專利名稱：：一種crth2拮抗劑的胺鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供了{(lán)4，6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5_基}乙酸的胺鹽、制備方法、及其藥物組合物。還提供了所述化合物用于治療、預(yù)防、或改善CRTH2介導(dǎo)的病癥或疾病的一種或多種癥狀的方法。
背景技術(shù)：
：CRTH2是一種在Th2細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、和嗜堿性粒細(xì)胞中表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)的趨化因子受體(Nagataetal.，J.Immunol.1999，162，1278—1286;Hiraietal.，J.Exp.Med.，2001，193，255-261)。肥大細(xì)胞產(chǎn)生的主要炎癥介質(zhì)前列腺素D2(PGD2)是CRTH2的天然配體。近來，已顯示通過PGD2激活CRTH2可誘導(dǎo)Th2細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的遷移和活化，提示CRTH2可能在過敏性疾病中起到促炎癥作用(Hiraietal.，J.E鄧.Med.2001，193，255-261;Gervaisetal.，J.AllergyClin.Immunol.2001，108，982-988)。還已經(jīng)顯示，在特應(yīng)性皮炎患者中，表達(dá)CRTH2的循環(huán)T細(xì)胞有所增加，這種增加與所述疾病的嚴(yán)重性相關(guān)(Cosmietal.，Eur.J.Immunol.，2000，30，2972-2979;Iwazakietal.，J.InvestigativeDermatology,2002，119，609-616)。已經(jīng)進(jìn)一步在小鼠哮喘模型中顯示PGD2在引發(fā)和保持過敏性炎癥中的作用，所述模型顯示通過PG^合成酶在體內(nèi)產(chǎn)生過量PGD2可加重氣管炎癥(Fujitanietal.，J.Immunol.2002，168,443-449)。因此，CRTH2拮抗劑可以用于治療CRTH2介導(dǎo)的病癥或疾病，例如過敏性鼻炎、過敏性哮喘、支氣管狹窄、特應(yīng)性皮炎、或全身炎癥病癥。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了{(lán)4，6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸的胺鹽，所述酸具有結(jié)構(gòu)式I:或其藥學(xué)上可接受的水合物和溶劑化物。所述結(jié)構(gòu)式I的化合物已被確定為一種CRTH2拮抗劑(W02004/0022218)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述包含具有結(jié)構(gòu)式I的酸和藥學(xué)上可接受的胺的胺鹽為結(jié)曰曰曰0在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述胺鹽包含具有結(jié)構(gòu)式I的酸和藥學(xué)上可接受的胺，但不包括乙醇胺、三乙胺、和三(羥甲基)氨基甲炕。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述{4，6_雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸的胺鹽為二胺鹽，其包含約2摩爾當(dāng)量的具有結(jié)構(gòu)式I的酸和約l摩爾當(dāng)量的二胺。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述{4，6_雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5_基}乙酸的二胺鹽為結(jié)晶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述{4，6_雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸的胺鹽為單胺鹽，其包含約1摩爾當(dāng)量的具有結(jié)構(gòu)式I的酸和約l摩爾當(dāng)量的單胺。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述{4，6_雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5_基}乙酸的單胺鹽為結(jié)晶。還提供了{(lán)4，6_雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的胺鹽或其藥學(xué)上可接受的水合物或溶劑化物的制備方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包含{4，6_雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸與胺在溶劑中在第一預(yù)定溫度下反應(yīng)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包含在第二預(yù)定溫度下沉淀所述胺鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包含下列步驟(a){4，6_雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸與胺在溶劑中在第一預(yù)定溫度下反應(yīng)產(chǎn)生所述胺鹽；和(b)在第二預(yù)定溫度下沉淀所述胺鹽。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含{4，6_雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸的胺鹽，或其藥學(xué)上可接受的水合物或溶劑化物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。另外，本發(fā)明提供了一種治療、預(yù)防、或改善CRTH2介導(dǎo)的病癥或疾病的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括向哺乳動(dòng)物施用治療有效量的{4，6_雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸的胺鹽，或其藥學(xué)上可接受的水合物或溶劑化物。圖1顯示了具有結(jié)構(gòu)式I的{4，6_雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸的結(jié)晶乙二胺鹽的質(zhì)子核磁共振CHNMR)波譜。圖2顯示了具有結(jié)構(gòu)式I的酸的結(jié)晶乙二胺鹽的X射線粉末(XRP)衍射圖。圖3顯示了具有結(jié)構(gòu)式I的酸的結(jié)晶乙二胺鹽的差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖。圖4顯示了具有結(jié)構(gòu)式I的酸的結(jié)晶乙二胺鹽的熱重(TG)熱譜圖。圖5顯示了具有結(jié)構(gòu)式I的酸的結(jié)晶乙二胺鹽的掃描電子顯微鏡(SEM)圖像。圖6顯示了具有結(jié)構(gòu)式I的酸的哌嗪鹽結(jié)晶的^NMR波譜。圖7顯示了具有結(jié)構(gòu)式I的酸的哌嗪鹽結(jié)晶的XRP衍射圖。圖8顯示了具有結(jié)構(gòu)式I的酸的哌嗪鹽結(jié)晶的DSC熱譜圖。圖9顯示了具有結(jié)構(gòu)式I的酸的哌嗪鹽結(jié)晶的TG熱譜圖。圖10描述了具有結(jié)構(gòu)式I的酸的哌嗪鹽結(jié)晶的SEM圖像。圖11顯示了具有結(jié)構(gòu)式I的酸的芐星鹽結(jié)晶的^NMR波譜。圖12顯示了具有結(jié)構(gòu)式I的酸的芐星鹽結(jié)晶的XRP衍射圖。圖13顯示了具有結(jié)構(gòu)式I的酸的芐星鹽結(jié)晶的DSC熱譜圖。圖14顯示了具有結(jié)構(gòu)式I的酸的芐星鹽結(jié)晶的SEM圖像。圖15顯示了具有結(jié)構(gòu)式I的酸的膽堿鹽結(jié)晶的^NMR波譜。圖16顯示了具有結(jié)構(gòu)式I的酸的膽堿鹽結(jié)晶的XRP衍射圖。圖17顯示了具有結(jié)構(gòu)式I的酸的膽堿鹽結(jié)晶的DSC熱譜圖。圖18顯示了具有結(jié)構(gòu)式I的酸的膽堿鹽結(jié)晶的TG熱譜圖。圖19顯示了具有結(jié)構(gòu)式I的酸的膽堿鹽結(jié)晶的SEM圖像。圖20顯示了在使用CRTH2轉(zhuǎn)染細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)性放射性配體結(jié)合分析中，具有結(jié)構(gòu)式I的{4，6_雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸的劑量反應(yīng)曲線。圖21顯示了在使用DPI轉(zhuǎn)染細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)性放射性配體結(jié)合分析中，與DPI選擇性拮抗劑BWA868C(B)相比較，具有結(jié)構(gòu)式I(A)的{4，6_雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸的劑量反應(yīng)曲線。示例性實(shí)施方案的詳細(xì)說明為便于理解本說明書的公開內(nèi)容，下面定義了一些術(shù)語。當(dāng)用于本文時(shí)，除非另外特別說明，單數(shù)形式"一個(gè)"、"一種"和"所述"可指代復(fù)數(shù)的物品。通常，本文使用的專業(yè)術(shù)語和本文所述的有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)、和藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)室方法是本領(lǐng)域熟知并普遍使用的。除非另有定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語通常與本公開所屬領(lǐng)域技術(shù)人員普遍理解的含義相同。如果本文的某一術(shù)語具有多種定義，以本節(jié)的定義為準(zhǔn)，除非另有說明。術(shù)語"抗溶劑"指加入到溶劑中的液體，其可減少化合物在所述溶劑中的溶解度，導(dǎo)致所述化合物沉淀。術(shù)語"個(gè)體"指動(dòng)物，包括但不限于靈長(zhǎng)類(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、或小鼠。通常，術(shù)語"個(gè)體"和"患者"在本文中可互換使用，系指，例如哺乳動(dòng)物個(gè)體，特別是人類個(gè)體。術(shù)語"治療"意在包括減輕或消除病癥或疾病、或者與所述病癥或疾病相關(guān)的一種或多種癥狀；或者減輕或根除所述病癥或疾病自身的原因。術(shù)語"預(yù)防"系指延緩或阻止疾病和/或其癥狀發(fā)生、阻止個(gè)體患病、或者減小個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)的方法。術(shù)語"治療有效量"指化合物的量當(dāng)施用時(shí)足以防止所治療的疾病、異常、或病癥的一種或多種癥狀的發(fā)展，或者在某種程度上減輕所治療的疾病、異常、或病癥的一種或多種癥狀。術(shù)語"治療有效量"還指化合物的量可誘發(fā)被研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生、或門診醫(yī)師所探索的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物、或人類的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)應(yīng)答。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的載體"、"藥學(xué)上可接受的賦形劑"、"生理上可接受的載體"、或"生理上可接受的賦形劑"指藥學(xué)上可接受的材料、組合物或載體，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑、或封裝材料。從與藥物制劑的其它成分相容的意義上，每種成分必須為藥學(xué)上可接受的。每種成分還必須適合與人類或動(dòng)物的組織或器官接觸使用，而沒有過量毒性、剌激、過敏反應(yīng)、免疫原性、或者其它問題或并發(fā)癥，并與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比相匹配。術(shù)語"天然存在"或"天然"當(dāng)用于生物材料例如核酸分子、多肽、宿主細(xì)胞等時(shí)，指自然界中發(fā)現(xiàn)的且不被人操縱的材料。類似地，"非天然存在"或"非天然"指未在自然界中發(fā)現(xiàn)或者已被改變結(jié)構(gòu)或人工合成的材料。術(shù)語"CRTH2指CRTH2受體蛋白或其變體，所述蛋白可在體外或體內(nèi)介導(dǎo)對(duì)PGD2的細(xì)胞應(yīng)答。CRTH2變體包括與天然CRTH2實(shí)質(zhì)同源的蛋白，即與天然CRTH2的氨基酸序列相比，具有一個(gè)或多個(gè)天然或非天然存在的氨基酸缺失、插入或替換的蛋白(例如CRTH2衍生物、同系物、和片段)。CRTH2變體的氨基酸序列與天然CRTH2至少約80%—致、至少約90%—致、或至少約95%—致。術(shù)語"其它PGD2受體"指除CRTH2或其變體之外的前列腺素受體蛋白，所述蛋白可在體內(nèi)或體外介導(dǎo)對(duì)PGD2的細(xì)胞應(yīng)答。"其它PGD2受體"可為PGD2選擇性，例如DP，或者其它一種或多種其它前列腺素。"其它PGD2受體"變體包括與除CRTH2之外的相應(yīng)天然前列腺素受體實(shí)質(zhì)同源的蛋白，即具有一個(gè)或多個(gè)天然或非天然存在的氨基酸缺失、插入或替換的蛋白(例如除CRTH2之外的天然前列腺素受體的衍生物、同系物、和片段)。天然"其它PGD2受體"變體的氨基酸序列與相應(yīng)天然"其它PGD2受體"至少約80%—致、至少約90%—致、或至少約95%—致。術(shù)語"CRTH2拮抗劑"指例如，部分或全部阻斷、減弱、防止、阻止、或下調(diào)CRTH2活性和/或一種或多種其它PGD2受體活性的化合物。術(shù)語"CRTH2拮抗劑"還指結(jié)合、延緩激活、失活、或遲鈍CRTH2或一種或多種其它PGD2受體的化合物。CRTH2拮抗劑的作用方式可為干擾PGD2與CRTH2或一種或多種其它PGD2受體的相互作用。術(shù)語"CRTH2介導(dǎo)的病癥或疾病"和"CRTH2介導(dǎo)的異常、病癥或疾病"指特征為CRTH2活性異常，例如比正?；钚詼p少或增加的異常、病癥或疾病。異常的CRTH2功能活性可能源于在通常不表達(dá)CRTH2的細(xì)胞中表達(dá)CRTH2、CRTH2表達(dá)增加或細(xì)胞內(nèi)激活程度增加，導(dǎo)致例如炎癥或免疫相關(guān)的病癥或疾??；或者CRTH2表達(dá)減少。CRTH2介導(dǎo)的異常、病癥或疾病可全部或部分由異常的CRTH2活性介導(dǎo)。