專利名稱：急性傳播的hiv包膜標(biāo)記物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明主要涉及人類免疫缺陷性病毒(HIV)，具體而言，涉及在患者中誘導(dǎo)針對(duì) HIV的免疫應(yīng)答的方法及適用于所述方法的免疫原。本發(fā)明還涉及診斷試驗(yàn)試劑盒和使用 其的方法。
背景技術(shù)：
對(duì)于HIV疫苗的開發(fā)來說，病毒多樣性仍然是最棘手的問題之一(Gaschen等， Science 296:2354(2002))。已經(jīng)表明，當(dāng)抗HIV-I包膜的抗體在感染前早就以高水平 存在并且該抗體對(duì)于攻擊免疫缺陷性病毒株具有特異性時(shí)，該抗體是保護(hù)性的(Mascola 等，Nat.Med. 6 :207-210(2000) ；Mascola 等，J. Virology 73:4009-4018(1999))。盡管慢 性HIV感染者中的病毒多樣性特別多種多樣，但HIV-I傳播后的病毒多樣性下降(Zhang 等，J. Virol. 67 33456-3356 (1993) ；Zhu 等，Science 261:1179-1181 (1993) ；Ritola 等，J.Virol. 78 :11208-11218(2004))。供體中的稀有變體可被選擇性地傳遞至受體 (Wolinsky 等，Science 255 1134-1137 (2000)) 在急性HIV感染中，與gag相比，HIV-I包膜的多樣性存在不成比例的更大丟失， 表明在傳播事件期間env介導(dǎo)的病毒選擇(Zhang等，J. Virol. 67 =33456-3356 (1993) ；Zhu 等，Science 261 1179-1181 (1993))。最近的數(shù)據(jù)表明，在急性HIV感染期間具有縮短的可 變環(huán)的中和敏感性env被選擇性傳播(Derdeyn等，Science 303 =2019-2022 (2004)) 還 表明在SIV急性感染期間B細(xì)胞的耗損阻止了對(duì)SIV感染的控制(Miller等，J. Virology, 2007年2月28日電子出版)。本發(fā)明至少部分源自疫苗設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)的確認(rèn)，如果該標(biāo)準(zhǔn)被執(zhí)行，則可以產(chǎn)生有效 的抗HIV的疫苗。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明主要涉及HIV。本發(fā)明的一個(gè)具體方面涉及一種誘導(dǎo)患者針對(duì)HIV的免疫 應(yīng)答的方法，及適用于該方法的免疫原。本發(fā)明的另一個(gè)具體方面涉及診斷試驗(yàn)試劑盒及 使用其的方法。根據(jù)下述說明，本發(fā)明的目的和優(yōu)點(diǎn)將清楚明了。


圖1. 100次自展(bootstrap)的患者共有區(qū)的ML樹。
圖2. SGA-衍生的包膜克隆體。圖3.漢明距離(hamming distance)頻率的Z20直方圖。圖4.同質(zhì)性患者1012。圖5.同質(zhì)性患者700010058。圖6.異質(zhì)性患者Z18。圖7.異質(zhì)性患者SC33。圖8.異質(zhì)性患者。圖9. 73例異質(zhì)性患者。圖10. 27例患者具有復(fù)雜的多峰分布，約15%具有表明異質(zhì)性感染的漢明距離。圖11. SGA衍生的功能性包膜克隆體。圖12.交互信息標(biāo)記物每條垂線代表一個(gè)人，得到的序列數(shù)由高度表示。每個(gè)位 置處氨基酸的斷裂由顏色表示。11位在慢性情況下更易變，并且耐受P和N。圖13.信號(hào)肽的11位。圖 14. NNSSG_E_KMEKG。圖15A-15Z.急性傳播性標(biāo)記物。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及包含本文所述的傳播性標(biāo)記物的來自經(jīng)傳播病毒的HIVEnv(尤其注 意下面的實(shí)施例)及使用其作為疫苗免疫原的方法。