專利名稱：制備固體非晶亞微米顆粒在水性介質(zhì)中的穩(wěn)定分散體的方法
制備固體非晶亞微米顆粒在水性介質(zhì)中的穩(wěn)定分散體的方法本發(fā)明涉及顆粒，特別是亞微米顆粒在水性介質(zhì)中的穩(wěn)定分散體 的制備方法，還涉及顆粒在液體介質(zhì)中的穩(wěn)定分散體。更特別地，本 發(fā)明涉及包含高濃度的非晶的基本水不溶性藥理活性化合物的顆粒 在水性介質(zhì)中的分散體的制備方法，其表現(xiàn)出該基本水不溶性活性化 合物的降低的結(jié)晶速率。此外，該顆粒在水性介質(zhì)，特別是顆粒的水 分散體中儲(chǔ)存時(shí)基本沒(méi)有表現(xiàn)出尺寸增加，該水分散體基本沒(méi)有表現(xiàn) 出由奧斯特瓦爾德熟化引起的顆粒生長(zhǎng)。許多不同用途(包括油漆、油墨、殺蟲劑和其它農(nóng)用化學(xué)品的分 散體、抗微生物劑分散體和藥理活性化合物分散體)都需要固體材料 在液體介質(zhì)中的分散體。在制藥領(lǐng)域中，許多藥理活性化合物具有極 低的水溶性，這會(huì)造成低生物利用率?？梢酝ㄟ^(guò)降低化合物的粒度，該化合物的溶出度并因此改善其吸收。使用非晶顆粒時(shí)，這種效果預(yù) 計(jì)更顯著。以水懸浮液，特別是具有亞微米粒度的懸浮液形式配制藥理活性 使該化合物能夠靜脈內(nèi)給藥并由此提供一種備選給藥途徑，其與口服 給藥相比可能提高生物利用率。但是，如果在介質(zhì)中分散著一定范圍的不同粒度，則溶出度通常 有差異。這種差異性的溶出度會(huì)影響懸浮液的穩(wěn)定性。較小顆粒與較 大顆粒相比熱力學(xué)不穩(wěn)定。這導(dǎo)致材料從較小顆粒流動(dòng)到較大顆粒。 其影響在于，較小顆粒在該介質(zhì)中溶解，而材料沉積到較大顆粒上由 此造成粒度提高。
一種這樣的顆粒生長(zhǎng)機(jī)制被稱作奧斯特瓦爾德熟化(Ostwald， Z Phys. Chem. (34), 1900, 495-503 )。分散體中的顆粒生長(zhǎng)藥理活性化合物的分散體中的粒度保持恒定是特別重要的，、因?yàn)榱６?變化可能影響生物利用率并因此影響該化合物的效力。此外，如果該 分散體要用于靜脈內(nèi)給藥，則分散體中的顆粒生長(zhǎng)可能使該分散體不 適合此用途。理論上，如果分散體中的所有顆粒具有相同尺寸，則可 以消除由奧斯特瓦爾德熟化引起的顆粒生長(zhǎng)。但是，在實(shí)踐中，不可能實(shí)現(xiàn)完全均勻的粒度，甚至小的粒度差異也會(huì)造成顆粒生長(zhǎng)。
可以通過(guò)機(jī)械破碎，例如通過(guò)研磨來(lái)制備固體材料的水懸浮液。
US 5,145,684描述了微溶化合物在水性介質(zhì)中的懸浮液的濕研磨。但 是，使用濕研磨的主要缺點(diǎn)在于來(lái)自該方法中所用的珠粒的污染。此 外，當(dāng)用于非晶原材料時(shí)，機(jī)械破碎在粒度降低方面較不有效。
US 4,826,689描述了通過(guò)在控制溫度和注入速率并由此控制粒度 的情況下將水性沉淀液注入固體在有機(jī)液體中的溶液中來(lái)制備該固 體的大小均勻的顆粒的方法。
US 4,997,454描述了類似方法，其中沉淀液是非水的。但是，當(dāng) 顆粒在沉淀介質(zhì)中具有小但有意義的溶解度時(shí)，在顆粒沉淀后會(huì)觀察 到粒度增長(zhǎng)。為了使用這些方法保持特定粒度，必須在顆粒一沉淀時(shí) 就分離出顆粒以使顆粒生長(zhǎng)最小化。因此，根據(jù)這些方法制成的顆粒 不能以分散體形式儲(chǔ)存在液體介質(zhì)中。此外，對(duì)于一些材料，奧斯特 瓦爾德熟化速率如此快以致不能切實(shí)地從該懸浮液中分離出小顆粒 (尤其是納米顆粒)。