特別是，CRTH2介導(dǎo)的異常、病癥或疾病中，調(diào)控CRTH2或一種或多種其它PGD2受體會(huì)導(dǎo)致對(duì)基礎(chǔ)異?；虿“Y的某些影響，例如CRTH2拮抗劑或激動(dòng)劑對(duì)至少某些所治療的患者實(shí)現(xiàn)某些改善。本發(fā)明提供了{(lán)4，6_雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸的胺鹽及其溶劑化物；以及所述化合物的制備方法。還提供了所述胺鹽或其溶劑化物的藥物組合物，以及所述化合物用于治療、預(yù)防、或改善CRTH2介導(dǎo)的病癥或疾病的一種或多種癥狀的方法。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供了藥學(xué)上可接受的{4，6_雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸的胺鹽，所述胺鹽包含具有結(jié)構(gòu)式I的酸和藥學(xué)上可接受的胺。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了藥學(xué)上可接受的{4，6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸的胺鹽結(jié)晶的一種溶劑化物，所述溶劑化物包含具有結(jié)構(gòu)式I的酸、一種藥學(xué)上可接受的胺、以及一種溶劑。在某些實(shí)施方案中，胺鹽或其溶劑化物中具有結(jié)構(gòu)式I的酸與胺的摩爾比為約0.5到約10、約0.5到約5、約0.5到約3、約0.5到約2、或約0.8到約1.2、或約1。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的胺鹽的溶劑化物中具有結(jié)構(gòu)式I的酸與溶劑的摩爾比為約0.1到約2、約0.2到約1、或約0.3到約0.5、或約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、或約1。適合用于本發(fā)明提供的胺鹽或其溶劑化物的胺包括，但不限于，伯胺，包括甲胺、乙胺、乙醇胺、三(羥甲基)氨基甲烷、和乙二胺；仲胺，包括二甲胺、二乙胺、二異丙胺、二丁胺、二仲丁胺、二環(huán)己胺、二乙醇胺、葡甲胺、吡咯烷、哌啶、哌嗪、和芐星；叔胺，包括三甲胺、三乙胺、三乙醇胺、和l-(2-羥乙基)吡咯烷；季銨，包括膽堿、四甲銨、和四乙銨。若需了角牟其它胺，請(qǐng)參閱〃HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties，Selection,andUse"byStahlandWermuth，Wiley-VCH，2002。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥學(xué)上可接受的胺為二胺。所述藥學(xué)上可接受的二胺具有第一氨基和第二氨基，各獨(dú)立為伯氨基、仲氨基、或叔氨基、或季銨基。適合用于所述二胺鹽的二胺包括，但不限于，乙二胺、哌嗪、和芐星。所述{4，6_雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸的二胺鹽相對(duì)l摩爾當(dāng)量的二胺包含約1到約3、約1.5到約2.5、約1.75到約2.25、或約2摩爾當(dāng)量的具有結(jié)構(gòu)式I的酸。在此實(shí)施方案的一組二胺鹽中，所述二胺的第一氨基為伯氨基，且第二氨基獨(dú)立為伯氨基、仲氨基、或叔氨基、或季銨基。在另一組所述二胺鹽中，第一氨基獨(dú)立為仲胺基，且第二氨基為伯氨基、仲氨基、或叔氨基、或季銨基。在另一組所述二胺鹽中，第一氨基獨(dú)立為叔氨基，且第二氨基為伯氨基、仲氨基、或叔氨基、或季銨基。在另一組所述二胺鹽中，第一氨基為季銨基，且第二氨基獨(dú)立為伯氨基、仲氨基、或叔氨基、或季銨基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥學(xué)上可接受的胺為具有2個(gè)伯氨基的二胺。具有結(jié)構(gòu)式I的酸的伯二胺鹽相對(duì)1摩爾當(dāng)量的伯二胺包含約1到約3、約1.5到約2.5、約1.75到約2.25、或約2摩爾當(dāng)量的具有結(jié)構(gòu)式I的酸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述伯二胺為乙二胺。基于^NMR波譜(圖1)估計(jì)，所述{4，6_雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸的乙二胺鹽包含約2摩爾當(dāng)量的具有結(jié)構(gòu)式I的酸和約1摩爾當(dāng)量的乙二胺。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述具有結(jié)構(gòu)式I的酸的乙二胺鹽為結(jié)晶。所述結(jié)晶乙二胺鹽的XRP衍射圖基本上如圖2所示。特別地，所述結(jié)晶乙二胺鹽在約5.9度2e角處有一特征性XRP衍射峰。此外，所述結(jié)晶乙二胺鹽的DSC熱譜圖基本上如圖3所示。所述結(jié)晶乙二胺鹽具有吸熱作用，其峰值溫度約為123t:，起始溫度為114t:，或者峰值溫度約為216t:，起始溫度約為212°C?；蛘?，所述結(jié)晶乙二胺鹽具有吸熱作用，其峰值溫度約為123"，起始溫度為114°C，以及峰值溫度約為216"，起始溫度約為212°C。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有結(jié)構(gòu)式I的酸的一種結(jié)晶乙二胺鹽。所述溶劑化物的XRP衍射圖基本上如圖2所示。特別地，所述溶劑化物在約5.9度2e角處有一特征性XRP衍射峰。此外，所述溶劑化物的DSC熱譜圖基本上如圖3所示。所述溶劑化物具有吸熱作用，其峰值溫度約為123t:，起始溫度為114t:，或者峰值溫度約為216°C，起始溫度約為212t:。或者，所述溶劑化物具有吸熱作用，其峰值溫度約為123t:，起始溫度為114°C，以及峰值溫度約為216"，起始溫度約為212°C。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述溶劑化物在125t:到15(TC之間失重約1%到約10%，包括但不限于，約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、和約10%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述溶劑化物在125t:到15(TC之間失重約2%、約3%、約4%、或約5%。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述溶劑化物相對(duì)每摩爾當(dāng)量胺鹽包含約0.1到約2、約0.2到約1、或約0.3到約0.5;或約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、或約1摩爾當(dāng)量溶劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述溶劑化物相對(duì)每摩爾當(dāng)量胺鹽包含約0.3到約0.5摩爾當(dāng)量溶劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述溶劑化物相對(duì)每摩爾當(dāng)量胺鹽包含約0.3摩爾當(dāng)量溶劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述溶劑化物相對(duì)每摩爾當(dāng)量胺鹽包含約0.4摩爾當(dāng)量溶劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述溶劑化物相對(duì)每摩爾當(dāng)量胺鹽包含約0.5摩爾當(dāng)量溶劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述溶劑化物中的溶劑為醇，包括但不限于，甲醇、乙醇、異丙醇aPA)、l-丙醇、l-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、1_戊醇、2-甲氧乙醇、2-乙氧乙醇、和乙二醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述溶劑為乙醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥學(xué)上可接受的胺為具有2個(gè)仲氨基的二胺。所述具有結(jié)構(gòu)式I的酸的仲二胺鹽相對(duì)1摩爾當(dāng)量的仲二胺包含約1到約3、約1.5到約2.5、約1.75到約2.25、或約2摩爾當(dāng)量的具有結(jié)構(gòu)式I的酸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述仲二胺為哌嗪。基于111NMR波譜(圖6)估計(jì)，所述{4，6_雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸的哌嗪鹽包含約2摩爾當(dāng)量的具有結(jié)構(gòu)式I的酸和約1摩爾當(dāng)量的哌嗪。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述哌嗪鹽為結(jié)晶。所述結(jié)晶哌嗪鹽的XRP衍射圖基本上如圖7所示。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述哌嗪鹽在約10.7、15.9、22.3、和24度29角處有特征性XRP衍射峰。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述哌嗪鹽在約10.7、15.9、22.3、或24度29角處有一特征性XRP衍射峰。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述結(jié)晶哌嗪鹽的DSC熱譜圖基本上如圖8所示。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述結(jié)晶哌嗪鹽具有吸熱作用，其峰值溫度約為203°C，起始溫度約為197°C，或者峰值溫度約為223°C，起始溫度約為219°C。在一種替代性實(shí)施方案中，所述結(jié)晶哌嗪鹽具有吸熱作用，其峰值溫度約為203t:，起始溫度約為197°C，以及峰值溫度約為223"，起始溫度約為219°C。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述仲二胺為芐星?；?11NMR波譜(圖11)估計(jì)，所述{4，6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸的節(jié)星鹽包含約2摩爾當(dāng)量的具有結(jié)構(gòu)式I的酸和約1摩爾當(dāng)量的節(jié)星。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述芐星鹽為結(jié)晶，所述結(jié)晶芐星鹽的XRP衍射圖基本上如圖12所示。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述芐星鹽在約8.0、11.5、16.0、17.5、和23.4度2e角處有特征性XRP衍射峰。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述芐星鹽在約8.0、11.5、16.0、17.5、或23.4度29角處有一特征性XRP衍射峰。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述結(jié)晶芐星鹽的DSC熱譜圖基本上如圖13所示。在一種替代性實(shí)施方案中，所述結(jié)晶芐星鹽具有吸熱作用，其峰值溫度約為156t:，起始溫度約為154°C。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述胺為單胺。所述{4，6_雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸的單胺鹽相對(duì)l摩爾當(dāng)量的單胺包含約0.5到約1.5、約0.75到約1.25、或約1摩爾當(dāng)量的具有結(jié)構(gòu)式I的酸。在此實(shí)施方案的一組單胺鹽中，所述單胺鹽的單胺具有一個(gè)伯氨基。在另一組所述單胺鹽中，所述單胺具有一個(gè)仲氨基。在另一組所述單胺鹽中，所述單胺具有一個(gè)叔氨基。在另一組所述單胺鹽中，所述單胺具有一個(gè)季銨基。在一種替代性實(shí)施方案中，所述胺為膽堿?；赹NMR波譜(圖15)估計(jì)，所述{4，6_雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸的膽堿鹽包含約1摩爾當(dāng)量的具有結(jié)構(gòu)式I的酸和約1摩爾當(dāng)量的膽堿。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述具有結(jié)構(gòu)式I的酸的膽堿鹽為結(jié)晶，所述結(jié)晶膽堿鹽的XRP衍射圖基本上如圖16所示。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述膽堿鹽在約6.5、19.6、20.0、21.9、和26.4度2e角處有特征性XRP衍射峰。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述膽堿鹽在約6.5、19.6、20.0、21.9、或26.4度2e角處有一特征性XRP衍射峰。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述結(jié)晶膽堿鹽的DSC熱譜圖基本上如圖17所示。在一種替代性實(shí)施方案中，所述結(jié)晶膽堿鹽具有吸熱作用，其峰值溫度約為195t:，起始溫度約為193°C。應(yīng)了解所述X射線粉末衍射圖的峰值可能因不同機(jī)器或不同樣品而有輕微變化，因此所引用的數(shù)值不能理解為絕對(duì)，而是具有適當(dāng)?shù)目勺冃?，例如美?guó)藥典2007，387-389推薦的O.l度。制備方法本發(fā)明還提供了制備具有結(jié)構(gòu)式I的酸的胺鹽的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括將{4，6_雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5_基}乙酸與一種胺在一種溶劑中在第一預(yù)定溫度下反應(yīng)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括在第二預(yù)定溫度下沉淀所述胺鹽。在一種替代性實(shí)施方案中，所述方法包括下列步驟(a){4，6_雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸與一種胺在一種溶劑中在第一預(yù)定溫度下反應(yīng)產(chǎn)生一種胺鹽；和(b)在第二預(yù)定溫度下沉淀所述胺鹽。