本發(fā)明還涉及用作診斷試驗(yàn)的診斷靶 標(biāo)的包含所述傳播性標(biāo)記物的來自經(jīng)傳播病毒的HIV Env0此外，本發(fā)明涉及整合到共有 Env中的HIV Env經(jīng)傳播標(biāo)記物(即，經(jīng)傳播病毒序列標(biāo)記物的氨基酸可以整合到另外的M 組共有或亞型共有Env的序列中)。此外，本發(fā)明涉及HIV的經(jīng)傳播病毒共有Env(具有經(jīng) 傳播的病毒標(biāo)記物)及使用其作為免疫原的方法。另外，本發(fā)明涉及HIV的經(jīng)傳播病毒共 有Env (具有經(jīng)傳播的病毒標(biāo)記物)及使用其作為測(cè)試用診斷靶標(biāo)的方法。本發(fā)明至少部分源于對(duì)一系列HIV-I急性和早期傳播性患者進(jìn)行的研究。將這些 患者的包膜序列與慢性感染患者的對(duì)照組進(jìn)行比較。在傳播性病毒中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)傳播瓶頸， 在75%的患者中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)病毒種類傳播的證據(jù)，在約15%的患者中發(fā)現(xiàn)了多種病毒株 傳播的證據(jù)(據(jù)信，Env中的經(jīng)傳播標(biāo)記物與傳播的病毒有關(guān))。對(duì)體現(xiàn)經(jīng)傳播病毒的特征 而非慢性HIV株特征的傳播株包膜標(biāo)記物的確定已經(jīng)開始。本文描述的是兩種初始傳播的 Env標(biāo)記物及使用這些標(biāo)記物和傳播的HIV-I株數(shù)據(jù)庫(kù)來設(shè)計(jì)有效的HIV-I包膜免疫原以 進(jìn)行HIV-I疫苗開發(fā)的方法。預(yù)期滿足下列標(biāo)準(zhǔn)的疫苗可以有效抑制HIV的傳播1.誘導(dǎo)抗體的產(chǎn)生，所述抗體結(jié)合保留的功能性傳播的包膜三聚體抗原表位；2.通過B細(xì)胞群誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生，所述B細(xì)胞群可以在數(shù)小時(shí)到數(shù)天內(nèi)對(duì)感染作出 應(yīng)答；3.在粘膜表面誘導(dǎo)抗體的產(chǎn)生；4.在傳播部位局部誘導(dǎo)高滴定度的抗體；和5.防止或限制大量凋亡或凋亡介導(dǎo)的免疫抑制。可以利用普通技術(shù)人員公知的方法化學(xué)合成并純化本發(fā)明的免疫原。還可以通過
4公知的重組DNA技術(shù)合成所述免疫原。編碼本發(fā)明免疫原的核酸可以用作例如DNA疫苗的 組分，其中所述編碼序列作為裸DNA施用或，例如，編碼免疫原的小基因(minigene)可以存 在于病毒載體中。編碼序列可以存在于，例如，復(fù)制型或非復(fù)制型腺病毒載體、腺相關(guān)病毒 載體、減毒的結(jié)核分枝桿菌載體、卡介苗(BCG)載體、牛痘或改良的牛痘安卡拉(MVA)載體、 另一種痘病毒載體、重組脊髓灰質(zhì)炎和其他腸病毒載體、沙門氏菌屬細(xì)菌載體、志賀氏桿菌 屬細(xì)菌載體、委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒(VEE)載體、Semliki森林病毒載體或煙草花葉病毒載體 中。編碼序列還可以表達(dá)為具有例如活性啟動(dòng)子(如CMV啟動(dòng)子)的DNA質(zhì)粒。還可以使 用其他活載體表達(dá)本發(fā)明的序列?？梢酝ㄟ^向患者自身細(xì)胞導(dǎo)入編碼所述免疫原的核酸而 在這些細(xì)胞中誘導(dǎo)本發(fā)明的免疫原的表達(dá)，優(yōu)選的是使用優(yōu)化在人類細(xì)胞中的表達(dá)的密碼 子和啟動(dòng)子。制備和使用DNA疫苗的方法的實(shí)例公開于，例如，美國(guó)專利第5，580，859號(hào)、 第 5，589，466 號(hào)和第 5，703，055 號(hào)。本發(fā)明包括這樣的組合物所述組合物包含在可藥用的遞送系統(tǒng)中的免疫有效量 的本發(fā)明的免疫原或編碼其的核酸序列。所述組合物可用于免疫缺陷性病毒感染的預(yù)防和 /或治療?？梢岳米魟?