制備如下。將具有28％醋酸乙烯酯單體的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)(Elvax 210，E.1.DuPont de Nemours，Wilmington，DE)加入到低溫研磨機(jī)(cryo grinder)的漏斗中(10Kg)。然后用液氮將該低溫研磨機(jī)填充到標(biāo)記處并將其頂端密封。將研磨機(jī)活化約10分鐘并將該聚合物小丸粉碎至約0.05mm的平均粒度，并將其干燥(用溫?zé)岬臍饬?，從而得到進(jìn)行了研磨的聚合物。
將具有約2％硫酸鎂的粉狀氯化鈉(National Formular，約10Kg)添加到V-混合器的漏斗中。然后，將進(jìn)行了研磨的聚合物(10Kg)加入到該漏斗中。將漏斗開動旋轉(zhuǎn)約15分鐘，從而得到一種粉末混合物，該粉末混合物是一種聚合物和氯化鈉的相容混合物。
將該粉狀混合物連續(xù)給料到其加熱部分被預(yù)熱至約110℃的單螺旋擠出機(jī)的填料口。在該擠出機(jī)的末端，連有一種已經(jīng)被設(shè)置至約0.25mm(10密耳)的退出厚度的曲捏(flex-nip)沖。操作該擠出機(jī)從而制造出被給料到一種三軸壓延機(jī)的滾軸上的薄膜。將滾捏(roll-nip)設(shè)定至產(chǎn)生一種退出該壓延機(jī)的連續(xù)的約0.03mm(1.5密耳)厚的膜。將這種膜卷到卷軸上用于進(jìn)一步的制造應(yīng)用。
這些拮抗劑釋放控制手段，即包含鹽的膜層壓到前面實(shí)施例所述的拮抗劑儲庫上。將最后的系統(tǒng)用沖模切割并對其進(jìn)行包裝。在該類系統(tǒng)被浸漬到水中時，氯化鈉層迅速解吸出該水溶性的鹽。所得的膜在原位形成一種微孔膜，該微孔膜可以提供至少2∶1到最高至20∶1的拮抗劑鎮(zhèn)痛劑釋放速率比。
實(shí)施例18用另一種連續(xù)方法來制造實(shí)施例11-17所述的包含拮抗劑儲庫的中間體。用重量或體積飼料器將熱塑性聚合物飼料到一種雙螺旋擠出機(jī)、往復(fù)式單螺旋擠出機(jī)(“共-捏合機(jī)”)或連續(xù)混合器中。以相似的方式將拮抗劑進(jìn)料到被熔化的聚合物中并將其進(jìn)行混合，然后將其擠到一種壓延機(jī)中擠壓成中間的拮抗劑儲庫層壓品?；蛘?，將該混合物擠壓成條或棒，將其切割成小丸(約5-10mm)，隨后在第二步中對其進(jìn)行擠壓。
實(shí)施例19實(shí)施例11-18中所述的包含儲庫的拮抗劑中間體是在具有下面例外的情況下制備的。在冷卻輥上將該中間體拮抗劑儲庫直接擠壓涂布到屏障層的EVA面上并用相同的加工步驟對拮抗劑控速層進(jìn)行層壓。
實(shí)施例20用根據(jù)實(shí)施例11-19制造的系統(tǒng)來研究在環(huán)境溫度，即室溫下被浸入到水中時納曲酮從該系統(tǒng)的釋放。將該經(jīng)皮止痛系統(tǒng)浸漬到蒸餾水中。在所選的時間間隔后，將該系統(tǒng)移到新鮮的提取介質(zhì)中。將這種操作重復(fù)一共24小時的時間。這種試驗(yàn)操作過程中所釋放的納曲酮與為了測量阿片物質(zhì)的釋放而進(jìn)行相似的試驗(yàn)操作后測得的所釋放芬太尼的速率和程度相匹配。這種系統(tǒng)在浸在水里至少一小時的時期內(nèi)以2∶1的納曲酮∶芬太尼比釋放所說的物質(zhì)。
實(shí)施例21用實(shí)施例11-20所制造的系統(tǒng)來研究在環(huán)境溫度即室溫下或在沸點(diǎn)溫度下將該系統(tǒng)浸入到包含磷酸鹽緩沖劑的pH為6.5的緩沖的水性介質(zhì)中時納曲酮從該系統(tǒng)的釋放。將介質(zhì)的體積調(diào)節(jié)到低于拮抗劑和鎮(zhèn)痛劑的溶解度限度的程度上。
通過拮抗劑釋放控制手段的膜選擇或表面活性劑改性來控制拮抗劑釋放到磷酸鹽緩沖介質(zhì)中的釋放速率。圖6-16說明了上面實(shí)施例中所描述的各種經(jīng)皮止痛系統(tǒng)的釋放速率曲線。圖6、7和8說明了納曲酮從Pluronic涂布的Solupor拮抗劑釋放控制手段的累積釋放。圖9和10分別說明了納曲酮從Celgard 3401拮抗劑釋放控制手段釋放的釋放速率和累積釋放。圖11和12分別說明了納曲酮從不滲透的LDPE拮抗劑釋放控制手段釋放的釋放速率和累積釋放。圖13和14分別說明了納曲酮從Celgard 3501拮抗劑釋放控制手段釋放的釋放速率和累積釋放。圖15和16分別說明了納曲酮從spun bonded聚丙烯拮抗劑釋放控制手段釋放的釋放速率和累積釋放。圖9-16各自說明了得自一式三份的實(shí)驗(yàn)(#1、2和3)的數(shù)據(jù)和平均數(shù)據(jù)。
實(shí)施例22提取研究將一種沒有使用的完整的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)(100μg/h，42cm2)放置到被平衡至目標(biāo)溫度的標(biāo)準(zhǔn)提取介質(zhì)/溶液(約300mL)中。所用標(biāo)準(zhǔn)提取介質(zhì)的實(shí)例包括家庭常用材料如蒸餾水、伏特加、外用酒精、烹調(diào)油、醋/水混合物和丙酮。在0、2、5、15、60和120分鐘取出提取介質(zhì)的等分試樣(1mL)并用未使用過的提取介質(zhì)(5mL)對其進(jìn)行稀釋。用HPLC對這些樣品的納曲酮和芬太尼含量進(jìn)行分析。該提取是在25℃下進(jìn)行的并且(在可能的情況下)在50℃和75℃下重復(fù)進(jìn)行。拮抗劑鎮(zhèn)痛劑釋放速率比的范圍為約小于0.1∶1至約3.6∶1。
實(shí)施例23將實(shí)施例11所制造的經(jīng)皮系統(tǒng)粘附在之前已經(jīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)從下面的真皮組織上切除下來的人表皮部分上。將該系統(tǒng)/皮膚多層結(jié)構(gòu)放在一種Franz擴(kuò)散池上。平行測定的樣品數(shù)目為12。將整個裝置浸在恒溫至32℃的水浴中。該池的受體隔室填充的是pH6.5的水性磷酸鹽緩沖劑。在三天內(nèi)以所選擇的間隔從該受體隔室取樣。用靈敏的HPLC分析技術(shù)對該溶液的芬太尼和納曲酮進(jìn)行分析。用芬太尼/納曲酮濃度、擴(kuò)散面積、樣品體積和取樣時間間隔計算芬太尼/納曲酮流量。結(jié)果表明在開始后不久，芬太尼的平均流量為約2μg/h-cm2，而納曲酮流量值低于該分析的檢測限(即《0.1μg/h-cm2)。
實(shí)施例24致敏作用研究系統(tǒng)的制備如下用無毛的雄性豚鼠(Charles River Laboratories，Boston，MA)來對使用經(jīng)皮系統(tǒng)(2.5cm2)皮膚施用后48小時可能發(fā)生的致敏作用進(jìn)行評估。該經(jīng)皮系統(tǒng)包括一種皮膚膠粘劑(NS Duro-Tak 87-2287或NS Duro-Tak 87-4287)、屏障膜、具有(經(jīng)皮止痛系統(tǒng))和不具有(經(jīng)皮安慰系統(tǒng))納曲酮HC1的聚合物、和多孔的背襯層。將豚鼠分成下面六組
表1 a每個系統(tǒng)納曲酮HC1的標(biāo)稱濃度＝3.44mg在誘導(dǎo)期間，在21天的時間內(nèi)1-5組的動物在背部皮膚區(qū)域接受九次其各自試驗(yàn)或?qū)φ瘴镔|(zhì)的局部誘導(dǎo)(每周應(yīng)用3次)。各次應(yīng)用在皮膚上停留約48小時，DNCB(陽性對照)例外，其在皮膚上停留24小時。在各次皮膚應(yīng)用前和除去該體系后，用酒精藥簽對該皮膚部位進(jìn)行擦拭，并用紗布墊將其吸干。在除去該體系后，用皮膚記號筆對皮膚應(yīng)用部位的邊緣做出標(biāo)記。對于1-4組而言，在第一次誘發(fā)除去系統(tǒng)后2±0.5小時對該部位的皮膚刺激進(jìn)行評估，在最后一次誘導(dǎo)時在除去系統(tǒng)后2±0.5和24±1小時進(jìn)行評估。對于第5組而言，在第一次和最后一次誘導(dǎo)應(yīng)用后的除去后，分別在除去該體系后2±0.5和24±1小時對該部位原發(fā)和累積的皮膚刺激進(jìn)行評估。
在最后一次誘導(dǎo)應(yīng)用后約10至14天內(nèi)，根據(jù)表中所列的處理對各豚鼠進(jìn)行激發(fā)。各局部應(yīng)用在皮膚上停留約48小時，例外是DNCB(陽性對照)，其停留24小時。在除去激發(fā)物質(zhì)后約2±0.5、24±1、和48±1小時對所用應(yīng)用部位的刺激評分。所有的評分都是用進(jìn)行了改變的Draize分級(紅斑為0-4和水腫為0-4)來進(jìn)行的。如果在激發(fā)后48小時紅斑和水腫組合得分≥2，則將響應(yīng)定義為敏化反應(yīng)為陽性。