適合用于制備所述具有結(jié)構(gòu)式I的酸的胺鹽的溶劑包括，但不限于，烴類，包括石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛炕、異辛烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯、萘滿、和異丙苯；氯代烴類，包括二氯甲烷(DCM)、l，2-二氯乙烷、l，l-二氯乙烯、l，2-二氯乙烯、氯仿、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯化碳、氯苯、和三氟甲苯；醇類，包括甲醇、乙醇、異丙醇(1八)、1-丙醇、1_丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇、2-甲氧乙醇、2-乙氧乙醇、和乙二醇；醚類，包括乙醚、二異丙醚、甲基叔丁醚(MTBE)、二苯醚、l，2-二甲氧基乙炕、雙(2-甲氧基)醚、l，l-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、和苯甲醚；酮類，包括丙酮、丁酮、甲乙酮(MEK)、甲基異丙酮、甲丁酮、和甲基異丁基酮(MD3K);酯類，包括乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、和乙酸丁酯；碳酸酯類，包括碳酸乙烯酯和碳酸丙烯酯；酰胺類，包括甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、和N，N-二甲基乙酰胺；腈類，包括乙腈(ACN);亞砜類，例如二甲亞砜(DMSO)、砜類，例如環(huán)丁砜；硝基化合物，例如硝基甲烷和硝基苯；雜環(huán)類，例如N-甲基吡咯烷酮、2_甲基四氫呋喃、四氫呋喃(THF)、二惡烷、和吡啶；羧酸類，例如乙酸、三氯乙酸、和三氟乙酸；磷酰胺，例如六甲基磷酰胺；二硫化碳；水；以及上述各項(xiàng)的混合物。在某些實(shí)施方案中，所述胺鹽生成反應(yīng)(即步驟a)在約-10到約15(TC、約10到約11(TC、或約20到約IO(TC溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述溶劑為乙腈、丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、低烷醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、仲丁醇、或2-甲氧乙醇)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、氯仿、二氯甲烷、甲基叔丁醚、四氫呋喃、l，4-二惡烷、石油醚、己烷、庚烷、甲苯、水、或上述各項(xiàng)的混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述溶劑為1到5碳的低烷醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、仲丁醇、2_甲氧乙醇、或上述各項(xiàng)的混合物。在某些實(shí)施方案中，所述胺鹽生成反應(yīng)在過量胺存在下進(jìn)行以使所述反應(yīng)產(chǎn)量最大化。所述胺的氨基與具有結(jié)構(gòu)式I的酸的摩爾比不低于約1.01、不低于約1.05、不低于約1.1、不低于約1.2、約1.05到約10、約1.1到5、或約1.2到2.5。在某些實(shí)施方案中，所述胺鹽生成反應(yīng)在溶液中進(jìn)行，也就是說，具有結(jié)構(gòu)式I的酸和胺都溶解于所述溶劑。在某些實(shí)施方案中，所述胺鹽生成反應(yīng)以具有結(jié)構(gòu)式I的酸和胺在所述溶劑中的漿液混合物進(jìn)行。在這種情況下，具有結(jié)構(gòu)式I的酸并未完全溶解，然而所述胺完全溶解。在某些實(shí)施方案中，在所述胺生成反應(yīng)步驟中生成的胺鹽可使用常規(guī)方法從所述反應(yīng)溶液或漿液混合物中沉淀出來，所述常規(guī)方法包括，但不限于，冷卻、急冷、溶劑蒸發(fā)、加入抗溶劑、或反向加入到抗溶劑中。所述沉淀步驟可在約-50到約10(TC、約-30到約5(TC、或約-10到約3(TC溫度下進(jìn)行。為加速所述沉淀(結(jié)晶)步驟，所述方法可進(jìn)一步包含在所述反應(yīng)溶液或混合物中加入晶種的步驟。所述方法還包括分離步驟，在所述步驟中所述沉淀可通過常規(guī)方法分離，例如過濾和離心，然后用溶劑洗滌再干燥。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述胺鹽制備方法為(a){4，6_雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸與胺在低烷醇例如乙醇中在高溫下反應(yīng)，產(chǎn)生澄清的反應(yīng)溶液。當(dāng)所述胺為二胺時(shí)，所述二胺分子與具有結(jié)構(gòu)式I的酸在所述反應(yīng)溶液中的摩爾比不低于約O.505、不低于約0.525、不低于約0.55、或不低于約0.60;但不高于約10到約100。當(dāng)所述胺為單胺時(shí)，所述單胺分子與具有結(jié)構(gòu)式I的酸在所述反應(yīng)溶液中的摩爾比不低于約1.01、不低于約1.05、不低于約1.1;但不高于約10到約100。所述胺鹽可通過冷卻所述反應(yīng)溶液到達(dá)或低于室溫、或通過溶劑蒸發(fā)進(jìn)行沉淀。所述胺鹽沉淀還可通過向所述反應(yīng)溶液中加入抗溶劑、或向抗溶劑中加入所述反應(yīng)溶液來形成。合適的抗溶劑包括，但不限于，烴類，包括石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己炕、苯、甲苯、二甲苯、萘滿、和異丙苯；氯代烴類，包括二氯甲烷、1，2-二氯乙炕、1，1-二氯乙烯、1，2-二氯乙烯、氯仿、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯化碳、氯苯、和三氟甲苯；醇類，包括異丙醇、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-l-丁醇、l-戊醇、2_乙氧乙醇、和乙二醇；醚類，包括乙醚、二異丙醚、甲基叔丁醚、二苯醚、l，2-二甲氧基乙烷、雙(2-甲氧基)醚、l，l-二甲氧基甲炕、2，2-二甲氧基丙烷、和苯甲醚；酮類，包括丁酮、甲基異丙酮、甲丁酮、和甲基異丁基酮；酯類，包括乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、和乙酸丁酯；碳酸酯類，包括碳酸乙烯酯和碳酸丙烯酯；硝基化合物，例如硝基甲烷和硝基苯；雜環(huán)類；二硫化碳；水；以及上述各項(xiàng)的混合物。當(dāng)兩種溶劑用作溶劑/抗溶劑對(duì)時(shí)，所述具有結(jié)構(gòu)式I的酸的胺鹽在溶劑中比在抗溶劑中溶解度高。可選地，溶劑/抗溶劑對(duì)中的溶劑和抗溶劑至少可部分混溶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述胺鹽的制備方法為(a){4，6_雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸的漿液與胺在溶劑例如乙醇中，在室溫或高溫下反應(yīng)。反應(yīng)后，所述胺鹽可通過冷卻、溶劑蒸發(fā)、或向所述漿液反應(yīng)混合物中加入抗溶劑來回收為固體。為加速所述沉淀(結(jié)晶)步驟，所述方法可進(jìn)一步包含向所述反應(yīng)溶液或混合物中添加晶種的步驟，所述步驟在沉淀步驟起始之前或之中進(jìn)行。加入的晶種的量超過所使用溶劑的飽和量，因此反應(yīng)溶液中存在未溶解的晶種。其它鹽生成方法也可用于本發(fā)明。例如，所述具有結(jié)構(gòu)式I的酸的胺鹽制備方法可為，使用陽離子交換柱通過陽離子交換將所述酸的鹽，例如鈉鹽或鉀鹽，轉(zhuǎn)換成胺鹽。所述具有結(jié)構(gòu)式I的酸的胺鹽制備方法還可為，無溶劑存在下，將固體{4，6_雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸與胺共同物理研磨。除沉淀和結(jié)晶外，本發(fā)明提供的固體胺鹽還可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法制備，所述常規(guī)方法包括噴霧干燥、滾筒干燥、凍干法、和熔體結(jié)晶。藥物組合物本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含{4，6_雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸的一種胺鹽，或其藥學(xué)上可接受的水合物或溶劑化物作為活性藥物成分，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。賦形劑的選擇在很大程度上依賴于多種因素，例如具體的施用方式、所述賦形劑對(duì)所述活性成分的溶解度和穩(wěn)定性的影響、以及劑型的種類。本發(fā)明提供的藥物組合物可以單位劑型或多劑型提供。當(dāng)用于本發(fā)明時(shí)，單位劑型指適合施用于人和動(dòng)物個(gè)體并如本領(lǐng)域熟知地單獨(dú)包裝的物理性分離的單位。每個(gè)單位劑量包含預(yù)定量的足以產(chǎn)生所需療效的所述活性成分，以及必須的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。單位劑型的示例包括安瓿、注射器、以及單獨(dú)包裝的片劑和膠裹。單位劑型可以分部分施用或多份施用。多劑型為包裝在單個(gè)容器中的多個(gè)相同的單位劑型，以分散的單位劑型施用。多劑型的示例包括小瓶、片劑或膠囊瓶、或者品脫或加侖瓶。本發(fā)明提供的具有結(jié)構(gòu)式I的酸的胺鹽可單獨(dú)施用，或與本發(fā)明提供的一種或多種其它化合物、一種或多種其它活性成分共同施用。所述包含本發(fā)明提供的胺鹽的藥物組合物可配制成多種劑型用于口服施用、胃腸外施用、和表面施用。所述藥物組合物還可配制為改變釋放的劑型，例如延遲釋放劑型、延長(zhǎng)釋放劑型、持久釋放劑型、持續(xù)釋放劑型、脈動(dòng)釋放劑型、控制釋放劑型、加速和快速釋放劑型、靶向釋放劑型、程序化釋放劑型，以及胃潴留劑型。這些劑型可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法和技術(shù)制備(參見上述Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy;Modified—ReleaseDrugDeliverTechnology,Rathboneetal.，Eds.，DrugsandthePharmaceuticalScience,MarcelDekker，Inc.:NewYork,NY，2002;Vol.126)。本發(fā)明提供的藥物組合物可單次或間隔時(shí)間多次施用。應(yīng)了解，精確劑量和治療時(shí)間可因所治療患者的年齡、體重、和健康狀況而變化，并可使用已知的試驗(yàn)記錄或者通過體內(nèi)或體外試驗(yàn)或診斷數(shù)據(jù)推斷以經(jīng)驗(yàn)確定。應(yīng)進(jìn)一步了解，對(duì)任一特定個(gè)體，應(yīng)根據(jù)個(gè)體需要以及施用或監(jiān)督施用所述制劑者的專業(yè)判斷，隨時(shí)間調(diào)整具體給藥方案。A.口月艮本發(fā)明提供的藥物組合物可以以固體、半固體、或液體劑型提供用于口服。當(dāng)用于本發(fā)明時(shí)，所述口服還包括含服、舌服、和舌下施用。合適的口服劑型包括，但不限于，片劑、膠囊、丸劑、錠劑、糖錠、含片、扁囊劑、小丸、藥物口香糖、顆粒劑、大量散劑、起泡或不起14泡的散劑或顆粒劑、溶液、乳劑、懸浮液、溶液、薄片、噴劑、酏劑、和糖漿劑。除所述活性成分外，所述藥物組合物可包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，包括但不限于，粘合齊U、填充齊U、稀釋劑、崩解齊U、濕潤(rùn)齊U、潤(rùn)滑齊U、助流齊iJ、著色齊iJ、染料遷移抑制齊iJ、甜味齊iJ、和芳香劑。粘合劑或顆粒劑賦予片劑粘著性以確保片劑受壓后保持完整。合適的粘合劑或顆粒劑包括但不限于，淀粉，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、和預(yù)膠凝淀粉(例如STARCH1500);明膠；糖，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖漿、和乳糖；天然和合成樹膠，例如阿拉伯膠、藻酸、藻酸鹽、愛爾蘭蘚提取物、潘瓦爾膠、印度膠、車前皮粘膠、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯炕酮(PVP)、硅酸鎂鋁、落葉松阿拉伯半乳聚糖、黃蓍膠粉、和瓜耳膠；纖維素，例如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC);微晶纖維素，例如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICELRC-581、AVICEL-PH-105(FMCCorp.，MarcusHook，PA);以及上述各項(xiàng)的混合物。合適的填充劑包括，但不限于，滑石粉、碳酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉、葡萄糖結(jié)合劑、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、預(yù)膠凝淀粉、以及上述各項(xiàng)的混合物。所述粘合劑或填充劑在本發(fā)明提供的藥物組合物中的含量以重量計(jì)約為50-99%。合適的稀釋劑包括，但不限于，磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、干淀粉、和糖粉。某些稀釋劑，例如甘露醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、和肌醇，當(dāng)含量足夠時(shí)，可賦予某些壓制片劑可在口中通過咀嚼分解的特性。此類壓制片劑可用作咀嚼片劑。合適的崩解劑包括，但不限于，瓊脂；皂土；纖維素，例如甲基纖維素和羧甲基纖維素；木制品；天然海綿；陽離子交換樹脂；藻酸；樹膠，例如瓜耳膠和硅酸鎂鋁HV;柑桔渣；交聯(lián)纖維素，例如交聯(lián)甲羧纖維素；交聯(lián)聚合物，例如交聚維酮；交聯(lián)淀粉；碳酸鈣；微晶纖維素，例如羥基乙酸淀粉鈉；波拉克林鉀；淀粉，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、木薯淀粉、和預(yù)膠凝淀粉；粘土；aligns;以及上述各項(xiàng)的混合物。本發(fā)明提供的藥物組合物中崩解劑的含量因制劑類型而變化，且本領(lǐng)域技術(shù)人員容易了解。本發(fā)明提供的藥物組合物中崩解劑的含量以重量計(jì)為約0.5到約15%或?yàn)榧s1到約5%。合適的潤(rùn)滑劑包括，但不限于，硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物油；輕礦物油；甘油；山梨糖醇；甘露醇；二醇類，例如山崳酸甘油酯和聚乙二醇(PEG);硬脂酸；硫酸月桂酯鈉；滑石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油、和大豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；淀粉；石松子；二氧化硅或硅膠，例如AEROSK^200(W.R.GraceCo.，Baltimore,MD)禾口CAB-O-SIL吸(CabotCo.ofBoston，MA);以及上述各項(xiàng)的混合物。本發(fā)明提供的藥物組合物中潤(rùn)滑劑的含量以重量計(jì)約為0.1到5%。合適的助流劑包括膠體二氧化硅、CAB-0-SIL⑧(CabotCo.ofBoston,MA)、和不含石棉的滑石。