例如，明礬、AS021(來自GSK)oligo CpGs、MF59或Emulsigen)、 乳化劑、可藥用的載體或通常在疫苗組合物中提供的其他成分來配制本發(fā)明的組合物。最 佳制劑可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易地設(shè)計(jì)，可包括用于速釋和/或緩釋的制劑，用于 全身性免疫的誘導(dǎo)和/或局部粘膜免疫的誘導(dǎo)(例如，所述制劑可以被設(shè)計(jì)成鼻內(nèi)施用) 的制劑。本組合物可以通過任意方便的途徑施用，包括皮下、鼻內(nèi)、直腸內(nèi)、陰道內(nèi)、口腔、肌 內(nèi)或其他腸胃外或腸內(nèi)途徑，或其組合?？梢允┯米阋哉T導(dǎo)免疫應(yīng)答的量的免疫原，例如， 作為單次劑量或多劑量施用。最佳免疫接種程序表可以由普通技術(shù)人員容易地確定，并且 可以根據(jù)患者、組合物和追求的效果進(jìn)行調(diào)整。本發(fā)明的組合物和施用方案的實(shí)例包括共有或嵌合gag基因和共有或嵌合nef基 因和共有或嵌合POl基因和具有經(jīng)傳播標(biāo)記物的共有Env或具有經(jīng)傳播標(biāo)記物的嵌合Env 或具有經(jīng)傳播標(biāo)記物的野生型經(jīng)傳播病毒Env，表達(dá)為以下方式，例如，用于抗體的DNA初 免(prime)重組水泡性口炎病毒增強(qiáng)劑和重組包膜蛋白質(zhì)增強(qiáng)劑，或DNA初免重組腺病毒 增強(qiáng)劑和包膜蛋白質(zhì)增強(qiáng)劑，或，僅用于抗體誘導(dǎo)(只有重組包膜作為佐劑中的蛋白質(zhì)) (參見美國(guó)申請(qǐng)第 10/572，638 號(hào)和 PCT/US2006/032907)。本發(fā)明設(shè)想直接使用本發(fā)明的免疫原和/或編碼其的核酸和/或表達(dá)為如上所述 的載體中的小基因的免疫原。例如，編碼免疫原的小基因可以用作初免劑(prime)和增強(qiáng) 劑。閱讀本文后將理解，可以使用完整的包膜基因或其部分(即，作為小基因)。就表 達(dá)的蛋白質(zhì)而言，可以使用蛋白質(zhì)亞單位。根據(jù)本發(fā)明，以下策略可在HIV疫苗設(shè)計(jì)中使用以實(shí)現(xiàn)針對(duì)HIV-I的保護(hù)性抗體 的誘導(dǎo)1.用HIV env構(gòu)建體進(jìn)行免疫，所述HIV env構(gòu)建體源自包含下述實(shí)施例所列舉 的傳播標(biāo)記物的野生型經(jīng)傳播HIV-I株。2.將這些經(jīng)傳播的標(biāo)記物整合到從慢性HIV-I序列得到的共有HIV-I Env中，例 如 CONS (Liao 等，Virology 353 :268_282 (2006))，或更新的 M 組共有區(qū)、2003 年 CONT 或亞 型共有Env如CONA 2003,CONB 2003或CONC 2003?？梢允褂眠@些共有序列的較新的形式，它們?cè)醋訪osAlamos HIV序列數(shù)據(jù)庫(kù)2003年后的序列。其他亞型共有基因也可使用，如源 自進(jìn)化枝AE_01、AG重組體、G、F等的亞型共有基因。3.僅基于個(gè)體患者的共有序列來開發(fā)經(jīng)傳播的分離erw共有區(qū)。這需要向經(jīng)傳播 的HIV數(shù)據(jù)庫(kù)添加非B序列——這些序列由HIV AIDS疫苗免疫學(xué)中心生成。4.實(shí)施例中所述的任一Env的表達(dá)可能需要它們處于最天然的構(gòu)象。因此，Env可 以表達(dá)為gpl40C(切割突變)F(融合結(jié)構(gòu)域缺失)形式、gpl40C形式、病毒樣粒子的gpl60 形式(Sailaja等，Virology，2007年2月2日電子出版)，或利用gpl40s的C末端的GCN4 三聚基序(motif)的穩(wěn)定三聚體(Pancera, J. Virol. 79 :9954_9969 (2005))。5.作為選擇，如果傳播標(biāo)記物使Env具有穩(wěn)定的中和表位，則包含穩(wěn)定表位的Env 部分可以表達(dá)為亞單位并用于免疫。6.