在第一次和最后一次誘導(dǎo)應(yīng)用后，使用經(jīng)皮拮抗劑系統(tǒng)(2287膠粘劑)的系統(tǒng)平均刺激得分與沒有累積刺激跡象并被歸類為溫和刺激的經(jīng)皮系統(tǒng)相似。在第一次和最后一次誘導(dǎo)應(yīng)用后，使用經(jīng)皮拮抗劑系統(tǒng)(4287膠粘劑)的系統(tǒng)平均刺激得分與沒有累積刺激跡象并被歸類為低-溫和刺激的經(jīng)皮系統(tǒng)相似。
在用經(jīng)皮安慰系統(tǒng)或經(jīng)皮拮抗劑系統(tǒng)誘導(dǎo)和激發(fā)的任何豚鼠中都沒有觀察到敏化跡象。其被歸類為具有敏化可能性弱的經(jīng)皮系統(tǒng)。在用陽性對照——DNCB誘導(dǎo)和激發(fā)的所有豚鼠中都引起了敏化響應(yīng)，其證明用這種模型可以引起響應(yīng)。
皮膚丙烯酸膠粘劑的制造商也對各膠粘劑的安全性進(jìn)行了測試，包括Buehler敏化研究。該數(shù)據(jù)支持了各膠粘劑的安全應(yīng)用。
用清醒的無毛豚鼠進(jìn)行GLP研究，在研究條件下，給其真皮內(nèi)注射或局部應(yīng)用具有溫和至強(qiáng)接觸敏化可能的納曲酮凝膠。第二種GLP研究是通過給清醒的無毛豚鼠使用經(jīng)皮安慰劑和拮抗劑系統(tǒng)來進(jìn)行的。在用經(jīng)皮安慰系統(tǒng)或經(jīng)皮拮抗劑系統(tǒng)誘導(dǎo)和激發(fā)的任何豚鼠中都沒有觀察到敏化跡象。其被分類為具有弱敏化可能的經(jīng)皮系統(tǒng)。在用陽性對照——DNBC誘導(dǎo)和激發(fā)的所有豚鼠中都引起了敏化響應(yīng)，證明了在這種模型中可以引起響應(yīng)(在下面列出了研究的細(xì)節(jié))。在這些研究中所用的有關(guān)皮膚丙烯酸膠粘劑的另外的安全性數(shù)據(jù)是從制造商那里獲得的。該數(shù)據(jù)支撐了在背襯中有或沒有納曲酮的經(jīng)皮系統(tǒng)的臨床敏化研究中的安全應(yīng)用。
實(shí)施例25皮膚刺激性研究用清醒的無毛雄性豚鼠(種族IAFHA-HO-hr)進(jìn)行GLP皮膚刺激性研究來對單次72-小時局部應(yīng)用后各種包含舒芬太尼經(jīng)皮止痛系統(tǒng)的刺激可能性進(jìn)行評估。對由包含舒芬太尼堿的皮膚膠粘劑(NS Duro-Tak 87-4287)和背襯層所組成的兩種經(jīng)皮系統(tǒng)(厚度為0.025mm(1.0密耳)和0.05mm(2.0密耳))(如實(shí)施例11所述)進(jìn)行試驗(yàn)。兩種系統(tǒng)舒芬太尼堿的體外流量為約0.60μg/cm2/hr。六只豚鼠的各豚鼠具有一種在完整的背部皮膚區(qū)域上應(yīng)用72(±1)小時的各厚度的系統(tǒng)。在除去試驗(yàn)物質(zhì)后30-40分鐘、24(±1)、和48(±1)小時對這些部位的紅斑、焦痂、和水腫打分。用紅斑為0-4和水腫為0-4的Draize刻度給各應(yīng)用部位打分。計算原發(fā)性刺激指數(shù)(PIIs)。
在應(yīng)用所有的系統(tǒng)后觀察到溫和的刺激。在臨床情況中沒有任何改變。該系統(tǒng)可以最高至72小時的保留期用于單次應(yīng)用的人臨床研究。
實(shí)施例26用Yucatan小型豬對口內(nèi)使用該經(jīng)皮止痛系統(tǒng)后可能產(chǎn)生的全身毒性進(jìn)行了評估。該經(jīng)皮系統(tǒng)由具有芬太尼的皮膚膠粘劑(NS Duro-Tak 87-4287)、屏障膜、具有納曲酮HC1的聚合物、以及多孔的背襯層所組成(如實(shí)施例14所述)組成。在背襯層中含有納曲酮HC1的該經(jīng)皮止痛系統(tǒng)的每個系統(tǒng)包含約8.8mg芬太尼和35.2mg納曲酮HC1(0.4mg/cm2，在22cm2系統(tǒng)中)。
使用得自S&S Farms(Ranchita，CA)體重為19-27kg并且至少6個月大的健康的雌性Yucatan小型豬。通過耳朵上的刻痕來確定各只豬。分別用約4mg/kg Telazol和異氟烷對五只豬進(jìn)行鎮(zhèn)靜和麻醉(用耳套管插入術(shù)來給藥)并將這些系統(tǒng)在其口腔內(nèi)放置11-30分鐘。麻醉不再連續(xù)進(jìn)行，使動物恢復(fù)過來。密切監(jiān)測動物的臨床征兆。
將該經(jīng)皮止痛系統(tǒng)從口腔中取出并使其風(fēng)干。對五種被給藥的經(jīng)皮拮抗劑系統(tǒng)的殘余藥物都進(jìn)行分析。如表2所列的那樣，在進(jìn)入到口腔中時芬太尼和納曲酮都從貼劑中釋放出來。納曲酮與芬太尼的釋放速率比大約為約6∶1至約8∶1。在所給藥的五只動物的四只中都沒有觀察到芬太尼毒性。
表2用經(jīng)皮拮抗劑系統(tǒng)給藥的豬

實(shí)施例27用大鼠進(jìn)行的舒芬太尼/納曲酮比例研究通過尾靜脈注射給雄性大鼠(CRLCD(SD)IGSBR)組使用下面的試驗(yàn)物質(zhì)僅給予鹽酸納曲酮、僅給予舒芬太尼、或者給予鹽酸納曲酮后立即給予舒芬太尼。該研究的目的是要確定可有效拮抗由之前所選擇的舒芬太尼的靜脈內(nèi)劑量(18.75μg/kg)所誘導(dǎo)的嚴(yán)重阿片樣作用的納曲酮劑量。下面的表中對這些劑量組進(jìn)行了概括。
表3

1＝(μg/kg iv)在注射試驗(yàn)物質(zhì)后，對動物的臨床征兆進(jìn)行觀察。在4∶1、8∶1和16∶1的納曲酮∶舒芬太尼劑量比下納曲酮可以有效阻斷舒芬太尼誘導(dǎo)的阿片作用。三種劑量比下各劑量比的納曲酮結(jié)抗作用的持續(xù)時間可以相提并論，并且其似乎持續(xù)時間與舒芬太尼對照組中臨床征兆的持續(xù)時間(一般為1-2小時)一樣長。1∶1的納曲酮∶芬太尼劑量比阻斷舒芬太尼誘導(dǎo)的臨床征兆的效力較低，但是在這種劑量比下，臨床征兆的嚴(yán)重程度和持續(xù)時間都比芬太尼對照組低。僅給大鼠使用納曲酮(300μg/kg)(N＝3)沒有明顯作用。圖17和18說明了納曲酮對舒芬太尼誘導(dǎo)的大鼠臨床征兆(在給藥后30分鐘內(nèi))的作用。
實(shí)施例28用健康個體進(jìn)行的經(jīng)皮系統(tǒng)產(chǎn)生接觸敏化可能性評估用上面實(shí)施例11所述的各種經(jīng)皮拮抗劑貼劑對健康個體對經(jīng)皮止痛系統(tǒng)組分可能產(chǎn)生的接觸敏化作用進(jìn)行評估系統(tǒng)A具有納曲酮的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)(安慰劑)(44cm2)；和系統(tǒng)B經(jīng)皮止痛系統(tǒng)(安慰劑)(44cm2)。第二個目的是證明沒有可以計量的血清納曲酮濃度。
該研究是一種單中心雙盲隨機(jī)研究，其分為誘導(dǎo)期、休息期和激發(fā)期。在本研究中，240名個體使用系統(tǒng)A和60名個體使用系統(tǒng)B。系統(tǒng)A(含納曲酮的經(jīng)皮安慰止痛系統(tǒng))包含聚酯釋放襯墊、聚丙烯酸酯膠粘劑、和被層壓到具有納曲酮-聚乙烯層的聚乙烯膜上的聚酯背襯。系統(tǒng)B(不含納曲酮的經(jīng)皮安慰止痛系統(tǒng))包含聚酯釋放襯墊、聚丙烯酸酯膠粘劑、和被層壓到具有聚乙烯層的聚乙烯膜上的聚酯背襯。
在誘導(dǎo)期內(nèi)，各個體接受系統(tǒng)A或系統(tǒng)B，在一共21天內(nèi)一共將九個連續(xù)系統(tǒng)應(yīng)用到相同的皮膚位點(diǎn)上。如果應(yīng)用部位由于之前使用的系統(tǒng)產(chǎn)生了嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)而發(fā)生變化，則用相同手臂上的不同部位來繼續(xù)該21-天應(yīng)用計劃。各系統(tǒng)被連續(xù)佩帶兩或三天(48或72小時)±4小時。該系統(tǒng)被應(yīng)用到上臂外側(cè)的皮膚部位上。在除去各誘導(dǎo)期的系統(tǒng)后立即和除去最后誘導(dǎo)期系統(tǒng)后24小時，用標(biāo)準(zhǔn)的分級評分法對應(yīng)用部位的局部反應(yīng)進(jìn)行評估。
