專利名稱：：合成glyt-1抑制劑的方法合成GLYT-1抑制劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及通式i化合物及其可藥用的酸加成鹽的一種新的規(guī)?？烧{(diào)整的合成方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Het是含有l(wèi)、2或3個氮原子的6-元雜芳基；R1是(d-C6)-烷基、(CVC6)-環(huán)烷基、NR4R5或被卣素取代的(C1-C6)-烷基；R2是羥基、鹵素、N02、CN、(C廣C6)-烷基、(C3-C"-環(huán)烷基、被卣素取代的(OC6)-烷基、被羥基取代的(C廣C6)-烷基、(CH2)o-(d-C6)-烷氧基、被卣素取代的(C,-C6)-烷氧基、NR4r5、C(0)R6或S02R7;R3是(C廣C6)-烷基、(CyC6)-環(huán)烷基或被鹵素取代的(C廣C6)-烷基；議4和R5彼此獨立地是氫或(d-C6)-烷基；R6是氫、(C廣C6)-烷基、(C,-C6)-烷氧基或NR4R5;R7是(C,-C6)-烷基、任選被卣素取代的(C廣C6)-烷基、(CH2)。-(C3-C6)-環(huán)烷基、(CH2)。-(C3-C6)-烷氧基或NR4R5;n是l、2或3;o是0、1或2。用該新的規(guī)模可調(diào)整的合成方法制備的最優(yōu)選的化合物是下式的化合物:如式I中所定義的那樣，術(shù)語"鹵素"表示氯、碘、氟和溴。術(shù)語"烷基，，表示含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈。術(shù)語"烷氧基，，表示其中烷基殘基如上面所定義并且通過氧原子進(jìn)行連接的基團(tuán)。術(shù)語"含有1、2或3個氮原子的6-元雜芳基"表示單價芳族殘基，例如吡啶基、吡嗓基、嘧咬基、噠溱基或1，3，5-三溱基。術(shù)語"被卣素取代的烷氧基"表示其中至少一個氫原子被卣素代替的上面所定義的烷氧基殘基。術(shù)語"被鹵素取代的烷基，，表示其中至少一個氫原子被卣素代替的上面所定義的烷基殘基，例如下列基團(tuán)CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CH2CF3、CH2CH2CH2CF3、CH2CF2CF3、CH2CF2CHF2、CF2CHFCF3、C(CH3)2CF3、CH(CH3)CF3或CH(CH2F)CH2F。術(shù)語"被羥基取代的烷基"表示其中至少一個氫原子被羥基代替的上面所定義的烷基殘基，例如CH(OH)CH3、CH2CH(OH)CH3、CH2CH(CH3)CH2OH、(CH2)2OH、(CH2)3OH或CH2q(CH3)j2CH2OH。術(shù)語"可藥用的酸加成鹽"包括與無機(jī)酸和有機(jī)酸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、梓檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸等形成的鹽。本發(fā)明涉及通式I化合物的一種新的且有效的規(guī)?？烧{(diào)整的5步合成方法，通式I化合物是甘氨酸轉(zhuǎn)運體(glycinetransporter)l(GIyT-l)的良好抑制劑并且是相對于甘氨酸轉(zhuǎn)運體2(GlyT-2)具有選擇性的抑制劑。甘氨酸轉(zhuǎn)運體抑制劑適合用于治療神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)精神病學(xué)障礙。所涉及的主要疾病狀態(tài)是精神病、精神分裂癥(ArmerRE和MillerDJ，E矽.77iw.尸flfcwto，11(4):563-572，2001)、精神病性心境障礙如嚴(yán)重的重癥抑郁障礙、與精神病性精神障礙有關(guān)的心境障礙如與雙相性精神障礙有關(guān)的急性躁狂或抑郁和與精神分裂癥有關(guān)的心境障礙(PralongET等人，yVeMn^fW"67:173-202，2002)、孤獨性障礙(CarlssonML，/7Ve"m/7Tww附.105:525-535，1998)、認(rèn)知障礙如癡呆，包括與年齡有關(guān)的癡呆和阿爾茨海默型老年性癡呆、包括人在內(nèi)的哺乳動物的記憶障礙、注意力缺陷障礙和疼痛(ArmerRE和MillerDJ,7T^a尸"&wto，11(4):563-572,2001)。式I化合物最優(yōu)選的適應(yīng)癥是精神分裂癥。精神分裂癥是一種進(jìn)行性和破壞性的神經(jīng)病學(xué)疾病，其特征在于發(fā)作性陽性癥狀如妄想、幻覺、思維障礙和精神病以及持續(xù)性陰性癥狀如情感平淡、注意力受損和社交退縮以及認(rèn)知功能損害(cognitiveimpairments)(LewisDA和LiebermanJA,iVewYm，28:325-33,2000)。數(shù)十年來，研究一直集中于"多巴胺能活動過度"假說，該假說產(chǎn)生了包括阻斷多巴胺能系統(tǒng)的治療干預(yù)(VandenbergRJ和AubreyKR.，O//".77wr.rwg^y，5(4):507-518，2001;NakazatoA和OkuyamaS等人，0//".77iw.