著色劑包括任何批準(zhǔn)的、認(rèn)證的、水溶性藥品和化妝品染料，和懸浮于水化氧化鋁中的非水溶性藥品和化妝品染料，和色淀，以及上述各項(xiàng)的混合物。色淀為水溶性染料與重金屬的水合氧化物通過吸附結(jié)合，產(chǎn)生所述染料的不溶形式。芳香劑包括植物例如水果中提取的天然香料、和合成的化合物混合物，所述混合物產(chǎn)生令人愉快的味覺，例如薄荷和冬綠油。甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖漿、甘油、和人造甜味劑，例如糖精和阿斯巴甜。合適的乳化劑包括明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、皂土、和表面活性劑，例如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯(TWEEN20)、聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯80(TWEEN80)、和三乙醇胺油酸酯。懸浮與分散劑包括羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、硅酸鎂鋁、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、和聚乙烯吡咯烷酮。防腐劑包括甘油、對(duì)羥苯甲酸甲酯和丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉和乙醇。濕潤(rùn)劑包括丙二醇單硬脂酸酯、去水山梨糖醇單油酸酯、二甘醇單月桂酸酯、和聚氧乙烯月桂醚。溶劑包括甘油、山梨糖醇、乙醇、和糖漿。用于乳劑的非水液體的示例包括礦物油和棉籽油。有機(jī)酸包括檸檬酸和酒石酸。二氧化碳來源包括碳酸氫鈉和碳酸鈉。應(yīng)了解很多載體和賦形劑即使在同一制劑中，也可發(fā)揮多種功能。本發(fā)明提供的藥物組合物可以下列劑型提供壓制片齊U、片劑研制齊IJ、咀嚼糖錠、速溶片劑、復(fù)壓片劑、或腸溶片劑、糖衣或薄膜衣片劑。腸溶片劑為包衣的壓制片劑，包衣物質(zhì)抗胃酸作用但在腸內(nèi)溶解或崩解，如此防止胃的酸性環(huán)境破壞活性成分。腸溶包衣包括，但不限于，脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、蟲膠、氨化蟲膠、和鄰苯二甲酸乙酸纖維素。糖衣片劑為糖衣包裹的壓制片劑，糖衣可能有助于掩蓋令人反感的味道或氣味，以及保護(hù)片劑免于氧化。薄膜衣片劑為包被一薄層或薄膜水溶性材料的壓制片劑。薄膜衣包括，但不限于，羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000、和鄰苯二甲酸乙酸纖維素。薄膜衣提供與糖衣相同的常規(guī)特性。復(fù)壓片劑為通過一次以上壓制循環(huán)制備的壓制片劑，包括多層片、和壓制包衣片或干燥包衣片。所述片劑劑型可由粉末、結(jié)晶、或顆粒形式的活性成分單獨(dú)或與一種或多種本文所述的載體或賦形劑共同制備，所述載體或賦形劑包括粘合劑、崩解劑、長(zhǎng)效聚合物、潤(rùn)滑劑、稀釋劑、和/或著色劑。芳香劑和甜味劑在咀嚼片劑和糖錠制劑中特別有用。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以軟膠囊或硬膠囊提供，所述膠囊可由明膠、甲基纖維素、淀粉、或藻酸鈣制備。所述硬明膠膠囊，也稱為干填充膠囊(DFC)，由兩部分組成，一部分與另一部分互相重疊，由此完全包裝所述活性成分。所述軟彈性膠囊(SEC)為軟的球狀外殼，例如明膠外殼，可通過添加甘油、山梨糖醇、或類似的多羥基化合物塑化。所述軟明膠外殼可包含防腐劑以防止微生物滋生。合適的防腐劑如本文所述，包括對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯、以及山梨酸。本發(fā)明提供的液體、半固體、和固體劑型可裝入膠囊。合適的液體和半固體劑型包括在碳酸丙二酯、植物油、或甘油三酸酯中的溶液和懸浮液。包含此類溶液的膠囊可如美國(guó)專利4，328，245、4，409，239、和4，410，545所述制備。如本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，所述膠囊還可被包衣，以改變或保持所述活性成分的溶解。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以液體和半固體劑型提供，包括乳劑、溶液、懸浮液、酏劑、和糖漿劑。乳劑為二相系統(tǒng)，其中一種液體以小球形式分散在另一種液體中，所述乳劑可為油包水或水包油。乳劑可包括藥學(xué)上可接受的非水性液體或溶劑、乳化劑、和防腐劑。懸浮液可包括藥學(xué)上可接受的懸浮劑和防腐劑。含水醇溶液可包括藥學(xué)上可接受的縮醛，例如二(低烷基)縮醛或低烷基醛(術(shù)語"低"意為具有1到6個(gè)碳原子的烷基)，例如乙醛二乙縮醛；以及具有一個(gè)或多個(gè)羥基的水溶性溶劑，例如丙二醇和乙醇。酏劑為澄清、甜味的水醇溶液。糖漿劑為糖例如蔗糖的濃縮水溶液，并還可包含防腐劑。對(duì)于液體劑型，例如聚乙二醇中的溶液，可用足夠量的藥學(xué)上可接受的液體載體例如水稀釋，以便施用時(shí)稱量。其它可用的液體和半固體劑型包括，但不限于，包含本發(fā)明提供的活性成分、以及二烴基單或多烯乙二醇的劑型，所述二烴基單或多烯乙二醇包括，l，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙烯乙二醇-350-二甲醚、聚乙烯乙二醇-550-二甲醚、聚乙烯乙二醇-750-二甲醚，其中350、550、750系指所述聚乙烯乙二醇的大約平均分子量。這些制劑可進(jìn)一步包含一種或多種抗氧化劑，例如丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基苯甲醚(BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、對(duì)苯二酚、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨糖醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鈉、硫二丙酸及其酯、和二硫代氨基甲酸鹽。本發(fā)明提供的用于口服的藥物組合物還可以以脂質(zhì)體、微團(tuán)、微球、或納米系統(tǒng)形式提供。微團(tuán)劑型可如美國(guó)專利6，350，458所述制備。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以非起泡或起泡顆?；蚍勰┨峁?，可復(fù)原為液體劑型。用于所述非起泡顆粒或粉末的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑可包括稀釋劑、甜味劑、和濕潤(rùn)劑。用于所述起泡顆粒或粉末的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑可包括有機(jī)酸和二氧化碳源。著色劑和芳香劑可用于所有上述劑型。本發(fā)明提供的藥物組合物可配制為立即釋放的劑型或改變釋放的劑型，包括延緩釋放形式、持續(xù)釋放形式、脈沖釋放形式、控制的釋放形式、耙向釋放形式、和程序化釋放形式。本發(fā)明提供的藥物組合物可與不削弱所需治療作用的其它活性成分、或補(bǔ)充所需作用的物質(zhì)共同配制，所述物質(zhì)包括抗酸藥、質(zhì)子泵抑制因子、和H2受體拮抗劑。B.胃腸外施用本發(fā)明提供的藥物組合物可不經(jīng)消化道而通過注射、輸液、或植入施用，用于局部或全身施用。當(dāng)用于本發(fā)明時(shí)，胃腸外施用包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、膜內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌肉內(nèi)、滑膜內(nèi)、和皮下施用。本發(fā)明提供的藥物組合物可配制為任何適合胃腸外施用的劑型，包括溶液、懸浮液、乳劑、微團(tuán)、脂質(zhì)體、微球、納米系統(tǒng)、和適合注射前在液體中配成溶液或懸浮液的固體形式。此類劑型可根據(jù)藥學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法制備(參見上述Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy)。預(yù)期用于胃腸外施用的藥物組合物可包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑，包括但不限于，含水載體、水溶性載體、無水載體、抗微生物生長(zhǎng)的抗微生物劑或防腐齊U、穩(wěn)定齊U、助溶齊U、等滲齊U、緩沖齊U、抗氧化齊iJ、局部麻醉齊iJ、懸浮與分散齊iJ、濕潤(rùn)或乳化齊iJ、絡(luò)合劑、掩蔽或螯合劑、冷凍保護(hù)劑、溶解保護(hù)劑、增稠劑、PH調(diào)節(jié)劑、和惰性氣體。合適的含水載體包括，但不限于，水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格注射液、等滲葡萄糖注射液、無菌水注射液、葡萄糖和乳酸鹽林格注射液。無水載體包括，但不限于，植物來源的不揮發(fā)油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油、和椰子油的中鏈甘油三酯、以及棕櫚籽油。水溶性載體包括，但不限于，乙醇、l，3-丁二醇、液體聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、和二甲亞砜。合適的抗微生物劑或防腐劑包括，但不限于，苯酚、甲酚、汞制齊U、苯甲醇、氯丁醇、甲基和丙基對(duì)羥基苯、硫柳汞、苯扎氯胺、芐索氯銨、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯、和山梨酸。合適的等滲劑包括，但不限于，氯化鈉、甘油、和葡萄糖。合適的緩沖劑包括，但不限于，磷酸鹽和檸檬酸鹽。合適的抗氧化劑如本發(fā)明所述，包括亞硫酸氫鹽和焦亞硫酸鈉。合適的局部麻醉劑包括，但不限于鹽酸普魯卡因。合適的懸浮與分散劑如本發(fā)明所述，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、和聚乙烯吡咯烷酮。合適的乳化劑包括本發(fā)明所述的乳化劑，包括聚氧乙烯去水山梨糖醇月桂酸酯、聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯80、和三乙醇胺油酸酯。合適的掩蔽或螯合劑包括，但不限于EDTA。合適的pH調(diào)節(jié)劑包括，但不限于，氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸、和乳酸。合適的絡(luò)合劑包括，但不限于，環(huán)式糊精，包括a環(huán)式糊精、P環(huán)式糊精、羥丙基P環(huán)式糊精、磺丁醚13環(huán)式糊精、和磺丁醚713環(huán)式糊精(CAPTISOL,CyDex，Lenexa，KS)。本發(fā)明提供的藥物組合物可配制為單劑量或多劑量施用。所述單劑量制劑包裝于安瓿、小瓶、或注射器中。所述多劑量胃腸外制劑必須包含抑制細(xì)菌或抑制真菌濃度的抗微生物劑。如本領(lǐng)域熟知并實(shí)踐，所有胃腸外制劑必須無菌。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物可以以隨時(shí)可用的無菌溶液提供。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物以無菌可溶干產(chǎn)品提供，可在使用之前用載體復(fù)原，所述產(chǎn)品包括凍干粉和皮下注射片。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物以隨時(shí)可用的無菌懸浮液提供。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物以無菌不可溶干產(chǎn)品提供，可在使用之前用載體復(fù)原。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物可以以隨時(shí)可用的無菌乳劑提供。本發(fā)明提供的藥物組合物可配制為立即釋放的或改變釋放的劑型，包括延緩釋放形式、持續(xù)釋放形式、脈沖釋放形式、控制釋放形式、耙向釋放形式、和程序性釋放形式。所述藥物組合物可配制為懸浮液、固體、半固體、或觸變性液體，用于作為植入藥庫(kù)施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物分散在固體內(nèi)部基質(zhì)中，所述內(nèi)部基質(zhì)被外部高分子膜包圍，所述高分子膜不溶于體液，但是允許所述藥物組合物中的活性成分?jǐn)U散通過。合適的內(nèi)部基質(zhì)包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑尼龍、增塑聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙烯乙酸酯共聚物、硅酮橡膠、聚二甲硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、親水聚合物例如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝膠、膠原蛋白、交聯(lián)聚乙烯醇、和交聯(lián)部分水解的聚乙烯乙酸酯。合適的外部高分子膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙烯乙酸酯共聚物、硅酮橡膠、聚二甲硅氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯共聚物、乙烯叉二氯、乙烯和丙烯、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯離子交聯(lián)聚合物、丁基橡膠氯醚橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙烯乙酸酯/乙烯醇三元共聚物、和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。C.表面施用本發(fā)明提供的藥物組合物可對(duì)皮膚、開口、或粘膜進(jìn)行表面施用。當(dāng)用于本發(fā)明時(shí)，表面施用包括皮(內(nèi))、結(jié)膜、角膜內(nèi)、眼內(nèi)、眼部、耳部、經(jīng)皮、鼻部、陰道、尿道、呼吸道、和直腸施用。本發(fā)明提供的藥物組合物可以被配制為任何表面施用獲得局部或全身療效的劑型，包括乳劑、溶液、懸浮液、乳膏、凝膠劑、水凝膠、軟膏劑、撲粉、敷料、酏劑、洗劑、懸浮液、酊齊U、糊齊U、泡沫、軟片、氣霧齊U、沖洗齊U、噴霧齊iJ、栓齊iJ、繃帶、皮膚膏。本發(fā)明提供的藥物組合物的表面制劑還可包含脂質(zhì)體、微團(tuán)、微球、納米系統(tǒng)、以及上述各項(xiàng)的混合物。適合用于本發(fā)明提供的表面制劑的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑包括，但不限于，含水載體、水溶性載體、無水載體、抗微生物生長(zhǎng)的抗微生物劑或防腐劑、穩(wěn)定劑、助溶劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮與分散劑、濕潤(rùn)或乳化劑、絡(luò)合劑、掩蔽或螯合劑、滲透促進(jìn)劑、冷凍保護(hù)劑、溶解保護(hù)劑、增稠劑、和惰性氣體。