在于該誘導(dǎo)期后開始的休息期內(nèi)，是兩周不使用的時期。在于休息期后開始的激發(fā)期內(nèi)，將兩種系統(tǒng)(一種是A和一種是B)應(yīng)用到在誘導(dǎo)期內(nèi)沒有使用過的上臂外側(cè)的首次用于實(shí)驗(yàn)的皮膚部位上并保留48小時。在除去激發(fā)期的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)后，在除去后0.5、24、48和72小時對皮膚部位的局部刺激和敏化反應(yīng)進(jìn)行評估。通過一種再激發(fā)來對任何有疑問的敏化反應(yīng)進(jìn)行確證，所說的再激發(fā)是在除去第一次使用的激發(fā)期系統(tǒng)后24小時被應(yīng)用到新部位上的。在第一次激發(fā)的24-小時評估時將兩種系統(tǒng)(一種是A和一種是B)應(yīng)用到在誘導(dǎo)期中沒有使用過的上臂外側(cè)的首次用于實(shí)驗(yàn)的皮膚部位上(或者如果需要的話應(yīng)用在上胸部)并使之保留48小時。將其除去，并且在除去后0.5、24、48和72小時進(jìn)行繼續(xù)評估。在除去各誘導(dǎo)期系統(tǒng)后，用標(biāo)準(zhǔn)的分級評分對應(yīng)用部位的局部反應(yīng)和粘性進(jìn)行評估。
在第一天使用這些系統(tǒng)前和在第17、19和22天除去這些系統(tǒng)前取血樣對納曲酮濃度進(jìn)行分析。用標(biāo)準(zhǔn)的操作方法將血清從血樣中取出。用進(jìn)行了驗(yàn)證的液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(LC/MS/MS)的方法來對血清樣品進(jìn)行分析。定量的下限為約5pg/mL。
證明這些經(jīng)皮止痛系統(tǒng)具有可接受的粘性和刺激性水平。沒有觀察到敏化作用跡象。在大多數(shù)血清樣品中的納曲酮濃度都低于定量下限。因此，納曲酮沒有被全身給藥的跡象。
實(shí)施例29活性研究本研究的主要目的是對在各種情況下(正常活動、淋浴和體育鍛煉)使用具有納曲酮系統(tǒng)的經(jīng)皮止痛安慰系統(tǒng)后的血清納曲酮濃度進(jìn)行評估。
第二個目的是對在各種情況下(正?；顒印⒘茉『腕w育鍛煉)在保留4小時后所用系統(tǒng)中殘余的納曲酮進(jìn)行評估。
該研究是一種三個4-小時期的隨機(jī)單中心開放標(biāo)記兩序列交叉研究。將個體隨機(jī)分成兩個治療序列。所說的三個時期都發(fā)生在同一天。在各時期內(nèi)，各個體將一種新的具有納曲酮系統(tǒng)的經(jīng)皮止痛安慰系統(tǒng)(44cm2)保留4小時并進(jìn)行正?；顒樱毁M(fèi)力的體力活動(20分鐘，室溫)，或者進(jìn)行溫暖的淋浴(在約40℃下進(jìn)行10分鐘)。首先進(jìn)行正?；顒樱渌鼉煞N活動的次序是隨機(jī)的。
在第一次使用該系統(tǒng)前和在使用該系統(tǒng)后2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13小時采集血樣以測定血清納曲酮濃度。在鍛煉和淋浴活動中，在完成該活動后采集另外的血樣。用進(jìn)行了驗(yàn)證的液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(LC/MS/MS)法來對血清樣品進(jìn)行分析以確定納曲酮的濃度。定量的下限為約5pg/mL。
就在除去系統(tǒng)前對各經(jīng)皮止痛系統(tǒng)的粘附性進(jìn)行評估。在除去所說的系統(tǒng)后約15分鐘、1小時和16-24小時對使用了對一種系統(tǒng)的各皮膚部位的局部反應(yīng)(包括紅斑、水腫、膿皰、丘疹和瘙氧)進(jìn)行監(jiān)測。
在除去系統(tǒng)后測量所用系統(tǒng)中殘余的納曲酮。所用系統(tǒng)中納曲酮的分析方法如下。首先對系統(tǒng)稱重，將其從保護(hù)性襯墊上取下并將其放在尼龍網(wǎng)上，然后將其卷起來并放到提取容器中。提取是在進(jìn)行振蕩的情況下用有機(jī)溶劑進(jìn)行的，然后用有機(jī)溶劑/水混合物進(jìn)行稀釋。用使用UV檢測器的反相HPLC來測量納曲酮。
在正常和費(fèi)力的體力活動過程中，該經(jīng)皮系統(tǒng)納曲酮含量損失的百分?jǐn)?shù)平均為約2-3％。在淋浴活動中，該經(jīng)皮系統(tǒng)納曲酮含量損失的百分?jǐn)?shù)平均為約23％。大多數(shù)血清樣品中的納曲酮濃度低于定量的下限。因此，沒有納曲酮被全身給藥的跡象。因此，該經(jīng)皮止痛系統(tǒng)表現(xiàn)出可接受的粘附性和刺激性水平。沒有觀察到敏化作用的跡象。
實(shí)施例30生物等效性研究用實(shí)施例14所描述的各種經(jīng)皮芬太尼系統(tǒng)-經(jīng)皮止痛系統(tǒng)和DUROGESICTM芬太尼系統(tǒng)來進(jìn)行芬太尼體內(nèi)流量研究，并在下面的表4和5中列出了進(jìn)行比較的藥動學(xué)參數(shù)。經(jīng)皮止痛系統(tǒng)藥動學(xué)參數(shù)的評估如下。
用經(jīng)皮止痛系統(tǒng)進(jìn)行一種單中心、隨機(jī)、單次應(yīng)用、開放標(biāo)記、兩次治療、兩序列、兩相交叉研究，各自進(jìn)行72小時的應(yīng)用治療DurogesicTM50μg/h；和治療B(含有納曲酮的經(jīng)皮芬太尼系統(tǒng)(50μg/h的芬太尼)以對單次應(yīng)用后系統(tǒng)的藥動學(xué)進(jìn)行評估。
將個體隨機(jī)指定到兩個治療序列的一種中(每個治療序列至少有14名個體)。個體在兩個72-小時佩戴期內(nèi)分別在上臂外側(cè)的皮膚區(qū)域相繼佩戴兩個經(jīng)皮芬太尼系統(tǒng)。兩次治療之間的洗脫期最小為至少14天并且不超過21天。在除去研究系統(tǒng)后就開始了洗脫期。將研究系統(tǒng)佩戴72小時。在開始進(jìn)行系統(tǒng)應(yīng)用前15分鐘和在應(yīng)用期間以及在除去系統(tǒng)后4小時內(nèi)，各個體被靜脈內(nèi)推注納洛酮(0.5mg)，然后連續(xù)進(jìn)行納洛酮輸液(0.2mg/h)，所說的納洛酮被用作阿片物質(zhì)拮抗劑。然后在除去系統(tǒng)后6和20小時時給各個體服用納曲酮50mg的片劑。
在兩種治療的預(yù)定時間點(diǎn)(給藥前和進(jìn)行系統(tǒng)應(yīng)用后2、3、5、8、12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72、73、74、76、80、84、96、108、和120小時)，從各個體身上采集血樣來測定芬太尼的血清濃度。用進(jìn)行了驗(yàn)證的液相-串聯(lián)質(zhì)譜(LC/MS/MS)法來對血清樣品進(jìn)行分析以確定芬太尼的濃度。在預(yù)定的時間點(diǎn)對局部皮膚刺激性和系統(tǒng)粘附性進(jìn)行評估。
表4和5中列出了該體內(nèi)研究的結(jié)果。圖19說明自經(jīng)皮使用各種芬太尼系統(tǒng)——使用本發(fā)明的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)(50μg/h，22cm2)；和DUROGESICTM芬太尼系統(tǒng)(50μg/h，20cm2)之后在第一次給藥后最高至120小時時的血清芬太尼濃度。
計算了各治療芬太尼藥動學(xué)參數(shù)的描述性統(tǒng)計。用早些時候所描述的統(tǒng)計方法對這些濃度-時間曲線的特性，如血清藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)、達(dá)到最大濃度的時間(Tmax)、和藥物的血液、血漿或血清峰濃度(Cmax)進(jìn)行檢驗(yàn)。用包括治療、時期、序列、固定作用和序列中個體的隨機(jī)作用在內(nèi)的方差(ANOVA)模型的混合作用分析來對芬太尼的藥動學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析(將AUCinf和Cmax轉(zhuǎn)化成對數(shù)，平均生物利用度的統(tǒng)計方法。(生物利用度和生物等效性研究的方案和分析。S.Chow和J.Liu(主編)，Marcel Dekker，紐約，NY，1992，第70-125頁)。計算平均參數(shù)最小二乘法估計的比例以及其90％置信區(qū)間(SchuirmannD.J.，雙單側(cè)檢驗(yàn)法和冪法用于分析平均生物利用度的生物等效性比較；J.Pharmacokinet.Biopharm.1987，15657-680)。將90％置信區(qū)間的下限和上限分別與80％和125％進(jìn)行比較。對芬太尼Tmax和芬太尼分?jǐn)?shù)型累積AUCs進(jìn)行一種無參數(shù)的Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。這些檢驗(yàn)都使用0.05的顯著水平。如果藥動學(xué)參數(shù)均值比(試驗(yàn)/對照產(chǎn)品，即治療A/治療B)周圍的置信區(qū)間的下限不小于80％并且上限不大于125％，則認(rèn)為試驗(yàn)和對照制劑/組合物生物等效。在表4和5中列出了進(jìn)行了對數(shù)轉(zhuǎn)化的藥動學(xué)(PK)參數(shù)的統(tǒng)計分析結(jié)果。