尸"^wto，10(1):75-98，2000)。該藥理學(xué)方法對陰性和認(rèn)知癥狀(它們是功能結(jié)果的最好預(yù)測因素)效果很差(SharmaT.，尸^c^/"^y，174(suppl.28):44-51，1999)。式I化合物是已知化合物，在WO2005/014563中有描述。已經(jīng)根據(jù)例如下面的通用流程圖I制備了所述的化合物流程圖I已經(jīng)通過將式15的哌溱衍生物與相應(yīng)的式11的酸在存在活化劑如TBTU(四氟硼酸孓(lH-苯并三唑-l-基)-1，1，3，3_四曱基脲錯)的情況下反應(yīng)制備了通式I的化合物。已經(jīng)通過將相應(yīng)的N-保護(hù)的哌。秦13與HetX12一起在存在堿的情況下加熱、然后裂解保護(hù)基團(tuán)制備了式15的哌嗪衍生物。所述的保護(hù)基團(tuán)典型地是叔-丁氧基羰基(Boc)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>哌嗪構(gòu)件15的合成由式12的化合物、例如由2,3-二氯-5-三氟甲基-吡啶開始或由昂貴的化合物2-Cl，3-F，5-三氟甲基-吡啶開始，通過卣素交換，生成14。用昂貴的Boc-哌溱13進(jìn)行親核取代，隨后進(jìn)行Boc-去保護(hù)，以約20至30。/。的收率獲得哌溱^f生物15。就規(guī)?？烧{(diào)整性而言，上面所示的合成方法的主要缺點是a)4的制備需要使用氯磺酸，b)4不穩(wěn)、定，c)7的總收率低，d)要對10進(jìn)行手性HPLC分離，e)14的合成昂貴并且收率低，f)14的純化十分困難，g)Boc-咪喚13昂貴，和h)要對構(gòu)件15進(jìn)行色譜純化。本發(fā)明的主題是一種使用廉價起始材料來源的式I的Glyt-l抑制劑(尤其是特定化合物4-(3-氟-5-三氟曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基卜5-曱磺酰基-2-(S)-(2，2，2-三氟-l-甲基-乙氧基)-苯基卜甲酮)的新的、簡短的且有效的規(guī)模可調(diào)整的合成方法和起始材料的廉價的且可行的合成方法。這一問題已經(jīng)通過使用流程圖2和3中所述的合成方法而得到了解決外消旋的式1化合物可以根據(jù)流程圖2來制備<image>imageseeoriginaldocumentpage13</image>其中X是離去基團(tuán)如鹵素(F、Cl、Br、1)、曱磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，R1、R2、het和n如上文所述，！^是(CVC6)-烷基或被卣素取代的(d-C6)-烷基。流程圖3相應(yīng)的S-對映體可以才艮據(jù)流程圖3來制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>已經(jīng)通過替代規(guī)模不可調(diào)整的已知合成方法而為式I的Glyt-1抑制劑建立了一種新的、簡短的且有效的頻4莫可調(diào)整的5(2+2+1)步合成方法。該合成方法首先用HOR38或三氟-異丙醇(S)-8-l將氟-曱磺酰基-苯甲酸21或21-1轉(zhuǎn)化成苯曱酸衍生物11、rac11或(S)-11-1。(5)-8-l是通過用面包酵母(Baker，syeast)對三氟丙酮(16)進(jìn)行不對稱還原以83%的收率或者通過用Ru-催化劑進(jìn)行不對稱還原制備的。哌溱構(gòu)件15或15-1是分兩步由式12或12-1的化合物如二氯-三氟曱基-吡啶(12-l)合成的。使12-1與CsF和K2C03在NMP中反應(yīng)，得到相應(yīng)的二氟-三氟曱基-吡啶(12-2)，在將其與派漆反應(yīng)后,得到15或15-1。將15或15-1與11、rac-ll或(S)-11-1的相應(yīng)的酰氯偶聯(lián)，在結(jié)晶后，以約74%的總收率得到最終的化合物1、rac-I或(S)小1。下面對這種新方法進(jìn)行了更詳細(xì)的描述1.三氟丙酮(16)的不對稱還原a)使用面包酵母雖然已經(jīng)用酶促外消旋物拆分成功地制備了(5>8-1，但還繼續(xù)開發(fā)了用面包酵母進(jìn)行的16的不對稱還原以降低方法的成本。目標(biāo)還在于通過優(yōu)化酵母催化的生物轉(zhuǎn)化來增加(5>8-1的對映異構(gòu)純度。因為成本和選擇性原因，選擇購自KlipfelAG的面包酵母(從大約60種測試的酵母中選擇出來)作為生物催化劑。將酵母在約50。C下熱預(yù)處理2小時，將其ee從96。/。增加至>99%。參數(shù)優(yōu)化產(chǎn)生了一種IOI規(guī)模的方法，其使用3。/。(w/v)的底物濃度，在5至6天后，具有約83-96%的生物轉(zhuǎn)化收率。在酵母熱處理、然后進(jìn)行上述生物轉(zhuǎn)化期間形成的主要副產(chǎn)物是乙醇。建立了僅以蒸餾和精餾為基礎(chǔ)的產(chǎn)物分離方法。得到具有5。/。水的共沸混合物形式的高度純化的(5)-三氟-異丙醇(5>8-1(<0.1°/。