所述藥物組合物還可用下述方法表面施用電穿孔、電離子透入療法、超聲透入療法、超聲促滲、和顯微操作針或無針注射，例如POWDERJECTTM(ChironCorp.，Emeryville,CA)、和BIOJECTTM(BiojectMedicalTechnologieslnc.，Tualatin,OR)。本發(fā)明提供的藥物組合物可以軟膏劑、乳膏、和凝膠劑形式提供。合適的軟膏劑載體包括油脂性或烴類基質(zhì)，包括豚脂、苯甲酸豚脂、橄欖油、棉籽油、白軟石蠟、和plastibase;可乳化或吸收基質(zhì)，例如吸水性軟石蠟、硫酸羥基甘油三硬脂酸酯、和無水羊毛脂；可除水基質(zhì)，例如親水軟膏；水溶性軟膏基質(zhì)，包括不同分子量的聚乙二醇；乳劑基質(zhì)，水包油(W/0)乳劑或油包水(0/W)乳劑，包括十六烷醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂、和硬月旨酸(參見上述Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy)。這些載體為潤(rùn)膚劑，但通常需要添加抗氧化劑和防腐劑。合適的乳膏基質(zhì)可為油包水或水包油。乳膏載體可為可水洗、并包含油相、乳化劑、和水相。所述油相也稱為"內(nèi)"相，通常由軟石蠟和脂肪醇例如十六烷或十八炕醇組成。盡管并非必須，所述水相通常體積超過油相，并通常包含濕潤(rùn)劑。乳膏制劑中的乳化劑可為非離子、陰離子、陽離子、或兩性表面活性劑。凝膠劑為半固體懸浮型系統(tǒng)。單相凝膠劑包含在液體載體中基本均勻分布的有機(jī)大分子。合適的膠凝劑包括交聯(lián)丙烯酸聚合物，例如carbomers、聚羧烯、Carbopo1⑧；親水聚合物，例如聚環(huán)氧乙炕、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、和聚乙烯醇；纖維素聚合物，例如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、和甲基纖維素；樹膠，例如黃蓍膠和黃原膠；藻酸鈉；和明膠。為制備均勻的凝膠，可加入分散劑例如乙醇或甘油，或者所述膠凝劑可通過研磨、機(jī)械混合、和/或攪拌進(jìn)行分散。本發(fā)明提供的藥物組合物可以栓劑、陰道栓劑、桿劑、敷劑、或糊劑、泥膏劑、散劑、敷料劑、乳膏、膏藥、避孕藥、軟膏劑、溶液、乳劑、懸浮液、棉塞、凝膠劑、泡沫、噴霧、或灌腸劑形式通過直腸、尿道、陰道、或陰道周圍施用。這些劑型可使用上述Remington:TheScienceandPracticeofPh翻acy所述的常規(guī)方法制備。直腸、尿道、和陰道栓劑為插入身體開口的固體，所述栓劑在常溫下為固體，但在體溫下熔化或軟化以在開口內(nèi)釋放活性成分。用于直腸和陰道的藥學(xué)上可接受的載體包括例如硬化劑的載體，當(dāng)配制于本發(fā)明提供的藥物組合物中時(shí)，所述硬化劑熔點(diǎn)在體溫附近；還有本發(fā)明所述的抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽和焦亞硫酸鈉。合適的載體包括，但不限于，可可油(可可豆油)、甘油_明膠、碳蠟(聚氧乙二醇)、鯨蠟、石蠟、白蠟和黃蠟、以及脂肪酸單、雙、和三甘油酯的適當(dāng)混合物、水凝膠、例如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羥乙基酯、聚丙烯酸；甘油明膠?？墒褂枚喾N載體的組合。直腸和陰道栓劑可通過壓縮方法或塑型制備。直腸和陰道栓劑的典型重量約為2到3克。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以溶液、懸浮液、軟膏劑、乳劑、形成凝膠的溶液、用于溶液的散劑、凝膠劑、眼嵌入物、和植入物形式施用于眼部。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以鼻內(nèi)或吸入呼吸道施用。所述藥物組合物可以以氣霧劑或溶液形式提供以使用加壓容器、泵、噴霧、噴嘴例如使用電流體力學(xué)產(chǎn)生細(xì)微氣霧的噴嘴、或噴霧器單獨(dú)或與合適的推進(jìn)劑例如1，1，1，2_四氟乙炕或1，1，1，2，3，3，3_七氟乙烷共同施用。所述藥物組合物還可以以用于吹入劑的干散劑提供，單獨(dú)提供或與嵌入載體例如乳糖或磷脂一起提供；以及以滴鼻劑提供。用于鼻內(nèi)時(shí)，所述散劑可包含生物粘合劑，包括殼聚糖或環(huán)式糊精。用于加壓容器、泵、噴霧、噴嘴、或噴霧器的溶液或懸浮液可配制為包含以下成分乙醇，含水乙醇，或用于分散、溶解、或延長(zhǎng)釋放本發(fā)明提供的活性成分的合適制劑，作為溶劑的推進(jìn)劑；和/或表面活性劑，例如去水山梨糖醇三油酸酯、油酸、或寡乳酸。本發(fā)明提供的藥物組合物可微粉化為適合吸入遞送的大小，例如50微米或更小，或者IO微米或更小。如此大小的顆?？墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員熟知的粉碎方法制備，例如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、形成納米顆粒的超臨界流體加工、高壓勻漿化、或噴霧干燥。用于吸入器或吹入器的膠囊、氣泡和巻筒可配制為散劑混合物，其包含本發(fā)明提供的藥物組合物；合適的散劑基質(zhì)，例如乳糖或淀粉；和療效調(diào)節(jié)劑，例如l-亮氨酸、甘露醇、或硬脂酸鎂。所述乳糖可為無水或一水合物形式。其它合適的賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖、和海藻糖。用于吸入/鼻內(nèi)施用的本發(fā)明提供的藥物組合物可進(jìn)一步包含合適的香料，例如薄荷醇和左旋薄荷醇，或甜味劑，例如糖精或糖精鈉。用于局部施用的本發(fā)明提供的藥物組合物可配制為立即釋放或改變釋放，包括包括延緩、持續(xù)、脈沖、控制、靶向、和程序性釋放。[OH5]D.改變釋放本發(fā)明提供的藥物組合物可配制為改變釋放劑型。當(dāng)用于本發(fā)明時(shí)，術(shù)語"改變釋放"系指當(dāng)施用途徑相同時(shí)，所述活性成分釋放的速率或部位與立即釋放劑型不同的劑型。改變釋放劑型包括延緩釋放、延長(zhǎng)釋放、持久釋放、持續(xù)釋放、脈動(dòng)或脈沖釋放、控制釋放、加速和快速釋放、耙向釋放、程序性釋放，以及胃潴留劑型。改變釋放劑型的所述藥物組合物可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的多種改變釋放裝置和方法制備，包括但不限于，基質(zhì)控釋裝置、滲透控釋裝置、多微粒控釋裝置、離子交換樹脂、腸溶衣、多層包衣、微球、脂質(zhì)體、以及上述各項(xiàng)的組合。所述活性成分的釋放速率也可通過改變所述活性成分的粒度和多態(tài)性進(jìn)行改變。改變釋放的示例包括，但不限于，下述美國(guó)專利描述的實(shí)施例3，845，770;3，916，899;3，536，809;3，598，123;4，008，719;5，674，533;5，059，595;5，591，767;5，120，548;5，073，543;5，639，476;5，354，556;5，639，480;5，733，566;5，739，108;5，891，474;5，922，356;5，972，891;5，980，945;5，993，855;6，045，830;6，087，324;6，113，943;6，197，350;6，248，363;6，264，970;6，267，981;6，376，461;6，419，961;6，589，548;6，613，358;和6，699，500。1.基質(zhì)控釋裝置本發(fā)明提供的改變釋放劑型的藥物組合物可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的基質(zhì)控釋裝置制備(參見Takadaetal.in〃EncyclopediaofControlledDrugDelivery，〃Vol.2，Mathiowitzed.，Wiley，1999)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的改變釋放劑型的藥物組合物使用可侵蝕基質(zhì)裝置配制，所述裝置為水膨脹、可侵蝕、或可溶性聚合物，包括合成聚合物、和天然聚合物及其衍生物，例如多糖和蛋白質(zhì)。可用于形成可侵蝕基質(zhì)的材料包括，但不限于，甲殼質(zhì)、殼聚糖、葡聚糖、和支鏈淀粉；瓊脂膠、阿拉伯膠、梧桐膠、剌槐豆膠、黃蓍膠、卡拉膠、印度膠、瓜耳膠、黃原膠、和硬化葡聚糖；淀粉，例如糊精和麥芽糊精；親水膠體，例如果膠；磷脂，例如卵磷脂；藻酸鹽；海藻酸丙二醇酯；明膠；膠原蛋白；和纖維素，例如乙基纖維素(EC)、甲基纖維素(MEC)、羧甲基纖維素(CMC)、CMEC、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙酸纖維素(CA)、丙酸纖維素(CP)、丁酸纖維素(CB)、乙酸丁酸纖維素(CAB)、CAP、CAT、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、乙酸偏苯三酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAT)、和乙基羥乙基纖維素(EHEC);聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙烯乙酸酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物(EUDRAGIT,RohmAmerica,Inc.，Piscataway，NJ);聚(2-羥乙基_甲基丙烯酸酯)；聚交酯；L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸酯共聚物；可降解的乳酸_乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羥丁酸；以及其它丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨乙基)甲基丙烯酸酯、和氯化(三甲基氨乙基)甲基丙烯酸酯的同聚物或共聚物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物使用不可侵蝕性基質(zhì)裝置配制。所述活性成分溶解于或分散于惰性基質(zhì)，并且施用時(shí)主要通過在惰性基質(zhì)中擴(kuò)散進(jìn)行釋放。適合用作不可侵蝕性基質(zhì)裝置的材料包括，但不限于，不溶性塑料，例如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯_甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯_乙酸乙烯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯與乙酸乙烯共聚物、乙烯叉二氯、乙烯和丙烯、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯離子交聯(lián)聚合物、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯/乙烯醇三元共聚物、和乙烯/乙烯氧醇共聚物、聚氯乙烯、增塑尼龍、增塑聚乙烯對(duì)苯二甲酸酯、天然橡膠、硅酮橡膠、聚二甲硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、以及；親水聚合物，例如乙基纖維素、乙酸纖維素、聚烯吡酮、和交聯(lián)部分水解的聚乙烯乙酸酯；還有脂肪族化合物，例如巴西棕櫚蠟、微晶蠟、和甘油三酯。在基質(zhì)控釋系統(tǒng)中，可控制所需的釋放動(dòng)力學(xué)，例如通過使用的聚合物類型、所述聚合物粘度、所述聚合物和/或所述活性成分的粒度、所述活性成分與所述聚合物的比值、以及所述組合物中的其它賦形劑。本發(fā)明提供的改變釋放劑型的藥物組合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備，例如直接壓片、干或濕顆粒法然后壓片、熔化顆粒然后壓片。2.滲透控釋裝置本發(fā)明提供的改變釋放劑型的藥物組合物可使用滲透控釋裝置制備，所述滲透控釋裝置包括一室系統(tǒng)、兩室系統(tǒng)、非對(duì)稱膜技術(shù)(AMT)、和擠壓核心系統(tǒng)(ECS)。一般而言，此類裝置至少具有兩個(gè)組件(a)包含所述活性成分的核心；和(b)封裝所述核心的具有至少一個(gè)輸送口的半透膜。所述半透膜控制水從含水環(huán)境向所述核心的流量，從而實(shí)現(xiàn)擠壓通過所述輸送口的藥物釋放。除所述活性成分以外，所述滲透裝置的核心可選地包括一種滲透劑，所述滲透劑產(chǎn)生水從環(huán)境向所述裝置的核心轉(zhuǎn)移的推動(dòng)力。一類滲透劑是水膨脹親水聚合物，也稱為"滲透聚合物"和"水凝膠"，包括但不限于，親水乙烯和丙烯聚合物、多糖例如藻酸鈣、聚環(huán)氧乙炕(PE0)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(2-羥乙基_甲基丙烯酸酯)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯炕酮(PVP)、交聯(lián)PVP、聚乙烯和乙酸乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP與疏水單體例如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯的共聚物、包含大PE0區(qū)塊的親水聚氨酯、交聯(lián)甲羧纖維素鈉、卡拉膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)和羧乙基纖維素(CEC)、藻酸鈉、聚卡波非、明膠、黃原膠、和羥基乙酸淀粉鈉。另一類滲透劑為滲透原，可吸水以影響穿越周圍包衣屏障的滲透壓梯度。合適的滲透原包括，但不限于，無機(jī)鹽，例如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀、和硫酸鈉；糖類，例如葡聚糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖、和木糖醇；有機(jī)酸，例如抗壞血酸、苯甲酸、反丁烯二酸、檸檬酸、順丁烯二酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、乙二胺四乙酸、谷氨酸、對(duì)甲基苯磺酸、琥珀酸、和酒石酸；尿素；以及上述各項(xiàng)的混合物?？墒褂貌煌芙饴实臐B透劑以影響所述活性成分最初從所述劑型中釋放的速度。例如，無定形糖，例如可使用MannogemeEZ(SPIPharma，Lewes，DE)在最初幾小時(shí)內(nèi)提供快速輸送以立即產(chǎn)生所需的療效，并在延長(zhǎng)的時(shí)段緩慢且持續(xù)地釋放剩余劑量以保持所需水平的治療或預(yù)防效果。在這種情況下，所述活性成分釋放的速度可替換代謝和排泄的所述活性成分的劑量。所述核心還可包括多種本文所述的其它賦形劑和載體以增強(qiáng)所述劑型的表現(xiàn)或者增進(jìn)穩(wěn)定性或有利加工?？捎糜谛纬伤霭胪改さ牟牧习ǘ喾N等級(jí)的丙烯酸、乙烯、酯、聚酰胺、聚酯、和纖維素衍生物，所述材料在生理相關(guān)的pH值下可滲透水但不溶于水，或者可通過化學(xué)改變例如交聯(lián)賦予水不溶性。