表4A包含芬太尼的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)和DUROGESIC TM芬太尼系統(tǒng)藥動學(xué)(PK)參數(shù)的比較

表4B經(jīng)皮芬太尼系統(tǒng)的平均(CV％a)藥動學(xué)參數(shù)

a＝方差的百分比系數(shù)表5藥動學(xué)參數(shù)的生物等效性分析(n＝26)

對比是治療B/治療A因此，正如從上表所列的結(jié)果所看出來的和圖19所說明的那樣，本發(fā)明包含納曲酮的含有經(jīng)皮芬太尼的止痛系統(tǒng)是與控速的飽和DUROGESICTM芬太尼系統(tǒng)生物等效的產(chǎn)品。本發(fā)明的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)特別是表現(xiàn)出可以與經(jīng)皮DUROGESICTM芬太尼系統(tǒng)相比的藥動學(xué)參數(shù)平均對數(shù)轉(zhuǎn)化的Cmax以及試驗(yàn)制劑比對照制劑平均比例的90％置信區(qū)間落在80％至120％的范圍內(nèi)。
實(shí)施例31在下面的例外的情況下，用各種經(jīng)皮芬太系統(tǒng)——實(shí)施例15所述的經(jīng)皮拮抗劑系統(tǒng)，和DUROGESICTM芬太尼系統(tǒng)進(jìn)行了體內(nèi)芬太尼流量研究。
在使用后76小時前和使用后76小時時收集血清樣品，用進(jìn)行了驗(yàn)證的液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(LC/MS/MS)法對納曲酮濃度(治療B)進(jìn)行分析。
表6A包含芬太尼的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)和DUROGESICTM芬太尼系統(tǒng)藥動學(xué)(PK)參數(shù)的比較

表6B平均(CV％a)藥動學(xué)參數(shù)的概述

a＝方差的百分比系數(shù)表7藥動學(xué)參數(shù)的生物等效性分折(n＝28)

對比是治療B/治療A因此，正如從上表所列的結(jié)果所看出來的和圖20所說明的那樣，本發(fā)明包含含有芬太尼的藥物儲庫的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)是與控速的飽和DUROGESICTM芬太尼系統(tǒng)生物等效的產(chǎn)品。本發(fā)明的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)特別是表現(xiàn)出可以與經(jīng)皮DUROGESICTM芬太尼系統(tǒng)相比擬的藥動學(xué)參數(shù)平均對數(shù)轉(zhuǎn)化的Cmax以及試驗(yàn)制劑比對照制劑平均比例的90％置信區(qū)間落在80％至120％的范圍內(nèi)。此外，血清樣品種的納曲酮濃度也低于可檢測的檢測限，這表明納曲酮沒有從該經(jīng)皮止痛系統(tǒng)中被全身吸收。
實(shí)施例32包含舒芬太尼的經(jīng)皮系統(tǒng)的藥動學(xué)研究用IV給藥和經(jīng)皮系統(tǒng)對健康個體進(jìn)行一種單中心、隨機(jī)、開放標(biāo)記、三種治療、兩個序列、三個時期的交叉研究，從而對與靜脈給藥的舒芬太尼進(jìn)行比較的舒芬太尼從不同厚度的兩種包含舒芬太尼的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)的吸收量進(jìn)行評估，并且還比較了兩種經(jīng)皮舒芬太尼系統(tǒng)的藥動學(xué)。在這項(xiàng)研究期間進(jìn)行下面的給藥治療治療A連續(xù)IV輸入舒芬太尼，以10μg/h的速度傳遞100μg舒芬太尼(輸入10小時)；治療B包含舒芬太尼的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)(6mg，20cm2，0.05mm的膠粘劑厚度，約10μg/h，使用72小時)；和治療C包含舒芬太尼的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)(3mg，20cm2，0.025mm的膠粘劑厚度，10μg/h，使用72小時)。
將個體隨機(jī)指定到兩個治療序列中的一個中。在第一個時期內(nèi)，各個體以10μg/h的速度連續(xù)10小時IV輸入舒芬太尼。此后，各個體在上臂外側(cè)的首次用于實(shí)驗(yàn)的皮膚部位上接受兩種72-小時經(jīng)皮系統(tǒng)，一種系統(tǒng)在治療期2中使用，一種在治療期3中使用。在治療期間有一個至少6天和不大于14天的最小洗脫期。洗脫期開始于除去該經(jīng)皮應(yīng)用物時或開始于IV輸入結(jié)束時。在系統(tǒng)應(yīng)用/IV輸入開始前14小時各個體接受作為阿片物質(zhì)拮抗劑的納曲酮50mg片劑。在系統(tǒng)應(yīng)用/IV輸入期間和在將系統(tǒng)除去/IV輸入結(jié)束后24小時內(nèi)緩解繼續(xù)使用納曲酮50mg片。
在進(jìn)行IV輸入/系統(tǒng)應(yīng)用后的預(yù)定時間點(diǎn)采集血樣以測定血漿舒芬太尼濃度。在IV治療期間，在給藥前和輸入開始后0.5、1、2、3、5、8、10、10.5、11、12、14、18、22、26、30、34、38、和48小時采血。在各經(jīng)皮治療中，在給藥前和系統(tǒng)被應(yīng)用后0.5、1、2、3、5、8、12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72、73、74、78、84、96、108、和120小時采血。用進(jìn)行了驗(yàn)證的液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(LC/MS/MS)法對血漿樣品進(jìn)行分析以確定舒芬太尼濃度。用使用UV檢測器的反相HPLC測量系統(tǒng)中的殘余舒芬太尼含量。評估經(jīng)皮治療的局部刺激性和系統(tǒng)粘附性。對不良事件、血壓、體溫、心率和呼吸速率進(jìn)行監(jiān)測。該研究的結(jié)果被列在表8中。圖21說明在用各種舒芬太尼治療后，在第一次給藥后最高至120小時的血漿舒芬太尼濃度。
根據(jù)上面實(shí)施例所描述的統(tǒng)計方法計算各治療(A、B和C)舒芬太尼藥動學(xué)參數(shù)的描述性統(tǒng)計。
表8平均(CV％)藥動學(xué)參數(shù)的概述

表6A包含舒芬太尼的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)的藥動學(xué)(PK)參數(shù)比較