乙醇)。在將該方法放大至8001規(guī)才莫時，得到21.8kg(分離收率為83%)(5>三氟-異丙醇(5>8-1，(6『=99.7:0.3)。除了微生物還原外，還對分離的醇脫氫酶(ADH)的技術(shù)潛能進(jìn)行了研究。可以以高對映體過量制備g-數(shù)量級的S-和R-對映體。以er>99.5:0.5重現(xiàn)地獲得了所需的(5>8-1。但是，因為得自釀酒酵母(^c/^/w^c^cw/v/w'"e)的最好ADH僅以診斷酶的形式被銷售(RochePenzberg),因此，該酶被評價為十分昂貴。b)使用催化劑還通過用釕膦復(fù)合物在不存在堿和添加劑的情況下進(jìn)行l(wèi)，l，l-三氟丙酮的不對稱氫化制備了化學(xué)和對映異構(gòu)純的(S)-l，l，l-三氟-2-丙醇(S)-8-l。2.起始材料21或21-1的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>對由2-氟苯甲酸(17)至21的4-步序列進(jìn)行徹底的問題查找成功地將總收率從17%提高到了50%。主要的提高是通過對以下反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化來實現(xiàn)的使用亞碌b酸鈉生成19，然后用R'hal(hal=I、Cl、Br)進(jìn)行烷基化反應(yīng)，在皂化和結(jié)晶后得到21。在未進(jìn)行優(yōu)化的反應(yīng)中，由20至21-1的一罐式操作應(yīng)用在32%NaOH中的亞硫酸鈉，然后與C1CH2C02H反應(yīng)，以61%的收率得到21-1,其類似于WO02/07238。3.改進(jìn)的(^-ll-l的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>為了改善從21-1轉(zhuǎn)化成(5)-ll-l期間的原始非技術(shù)條件，對許多條件進(jìn)行了試驗，在DMA中應(yīng)用K2C03(3叫.)和(5>三氟-異丙醇(5叫.)，在1S0。C下^:波照射2小時，收率約35%-71%。由于(5>三氟-異丙醇的揮發(fā)性，該反應(yīng)是在封閉容器中進(jìn)行的。用082(:03(3叫.)替代1<:2<^03(3叫.，剩余40%起始材料)，該反應(yīng)在不進(jìn)行照射的情況下在150。C下在3小時內(nèi)完成。更低的反應(yīng)溫度和更少的Cs2C03導(dǎo)致更長的反應(yīng)時間(高至20小時)。我們的關(guān)注點是減少昂貴的(5)-三氟-異丙醇的量，從而使得(5)-8-l從5叫.減少至1.25叫。所述條件在120°C(1.5巴)下在DMA中應(yīng)用Cs2C03(I.9叫.)和(5)-三氟-異丙醇(1.4叫.)達(dá)72小時，在后處理后，以84-90%的收率得到(5)-ll-l的白色結(jié)晶。在150。C和5巴下延長的反應(yīng)時間(90小時)導(dǎo)致脫羧的副產(chǎn)物(S)-22(高至30%),通過堿性萃取將其與所需中間體(5>11-1分開。詳細(xì)地講，該反應(yīng)用l-5叫,堿如Na2C03、K2C03、Li2C()3或Cs2C03(優(yōu)選2-3eq.Cs2C03)在高沸點溶劑如NMP或DMA(優(yōu)選DMA)中在例如60°C至溶劑沸點(優(yōu)選100°C至150。C)的溫度下進(jìn)行1至卯小時(優(yōu)選24-48小時)，或者用1-5叫.堿如NatOBu、LitOBu或KtOBu(優(yōu)選1-1.5叫.KtOBu)在溶劑例如DMF或THF(優(yōu)選THF)中在例如0。C至溶劑沸點(優(yōu)選20。C至50。C)的溫度下進(jìn)行1至30小時(優(yōu)選3-8小時)。4.二氟三氟曱基吡啶(12-2)的優(yōu)化操作<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>闡述了由相應(yīng)的二氯化合物12-1開始或由十分昂貴的氯-氟化合物l2-3開始的12_2的合成。12-1的2-位上的氯原子的反應(yīng)性顯著高于3-位上的氯原子。基于已知的DMSO與堿如K2C03組合在高溫如120。C下的安全性問題，用N-甲基吡咯烷酮(NMP)代替DMSO。該多相反應(yīng)對水十分敏感。痕量的水導(dǎo)致更長的反應(yīng)時間和/或不完全轉(zhuǎn)化。由于產(chǎn)物12-2的不穩(wěn)定性，更長的反應(yīng)時間(在120°C下大于17小時)或更高的溫度導(dǎo)致多種未知的副產(chǎn)物，最后在反應(yīng)容器中是黑色焦油的形式。因此，必需用無水溶劑進(jìn)行操作。該反應(yīng)需要相當(dāng)大量的CsF。CsF具有強(qiáng)吸濕性，向反應(yīng)混合物中帶入水污染。因此，為了從反應(yīng)混合物中完全除去水，在向K2C03和CsF在NMP中的混懸液中加入二氯化合物12-1之前，蒸發(fā)掉規(guī)定量的NMP。在放大規(guī)4莫期間，難以控制反應(yīng)，并且由于12-3和12-2的沸點差異小，難以從反應(yīng)混合物中獲得純的不含溶劑的12-2。