通過免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞臂(T cell arm)進(jìn)行的Env識(shí)別對(duì)于HIV疫苗設(shè)計(jì)非 常重要(Weaver等，J. Virol. 80 =6745-6756 (2006))。因此，具有這些標(biāo)記物的野生型經(jīng)傳 播Env或包含這些標(biāo)記物的共有Env可以穩(wěn)定某些T細(xì)胞表位的T細(xì)胞識(shí)別，并且對(duì)于T 細(xì)胞疫苗設(shè)計(jì)是有益的。7. T細(xì)胞識(shí)別遍及HIV基因組的免疫原性表位(Letvin等，Nat. Med. 9 861-866(2003))，因此將經(jīng)傳播病毒的完整基因組序列加入傳播的HIV數(shù)據(jù)庫(kù)可促進(jìn)具有 遍及HIV基因組的T細(xì)胞表位的完整HIV疫苗的設(shè)計(jì)，并使該設(shè)計(jì)成為可能。如上面指出的，本發(fā)明還涉及診斷靶標(biāo)和診斷試驗(yàn)。例如，可以通過哺乳動(dòng)物細(xì)胞 的瞬時(shí)或穩(wěn)定轉(zhuǎn)染來表達(dá)包含傳播病毒標(biāo)記物的包膜(或它們可以表達(dá)為例如重組牛痘 病毒蛋白質(zhì))。該蛋白質(zhì)可用于ELISA、Luminex珠試驗(yàn)或其他診斷試驗(yàn)以便在HIV感染的 最早階段檢測(cè)患者生物樣品中針對(duì)經(jīng)傳播病毒的抗體。在下面的非限制性實(shí)施例中將更詳細(xì)地描述本發(fā)明的某些方面(還可參見2006 年12月22日提交的美國(guó)申請(qǐng)第10/572,638號(hào)和2006年8月23日提交的國(guó)際專利申請(qǐng) 第 PCT/US2006/032907 號(hào))。實(shí)施例HIV-I經(jīng)傳播病毒的包膜的表征對(duì)于設(shè)計(jì)有效的基于包膜的疫苗非常重要。已對(duì) 來自192例個(gè)體的4260B進(jìn)化枝env序列進(jìn)行了密碼子比對(duì)，高變序列或缺口大于100個(gè) 堿基的序列已經(jīng)被刪除。這些序列被分成試驗(yàn)組、驗(yàn)證組和早期組。基于各組患者的共有 序列建立似然樹以尋找強(qiáng)勁的亞型B內(nèi)進(jìn)化枝某些樣品，尤其是來自美國(guó)和特立尼達(dá)島 的CHAVI樣品，在所述樹中具有明顯的地理譜系(圖1)。測(cè)試組包括26例Feibig II，沒有可檢測(cè)的HIV特異性免疫的急性樣品(Feibig 等，AIDS 17 :1871-1875(2003))，14 例 Feibig III，抗體陽性的急性 HIV 感染(AHI)樣品， 和40例匹配的慢性患者。第二組樣品用于驗(yàn)證組也包括26例HIV特異性免疫前的Fiebig I-II AHI樣品，14例抗體陽性的Feibig III-IV AHI，和38例來自Los Alamos數(shù)據(jù)庫(kù)的B 進(jìn)化枝慢性患者(Bailey 等，J. Virol. 80 =4758-4762 (2006)) 圖2顯示源自2例AHI患者的單基因組擴(kuò)增包膜克隆體。每位患者產(chǎn)生大約40 個(gè)克隆體，它們顯示非常接近的同源性，在克隆體間只有少許氨基酸差異。為了模仿早期感染中的病毒進(jìn)化，采用下列假設(shè)計(jì)算給定世代數(shù)的預(yù)期最大距 離，并對(duì)進(jìn)化進(jìn)行計(jì)算機(jī)模擬
■每一代每個(gè)細(xì)胞感染6個(gè)細(xì)胞■突變率是 μ = 3· 4Χ 1(Γ5■傳代時(shí)間是2天■漢明距離(HD)頻率遵循Poisson分布，λ = ΝβΧ μ，其中Νβ是序列長(zhǎng)度(單位 是堿基)圖3-9顯示這些分析的結(jié)果。對(duì)于“同質(zhì)性患者”來說，73/100的樣品可以與基于計(jì)算機(jī)模擬的模型良好匹配， 并與建立感染的單病毒相一致-漢明距離分布中觀察到的單峰-相對(duì)同質(zhì)性-從MRA起的估算天數(shù)不超過基于Fiebig階段的感染后的估算天數(shù)但是，在急性 感染中發(fā)現(xiàn)“選擇性清除”的指示-許多樣品的估算的最近共同祖先(MRA)比感染后的估算時(shí)間更近· 19/21的階段IV-VI樣品的最近共同祖先(MRA) < 3周前· 6/11的階段III樣品的MRA < 2周前-一些樣品具有一系列相同序列，考慮到剩余的多樣性，這是出乎意料的。