可用于形成所述包衣的合適的聚合物的示例包括增塑的、未增塑的、和增強(qiáng)的乙酸纖維素(CA)、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、CA丙酸酯、硝酸纖維素、乙丁纖維素(CAB)、CA氨基甲酸乙酯、CAP、CA氨基甲酸甲酯、CA琥珀酸酯、乙酸纖維素偏苯三酸酯(CAT)、CA二甲基氨基乙酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酸酯、CA草酸乙酯、CA磺酸甲酯、CA磺酸丁酯、CA對(duì)甲基苯磺酸酯、乙酸瓊脂、三乙酸直鏈淀粉、13乙酸葡聚糖、13三乙酸葡聚糖、乙醛乙酸二甲酯、剌槐豆膠三乙酸酯、水合乙烯_乙酸乙烯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚丙烯酸禾口酉旨與聚甲基丙烯酸和酯及其共聚物、淀粉、葡聚糖、糊精、殼聚糖、膠原蛋白、明膠、聚鏈烯、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、鹵化聚乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蠟、以及合成蠟。半透膜還可為疏水微孔膜，其中所述微孔基本被氣體填充且不會(huì)被含水介質(zhì)浸濕，但可滲透水蒸氣，如美國(guó)專利5，798，119所述。此類疏水但可滲透水蒸氣的膜典型地由疏水聚合物組成，例如聚鏈烯、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、鹵化聚乙烯、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蠟、以及合成蠟。所述半透膜的輸送口可在包衣后通過機(jī)械或激光打孔形成。還可通過腐蝕水溶性材料的栓塞或通過使所述膜在所述核心的缺口處的較薄部分破裂，從而在原位形成輸送口。另外，當(dāng)非對(duì)稱膜包衣為美國(guó)專利5，612，059和5，698，220所公開的類型時(shí)，可在包衣過程中形成輸送口。所述活性成分的釋放總量和釋放速度可基本通過所述半透膜的厚度和孔隙率、所述核心的組合物、以及所述輸送口的數(shù)量、大小、和位置進(jìn)行調(diào)節(jié)。滲透控釋劑型的所述藥物組合物可進(jìn)一步包含本文所述的另外常規(guī)賦形劑，以增進(jìn)所述制劑的表現(xiàn)或加工。所述滲透控釋劑型可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法和技術(shù)制備(參見上述Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy;SantusandBaker，J.ControlledRelease1995，55，1—21;Vermaetal.，DrugDevelopmentandlndustrialPharmacy2000，26，695-708;Vermaetal.，J.ControlledRelease2002，79，7-27)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物配制為AMT控釋劑型，所述AMT控釋劑型包含一種非對(duì)稱滲透膜，所述非對(duì)稱滲透膜包被一種包含所述活性成分和其它藥學(xué)上可接受的賦形劑的核心。參見美國(guó)專利5，612，059和W02002/17918。所述AMT控釋劑型可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法和技術(shù)制備，包括直接壓片、干顆粒法、濕顆粒法、和浸漬涂布法。在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物配制為ESC控釋劑型，所述ESC控釋劑型包含一種滲透膜，所述滲透膜包被一種包含所述活性成分、羥乙基纖維素、和其它藥學(xué)上可接受的賦形劑的核心。3.多微?？蒯屟b置本發(fā)明提供的改變釋放劑型的藥物組合物可使用多微?？蒯屟b置制備，所述多微?？蒯屟b置包含多種微粒、顆粒、或小丸，直徑約為10iim到3mm、約為50ym到2.5mm、或約為100m到lmm。此類多微?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備，包括濕和干顆粒法、擠壓/滾圓、碾壓、熔凝、和噴涂核心。參見，例如MultiparticulateOralDrugDelivery;MarcelDekker:1994;禾口PharmaceuticalPelletizationTechnologyparcelDekker:1989。本文所述的其它賦形劑可與所述藥物組合物混合以幫助加工和形成所述多微粒。所得微?？勺陨斫M成所述多微粒裝置或者可用多種薄膜形成材料包被，例如腸溶聚合物、水膨脹且水溶性聚合物。所述多微?？蛇M(jìn)一步加工為膠囊或片劑。4.耙向輸送本發(fā)明提供的藥物組合物還可配制為靶向特定的組織、受體、或所治療個(gè)體身體的其它區(qū)域，包括脂質(zhì)體、重新包封的紅細(xì)胞、和基于抗體的輸送系統(tǒng)。示例包括，但不限于，美國(guó)專利6，316，652;6，274，552;6，271，359;6，253，872;6，139，865;6，131，570;6，120，751;6，071，495;6，060，082;6，048，736;6，039，975;6，004，534;5，985，307;5，972，366;5，900，252;5，840，674;5，759，542;和5，709，874。使用方法在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種治療、預(yù)防、或改善與CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體有關(guān)的病癥或疾病的一種或多種癥狀的方法，所述方法向具有或疑似具有所述異?；蚣膊〉膫€(gè)體施用治療有效量的{4，6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸的一種胺鹽，或其藥學(xué)上可接受的水合物或溶劑化物；23或其藥物組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種治療、預(yù)防、或改善對(duì)CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體調(diào)控有反應(yīng)的疾病或病癥的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括向具有或疑似具有所述疾病或病癥的個(gè)體施用治療有效量的本發(fā)明提供的一種或多種胺鹽或組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種治療、預(yù)防、或改善CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體介導(dǎo)的疾病或病癥的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括向具有或疑似具有所述異常或疾病的個(gè)體施用治療有效量的本發(fā)明提供的一種或多種胺鹽或組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種治療、預(yù)防、或改善嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的疾病的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括向個(gè)體施用治療有效量的{4，6_雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸的一種胺鹽，或其藥學(xué)上可接受的水合物或溶劑化物；或其藥物組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種治療、預(yù)防、或改善嗜堿性粒細(xì)胞相關(guān)的疾病的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括向個(gè)體施用治療有效量的{4，6_雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸的一種胺鹽，或其藥學(xué)上可接受的水合物或溶劑化物；或其藥物組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種治療、預(yù)防、或改善炎性疾病的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括向個(gè)體施用治療有效量的{4，6_雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸的一種胺鹽，或其藥學(xué)上可接受的水合物或溶劑化物；或其藥物組合物?？捎帽景l(fā)明提供的一種或多種胺鹽治療的病癥和疾病包括，但不限于，(1)炎性或過敏性疾病，包括全身過敏性和超敏性病癥、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、藥物過敏、昆蟲螫傷過敏、食物過敏(包括乳糜瀉等等)、和肥大細(xì)胞增多癥；(2)炎性腸病，包括克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、回腸炎、和小腸炎；(3)脈管炎、和白塞氏綜合征；(4)牛皮癬和炎性皮膚病，包括皮炎、濕疹、特應(yīng)性皮炎、過敏性接觸性皮炎、蕁麻疹、病毒性皮膚病變，包括人乳頭瘤病毒、HIV或RLV感染產(chǎn)生的病變、細(xì)菌、flugal、和其它寄生性皮膚病變、以及皮膚紅斑狼瘡；(5)哮喘和呼吸道過敏性疾病，包括過敏性哮喘、過敏性鼻炎、中耳炎、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘、過敏性結(jié)膜炎、超敏性肺疾病、和慢性阻塞性肺疾病；(6)自身免疫病，包括關(guān)節(jié)炎(包括類風(fēng)濕性和牛皮癬性)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、I型糖尿病、重癥肌無力、多發(fā)性硬化、甲亢、和腎小球腎炎；(7)移植排斥(包括同種移植排斥和移植物抗宿主疾病)，例如皮膚移植排斥、固體器官移植排斥、骨髓移植排斥；(8)發(fā)熱；(9)心血管病癥，包括急性心力衰竭、低血壓、高血壓、心絞痛、心肌梗塞、心肌病、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、再狹窄、和血管狹窄；(10)腦血管病癥，包括外傷性腦損傷、中風(fēng)、缺血性再灌注損傷、和動(dòng)脈瘤；(ll)乳腺癌、皮膚癌、前列腺癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、結(jié)腸癌、和胃腸道癌(例如食道癌、胃癌、胰腺癌)、腦癌、甲狀腺癌、血癌、和淋巴癌；(12)纖維化、結(jié)締組織病、和結(jié)節(jié)病；(13)生殖器與生殖異常，包括勃起功能障礙；(14)胃腸病癥，包括胃炎、潰瘍、惡心、胰腺炎、和嘔吐；(15)神經(jīng)病癥，包括早老性癡呆；(16)睡眠障礙，包括失眠、發(fā)作性睡眠、睡眠呼吸暫停綜合征、和Pickwick綜合征；(17)疼痛；(18)腎臟病癥；(19)眼睛病癥，包括青光眼；以及(20)感染性疾病，包括HIV。在某些實(shí)施方案中，所述疾病選自下列疾病組成的群組哮喘、過敏性哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘、過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、季節(jié)性過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、接觸性超敏反應(yīng)、接觸性皮炎、結(jié)膜炎、過敏性結(jié)膜炎、嗜酸性粒細(xì)胞支氣管炎、食物過敏、嗜酸性粒細(xì)胞胃腸炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、肥大細(xì)胞增多癥、高IgE綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、牛皮癬、痤瘡、多發(fā)性硬化、同種移植排斥、再灌注損傷、慢性阻塞性肺疾病、變應(yīng)性肉芽腫性脈管炎、鼻竇炎、嗜堿性粒細(xì)胞白血病、慢性蕁麻疹、嗜堿性白細(xì)胞增多、牛皮癬、濕疹、C0PD(慢性阻塞性肺疾病)、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、和骨關(guān)節(jié)炎。在某些實(shí)施方案中，所述疾病為哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘、過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、慢性阻塞性肺疾病、或過敏性結(jié)膜炎。在某些實(shí)施方案中，所述疾病為變應(yīng)性肉芽腫性脈管炎或鼻竇炎。依賴于所治療的疾病和個(gè)體的狀態(tài)，本發(fā)明提供的胺鹽或組合物可通過口服、胃腸外(例如肌肉、腹膜內(nèi)、靜脈、ICV、腦池內(nèi)注射或輸液、皮下注射、或植入)、吸入、鼻內(nèi)、陰道、直腸、舌下、或表面(例如經(jīng)皮或局部)施用途徑施用，并可在合適的劑量單位內(nèi)單獨(dú)或與適合各個(gè)施用途徑的藥學(xué)上可接受的載體、佐劑、和賦形劑共同配制。還提供了以藥庫(kù)制劑施用本發(fā)明提供的胺鹽，其中所述活性成分在預(yù)定時(shí)段內(nèi)釋放。當(dāng)治療、預(yù)防、或改善哮喘、過敏性鼻炎、濕疹、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、發(fā)熱、膿毒癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、移植排斥、炎性腸病、癌癥、或其它與CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體有關(guān)的異常、病癥、或疾病的一種或多種癥狀時(shí)，合適的劑量水平一般為約0.001至約100mg每公斤患者體重每天(mg/kg每天)、約0.01至約75mg/kg每天、約0.1至約50mg/kg每天、約0.5至約25mg/kg每天、或約1至約20mg/kg每天，所述劑量可單劑量或多劑量施用。在此范圍內(nèi)所述劑量可為0.005至0.05、0.05至0.5、或0.5至5.0、1至15、1至20、或1至50mg/kg每天。在某些實(shí)施方案中，所述劑量水平為約0.001至約100mg/kg每天。在某些實(shí)施方案中，所述劑量水平為約O.01至約75mg/kg每天。在某些實(shí)施方案中，所述劑量水平為約O.l至約50mg/kg每天。在某些實(shí)施方案中，所述劑量水平為約0.5至約25mg/kg每天。在某些實(shí)施方案中，所述劑量水平為約1至約20mg/kg每天。用于口服時(shí)，所述藥物組合物可以以片劑形式提供，所述片劑包含l.O到l，OOOmg所述活性成分，特定地約1、約5、約10、約15、約20、約25、約50、約75、約100、約150、約200、約250、約300、約400、約500、約600、約750、約800、約900、以及約1，OOOmg所述活性成分，根據(jù)所治療病人的癥狀調(diào)整劑量。所述組合物可以每天1到4次的治療方案施用，包括每天1次、2次、3次、和4次。然而應(yīng)了解，對(duì)于任一特定病人，具體的劑量水平和服藥頻率可變化，并依賴多種因素，包括所使用具體化合物的活性、所述化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、施用方式和時(shí)間、排泄率、聯(lián)合用藥、具體異常的嚴(yán)重性、以及接受治療的受者。