在優(yōu)化的蒸餾條件下，可以以約0.3:99.7的12-3:12-2比例獲得含有DMSO的物質(zhì)。5,哌嗪構(gòu)件15的簡短合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中X是離去基團(tuán)如F、Cl、Br、I、曱磺酸酯、三氟甲磺酸酯或曱磺酸酯,用通常的方式，可以通過在溶劑例如THF、甲苯、乙腈(優(yōu)選乙腈)中在例如0。C至溶劑沸點(優(yōu)選40。C至70。C)的溫度下應(yīng)用12、堿如K2C031-3eq.(優(yōu)選1.5叫.)和昂貴的Boc-哌。秦1-3eq.(優(yōu)選1.1叫.)1至16小時(優(yōu)選3小時)來合成哌嗪構(gòu)件15。隨后在CH2Cl2中在三氟乙酸條件下在室溫下進(jìn)行Boc-去保護(hù)3小時和堿性后處理，以兩步約88。/。的收率得到15。此外，還對Boc-去保護(hù)操作進(jìn)行了調(diào)整，使用HCl在MeOH中在室溫下進(jìn)行3小時Boc-去保護(hù)，以93%的總收率得到結(jié)晶性15.HC1，將其直接以HC1鹽的形式用于最后的偶聯(lián)步驟中。由于其高昂的價格，將Boc-哌嗪用廉價的乙?；哙捍妫诮Y(jié)晶后以91。/。的收率得到24。用NaOH水溶液在MeOH中在回流下進(jìn)行N-乙酰基去保護(hù)18小時，以99%的收率得到15。最后，建立了一種一罐式操作，其在溶劑例如THF、甲苯、乙腈(優(yōu)選THF)中在例如0°C至溶劑沸點的溫度下(優(yōu)選在室溫下)應(yīng)用便宜的哌嗪l至16小時(優(yōu)選1小時)，在水性后處理后，以定量收率得到粗品15。在最后一步中，將粗品15直接與11、rac-ll或(S)-11-1偶聯(lián)，得到APII、rac-I或(S)-I。對該類偶聯(lián)試驗了多種偶聯(lián)試劑如TBTU、HBTU、CDI和EDCI(在DMF、THF或CH2C12中)，在所有情況下，都需要用色譜純化來獲得純的式I、rac-I或(S)-I的最終化合物，收率為35-78%。在CH2Cl2中應(yīng)用氯甲酸乙酯通過混合酐進(jìn)行偶聯(lián)，在結(jié)晶后以75-80%的收率得到純的I、rac-I或(S)-I。根據(jù)上面所述的新方法，與已知的操作相比，可提供下列優(yōu)點-將合成由12步縮短成5步。-將總收率從約7%增加至74%。-確定了起始材料21、15和(S)-8-l的廉價來源和廉價且可行的合成方法。-避免了使用昂貴的一皮保護(hù)的哌溱13。-建立了一種合成化合物15的有效的操作。-除去了所有色語純化。在本說明書和權(quán)利要求書中使用了下列縮寫TBTU(四氟硼酸2-(111-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四曱基脲錯)NMPN-曱基吡咯烷酮DMFN，N-二甲基曱酰胺TFA三氟乙酸DMA二曱胺THF四氬吹喃DMSO曱基亞砜CDIl，l，-羰基二咪唑EDCI1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺5-曱磺酰基-2-(2,2,2-三氟-l-曱基-乙氧基)-苯曱酸((5)-ll-l)設(shè)備:121高壓爸將700,0g2-氟-5-曱磺?；?苯甲酸(21-1,3.2mol)在7.71N，N-二曱基-乙酰胺中的無色溶液用1965.0g碳酸銫(6.0mol)和522.8g(5>三氟-異丙醇(5)-8-1(4.5mol)處理。將白色的反應(yīng)混懸液加溫至120°C并在氬氣下攪4半72小時(1.5巴)。在冷卻至20。C后，將白色混懸液過濾，用500mlN，N-二甲基-乙酰胺洗滌濾餅，蒸發(fā)濾液。向殘余物中加入9l水，將溶液用共計211乙酸乙酯萃取3次，每次71。將水相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中加熱至從水相中完全除去殘留的乙酸乙酯。通過加入600mlHC137%將水相的pH調(diào)至1.5，從而使產(chǎn)物沉淀出來。將混懸液在室溫下攪拌l小時，過濾，將結(jié)晶用5l水洗滌并在高真空下在50°C下干燥24小時，得到840.0g(84.0%)(5)國11-1，為白色結(jié)晶。HPLC分析(5>11-1的面積百分比為99.6%。er=99.2:0,8%(HPLC)設(shè)備:配有溫度探針、機(jī)械攪拌器、冷卻器和惰性氣體供給的500ml雙夾實施例1&(s)-"-i或者:套容器將65.5g2-氟-5-甲磺?；?苯甲酸(21-1，300mmol)在300mlTHF中的無色溶液在室溫下用38.0g(5>三氟-異丙醇(^-8-1(330mmol)處理。在l小時內(nèi)將反應(yīng)混合物用71.4gKOtBu(630mmol)在300mlTHF中的溶液處理(放熱反應(yīng))。將淡黃色的混懸液在1小時內(nèi)加溫至50。C并在氬氣下攪拌2小時。在50。C下，在15分鐘內(nèi)，向反應(yīng)混合物中加入48g甲酸。蒸發(fā)掉混合物的溶劑(50。C,300-150mbar)。向殘余物中加入40mlEt()H,在40。C下攪拌5分鐘，在5分鐘內(nèi)在46-48。C下用150ml水處理，攪拌5分鐘，在20分鐘內(nèi)在46-48。