用一種或多種下面的特征和/或特性對本發(fā)明進(jìn)行了描述和定性，這些特征和/或特性可以單獨(dú)使用或者可以與一個或多個其它特征和特性相結(jié)合一種用于將鎮(zhèn)痛劑通過皮膚進(jìn)行給藥的經(jīng)皮系統(tǒng)，該系統(tǒng)的濫用可能降低，包含(a)包含鎮(zhèn)痛劑的鎮(zhèn)痛劑儲庫，所說的鎮(zhèn)痛劑選自芬太尼及其類似物；(b)包含所說鎮(zhèn)痛劑的拮抗劑的拮抗劑儲庫；(c)屏障層，所說的屏障層將所說的拮抗劑儲庫與所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫分隔開，所說的屏障層對于所說的鎮(zhèn)痛劑和所說的拮抗劑而言基本是不可滲透的，其中所說的系統(tǒng)(i)在最高至約7天的時期內(nèi)在將該系統(tǒng)固定在人類患者身上時基本防止了拮抗劑從該系統(tǒng)的釋放；和(ii)當(dāng)該劑型被濫用，例如該系統(tǒng)被攝食或被基本上浸漬在溶劑中時以足以提供限制濫用的拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑釋放速率比的速率提供了拮抗劑的釋放。本發(fā)明的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)包含含有足以在至少三天內(nèi)誘導(dǎo)和維持人類患者的痛覺缺失的鎮(zhèn)痛劑數(shù)量的鎮(zhèn)痛劑儲庫，其中所說的鎮(zhèn)痛劑是芬太尼或其類似物并且所說的類似物選自阿芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲芬太尼。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所說的鎮(zhèn)痛劑是芬太尼或舒芬太尼，更優(yōu)選地是芬太尼或舒芬太尼的堿形式。所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫包含含有約1重量％至約20重量％鎮(zhèn)痛劑并任選地包含滲透促進(jìn)劑的聚合物基質(zhì)。所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫可以包括沒有未溶解組分的單相制劑；或者包含最高至約20重量％鎮(zhèn)痛劑、約50重量％滲透促進(jìn)劑和約0.5至約10重量％膠凝劑的水性凝膠。此外，本發(fā)明的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)還包含被放置在鎮(zhèn)痛劑儲庫和皮膚之間的鎮(zhèn)痛劑釋放控速手段。
在另一些方面，本發(fā)明的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)包含含有不能通過屏障層釋放形式的拮抗劑的拮抗劑儲庫，當(dāng)該劑型被濫用時，例如被攝食或者被基本上浸漬在溶劑中時，拮抗劑可以從系統(tǒng)中釋放出來。該拮抗劑儲庫優(yōu)選地包含分散在聚合物中的拮抗劑，其中所說的拮抗劑在該拮抗劑儲庫聚合物中基本不溶。所說的拮抗劑選自納曲酮、甲基納曲酮、納洛酮、納布啡、納洛芬、納洛芬二煙酸鹽、納美芬、輔酶I、左洛啡烷、環(huán)唑新以及其可藥用的鹽。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該拮抗劑以鹽的形式存在，優(yōu)選地以拮抗劑堿的鹽酸鹽形式存在。
在另一些方面，本發(fā)明的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)包含對鎮(zhèn)痛劑和拮抗劑不可滲透的屏障層；其中所說的屏障層包含在水、醇和有機(jī)溶劑中不溶的材料。所說的拮抗劑儲庫被放置在屏障層的遠(yuǎn)皮膚表面上并且所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫被放置在屏障層的近皮膚表面上。
在另一些方面，本發(fā)明的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)還包括一種拮抗劑釋放控速手段，其中所說的拮抗劑釋放控速手段在最高至約7天的時期內(nèi)在將該系統(tǒng)固定在人類患者身上時基本防止了拮抗劑從該系統(tǒng)的釋放；并且當(dāng)該劑型被濫用，例如該劑型被攝食或被基本上浸漬在溶劑中時以足以提供限制濫用的拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑釋放速率比的速率提供了拮抗劑的釋放。所說的拮抗劑釋放控速手段被放置在拮抗劑儲庫的遠(yuǎn)皮膚表面上。
另一方面，當(dāng)該劑型被濫用時，例如被攝食或在溶劑中浸漬一定時間時，本發(fā)明的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)基本連續(xù)提供了一種至少約0.5∶1至約20∶1；優(yōu)選1∶1至約16∶1，更優(yōu)選約1.5∶1至約8∶1；并且更優(yōu)選2∶1至約4∶1的拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑釋放速率比，其中所說的浸嘖時間期間為最高至約1分鐘至約24小時。
另一方面，本發(fā)明涉及一種將鎮(zhèn)痛劑通過皮膚進(jìn)行給藥的經(jīng)皮系統(tǒng)，該系統(tǒng)的濫用可能降低，包含(a)含有足以在至少三天內(nèi)誘導(dǎo)和維持人類患者的痛覺缺失的鎮(zhèn)痛劑數(shù)量的鎮(zhèn)痛劑儲庫，其中所說的鎮(zhèn)痛劑是芬太尼或其類似物并且所說的類似物選自阿芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲芬太尼；(b)包含所說鎮(zhèn)痛劑的拮抗劑的拮抗劑儲庫，其中所說的拮抗劑為不能通過屏障層被釋放的形式，在系統(tǒng)被攝食或基本被溶劑所浸漬時，所說的拮抗劑從系統(tǒng)中被釋放出來，并且此外，其中所說的拮抗劑選自納曲酮、甲基納曲酮，納洛酮、納布啡、納洛芬、納洛芬二煙酸鹽、納美芬、輔酶I、左洛啡烷、環(huán)唑新及其可藥用的鹽；(c)屏障層，所說的屏障層將所說的拮抗劑儲庫與所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫分隔開，所說的屏障層對于所說的鎮(zhèn)痛劑和所說的拮抗劑而言基本是不可滲透的；和(d)被配置在該拮抗劑儲庫遠(yuǎn)皮膚表面上的拮抗劑釋放控速手段，其中所說的拮抗劑釋放控速手段在最高至約7天的時期內(nèi)在將該系統(tǒng)固定在人類患者身上時基本防止了拮抗劑從該系統(tǒng)的釋放，并且此外，其中拮抗劑釋放控速手段在當(dāng)該劑型被濫用，例如該系統(tǒng)被攝食或被大量浸漬在溶劑中時以足以提供限制濫用的拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑釋放速率比的速率提供了拮抗劑的釋放。
用上述實(shí)例性實(shí)施方案對本發(fā)明的所有方面進(jìn)行說明而不是對其進(jìn)行限制。因此，本發(fā)明在具體實(shí)施時能進(jìn)行許多變化，其可以由本利技術(shù)人員根據(jù)本文的說明來完成。認(rèn)為所有該類變化和改變都在本發(fā)明的范圍和主旨內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種用于將鎮(zhèn)痛劑通過皮膚進(jìn)行給藥的經(jīng)皮系統(tǒng)，該系統(tǒng)的濫用可能降低，包含(a)包含鎮(zhèn)痛劑的鎮(zhèn)痛劑儲庫，所說的鎮(zhèn)痛劑選自芬太尼及其類似物；(b)包含所說鎮(zhèn)痛劑的拮抗劑的拮抗劑儲庫；(c)屏障層，所說的屏障層將所說的拮抗劑儲庫與所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫分隔開，所說的屏障層對于所說的鎮(zhèn)痛劑和所說的拮抗劑而言基本是不可滲透的，其中所說的系統(tǒng)(i)在最高至約7天的時期內(nèi)在將該系統(tǒng)固定在人類患者身上時基本防止了拮抗劑從該系統(tǒng)的釋放；和(ii)當(dāng)該系統(tǒng)被濫用時，以足以提供限制濫用的拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑釋放速率比的速率提供了拮抗劑的釋放。
2.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其還包含一種拮抗劑釋放控速手段。
3.如權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其中所說的拮抗劑釋放控速手段在最高至約7天的時期內(nèi)在將該系統(tǒng)固定在人類患者身上時基本防止了拮抗劑從該系統(tǒng)的釋放；和當(dāng)該系統(tǒng)被濫用時，以足以提供限制濫用的拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑釋放速率比的速率提供了拮抗劑的釋放。