還提供了一種調(diào)控CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體的方法，所述方法包括用本發(fā)明提供的一種或多種胺鹽或組合物接觸所述受體。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述受體由細(xì)胞表達(dá)。本發(fā)明提供的胺鹽還可與其它制劑組合或組合使用，所述其它制劑可用于治療、預(yù)防、或改善本發(fā)明提供的胺鹽所適用的疾病或異常的一種或多種癥狀，所述疾病或異常包括哮喘、過敏性鼻炎、濕疹、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、發(fā)熱、膿毒癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、移植排斥、炎性腸病、癌癥、以及上述病變。這樣的其它制劑、或藥物可與本發(fā)明提供的胺鹽同時(shí)或連續(xù)以常用途徑和劑量施用。當(dāng)本發(fā)明提供的胺鹽與一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，可使用除包含本發(fā)明提供的胺鹽之外還包含此類其它藥物的藥物組合物，但并非必須。因此，本發(fā)明提供的藥物組合物包括那些除包含本發(fā)明提供的胺鹽之外還包含一種或多種其它活性成分或治療劑的藥物組合物。本發(fā)明提供的胺鹽與第二種活性成分的重量比可變化，并依賴于各種成分的有效劑量。通常使用各種成分的有效劑量。因此，例如，當(dāng)本發(fā)明提供的胺鹽與NSAID組合時(shí)，本發(fā)明提供的胺鹽與NSAiD的重量比范圍可為約i，ooo:i至約i:1，000、或約200:i至約i:200。本發(fā)明提供的胺鹽與其它活性成分的組合通常也在上述范圍內(nèi)，但在各種情況下，應(yīng)使用各種活性成分的有效劑量。下述實(shí)施例中，具有結(jié)構(gòu)式I的酸的胺鹽使用核磁共振波譜分析(NMR)、X射線粉末衍射法(XRPD)、差示掃描量熱法(DSC)、熱重法(TGA)、和掃描電子顯微鏡(SEM)檢測(cè)。除非另有說明，所有1！1NMR波譜使用BrukerInstrumentsNMR在300MHz處記錄。耦合常數(shù)(J)的單位為赫茲(Hz)，峰值相對(duì)于TMS(SO.OO卯m)列出。X射線粉末衍射數(shù)據(jù)使用RigakuMiniFlexX射線粉末衍射儀(RigakuAmericas，TheWoodlands,TX)記錄。射線為CuKa(40kV，40mA)。數(shù)據(jù)在室溫采集，3到45度2e角，每步0.02度，每步0.6秒。樣品在玻璃樣品座上制備為無溶劑的薄層粉末材料。差示掃描量熱法使用Mettler850，TA2920進(jìn)行。樣品置于密封的鋁盤中分析，以空鋁盤作為對(duì)照。在3(TC至28(TC溫度范圍內(nèi)使用l(TC/分鐘的加熱速率。熱重分析也在Mettler850，TA2920上進(jìn)行。樣品置于陶瓷或鋁樣品盤中。在20°C到60(TC溫度范圍內(nèi)使用20°C/分鐘的加熱速率。所述固體胺鹽的平均粒度使用掃描電子顯微鏡測(cè)定。實(shí)施例1{4,6_雙(二甲氨某)-2-(4-(4-(三氟甲某)苯甲酰氨某)苯甲某)嘧啶-5_某}乙酸鹽的堿詵擇{4，6_雙(二甲氨基)-2_(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5_基}乙酸的游離酸使用22種藥學(xué)上可接受的堿進(jìn)行篩選，所得結(jié)果與其水溶性在表1中匯總。在所篩選的堿中，乙二胺、哌嗪、芐星、和膽堿各自產(chǎn)生了適合本發(fā)明所述的藥物制劑和用途的結(jié)晶固體。實(shí)施例2制備{4,6_雙(二甲氨某)-2-(4-(4-(三氟甲某)苯甲酰氨某)苯甲某)嘧啶_5_某}乙酸的乙二胺鹽{4，6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}實(shí)施例乙酸(25.2mg，0.05,1)和乙二胺(1.68mg、0.03,1)在乙醇(1.lmL)中的混合物以回流溫度加熱以獲得澄清溶液。所述澄清溶液冷卻至室溫并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。過濾收集沉淀，用0.5mL乙醇/庚炕(1:1，v/v)洗滌，在真空下以環(huán)境溫度干燥以產(chǎn)生板狀晶體(20.lmg)(圖5)。所述乙二胺鹽的化學(xué)計(jì)量使用^NMR測(cè)定(圖1)。所述具有結(jié)構(gòu)式I的酸的乙二胺鹽包含約2摩爾當(dāng)量的所述酸和1摩爾當(dāng)量的乙二胺。對(duì)于2摩爾當(dāng)量的乙醇，約有1摩爾當(dāng)量的乙醇在結(jié)晶鹽中。所述結(jié)晶乙二胺鹽包含約4%的乙醇。所述乙二胺鹽的X射線粉末衍射圖如圖2所示，在5.9度2e角處有一特征性XRP衍射峰。這證實(shí)所述乙二胺鹽為結(jié)晶材料。所述乙二胺鹽的差示掃描量熱熱譜圖如圖3所示。所述乙二胺鹽顯示吸熱作用，其峰值溫度為123.rC，起始溫度為114.rC，以及峰值溫度為216.(TC，起始溫度為212.rc。表1堿篩選<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>熱重分析熱譜圖如圖4所示。所述乙二胺鹽在75t:顯示輕微失重，且在125t:至15(TC失重3.951^，這與111NMR測(cè)定(圖1)觀察的所述結(jié)晶乙二胺鹽包含約4%的乙醇相一致。還評(píng)估了用于制備具有結(jié)構(gòu)式I的酸的結(jié)晶乙二胺鹽的其它溶劑系統(tǒng)。所得結(jié)果在表2中匯總。表2乙二胺鹽的溶劑篩選<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實(shí)施例3制備{4，6_雙(二甲氡某)-2-(4-(4-(三tt甲某)苯甲酰氡某)苯甲某)嘧啶_5-某}乙酸的哌嗪鹽{4，6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸(25.Omg，O.05mmo1)和哌嗪(2.38mg、0.03mmo1)在乙醇(1.lmL)中的混合物以回流溫度加熱以獲得澄清溶液。所述澄清溶液冷卻至室溫并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。通過過濾收集沉淀，用0.5mL叔丁基甲醚(TBME)洗滌，在真空下以環(huán)境溫度干燥以產(chǎn)生針狀晶體(21.7mg)(圖10)。所述哌嗪鹽的化學(xué)計(jì)量使用^NMR測(cè)定(圖6)。所述具有結(jié)構(gòu)式I的酸的哌嗪鹽包含約2摩爾當(dāng)量的所述酸和1摩爾當(dāng)量的哌嗪。所述哌嗪鹽的X射線粉末衍射圖如圖7所示，在10.7、15.9、22.3、和24.0度2e角處有特征性XRP衍射峰。這證實(shí)所述哌嗪鹽為結(jié)晶材料。所述哌嗪鹽的DSC熱譜圖如圖8所示。所述哌嗪鹽顯示強(qiáng)吸熱作用，其峰值溫度為223.2t:，起始溫度為219.3°C，以及弱吸熱作用，其峰值溫度為202.6。C，起始溫度為198.4°C。所述哌嗪鹽的熱重分析熱譜圖如圖9所示。所述哌嗪鹽在75t:顯示輕微失重，且在125t:至15(TC失重3.951%。還評(píng)估了用于制備具有結(jié)構(gòu)式I的酸的結(jié)晶哌嗪鹽的其它溶劑系統(tǒng)。所得結(jié)果在表3中匯總。表3哌嗪鹽的溶劑篩選<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>溶劑系統(tǒng)結(jié)果乙腈不可溶實(shí)施例4制備{4，6_雙(二甲氡某)-2-(4-(4-(三氟甲某)苯甲酰氡某)苯甲某)嘧啶_5-某}乙酸的芐星鹽{4，e-雙(二甲氨基)_2_(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5_基}乙酸(250.Omg，O.5mmo1)和節(jié)星(134.4mg、0.56mmo1)在乙醇(3.OmL)中的混合物以回流溫度加熱以獲得澄清溶液。所述澄清溶液冷卻至室溫并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。通過過濾收集沉淀，用2mLIPA/庚烷(1:1，v/v)洗滌，在真空下以環(huán)境溫度干燥以產(chǎn)生棒狀結(jié)晶固體(256.8mg)(圖14)。所述節(jié)星鹽的化學(xué)計(jì)量使用^NMR測(cè)定(圖11)。所述具有結(jié)構(gòu)式I的酸的節(jié)星鹽包含約2摩爾當(dāng)量的所述酸和1摩爾當(dāng)量的芐星。所述芐星鹽的X射線粉末衍射圖如圖12所示，在8.0、11.5、16.0、17.5、和23.4度29角處有特征性XRP衍射峰。這證實(shí)所述芐星鹽為結(jié)晶材料。所述節(jié)星鹽的DSC熱譜圖如圖13所示。所述哌嗪鹽顯示強(qiáng)吸熱作用，其峰值溫度為155.8。C，起始溫度為154.2°C。實(shí)施例5制備{4，6_雙(二甲氡某)-2-(4-(4-(三氟甲某)苯甲酰氡某)苯甲某)嘧啶-5-某}乙酸的昍堿鹽{4，6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5_基}乙酸(249.5mg，0.5,1)和膽堿(69.4mg、0.58,1)在IPA(3.5mL)中的混合物以回流溫度加熱以獲得澄清溶液。所述澄清溶液冷卻至室溫并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。通過過濾收集沉淀，用2mLIPA/庚烷(1:1，v/v)洗滌，在真空下以環(huán)境溫度干燥以產(chǎn)生棒狀和菱形結(jié)晶固體(232mg)(圖19)。所述膽堿鹽的化學(xué)計(jì)量使用^NMR測(cè)定(圖15)。所述具有結(jié)構(gòu)式I的酸的膽堿鹽包含約1摩爾當(dāng)量的所述酸和1摩爾當(dāng)量的膽堿。所述膽堿鹽的X射線粉末衍射圖如圖16所示，在6.5、19.6、20.0、21.9、和26.4度29角處有特征性XRP衍射峰。這證實(shí)所述膽堿鹽為結(jié)晶材料。所述膽堿鹽的DSC熱譜圖如圖17所示。所述膽堿鹽顯示強(qiáng)吸熱作用，其峰值溫度為194.8。C，起始溫度為192.6°C。所述膽堿鹽的熱重分析熱譜圖如圖18所示。所述膽堿鹽直到20(TC顯示幾乎沒有失重。還評(píng)估了用于制備具有結(jié)構(gòu)式I的酸的結(jié)晶膽堿鹽的其它溶劑系統(tǒng)。所得結(jié)果在表4中匯總。表4膽堿鹽的溶劑篩選30結(jié)果IPA/水可溶固體IPA結(jié)晶固體乙醇可溶固體乙醇/水可溶固體實(shí)施例6競(jìng)爭(zhēng)件放射件配體結(jié)合分禾斤使用表達(dá)CRTH2或DPI的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞系進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性放射性配體結(jié)合分析，評(píng)估了本發(fā)明提供的{4，6_雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5_基}乙酸的胺鹽的結(jié)合親和性和選擇性。前列腺素D2禾P13，14-二氫-15-酮PGD2獲自CaymanChemical(AnnArbor，MI)。比活度為160Ci/mmol的放射性標(biāo)記PGD2(5，6，8，9，12，14，15_3H(N))獲自PerkinElmer(Boston,MA)。細(xì)胞培養(yǎng)基RPMI1640、HEPES緩沖液、磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、L-谷氨酰胺、和青霉素-鏈霉素溶液獲自MediatechInc.(Herndon，VA)。小牛血清(FCS)獲自Cambrex(Walkersville，MD)。嘌呤霉素獲自Invitrogen(SanDiego，CA)。聚乙亞胺(PEI)獲自AcrosOrganics(MorrisPlains,NJ)。純化單克隆大鼠抗人CRTH2抗體(BM16)、大鼠IgG2a、k、(克隆R35-95)、和羊抗大鼠Ig-FITC獲自BectonDickinsonBiosciences(SanDiego，CA)。BSA(餾分V)和疊氮化鈉獲自SigmaChemicalCompany(St.Louis)。所述CRTH2和DPI穩(wěn)定細(xì)胞系根據(jù)Sugimoto等人(J.Pharm.Exp.Ther即.2003，305,347-352)所述的方法制備。這些細(xì)胞系在RPMI1640培養(yǎng)基中維持，所述培養(yǎng)基包含HEPES緩沖液(25mM)、FCS(腦)、L_谷氨酰胺(2mM)、青霉素(10IU/mL)、鏈霉素(100yg/mL)、和嘌呤霉素(liig/mL)。在培養(yǎng)期間和每次競(jìng)爭(zhēng)性放射性配體結(jié)合分析之前定期監(jiān)測(cè)CRTH2在轉(zhuǎn)染細(xì)胞系的表面表達(dá)。所述CRTH2表達(dá)細(xì)胞和未轉(zhuǎn)染細(xì)胞與純化抗CRTH2抗體(克隆BM16)或同種型對(duì)照抗體(大鼠IgG2a，k)在冰上孵育15分鐘。所述細(xì)胞在2mLFACS緩沖液(包含1XBSA(餾分V)和0.1X疊氮化鈉的PBS)中洗滌。所述細(xì)胞隨后與FITC結(jié)合的抗大鼠抗體(羊抗大鼠Ig-FITC)在冰上孵育。用冷FACS緩沖液洗滌后，所述細(xì)胞使用FACScanII分析儀和CellQuest軟件進(jìn)行分析，所述分析儀和軟件均來自BectonDickinson(MountainView,CA)。還通過直接測(cè)定應(yīng)答PGD2的f丐動(dòng)員(Sugimotoetal.，J.Pharm.Exp.Therap.2003，305，347-352;Sugimotoetal.，Eur.J.Pharmacol.2005，524，30-37)分析了所述受體轉(zhuǎn)染子的功能性。放射性配體結(jié)合分析根據(jù)Sugimoto等人的方法(J.Pharm.Exp.Ther即.2003，305,347-352;Eur.J.Pharmacol.2005，524，30-37)進(jìn)行。所述試驗(yàn)化合物以100mM濃度溶于匿S0作為儲(chǔ)備溶液。在分析之前以結(jié)合緩沖液制備了lOyM起始的連續(xù)稀釋液。轉(zhuǎn)染31細(xì)胞在室溫下以4X107mL濃度重懸于結(jié)合緩沖液(50mMTris-HCl，40mMMgCl2^P0.1%牛血清白蛋白，pH7.4)。轉(zhuǎn)染細(xì)胞接種在U形底聚丙烯96孔板(Fisher)，步驟為加入50iiL所述細(xì)胞懸液，然后加入10iiL3H-PGD2、10yL—系列濃度的所述試驗(yàn)化合物或?qū)φ铡?0L所述結(jié)合緩沖液，以使終體積為100L。每孔中3H-PGD2的終濃度為lnM。室溫下輕搖保溫1小時(shí)后，所述細(xì)胞懸液轉(zhuǎn)入用0.5%PEI緩沖液預(yù)濕的過濾盤(Millipore，MA)。細(xì)胞沉淀用所述結(jié)合緩沖液洗滌3次，空氣干燥所述過濾盤。每孔加入熒光劑(50L;Microscint20，PerkinElmer，Boston,MA)，使用TopCo皿t(PackardBioscience,Meriden，CT)計(jì)數(shù)放射性。使用Prizm圖形程序(Gr即hPadSoftwareInc.