C下再用350ml水處理。將溶液在1小時內(nèi)冷卻至20。C并攪拌2小時。過濾所形成的混懸液，將結(jié)晶用50ml水洗滌兩次并在45。C下在高真空下干燥18小時，得到91.6g(91.5%)(5>11-1，為白色結(jié)晶。設(shè)備:配有溫度探針、機(jī)械攪拌器和惰性氣體供給的100ml四頸圓底燒瓶向1.0g2-氟-5-曱磺?；?苯甲酸(21-l，4.6mmol)在30ml2-丙醇8-2中的白色混懸液中加入4.5g碳酸銫(13.8mol)。將白色的反應(yīng)混懸液加溫至80°C并在氬氣下攪拌67小時。蒸發(fā)掉反應(yīng)混合物的溶劑，用20mlCH2C12和10ml水處理殘余物。通過加入約14ml2NHC1將水相的pH調(diào)至1.5。在萃取后，進(jìn)行相分離，將水相用10mlCH2Cl2萃取兩次。將合并的有機(jī)相蒸發(fā)，以定量收率獲得粗產(chǎn)物。用EtOAc/己烷結(jié)晶，以87%的收率得到1.02g11-2,為白色結(jié)晶。(HPLC分析>98面積-%)。實施例lb<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>設(shè)備:配有溫度探針、機(jī)械攪拌器、冷卻器和惰性氣體供給的500ml四頸圓底燒瓶向15.1g2-氟-5-甲磺?；?苯甲酸(21-l，69.2mmol)在302ml乙醇8-3中的白色混懸液中加入68.3g碳酸銫(207.6mol)。將白色的反應(yīng)混懸液加溫至80。C并在氬氣下攪拌18小時。蒸發(fā)掉反應(yīng)混合物的溶劑，用150mlEtOAc和150ml水處理殘余物。通過加入約75mlHC125。/。將水相的pH調(diào)至1.5。在萃取后，進(jìn)行相分離，用150mlEtOAc萃取水相。將合并的有機(jī)相蒸發(fā)至150ml的體積并用150ml庚烷處理。過濾所形成的混懸液，將結(jié)晶用150mlEtOAc/庚烷1:1洗涂，干燥，以85。/。的收率得到14.4g11-3，為白色結(jié)晶。(HPLC分析99.7面積-%)。實施例2(5V三氟-異丙醇((5V8-1)面包酵母,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>設(shè)備配有位于容器底部的溫度探針、浸入到反應(yīng)混合物中的溫度探針、機(jī)械攪拌器和惰性氣體供給的8001容器將2401磷酸鹽緩沖液pH7.5和240kg面包酵母(KlipfelAG(Rheinfdden),Sackhefe104020，儲存在4°C下)的棕色混懸液在室溫下攪拌1小時，在85分鐘內(nèi)加熱至高至50。C并在50.3。C(±0.5。C)下保持1.5小時。借助pH恒穩(wěn)計(pH-stat)，通過加入KOH(50。/。)將混懸液的pH維持在7.5。將混懸液在120分鐘內(nèi)冷卻至10。C，用3201磷酸鹽緩沖液(pH7.5)稀釋并在10°C下攪拌24小時。在100分鐘內(nèi)向混合物中加入24.7kg三氟丙酮(16，220,4mmol，預(yù)冷卻至〈10。C)。將反應(yīng)混合物加溫至20。C并在該溫度下攪拌159小時(借助pH恒穩(wěn)計，通過加入KOH(50%)將混懸液的pH維持在7.5)。向混合物中力口入0.5kg消泡劑BC86/013(BasildonChemicalCompany(英格蘭)、消泡劑BC86/013、硅酮/非-硅酮基礎(chǔ)的消泡劑化合物)，加熱至60。C并在140mbar下對產(chǎn)物進(jìn)行蒸餾，得到101kg(5>三氟-異丙醇(5)-8、水和乙醇的混合物。將IOIkg(5>三氟-異丙醇(5>8、水和乙醇的混合物在501旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上在90。C下從1013mbar開始至500mbar分3份進(jìn)行蒸餾。將級分合并，得到28.5kg三氟-異丙醇(5>8-l、水和乙醇的混合物。將28.5kg(^-三氟-異丙醇(5)-8-l在iS"/w尸-柱(5xl50cmSulzerpackingBX)上分兩份在115。C和1013mbar下蒸鎦，得到(包括重蒸餾的副級分(sidefraction))21.8kg(82.9%)(5>三氟-異丙醇((5)-8-l)。GC分析95,1m/m-。/。的0S)-8畫ler=99.7:0.3實施例32，3-二氟-5-三氟曱基吡咬(12-2)FrK2C03,NMP,CsFX^CCI120°C,24hF^^^^^NCl12-140%蒸餾、N人F12-2設(shè)備配有溫度計、機(jī)械攪拌器、滴液漏斗和惰性氣體供給的2.51四頸圓底燒瓶在110。C和25-30mbar下，由21N-甲基-2-吡咯烷酮、28g碳酸鉀(202.6mmol)和615.0g氟化銫(4.0mol)的混懸液中蒸出150mlN-甲基-2畫吡p各烷酮。將反應(yīng)混合物用170.0g2，3-二氯-5-三氟甲基吡咬(12-1，779.2mmol)處理并在120。C下攪拌24小時。在95至110°C和40-50mbar下，將產(chǎn)物12-2直接從反應(yīng)混懸液中蒸餾出來，以混合物形式得到190g12-2。