存在的問題是為什么考慮到Fiebig階段時(shí)，MRA的估算天數(shù)經(jīng)常少于感染后的預(yù) 期天數(shù)。據(jù)信，存在兩種解釋。模型假設(shè)可能引起偏離，造成從MRA起的天數(shù)的持續(xù)低估， 或，選擇性清除可能是真實(shí)的，即，不同譜系的系列派生在急性感染期間可能是常見的，產(chǎn) 生自壓力例如病毒靶細(xì)胞特異性、新組織的浸潤(rùn)或HIV特異性免疫應(yīng)答前的先天免疫?？紤]到樣品中觀察到的最大漢明距離，估算從共有祖先進(jìn)化到獲得該水平的多樣 性需要多少天假設(shè)每代步驟(任意的)都具有10%的極端選擇和90%的中性漂變，和計(jì)算對(duì)Nb來說每代的預(yù)期漂變，范圍從2，500到3，500。對(duì)每位患者，估算獲得觀察到的多樣性需要的最少天數(shù)。如果該估算與Fiebig階 段不一致，則該病例是異質(zhì)性感染的良好候選物，其中不止一種變體被傳播 15/100例。 圖10顯示利用這些方法的異質(zhì)性感染。圖11顯示源自早期急性HIV感染患者的單基因組擴(kuò)增功能性包膜克隆體，其可用 于疫苗開發(fā)。對(duì)該傳播的病毒數(shù)據(jù)集進(jìn)行傳播病毒標(biāo)記物的分析陽性關(guān)聯(lián)要求測(cè)試組中q < 0. 50，并且驗(yàn)證組中ρ < 0. 05。對(duì)于初步分析，使用 兩種分析方法-氨基酸位置與急性(或急性+早期)序列及慢性序列狀況之間的交互信息，和-與急性或慢性傳播狀況有關(guān)的患者共有樹內(nèi)的變化模式。對(duì)于交互信息分析(Korber等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA90 :7176_7180 (1993)； Korber 等，AIDS Res. Human Retrovirol. 8 1549-1560 (1992))而言，計(jì)算每個(gè)位置的氨基 酸與急性或慢性分類之間的交互信息。使用Monte Carlo統(tǒng)計(jì)-對(duì)每位患者重新取樣用于替代，以便在開始前每位患者具有相同數(shù)目的序列，-通過10，000次隨機(jī)化對(duì)患者分類進(jìn)行混洗，每次重新計(jì)算隨機(jī)數(shù)據(jù)的交互信
7息，和-對(duì)進(jìn)化枝內(nèi)的分類進(jìn)行混洗，以至少部分說明親緣性(非獨(dú)立性)樣品。最后，確定q值以與應(yīng)對(duì)多次測(cè)試。圖12、13顯示在HIV-IEnv的信號(hào)序列中利用 這些方法的經(jīng)傳播Env，其還與HIV-I vpu基因重疊。如圖13所示，假設(shè)該傳播的標(biāo)記物可 以影響HIV Env切割率，因此在經(jīng)傳播病毒的表面提供更多的Env。作為選擇，該突變可以 改變 HIV-I 影響 Vpu 介導(dǎo)的 CD4 下調(diào)的能力(Butticaz 等，J. Virol. 1502-1505 (2007))。其次，僅利用每個(gè)人的共有序列進(jìn)行最大似然樹分析，確定沿著擴(kuò)展到慢性或急 性序列的樹的分枝是否存在特征性氨基酸變化(參見Bhattacharya等，Science 315 1583-1586 (2007) ο圖14顯示HIV-I Env的Vl區(qū)中的傳播標(biāo)記物。假設(shè)該標(biāo)記物可以影 響傳播的HIV病毒粒子的中和敏感性，并且可以影響HIV V3環(huán)用于結(jié)合至CCR5共受體的 暴露，因此使得傳播的HIV株更“適合”于傳播。另一種標(biāo)記物在Cl區(qū)中發(fā)現(xiàn)，Cl區(qū)接近于認(rèn)為gp41與gpl20結(jié)合的位置Εην gp 160中的ENVTE_N_FNMWK氨基酸NOpos 108。該序列在急性傳播的HIV中定位到N。該突 變可能影響gp41_gpl20相互作用的穩(wěn)定性。