，SanDiego，CA)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。如圖20和21所示，具有結(jié)構(gòu)式I的{4，6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸及其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)CRTH2具有高度親和性和結(jié)合選擇性。本文提供上述實(shí)施例以向本領(lǐng)域技術(shù)人員提供完整的公開以及描述如何實(shí)現(xiàn)和使用所述實(shí)施方案，并不意在限制本公開的范圍。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的、用于實(shí)現(xiàn)本公開的對(duì)上述方法的修改應(yīng)包括在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。本說明書所引用的所有出版物、專利、和專利申請(qǐng)都通過引用結(jié)合到本文中，如同明確且分別地指出每一篇此類出版物、專利、或?qū)＠暾?qǐng)都通過引用結(jié)合到本文中一樣。權(quán)利要求一種結(jié)晶形式的鹽，其包含藥學(xué)上可接受的胺和具有結(jié)構(gòu)式I的{4，6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸或其藥學(xué)上可接受的水合物或溶劑化物。FPA00001009898400011.tif2.—種鹽，其包含藥學(xué)上可接受的胺和具有結(jié)構(gòu)式I的{4，6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(1)，或其藥學(xué)上可接受的水合物或溶劑化物；其中所述藥學(xué)上可接受的胺不是乙醇胺、三乙胺、或三(羥甲基)氨基甲烷。3.如權(quán)利要求1或2所述的鹽，其中所述藥學(xué)上可接受的胺為具有第一氨基和第二氨基的二胺。4.如權(quán)利要求1或2所述的鹽，其中所述藥學(xué)上可接受的胺為單胺。5.如權(quán)利要求3所述的鹽，其中所述二胺的第一氨基為伯氨基，第二氨基為伯氨基、仲6.如權(quán)利要求3所述的鹽，其中所述二胺的第一氨基為仲氨基，第二氨基為伯氨基、仲;、或叔氨基、或季銨基。7.如權(quán)利要求3所述的鹽，其中所述二胺的第一氨基為叔氨基，第二氨基為伯氨基、仲;、或叔氨基、或季銨基。8.如權(quán)利要求3所述的鹽，其中所述二胺的第一氨基為季銨基，第二氨基為伯氨基、仲9.如權(quán)利要求3所述的鹽，其中所述二胺的第一氨基和第二氨基為伯氨基。10.如權(quán)利要求3所述的鹽，其中所述二胺的第一氨基和第二氨基為仲氨基。11.如權(quán)利要求3所述的鹽，其中所述二胺的第一氨基和第二氨基為叔氨基。12.如權(quán)利要求3所述的鹽，其中所述二胺的第一氨基和第二氨基為季銨基。13.如權(quán)利要求3、和5到12中任一項(xiàng)所述的鹽，其包含約2摩爾當(dāng)量的具有結(jié)構(gòu)式I的酸和約1摩爾當(dāng)量的所述二胺。14.如權(quán)利要求4所述的鹽，其中所述單胺為伯胺、仲胺、或叔胺、或季銨。15.如權(quán)利要求4或14所述的鹽，其包含約1摩爾當(dāng)量的具有結(jié)構(gòu)式I的酸和約1摩爾當(dāng)量的所述單胺。16.如權(quán)利要求3、5、9或13所述的鹽，其中所述二胺為乙二胺。17.如權(quán)利要求l所述的鹽，其中所述胺為乙二胺。18.如權(quán)利要求17所述的鹽，其包含約2摩爾當(dāng)量的具有結(jié)構(gòu)式I的酸和約1摩爾當(dāng)量的乙二胺。19.如權(quán)利要求16至18中任一項(xiàng)所述的鹽，其具有基本上如圖2所示的X射線粉末衍射圖。20.如權(quán)利要求16至19中任一項(xiàng)所述的鹽，其X射線粉末衍射圖在約5.9度2e角處有衍射峰。21.如權(quán)利要求16至20中任一項(xiàng)所述的鹽，其具有基本上如圖3所示差示掃描量熱熱譜圖。22.如權(quán)利要求16至21中任一項(xiàng)所述的鹽，其DSC熱譜圖可見吸熱，峰值溫度約為123"，起始溫度約為114°C。23.如權(quán)利要求16至22中任一項(xiàng)所述的鹽，其DSC熱譜圖可見吸熱，峰值溫度約為216"，起始溫度約為212°C。24.如權(quán)利要求16至23中任一項(xiàng)所述的鹽，其水溶解度在25t:時(shí)約為6mg/mL。25.如權(quán)利要求3、6、10或13所述的鹽，其中所述二胺為哌嗪。26.如權(quán)利要求l所述的鹽，其中所述胺為哌嗪。27.如權(quán)利要求25或26所述的鹽，其包含約2摩爾當(dāng)量的具有結(jié)構(gòu)式I的酸和約1摩爾當(dāng)量的哌嗪。28.如權(quán)利要求25至27中任一項(xiàng)所述的鹽，其具有基本上如圖7所示的X射線粉末衍射圖。29.如權(quán)利要求25至28中任一項(xiàng)所述的鹽，其X射線粉末衍射圖在約10.7、15.9、22.3和24度29角處有衍射峰。30.如權(quán)利要求25至29中任一項(xiàng)所述的鹽，其X射線粉末衍射圖在約10.7、15.9、22.3或24度29角處有衍射峰。31.如權(quán)利要求25至30中任一項(xiàng)所述的鹽，其具有基本上如圖8所示的差示掃描量熱熱譜圖。32.如權(quán)利要求25至31中任一項(xiàng)所述的鹽，其DSC熱譜圖可見吸熱，峰值溫度約為203"，起始溫度約為198°C。33.如權(quán)利要求25至32中任一項(xiàng)所述的鹽，其DSC熱譜圖可見吸熱，峰值溫度約為223"，起始溫度約為219°C。34.如權(quán)利要求25至33中任一項(xiàng)所述的鹽，其水溶解度在25t:時(shí)約為5mg/mL。35.如權(quán)利要求3、6、10或13所述的鹽，其中所述二胺為芐星。36.如權(quán)利要求l所述的鹽，其中所述胺為芐星。37.如權(quán)利要求35或36所述的鹽，其包含約2摩爾當(dāng)量的具有結(jié)構(gòu)式I的酸和約1摩爾當(dāng)量的芐星。38.如權(quán)利要求35至37中任一項(xiàng)所述的鹽，其具有基本上如圖12所示的X射線粉末衍射圖。39.如權(quán)利要求35至38中任一項(xiàng)所述的鹽，其X射線粉末衍射圖在約8.0、11.5、16.0、17.5和23.4度2e角處有衍射峰。40.如權(quán)利要求35至39中任一項(xiàng)所述的鹽，其X射線粉末衍射圖在約8.0、11.5、16.0、。17.5或23.4度2e角處有衍射峰。41.如權(quán)利要求35至40中任一項(xiàng)所述的鹽，其具有基本上如圖13所示的差示掃描量熱熱譜圖。42.如權(quán)利要求35至41中任一項(xiàng)所述的鹽，其DSC熱譜圖可見吸熱，峰值溫度約為156"，起始溫度約為154°C。43.如權(quán)利要求35至42中任一項(xiàng)所述的鹽，其水溶解度在25t:時(shí)約為0.08mg/mL。44.如權(quán)利要求14或15所述的鹽，其中所述單胺為膽堿。45.如權(quán)利要求l所述的鹽，其中所述胺為膽堿。46.如權(quán)利要求44或45所述的鹽，其包含約l摩爾當(dāng)量的具有結(jié)構(gòu)式I的酸和約l摩爾當(dāng)量的膽堿。47.如權(quán)利要求44至46中任一項(xiàng)所述的鹽，其具有基本上如圖15所示X射線粉末衍射圖。48.如權(quán)利要求44至47中任一項(xiàng)所述的鹽，其X射線粉末衍射圖在約6.5、19.6、20.0、21.9和26.1度2e角處有衍射峰。49.如權(quán)利要求44至48中任一項(xiàng)所述的鹽，其X射線粉末衍射圖在約6.5、19.6、20.0、21.9或26.1度2e角處有衍射峰。50.如權(quán)利要求44至49中任一項(xiàng)所述的鹽，其具有基本上如圖16所示的差示掃描量熱熱譜圖。51.如權(quán)利要求44至50中任一項(xiàng)所述的鹽，其DSC熱譜圖可見吸熱，峰值溫度約為195。C，起始溫度約為193°C。52.如權(quán)利要求44至51中任一項(xiàng)所述的鹽，其水溶解度在25t:時(shí)約為24mg/mL。53.—種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至52中任一項(xiàng)所述的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。54.如權(quán)利要求53所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制為口服、鼻內(nèi)、支氣管、或表面施用。55.如權(quán)利要求53或54所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制為單一劑型。56.—種用于治療、預(yù)防、或改善CRTH2介導(dǎo)的疾病的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括施用如權(quán)利要求1至52中任一項(xiàng)所述的鹽或如權(quán)利要求53至55中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。57.—種用于治療、預(yù)防、或改善嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的疾病的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括向個(gè)體施用治療有效量的如權(quán)利要求1至52中任一項(xiàng)所述的鹽或如權(quán)利要求53至55任一項(xiàng)所述的藥物組合物。58.—種用于治療、預(yù)防、或改善嗜堿性粒細(xì)胞相關(guān)的疾病的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括向個(gè)體施用治療有效量的如權(quán)利要求1至52中任一項(xiàng)所述的鹽或如權(quán)利要求53至55任一項(xiàng)所述的藥物組合物。59.—種用于治療、預(yù)防、或改善炎性疾病的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括向個(gè)體施用治療有效量的如權(quán)利要求1至52中任一項(xiàng)所述的鹽或如權(quán)利要求53到55所述的藥物組合物。60.如權(quán)利要求56至59中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述疾病選自哮喘、過敏性哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘、過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、季節(jié)性過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、接觸性超敏反應(yīng)、接觸性皮炎、結(jié)膜炎、過敏性結(jié)膜炎、嗜酸性粒細(xì)胞支氣管炎、食物過敏、嗜酸性粒細(xì)胞胃腸炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、肥大細(xì)胞增多癥、高IgE綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、牛皮癬、痤瘡、多發(fā)性硬化、同種移植排斥、再灌注損傷、慢性阻塞性肺疾病、變應(yīng)性肉芽腫性脈管炎、鼻竇炎、嗜堿性粒細(xì)胞白血病、慢性蕁麻疹、嗜堿性白細(xì)胞增多、牛皮癬、濕疹、C0PD(慢性阻塞性肺疾病)、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、或骨關(guān)節(jié)炎。61.如權(quán)利要求56至60中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述疾病為哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘、過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、慢性阻塞性肺疾病、或過敏性結(jié)膜炎。62.如權(quán)利要求56至60中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述疾病為變應(yīng)性肉芽腫性脈管炎或鼻竇炎。63.—種制備如權(quán)利要求1至52中任一項(xiàng)所述的鹽的方法，所述方法包括{4，6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5-基}乙酸與所述胺在溶劑中在第一預(yù)定溫度下反應(yīng)。64.如權(quán)利要求63所述的方法，其進(jìn)一步包括在第二預(yù)定溫度下沉淀所述鹽。65.—種制備如權(quán)利要求1至52中任一項(xiàng)所述的鹽的方法，所述方法包括下列步驟(a){4，6_雙(二甲氨基)-2_(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5_基}乙酸與所述胺在溶劑中在第一預(yù)定溫度下反應(yīng)生成所述胺鹽；禾口(b)在第二預(yù)定溫度下沉淀所述胺鹽。66.如權(quán)利要求63至65中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述第一溫度約為-10到150°C。67.如權(quán)利要求63至66中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述第一溫度約為20到IO(TC。68.如權(quán)利要求64至67中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述第二溫度約為-50到50°C。69.如權(quán)利要求64至68中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述第二溫度約為-23到35°C。70.如權(quán)利要求63至69中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、四氫呋喃、水、或者上述各溶劑的混合物。71.如權(quán)利要求63至69中任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述沉淀步驟加入抗溶劑以實(shí)現(xiàn)沉淀。72.如權(quán)利要求71所述的方法，其中所述抗溶劑選自水、烷烴、醚、芳香烴、或者上述各溶劑的混合物。全文摘要本發(fā)明提供了{(lán)4，6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的胺鹽、所述化合物的制備方法、包含所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物在治療、預(yù)防、或改善CRTH2介導(dǎo)的病癥或疾病的一種或多種癥狀中的用途。文檔編號(hào)A61P11/06GK101772489SQ200880101962公開日2010年7月7日申請(qǐng)日期2008年6月18日優(yōu)先權(quán)日2007年6月21日發(fā)明者泰·緯·利申請(qǐng)人:艾克提麥斯醫(yī)藥品有限公司