將l卯g該混合物用200ml戊烷和400ml水萃取。在進(jìn)行相分離后，用21戊烷萃取水相。將合并的戊烷相在5Wzc-柱上在40至100。C下蒸鎦，得到60.0g(40.4。/。)12-2。GC分析12-2的面積百分比為99,9%實施例3bCsF,K2C03,剛P,70-120。C,1-4h約98%蒸餾12-312-1設(shè)備配有溫度計、機(jī)械攪拌器、滴液漏斗和惰性氣體供給的250ml四頸圓底燒瓶在120。C和25-30mbar下，由150mlDMSO、2.5g碳酸鉀(17.9mmol)和25.0g氟化銫(162.9mmol)的混懸液中蒸出25mlDMSO。將反應(yīng)混合物用25.0g2，3-二氯-5-三氟曱基吡啶(12-1，112.3mmol)處理并在120。C下攪拌4小時。過濾混懸液，在95至115。C和40-60mbar下，由餾出物中直接蒸餾出12-3,以定量收率得到12-3。GC分析12-3的面積百分比為96.9%實施例41-(3-氟-5-三氟曱基-吡啶-2-基)-哌溱(15-1)的合成，cH,N、+12-2'N'HTHF0。至r丄，1h99%粗品N,、NNH15-1設(shè)備:在0。下，在30分鐘內(nèi)，將1.0kg哌,(12.1mol)在15.01THF中的混懸液用732.0g2，3-二氟-5-三氟甲基吡咬12-2(4.0mol)在2.01THF中的溶液處理。將反應(yīng)混合物在0。C下攪拌30分鐘，在30分鐘內(nèi)加熱至室溫。將白色反應(yīng)混合物用151水和151甲苯萃取。在進(jìn)行相分離后，將水相用101甲苯萃取。將合并的有機(jī)相用共計201水洗滌兩次，每次101。在45。C和50mbar下蒸發(fā)掉有機(jī)相的溶劑，得到984.0g(99,3%)15-1，為白色固體。GC分析15-1的面積百分比為98.9%實施例4-(3-氟-5-三氟曱基-吡啶-2-基)-哌溱-1-基]-[5-曱磺?；?2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基j-甲酮((5>1-1)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在室溫下，在1小時內(nèi)，將1.2kg5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-曱基-乙氧基)-苯曱酸((S)-ll-l，4.0mol)和50mlDMF在151甲苯中的混懸液用485.2g草酰氯(3.7mol)在650ml曱苯中的溶液處理。將混懸液在室溫下攪拌l小時并在30至45分鐘內(nèi)在室溫下滴加到1.0kg1-(3-氟-5-三氟甲基-吡咬-2-基)-哌。秦(15-l，4.0mol)在121曱苯和1.11三乙胺(7.9mol)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混懸液過濾，用51曱苯分批洗滌殘余物。將濾液用15l水萃取。在進(jìn)行相分離后，將有機(jī)相用151碳酸氫鈉5%和71NaCl溶液5%洗滌。蒸發(fā)掉有機(jī)相的溶劑(50。C，400mbar)并用201EtOH處理。將溶液熱過濾，在50°C下蒸發(fā)溶劑至約10l體積。將溶液加熱至60°C，在30分鐘內(nèi)用25l庚烷處理并在4小時內(nèi)冷卻至20。C。將白色混懸液在該溫度下攪拌過夜，冷卻至0。C并在0。C下攪拌1小時。在過濾后，將結(jié)晶用31EtOH和71庚烷的混合物分批洗滌，得到1795g(88.2%)(5>1-1，為白色結(jié)晶。HPLC分析(5>1-1的面積百分比為99.8%er=99.4:0.6%實施例5b(S)-11-115-2設(shè)備配有溫度計、機(jī)械攪拌器和惰性氣體供給的100ml三頸圓底燒瓶在室溫下，將200mg5-甲磺?；?2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸((S)-11-1，0.63mmol)在20mlCH2C12中的溶液用166mg二異丙基乙基胺處理。在0。C下，向該混合物中加入70mg氯曱酸乙酯(0.63mmol)并攪拌60分鐘。將反應(yīng)混合物用166.8mgl-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌溱(15-2，0.63mmol)處理并攪拌約2小時。將混合物加溫至室溫并用15mlCH:jCl2和5ml水處理。在萃取后，進(jìn)行相分離并將水相用5mlCH2C12萃取。將合并的有機(jī)相減壓蒸發(fā)，得到油狀物形式的粗產(chǎn)物。在色語純化后，得到120mg(5>1-2(也可以通過用己烷結(jié)晶來純化)。HPLC分析(5>1-2的面積百分比為96.6%實施例5c11-2設(shè)備配有溫度計、機(jī)械攪拌器和惰性氣體供給的100ml四頸圓底燒瓶在室溫下，將200mg2-異丙氧基-5-曱磺?；?苯曱酸(ll-2，0.77mmol)在20mlCH;jCl2中的溶液用214.4mg二異丙基乙基胺(1.63mmol)處理。將反應(yīng)混合物冷卻至-5。C,用85.7mg氯曱酸乙酯(0.77mmol)處理并在該溫度下攪拌60分鐘。在-5。