4.一種用于將鎮(zhèn)痛劑通過皮膚進(jìn)行給藥的經(jīng)皮系統(tǒng)，該系統(tǒng)的濫用可能降低，包含(a)包含鎮(zhèn)痛劑的鎮(zhèn)痛劑儲庫，所說的鎮(zhèn)痛劑選自芬太尼及其類似物；(b)包含所說鎮(zhèn)痛劑的拮抗劑的拮抗劑儲庫；(c)屏障層，所說的屏障層將所說的拮抗劑儲庫與所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫分隔開，所說的屏障層對于所說的鎮(zhèn)痛劑和所說的拮抗劑而言基本是不可滲透的，其中所說的系統(tǒng)(i)在最高至約7天的時期內(nèi)在將該系統(tǒng)固定在人類患者身上時基本防止了拮抗劑從該系統(tǒng)的釋放；和(ii)當(dāng)被攝食或該系統(tǒng)被基本上浸入到溶劑中時，以足以提供限制濫用的拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑釋放速率比的速率提供了拮抗劑的釋放。
5.如權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其還包含一種拮抗劑釋放控速手段。
6.如權(quán)利要求5所述的系統(tǒng)，其中所說的拮抗劑釋放控選手段在最高至約7天的時期內(nèi)在將該系統(tǒng)固定在人類患者身上時基本防止了拮抗劑從該系統(tǒng)的釋放；并且當(dāng)被攝食或該系統(tǒng)被基本上浸入到溶劑中時，以足以提供限制濫用的拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑釋放速率比的速率提供了拮抗劑的釋放。
7.如權(quán)利要求3或6所述的系統(tǒng)，其中拮抗劑釋放控速手段被放置在拮抗劑儲庫的遠(yuǎn)皮膚表面上。
8.如權(quán)利要求7所述的系統(tǒng)，其中拮抗劑釋放控速手段選自位于拮抗劑儲庫上的層、薄膜、軟片、涂層、薄片、和沉積物。
9.如權(quán)利要求8所述的系統(tǒng)，其中所說的拮抗劑釋放控速手段選自控速層、控速膜、多孔膜和微孔膜。
10.如前面權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫包含足以誘導(dǎo)并在至少三天期間內(nèi)維持人類患者的痛覺缺失數(shù)量的鎮(zhèn)痛劑。
11.如權(quán)利要求10所述的系統(tǒng)，其中所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫包含足以誘導(dǎo)和維持3-7天的痛覺缺失數(shù)量的溶解的芬太尼或其類似物。
12.如前面權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫包含一種不含未溶解組分的單相制劑。
13.如前面權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫是由粘性聚合物形成的。
14.如權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，其中所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫包含對芬太尼及其類似物具有約1重量％至約25重量％溶解度的聚合物。
15.如權(quán)利要求14所述的系統(tǒng)，其中所說的儲庫包含約0.05至約1.75mg/cm2的芬太尼或其類似物。
16.如權(quán)利要求14所述的系統(tǒng)，其中所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫還包含滲透促進(jìn)劑。
17.如權(quán)利要求11所述的系統(tǒng)，其中所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫包含一種含有約5重量％至約50重量％鎮(zhèn)痛劑，和任選地含有滲透促進(jìn)劑的聚合物基質(zhì)。
18.如權(quán)利要求17所述的系統(tǒng)，其包含一種含有最高至約1重量％鎮(zhèn)痛劑，約25重量％滲透促進(jìn)劑，和1-10％膠凝劑的水性凝膠。
19.如權(quán)利要求17所述的系統(tǒng)，其還包含一種位于鎮(zhèn)痛劑儲庫和皮膚之間的鎮(zhèn)痛劑釋放控速手段，其中所說的釋放控速手段對鎮(zhèn)痛劑的滲透性比對滲透促進(jìn)劑的滲透性低。
20.如前面權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所說的拮抗劑儲庫位于毗鄰屏障層的遠(yuǎn)皮膚表面上并且鎮(zhèn)痛劑儲庫位于毗鄰屏障層的近皮膚表面上。
21.如前面權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所說的拮抗劑儲庫包含分散在聚合物中的拮抗劑。
22.如前面權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所說的系統(tǒng)表現(xiàn)出約0.01至約0.2ng/ml-cm2的標(biāo)準(zhǔn)化Cmax。
23.如前面權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所說的系統(tǒng)表現(xiàn)出約3.3至約82.5ng/ml-(mg/h)的歸一化Cmax。
24.如前面權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所說的系統(tǒng)表現(xiàn)出約0.1至約10μg/h-cm2的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)止痛劑流量。
25.如前面權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其與DURAGESIC經(jīng)皮芬太尼系統(tǒng)生物等效。
26.如前面權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其與DURAGESIC經(jīng)皮芬太尼系統(tǒng)藥理學(xué)等效。
27.如前面權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所說的鎮(zhèn)痛劑是芬太尼類似物并且該類似物選自阿芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲芬太尼；和拮抗劑選自納曲酮、甲基納曲酮、納洛酮、納布啡、納洛芬、納洛芬二煙酸鹽、納美芬、輔酶I、左洛啡烷、環(huán)唑新及其可藥用的鹽。
28.如權(quán)利要求25所述的系統(tǒng)，其中所說的鎮(zhèn)痛劑是芬太尼并且在該系統(tǒng)被攝食或在溶劑中浸漬一定時間時，該系統(tǒng)基本以約0.5∶1至約20∶1的比提供了拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑的釋放速率比。
29.如權(quán)利要求26所述的系統(tǒng)，其中所說的鎮(zhèn)痛劑是舒芬太尼并且在該系統(tǒng)被攝食或在溶劑中浸漬一定時間時，該系統(tǒng)基本以至少約4∶1的比提供了拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑的釋放速率比。
30.如權(quán)利要求28或權(quán)利要求29所述的系統(tǒng)，其中所說的拮抗劑是納曲酮。
31.一種用于將鎮(zhèn)痛劑通過皮膚進(jìn)行給藥的經(jīng)皮系統(tǒng)，該系統(tǒng)的濫用可能降低，包含(a)一種鎮(zhèn)痛劑儲庫，其包含足以誘導(dǎo)和維持人類患者的痛覺缺失量的鎮(zhèn)痛劑，其中所說的鎮(zhèn)痛劑是芬太尼或其類似物；(b)一種拮抗劑儲庫，其包含所說鎮(zhèn)痛劑的拮抗劑，其中所說的拮抗劑是不能通過屏障層釋放的形式，在被攝食或基本被溶劑所浸漬時，所說的拮抗劑從系統(tǒng)中被釋放出來；(c)屏障層，所說的屏障層將所說的拮抗劑儲庫與所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫分隔開，所說的屏障層對于所說的鎮(zhèn)痛劑和所說的拮抗劑而言基本是不可滲透的；和(d)被配置在該拮抗劑儲庫遠(yuǎn)皮膚表面上的拮抗劑釋放控速手段，其中所說的拮抗劑釋放控速手段在最高至約7天的時期內(nèi)在將該系統(tǒng)固定在人類患者身上時基本防止了拮抗劑從該系統(tǒng)的釋放，和此外，其中當(dāng)該系統(tǒng)被濫用時，所說的拮抗劑釋放控速手段以足以提供限制濫用的拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑釋放速率比的速率提供了拮抗劑的釋放。