這些分析的應(yīng)用利用傳播的分離數(shù)據(jù)集可以進(jìn)行的其他分析包括用于完整序列組而不僅僅是共有序列組的完全ML樹-校正的關(guān)聯(lián)分析 (Bhattacharya 等的改進(jìn)，Science 315 1583-1586 (2007))；已知參與關(guān)鍵蛋白質(zhì)_蛋白質(zhì)相互作用的非鄰接氨基酸組合的分析CCR5 結(jié)合，gpl20/gp41 相互作用，和交叉反應(yīng)性中和抗體結(jié)合位點(diǎn)；最接近蛋白質(zhì)表面的氨基酸組合的分析；共變量分析以統(tǒng)計(jì)地考慮潛在的混合因素，諸如危險(xiǎn)因素、地理位置、取樣年份； 和患者內(nèi)研究以確定選擇的作用、多樣化和異質(zhì)性相對(duì)同質(zhì)性急性感染樣品的比 例、瓶頸的本質(zhì)、和感染早期重組的影響。將上文引用的所有文獻(xiàn)和其他信息來源的全文引入本文作為參考。
權(quán)利要求
一種在哺乳動(dòng)物中誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的方法，所述方法包括向所述哺乳動(dòng)物施用足以影響所述誘導(dǎo)的量的包含傳播的HIV包膜(Env)序列標(biāo)記物的免疫原。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述傳播的HIVEnv序列標(biāo)記物存在于共有Env中。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述共有Env是M組共有Env。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述傳播的HIVEnv序列標(biāo)記物影響HIV Env切割 率或改變HIV影響Vpu介導(dǎo)的⑶4下調(diào)的能力。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述傳播的HIVEnv序列標(biāo)記物在HIV Env的信號(hào) 序列中。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述傳播的HIVEnv序列標(biāo)記物在HIV-Env的Vl區(qū)。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述傳播的HIVEnv序列標(biāo)記物影響傳播的HIV病 毒粒子的中和敏感性或HIV V3環(huán)用于結(jié)合至CCRS共受體的暴露。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述傳播的HIVEnv序列標(biāo)記物在HIV Env的Cl區(qū)。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述傳播的HIVEnv序列標(biāo)記物影響gp41-gpl20 相互作用的穩(wěn)定性。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述哺乳動(dòng)物是人。
11.一種組合物，所述組合物包含傳播的HIV Env序列標(biāo)記物和載體的混合物。全文摘要
本發(fā)明主要涉及人類免疫缺陷性病毒(HIV)，具體而言，涉及在患者中誘導(dǎo)針對(duì)HIV的免疫應(yīng)答的方法及適用于所述方法的免疫原。本發(fā)明還涉及診斷試驗(yàn)試劑盒和使用其的方法。
文檔編號(hào)A61K39/21GK101969997SQ200880009784
公開日2011年2月9日 申請(qǐng)日期2008年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月27日
發(fā)明者喬治·肖, 坦莫伊·巴塔查里亞, 巴頓·F·海恩斯, 比阿特里斯·H·哈恩, 羅恩·斯萬斯特洛姆, 貝特·T·科貝爾, 雅納·S·格納納卡爾尼, 高峰 申請(qǐng)人:加利福尼亞大學(xué)董事會(huì);杜克大學(xué);Uab研究基金會(huì);北卡羅來納大學(xué)查珀?duì)栂柗中?br>