US 5,100,591描述了通過(guò)水不溶性物質(zhì)和磷脂共沉淀到水性介質(zhì) 中來(lái)制備包含該水不溶性物質(zhì)和磷脂之間的復(fù)合物的顆粒的方法。通 常，磷脂與該物質(zhì)的摩爾比為1:1以確保形成復(fù)合物。
US 6,197,349描述了通過(guò)熔化結(jié)晶化合物并將該化合物與穩(wěn)定劑 (例如磷脂)混合并在升高的溫度下使用高壓均化法將該混合物分散 在水中且此后將溫度降至例如環(huán)境溫度來(lái)配制非晶顆粒的方法。
WO 03/059319描述了通過(guò)將溶解在水不混溶性有才幾溶劑中的藥 物溶液添加到4莫板水包油乳狀液中且此后蒸發(fā)掉該水不混溶性有機(jī) 溶劑來(lái)形成小顆粒。然后例如使用噴霧干燥法除去水以獲得粉末。
US 5,700,471描述了制造小非晶顆粒的方法，其中將結(jié)晶材料分 散在水中，加熱并在熔融溫度以上施以湍流混合。將所得熔體乳狀液 立即噴霧干燥或通過(guò)冷卻轉(zhuǎn)化成懸浮液。但是，這種懸浮液將表現(xiàn)出
由奧斯特瓦爾德熟化引起的顆粒生長(zhǎng)。此外，根據(jù)US 5,700,471,由 于顆粒附聚， 一些物質(zhì)在沒(méi)有使用附加有機(jī)溶劑的情況下不能經(jīng)受這 種方法。 一種這樣的化合物是非諾貝特。
WO 03/013472描述了用于形成非晶納米顆粒分散體的無(wú)需水不有表現(xiàn)出由奧斯特瓦爾德熟化引起的顆粒生長(zhǎng)。該方法包括將(a) 包含基本水不溶性物質(zhì)、水混溶性有機(jī)溶劑和抑制劑的第一溶液與 (b)包含水的水相合并，由此沉淀固體顆粒。該抑制劑被描述為是 基本不溶于水、水溶性低于該物質(zhì)并且不是磷脂的非聚合疏水有機(jī)化 合物。
共同待審的申請(qǐng)WO 2007/021228描述了亞微米尺寸的非晶顆粒 在水性介質(zhì)中的穩(wěn)定分散體的制備方法。
我們已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，可以通過(guò)如下方法制備非晶亞微米顆 粒的穩(wěn)定分散體其中將基本水不溶性物質(zhì)與連續(xù)水相混合，該連續(xù) 水相包含抑制由顆粒之間的材料流動(dòng)引起的分散在水性介質(zhì)中的顆 粒的生長(zhǎng)(特別是根據(jù)上文公開的奧斯特瓦爾德熟化機(jī)制的顆粒生 長(zhǎng))的組分。該組分在本文中被稱作"抑制劑"。處理所得混合物以允 許該基本水不溶性物質(zhì)遷移至由該抑制劑形成的油相中。因此，本發(fā) 明的方法無(wú)沉淀，這在以更大規(guī)模工作時(shí)是有利的。具有所述性質(zhì)的 抑制劑是合適的，其也與加熱該物質(zhì)時(shí)形成的該基本水不溶性物質(zhì)的 非晶相完全混溶。水不溶性物質(zhì)與抑制劑的比率小于10:1 (w/w)。 然后將該混合物加熱至該基本水不溶性物質(zhì)的熔點(diǎn)附近，保持短時(shí) 間，此后將該混合物冷卻至環(huán)境溫度。所得分散體包含具有高濃度的 基本水不溶性物質(zhì)的亞微米顆粒。由于所述方法不是沉淀法，因此與 Vitale等人，La"gww^ 19, 4105 (2003)所述的方法不同，可以在水性體 系中獲得高濃度。