32.一種用于將鎮(zhèn)痛劑通過皮膚進(jìn)行給藥的經(jīng)皮系統(tǒng)，該系統(tǒng)的濫用可能降低，包含(a)一種鎮(zhèn)痛劑儲庫，其包含足以誘導(dǎo)和維持人類患者的痛覺缺失量的鎮(zhèn)痛劑，其中所說的鎮(zhèn)痛劑是芬太尼或其類似物；(b)一種拮抗劑儲庫，其包含所說鎮(zhèn)痛劑的拮抗劑，其中所說的拮抗劑是不能通過屏障層釋放的形式，在被攝食或基本被溶劑所浸漬時，所說的拮抗劑從系統(tǒng)被中釋放出來；(c)屏障層，所說的屏障層將所說的拮抗劑儲庫與所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫分隔開，所說的屏障層對于所說的鎮(zhèn)痛劑和所說的拮抗劑而言基本是不可滲透的；和(d)被配置在該拮抗劑儲庫遠(yuǎn)皮膚表面上的拮抗劑釋放控速手段，其中所說的拮抗劑釋放控速手段在最高至約7天的時期內(nèi)在將該系統(tǒng)固定在人類患者身上時基本防止了拮抗劑從該系統(tǒng)的釋放，并且此外，其中，當(dāng)該系統(tǒng)被攝食或被基本上浸入到溶劑中時，該拮抗劑釋放控速手段以足以提供限制濫用的拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑釋放速率比的速率提供了拮抗劑的釋放。
33.如權(quán)利要求31或權(quán)利要求32所述的系統(tǒng)，其中所說的拮抗劑釋放控速手段選自位于所說的拮抗劑儲庫上的層、薄膜、軟片、涂層、薄片、和沉積物。
34.如權(quán)利要求33所述的系統(tǒng)，其中所說的拮抗劑釋放控速手段選自控速層、控速膜、多孔膜和微孔膜。
35.如前面權(quán)利要求31-34中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫包含足以誘導(dǎo)并在至少三天內(nèi)維持人類患者的痛覺缺失數(shù)量的鎮(zhèn)痛劑。
36.如權(quán)利要求35所述的系統(tǒng)，其中所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫包含足以誘導(dǎo)和維持3-7天的痛覺缺失數(shù)量的溶解的芬太尼或其類似物。
37.如前面權(quán)利要求31-36中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫包含一種不含未溶解組分的單相制劑。
38.如前面權(quán)利要求31-37中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫是由粘性聚合物形成的。
39.如權(quán)利要求38所述的系統(tǒng)，其中所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫包含一種對芬太尼及其類似物具有約1重量％至約25重量％溶解度的聚合物。
40.如權(quán)利要求39所述的系統(tǒng)，其中所說的儲庫包含約0.05至約1.75mg/cm2的芬太尼或其類似物。
41.如前面權(quán)利要求31-40中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫還包含滲透促進(jìn)劑。
42.如權(quán)利要求36所述的系統(tǒng)，其中所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫包括一種含有約5重量％至約50重量％鎮(zhèn)痛劑，和任選的滲透促進(jìn)劑的聚合物基質(zhì)。
43.如前面權(quán)利要求31-42中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所說的拮抗劑儲庫包含分散在聚合物中的拮抗劑。
44.如前面權(quán)利要求31-43中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所說的系統(tǒng)表現(xiàn)出約0.01至約0.2ng/ml-cm2的標(biāo)準(zhǔn)化Cmax。
45.如前面權(quán)利要求31-44中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所說的系統(tǒng)表現(xiàn)出約3.3至約82.5ng/ml-(mg/h)的歸一化Cmax。
46.如前面權(quán)利要求31-45中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所說的系統(tǒng)表現(xiàn)出約0.1至約10μg/h-cm2的體內(nèi)穩(wěn)定鎮(zhèn)痛劑流量。
47.如前面權(quán)利要求31-46中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其與DURAGESIC經(jīng)皮芬太尼系統(tǒng)生物等效。
48.如前面權(quán)利要求31-46中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其與DURAGESIC經(jīng)皮芬太尼系統(tǒng)藥理學(xué)等效。
49.如前面權(quán)利要求31-48中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所說的芬太尼類似物選自阿芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲芬太尼；并且所說的拮抗劑選自納曲酮、甲基納曲酮、納洛酮、納布啡、納洛芬、納洛芬二煙酸鹽、納美芬、輔酶I、左洛啡烷、環(huán)唑新以及其可藥用的鹽。
50.如權(quán)利要求47所述的系統(tǒng)，其中所說的鎮(zhèn)痛劑是芬太尼并且在該系統(tǒng)被攝食或在溶劑中浸漬一定時間時，該系統(tǒng)基本提供了約0.5∶1至約20∶1的拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑釋放速率比。
51.如權(quán)利要求48所述的系統(tǒng)，其中所說的鎮(zhèn)痛劑是舒芬太尼并且在該系統(tǒng)被攝食或在溶劑中浸漬一定時間時，該系統(tǒng)基本提供了至少約4∶1的拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑釋放速率比。
52.如權(quán)利要求50或權(quán)利要求51所述的系統(tǒng)，其中所說的拮抗劑是納曲酮。
53.一種將芬太尼通過皮膚進(jìn)行給藥的經(jīng)皮系統(tǒng)，該系統(tǒng)的濫用可能降低，包含(a)一種鎮(zhèn)痛劑儲庫，其包含一種沒有未溶解組分的單相聚合體組合物，所說的組合物包含一種聚丙烯酸酯膠粘劑，所說的膠粘劑對芬太尼具有足夠的溶解度，該溶解度使其可以以溶解的形式包含足以誘導(dǎo)并將對人的痛覺缺失作用維持至少三天數(shù)量的芬太尼；(b)一種拮抗劑儲庫，其包含所說鎮(zhèn)痛劑的拮抗劑，其中所說的拮抗劑是不能通過屏障層釋放的形式，在被攝食或基本被溶劑所浸漬時，所說的拮抗劑從系統(tǒng)中被釋放出來；(c)屏障層，所說的屏障層將所說的拮抗劑儲庫與所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫分隔開，所說的屏障層對于所說的鎮(zhèn)痛劑和所說的拮抗劑而言基本是不可滲透的；和(d)被配置在該拮抗劑儲庫遠(yuǎn)皮膚表面上的拮抗劑釋放控速手段，其中所說的拮抗劑釋放控速手段在最高至約7天的時期內(nèi)在將該系統(tǒng)固定在人類患者身上時基本防止了拮抗劑從該系統(tǒng)的釋放，并且此外，其中，當(dāng)該系統(tǒng)被攝食或被基本上浸漬到溶劑中時，該拮抗劑釋放控速手段以足以提供限制濫用的拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑釋放速率比的速率提供了拮抗劑的釋放。