C下，加入221.1mgl-(3-氟-5-三氟曱基-吡啶-2-基)-哌嚷(15-l，0.77mmol)和102.1mg二異丙基乙基胺(0.77mmol)在10mlCH2Cl2中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌4小時，加溫至室溫并用15ml水處理。在萃取后，進(jìn)行相分離，將水相用5mlCH2Cl2萃取兩次。將合并的有機(jī)相減壓蒸發(fā)，得到油狀物形式的粗產(chǎn)物。在色譜純化后，得到40mg13。HPLC分析(5>1-3的面積百分比為96.6%實施例5d<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>設(shè)備配有溫度計、機(jī)械攪拌器和惰性氣體供給的250ml四頸圓底燒瓶在室溫下，將5.0g2-異丙氧基-5-曱磺?；?苯甲酸(ll-2，19.4mmol)在150mlCH2Cl2中的溶液用2.8g二異丙基乙基胺(21.3mmol)處理。將反應(yīng)混合物冷卻至0。C,用2.1g氯曱酸乙酯(19.4mmol)在50mlCH2C12中的溶液處理并在該溫度下攪拌2小時。在0。C下，在15分鐘內(nèi)加入5.1g1_(4-曱磺?；?2-氟-苯基)-哌溱(15-3,19.36mmol)在50ml12<:12中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌2小時，加溫至室溫并用15ml水處理。在萃取后，進(jìn)行相分離，將水相用10mlCH2Cl2萃取兩次。將合并的有機(jī)相減壓蒸發(fā)，得到油狀物形式的粗產(chǎn)物。用EtOAc進(jìn)行結(jié)晶，得到6.25gl-4，為白色粉末。HPLC分軒1-4的面積百分比為96.6%。實施例5e設(shè)備配有溫度計、機(jī)械攪拌器和惰性氣體供給的350ml四頸圓底燒瓶在室溫下，將11.0g2-乙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(ll-3，19.4mmol)在110ml曱苯中的溶液用0.5mlDMF處理。將反應(yīng)混合物用3.7ml草酰氯(42.7mmol)在10ml曱苯中的溶液處理。將混懸液在室溫下攪拌1小時并滴力口到11.3gl-(3-氟-5-三氟甲基-p比啶-2-基)-哌噪(15-l，44.8mmol)和12.0ml三乙胺(85.8mmol)在140ml甲苯中的溶液中。將混懸液在室溫下攪拌30分鐘，過濾，將殘余物用100ml曱苯洗滌。將濾液用400ml水洗滌三次。蒸發(fā)掉有機(jī)相的溶劑，將殘余物用250mlEtOH處理。在60。C下蒸發(fā)出約150mlEtOH并在30分鐘內(nèi)加入300ml庚烷。將混合物在4小時內(nèi)冷卻至室溫，將形成的混懸液冷卻至0。C并攪拌1小時。將結(jié)晶濾出，用120mlEtOH/庚烷1:2洗滌并在50°C下干燥24小時，得到16.5g(81.3%)1-5，為白色結(jié)晶。HPLC分析1-5的面積百分比為99.8%權(quán)利要求1.制備式I化合物及其可藥用的酸加成鹽的方法，其中Het是含有1、2或3個氮原子的6-元雜芳基；R1是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、NR4R5或被鹵素取代的(C1-C6)-烷基；R2是羥基、鹵素、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、被羥基取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)o-(C1-C6)-烷氧基、被鹵素取代的(C1-C6)-烷氧基、NR4R5、C(O)R6或SO2R7；R3是(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基或被鹵素取代的(C1-C6)-烷基；R4和R5彼此獨立地是氫或(C1-C6)-烷基；R6是氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或NR4R5；R7是(C1-C6)-烷基、任選被鹵素取代的(C1-C6)-烷基、(CH2)o-(C3-C6)-環(huán)烷基、(CH2)o-(C3-C6)-烷氧基或NR4R5；n是1、2或3；o是0、1或2，其特征在于其包括以下步驟a)將式21的化合物與式8的化合物反應(yīng)，R3OH8得到式11的化合物，和b)將式11的化合物在存在偶聯(lián)試劑或相應(yīng)的?；u的情況下與式15的化合物偶聯(lián)，得到式I的化合物2.制備權(quán)利要求1步驟a)中所述的式11的化合物的方法，其中該方法在高壓釜中在存在N，N-二曱基-乙酰胺和碳酸銫的情況下在100-150。C的溫度下在1.5巴下進(jìn)行16-80小時或者用KOtBu在THF中在室溫下進(jìn)行。3.制備權(quán)利要求1步驟b)中所述的式(S)小l的化合物的方法，其中該方法在甲苯、DMF、THF或CH2Cl2中在室溫下在1小時內(nèi)在存在草酰氯、亞硫酰氯、氯甲酸乙酯、TBTU、HBTU、CDI或EDCI的情況下進(jìn)行。4.