方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的方法能夠在高濃度下制備極小非晶顆粒，尤其是直徑低 于500納米的顆粒的穩(wěn)定分散體，而不需要從液體介質(zhì)中迅速分離出 顆粒以降低顆粒生長(zhǎng)和結(jié)晶速率。通過(guò)該方法可得的亞微米顆粒的分 散體已準(zhǔn)備好使用。但是，任選地，可以從該分散體中回收顆粒。適 合除去水相的方法是例如蒸發(fā)、噴霧干燥、噴霧造粒、冷凍造粒或凍 干。也可以通過(guò)從該分散體中除去過(guò)量水，例如通過(guò)在真空下加熱該 分散體、反滲透、滲析、超濾或錯(cuò)流過(guò)濾來(lái)濃縮該分散體。
根據(jù)本發(fā)明的 一個(gè)方面，提供了亞微米級(jí)非晶顆粒在水性介質(zhì)中 的穩(wěn)定分散體的制備方法。該方法包括下列步驟1) 合并以下物質(zhì)
a) 乳狀液，其包含 提供連續(xù)水相的水性介質(zhì)；
提供油相并抑制由分散在該水性介質(zhì)中的顆粒之間的材料流動(dòng) 引起的顆粒生長(zhǎng)的抑制劑；
用于防止乳狀液液滴和任選顆粒的聚集的多庫(kù)酯鈉(docusate sodium ) ，
與
b) 處于非晶和/或結(jié)晶態(tài)的基本水不溶性物質(zhì)，其中水不溶性物 質(zhì)與抑制劑的比率低于10:1 (w/w);和
c) 任選地，防止乳狀液液滴和/或所述顆粒聚集的第二穩(wěn)定劑，
2) 如果基本水不溶性物質(zhì)為結(jié)晶態(tài)，將該混合物的溫度提高至該 基本水不溶性物質(zhì)的熔融溫度附近，和
3) 使該基本水不溶性物質(zhì)遷移至所述油相，且如果在步驟2)中 提高溫度，則將該溫度降至例如環(huán)境溫度，由此提供所述非晶顆粒分 散體。
該混合物可以在步驟2)中在此溫度下保持足以-使該基本水不溶 性物質(zhì)遷移至由該抑制劑提供的油相中的時(shí)期。
對(duì)于熔點(diǎn)高于100。C的物質(zhì)，由于該水性介質(zhì)的沸點(diǎn)，在壓力下， 例如卩吏用高壓反應(yīng)器實(shí)施該方法。
通過(guò)本發(fā)明的方法獲得的顆粒，即"亞微米顆粒"具有小于10微 米，例如小于5微米，或小于1微米或甚至小于500納米的平均粒度。 尤其優(yōu)選地，該分散體中的顆粒具有10至500納米，例如50至300 納米，或100至200納米的平均粒度?？梢証使用傳統(tǒng)^支術(shù)，例如通過(guò) 動(dòng)態(tài)光散射測(cè)量顆粒的平均粒度以獲得強(qiáng)度平均的粒度。
非晶顆粒在作為水分散體儲(chǔ)存時(shí)最終恢復(fù)成熱力學(xué)更穩(wěn)定的晶 型。使這類顆粒結(jié)晶所需的時(shí)間取決于顆粒和該藥理活性化合物的分 散體的組分，并且可以為幾小時(shí)至許多周。通常，這類重結(jié)晶也會(huì)造 成顆粒生長(zhǎng)。較大結(jié)晶顆粒的形成不適合藥物給藥，且它們也易于從 該分散體中沉降。通常難以控制非晶物質(zhì)通過(guò)晶體成核和生長(zhǎng)向結(jié)晶 物質(zhì)的轉(zhuǎn)化。但是，根據(jù)本發(fā)明，完全混溶的非晶藥物/抑制劑體系(包 括含有至少 一種抑制劑和任選至少 一種輔助抑制劑的抑制劑混合物)不僅有可能影響晶體成核，還會(huì)實(shí)現(xiàn)降低的晶體生長(zhǎng)速率。通過(guò)低于
10:1 (w/w)，例如4:1,或2:1 (w/w)的水不溶性物質(zhì)與抑制劑的比率， 獲得這些優(yōu)點(diǎn)。
通過(guò)本發(fā)明的方法獲得的亞微米分散體是穩(wěn)定的，這是指該分散