54.一種將芬太尼通過皮膚進(jìn)行給藥的經(jīng)皮系統(tǒng)，該系統(tǒng)的濫用可能降低，包含(a)一種鎮(zhèn)痛劑儲庫，其包含一種沒有未溶解組分的單相聚合體組合物，所說的組合物包含一種聚丙烯酸酯膠粘劑，所說的膠粘劑對芬太尼具有足夠的溶解度，該溶解度使其可以以溶解的形式包含足以誘導(dǎo)并將對人的痛覺缺失作用維持至少三天數(shù)量的芬太尼；(b)一種拮抗劑儲庫，其包含所說鎮(zhèn)痛劑的拮抗劑，其中所說的拮抗劑是不能通過屏障層釋放的形式，在被攝食或基本被溶劑所浸漬時，所說的拮抗劑從系統(tǒng)中被釋放出來；(c)屏障層，所說的屏障層將所說的拮抗劑儲庫與所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫分隔開，所說的屏障層對于所說的鎮(zhèn)痛劑和所說的拮抗劑而言基本是不可滲透的；和(d)被配置在該拮抗劑儲庫遠(yuǎn)皮膚表面上的拮抗劑釋放控速手段，其中所說的拮抗劑釋放控速手段在最高至約7天的時期內(nèi)在將該系統(tǒng)固定在人類患者身上時基本防止了拮抗劑從該系統(tǒng)的釋放，并且在該系統(tǒng)被攝食或在溶劑中浸漬一定時間后，該拮抗劑釋放控速手段提供了約0.5∶1至約20∶1的拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑釋放速率比。
55.如權(quán)利要求53或54所述的系統(tǒng)，其中(a)所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫包含約0.05至約1.75mg/cm2的芬太尼堿；(b)所說的拮抗劑儲庫包含約0.2至約15mg/cm2分散于聚合物或共聚物中的拮抗劑，所說的聚合物或共聚物選自聚烯烴、聚乙烯、聚辛烯、聚醋酸乙烯酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、聚苯乙烯、聚乙烯辛烯共聚物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)、乙烯丙烯酸甲酯共聚物(EMA)、乙烯-丙烯酸共聚物、和乙烯-乙酸乙酯共聚物；(c)所說的屏障層包含一種被層壓到選自聚氨酯、聚乙烯和乙烯共聚物的聚合物上的聚酯；和(d)所說的拮抗劑釋放控速手段是一種選自微孔超高密度聚乙烯(UHDPE)、微孔聚丙烯、聚酯毛細(xì)管孔膜、spun laced聚酯、聚丙烯和聚乙烯的微孔層。
56.如前面權(quán)利要求53-55中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所說的系統(tǒng)表現(xiàn)出約0.01至約0.2ng/ml-cm2的標(biāo)準(zhǔn)化Cmax。
57.如前面權(quán)利要求53-56中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所說的系統(tǒng)表現(xiàn)出約3.3至約82.5ng/ml-(mg/h)的歸一化Cmax。
58.如前面權(quán)利要求53-57中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其與DURAGESIC經(jīng)皮芬太尼系統(tǒng)生物等效。
59.如前面權(quán)利要求53-58中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所說的拮抗劑是納曲酮。
60.一種將舒芬太尼通過皮膚進(jìn)行給藥的經(jīng)皮系統(tǒng)，該系統(tǒng)的濫用可能降低，包含(a)一種鎮(zhèn)痛劑儲庫，其包含一種沒有未溶解組分的單相聚合體組合物，所說的組合物包含一種聚丙烯酸酯膠粘劑，所說的膠粘劑對舒芬太尼具有足夠的溶解度，該溶解度使其可以以溶解的形式包含足以誘導(dǎo)并將對人的痛覺缺失作用維持至少三天數(shù)量的舒芬太尼；(b)一種拮抗劑儲庫，其包含所說鎮(zhèn)痛劑的拮抗劑，其中所說的拮抗劑是不能通過屏障層釋放的形式，在被攝食或基本被溶劑所浸漬時，所說的拮抗劑從系統(tǒng)中被釋放出來；(c)屏障層，所說的屏障層將所說的拮抗劑儲庫與所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫分隔開，所說的屏障層對于所說的鎮(zhèn)痛劑和所說的拮抗劑而言基本是不可滲透的；和(d)被配置在該拮抗劑儲庫遠(yuǎn)皮膚表面上的拮抗劑釋放控速手段，其中所說的拮抗劑釋放控速手段在最高至約7天的時期內(nèi)在將該系統(tǒng)固定在人類患者身上時基本防止了拮抗劑從該系統(tǒng)的釋放，并且此外，其中，當(dāng)該系統(tǒng)被攝食或基本上被溶劑所浸漬時，該拮抗劑釋放控速手段以足以提供限制濫用的拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑釋放速率比的速率提供了拮抗劑的釋放。
61.一種將舒芬太尼通過皮膚進(jìn)行給藥的經(jīng)皮系統(tǒng)，該系統(tǒng)的濫用可能降低，包含(a)一種鎮(zhèn)痛劑儲庫，其包含一種沒有未溶解組分的單相聚合體組合物，所說的組合物包含一種聚丙烯酸酯膠粘劑，所說的膠粘劑對舒芬太尼具有足夠的溶解度，該溶解度使其可以以溶解的形式包含足以誘導(dǎo)并將對人的痛覺缺失作用維持至少三天數(shù)量的舒芬太尼；(b)一種拮抗劑儲庫，其包含所說鎮(zhèn)痛劑的拮抗劑，其中所說的拮抗劑為不能通過屏障層被釋放的形式，在被攝食或基本被溶劑所浸漬時，所說的拮抗劑從系統(tǒng)中被釋放出來；(c)屏障層，所說的屏障層將所說的拮抗劑儲庫與所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫分隔開，所說的屏障層對于所說的鎮(zhèn)痛劑和所說的拮抗劑而言基本是不可滲透的；和(d)被配置在該拮抗劑儲庫遠(yuǎn)皮膚表面上的拮抗劑釋放控速手段，其中所說的拮抗劑釋放控速手段在最高至約7天的時期內(nèi)在將該系統(tǒng)固定在人類患者身上時基本防止了拮抗劑從該系統(tǒng)的釋放，并且在該系統(tǒng)被攝食或在溶劑中浸漬一定時間后，該拮抗劑釋放控速手段提供了至少約4∶1的拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑釋放速率比。
62.如權(quán)利要求60或61所述的系統(tǒng)，其中(a)所說的鎮(zhèn)痛劑儲庫包含約0.05至約1.75mg/cm2的舒芬太尼堿；(b)所說的拮抗劑儲庫包含約0.2至約15mg/cm2分散在一種聚合物或共聚物中的拮抗劑，所說的聚合物或共聚物選自聚烯烴、聚乙烯、聚辛烯、聚醋酸乙烯酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、聚苯乙烯、聚乙烯辛烯共聚物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)、乙烯丙烯酸甲酯共聚物(EMA)、乙烯-丙烯酸共聚物、和乙烯-乙酸乙酯共聚物；(c)所說的屏障層包含一種被層壓到選自聚氨酯、聚乙烯和乙烯共聚物的聚合物上的聚酯；和(d)所說的拮抗劑釋放控速手段是選自微孔超高密度聚乙烯(UHDPE)、微孔聚丙烯、聚酯毛細(xì)管孔膜、spun laced聚酯、聚丙烯和聚乙烯的微孔層。
63.如前面權(quán)利要求60-62中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所說的系統(tǒng)表現(xiàn)出約0.001至約0.05ng/ml-cm2的標(biāo)準(zhǔn)化Cmax。
64.如前面權(quán)利要求60-63中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所說的系統(tǒng)表現(xiàn)出約0.04至約10ng/ml-(mg/h)的歸一化Cmax。
65.如前面權(quán)利要求60-64中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其與DURAGESIC經(jīng)皮芬太尼系統(tǒng)生物等效。
66.如前面權(quán)利要求60-65中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所說的拮抗劑是納曲酮。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有降低的濫用可能的經(jīng)皮止痛系統(tǒng)，其中當(dāng)該劑型被濫用時，所說的系統(tǒng)以足以提供限制濫用的拮抗劑比鎮(zhèn)痛劑釋放速率比的速率提供了拮抗劑的控制釋放。
文檔編號A61K31/4535GK1720028SQ03814649
公開日2006年1月11日 申請日期2003年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月23日
發(fā)明者R·加勒, T·M·斯泰因, J·奧德特, J·斯特皮克, J·B·菲普斯, M·J·N·科爾米爾 申請人:阿爾扎公司