制備權(quán)利要求1中所述的式(S)-I-1的化合物的方法，得到式I的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>其特征在于其包括以下步驟:a)將式21-1的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>與式(S)-8-l的化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>得到式(S)-11-1的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>和b)將式(S)-11-1的化合物在存在偶聯(lián)試劑或相應(yīng)的酰基鹵的情況下與式15-1的化合物偶聯(lián)，得到式(S)-I-1的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>5.制備權(quán)利要求4步驟a)中所述的式(S)-ll-l的化合物的方法，其中該方法在高壓釜中在存在N，N-二甲基-乙酰胺和碳酸銫的情況下在100-150。C下在1.5巴下進(jìn)行16-80小時或者用KOtBu在THF中在室溫下進(jìn)行。6.制備權(quán)利要求4步驟b)中所述的式(S)小l的化合物的方法，其中該方法在甲苯、DMF、THF或CH2Cl2中在室溫下在1小時內(nèi)在存在草酰氯、亞石危酰氯、氯甲酸乙酯、TBTU、HBTU、CDI或EDCI的情況下進(jìn)行。7.制備權(quán)利要求1的步驟b)中所述的式15的化合物的方法，其特征在于其包括以下步驟將式12的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>8.制備權(quán)利要求4的步驟b)中所述的式15-1的化合物的方法，其特征在于其包括以下步驟a)將式12-1的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>與CsF和K2C03或任何其它堿在NMP、DMSO或其它高沸點溶劑中反應(yīng)，與哌溱在THF或曱苯中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式15的化合物:得到式12-2的化合物，然后b)將式12-2的化合物與哌嗪在THF或甲苯中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式15-1的化合物9.根據(jù)權(quán)利要求4，步驟a)所述的方法，其特征在于式(S)-8-l的(S)-三氟-異丙醇是由式CH3C(0)CF3的化合物用面包酵母或用Ru-催化劑根據(jù)已知方法制備的。10.根據(jù)權(quán)利要求l,步驟a)所述的方法，其中式21的化合物是由式17的化合物通過用已知方法與氯磺酸、亞硫酸鈉和R、al反應(yīng)制備的，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中hal是I、Br或Cl，其中R"不是曱基。11.根據(jù)權(quán)利要求4，步驟a)所述的方法，其中式21-1的化合物是由式17的化合物通過用已知方法與氯磺酸、亞硫酸鈉和C1CH2C02H反應(yīng)制備的全文摘要制備式(I)化合物及其可藥用的酸加成鹽的方法，(如圖1)其中Het是含有1、2或3個氮原子的6-元雜芳基；R¹是(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₆)-環(huán)烷基、NR⁴R⁵或被鹵素取代的(C₁-C₆)-烷基；R²是羥基、鹵素、NO₂、CN、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₆)-環(huán)烷基、被鹵素取代的(C₁-C₆)-烷基、被羥基取代的(C₁-C₆)-烷基、(CH₂)_o-(C₁-C₆)-烷氧基、被鹵素取代的(C₁-C₆)-烷氧基、NR⁴R⁵、C(O)R⁶或SO₂R⁷；R³是(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₆)-環(huán)烷基或被鹵素取代的(C₁-C₆)-烷基；R⁴和R⁵彼此獨立地是氫或(C₁-C₆)-烷基；R⁶是氫、(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烷氧基或NR⁴R⁵；R⁷是(C₁-C₆)-烷基、任選被鹵素取代的(C₁-C₆)-烷基、(CH₂)_o-(C₃-C₆)-環(huán)烷基、(CH₂)_o-(C₃-C₆)-烷氧基或NR⁴R⁵；n是1、2或3；o是0、1或2，其特征在于其包括以下步驟a)將式21的化合物與式8的化合物反應(yīng)，得到式(11)的化合物，和b)將式(11)的化合物在存在偶聯(lián)試劑或相應(yīng)的?；u的情況下與式(15)的化合物偶聯(lián)，得到式I的化合物。文檔編號A61K31/497GK101622000SQ200880006900公開日2010年1月6日申請日期2008年2月25日優(yōu)先權(quán)日2007年3月5日發(fā)明者C·普夫勒格,P·瓦爾德梅爾,王紹寧申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司