粒的流動(dòng)引起的顆粒生長(zhǎng),侈f如通過(guò)奧斯特瓦爾德熟化機(jī)制解釋，且 該非晶物質(zhì)在其儲(chǔ)存時(shí)表現(xiàn)出降低的結(jié)晶或基本沒(méi)有表現(xiàn)出結(jié)晶。該 亞微米分散體在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持非晶態(tài)的意義上是穩(wěn)定的，即結(jié)晶 速率顯著降低。
術(shù)語(yǔ)"降低的結(jié)晶或基本沒(méi)有結(jié)晶"是指所得非晶顆粒分散體中的 結(jié)晶速率與使用類似方法但不使用抑制劑制成的顆粒相比降低。此 外，與使用較低抑制劑/藥物比率制成的顆粒相比，使用較高抑制齊'J/ 藥物比率降低了所需顆粒的結(jié)晶速率。
術(shù)語(yǔ)"降低的顆粒生長(zhǎng)"是指與使用類似方法但不使用抑制劑制成 的顆粒相比，由顆粒之間的材料流動(dòng)引起的，如根據(jù)奧斯特瓦爾德熟 化的顆粒生長(zhǎng)速率降低。術(shù)語(yǔ)"基本沒(méi)有顆粒生長(zhǎng)"是指在根據(jù)本方法 形成后，該水性介質(zhì)中顆粒的平均尺寸在環(huán)境溫度下經(jīng)1小時(shí)沒(méi)有增 加超過(guò)10%,例如不超過(guò)5%。該顆粒優(yōu)選基本沒(méi)有表現(xiàn)出顆粒生長(zhǎng)。
與基本水不溶性物質(zhì) 一 起存在抑制劑顯著降低或消除了如上所
述由奧斯特瓦爾德熟化引起的顆粒生長(zhǎng)。
在混合該乳狀液和基本水不溶性物質(zhì)并如該方法的步驟2)中所 述提高溫度時(shí)，該基本水不溶性物質(zhì)轉(zhuǎn)移到包含抑制劑的相中。因此 據(jù)信，該抑制劑體系應(yīng)該與該基本水不溶性物質(zhì)的非晶相完全混溶。
為了實(shí)現(xiàn)該非晶亞微米顆粒的改進(jìn)的穩(wěn)定性，優(yōu)選所有結(jié)晶水不 溶性物質(zhì)(如果存在的話)都轉(zhuǎn)化成非晶態(tài)。這通過(guò)將步驟2)中的 溫度提高至該基本水不溶性物質(zhì)的熔融溫度附近，例如合適地提高至 其熔點(diǎn)的士2(TC,或其熔點(diǎn)的土15。C,或其熔點(diǎn)的土1(TC,或其熔點(diǎn)的 土5。C的溫度來(lái)進(jìn)行，這允許該基本水不溶性物質(zhì)遷移至油相并將該溫 度降至低于所述熔融溫度附近。在并非所有結(jié)晶材料都轉(zhuǎn)化成非晶態(tài) 的情況下，其余結(jié)晶材料可充當(dāng)結(jié)晶晶種。
本發(fā)明的方法不需要迅速?gòu)囊后w介質(zhì)中分離出顆粒以防止顆粒 生長(zhǎng)就能夠在高濃度下制備極小顆粒，尤其是亞微米顆粒的穩(wěn)定分散體。"高濃度"在此是指本發(fā)明的分散體中基本水不溶性物質(zhì)的總濃度
高于1重量％，如1至30重量％,例如5、 10、 15、 20或25重量％。 如上所述，該非晶顆粒可能表現(xiàn)出結(jié)晶，即所形成的顆粒中的非晶物 質(zhì)可能從非晶態(tài)轉(zhuǎn)化成結(jié)晶態(tài)——?dú)w因于熱力學(xué)規(guī)則的過(guò)程。但是，
二i: 8:1、 7:1、 、6:1、 5:i:"4:l、 3:1 、 2:1;或1:1 (w/w)來(lái)降低這種熱力 學(xué)決定的過(guò)程的速率。通過(guò)降低該比率，可以降低非晶亞微米顆粒的 分散體中的體相濃度，即非晶溶解度。非晶溶解度(例如在水中的非 晶溶解度)可以通過(guò)測(cè)量作為該水不溶性物質(zhì)的非晶懸浮液的稀釋度 的函數(shù)靜態(tài)光散射來(lái)測(cè)定，這通過(guò)將小體積的水不溶性物質(zhì)的非晶分 散體接連添加到含水的熒光試管中以產(chǎn)生所需濃度來(lái)測(cè)量(L. Lindfors等人，Langmuir， 22, 911 (2006))。最佳比率取決于所選的水 不溶性物質(zhì)和抑制劑或抑制劑/輔助抑制劑。
本發(fā)明還提供了 一種方法，其中即使該水不溶性物質(zhì)的濃度隨顆 粒不同而變動(dòng)，也能獲得相同尺寸的顆粒。在本方法中獲得這類顆粒， 因?yàn)楸景l(fā)明的顆粒的形成與成核無(wú)關(guān)，并且不同于沉淀型方法。
基本水不溶性物質(zhì)
在本發(fā)明的 一 個(gè)實(shí)施方案中，將該乳狀液與最初為結(jié)晶態(tài)的基本 水不溶性物質(zhì)的顆粒混合。這些結(jié)晶顆?？梢跃哂?微米或更高，例
如1微米至500微米或1微米至200微米的任何尺寸。
在一個(gè)實(shí)施方案中，將該基本水不溶性物質(zhì)以非晶形式添加到該 乳狀液中?？梢岳缤ㄟ^(guò)噴霧干燥、噴霧凍結(jié)、凍干或噴霧造粒法獲 得非晶形式的水不溶性物質(zhì)。該干燥法的名單是非窮盡性的。此外， 本發(fā)明的方法也適用于不能夠以結(jié)晶態(tài)提供的非晶物質(zhì)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，首先作為在任選含有一種或多種穩(wěn)定劑(本 文中稱作第二穩(wěn)定劑)的水相中的懸浮液制備水不溶性物質(zhì)的(結(jié)晶 和/或非晶)顆粒，任選地，該穩(wěn)定劑也可以與其它水混溶性溶劑聯(lián)合。 該水相可以由水構(gòu)成，或由水與一種或多種水混溶性有沖幾溶劑混 合物構(gòu)成。
要理解的是，水混溶性有機(jī)溶劑的選擇取決于該基本水不溶性物 質(zhì)的性質(zhì)。這類水混溶性溶劑的實(shí)例包括水混溶性醇，例如曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、^又丁醇、乙二醇；二曱亞石風(fēng)、水混溶性醚，例 如四氫呋喃，水混溶性腈，例如乙腈；水混溶性酮，例如丙酮或曱乙 酮；酰胺，例如二曱基乙酰胺、二曱基曱酰胺，或兩種或更多種上述 水混溶性有機(jī)溶劑的混合物。優(yōu)選的水混溶性有機(jī)溶劑是乙醇、二曱 亞砜、二曱基乙酰胺。
性，，是指工在25。C、下在水中的溶解i小于0:5毫克/毫升，、優(yōu)1小于、0.1 毫克/毫升，尤其小于0.05毫克/毫升的物質(zhì)。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該基本水不溶性物質(zhì)具有0.005微克/毫 升至0.5毫克/毫升，例如0.005微克/毫升至0.05毫克/毫升，或0.005 微克/毫升至0.01毫克/毫升的溶解度。在該基本水不溶性物質(zhì)在25°C 下具有大于0.05微克/毫升的水溶解度時(shí)，觀察到對(duì)由材料流動(dòng)引起 的顆粒生長(zhǎng)的抑制，例如奧斯特瓦爾德熟化抑制的最大作用。
使用傳統(tǒng)技術(shù)測(cè)量結(jié)晶態(tài)物質(zhì)在水中的溶解度。例如，通過(guò)將過(guò) 量物質(zhì)添加到25。C水中并使該溶液平衡48小時(shí)，制備該物質(zhì)的飽和 溶液。通過(guò)離心或過(guò)濾除去過(guò)量固體，并通過(guò)合適的分析技術(shù)，如 HPLC測(cè)定該物質(zhì)在水中的濃度。
通過(guò)本發(fā)明，制造包含熔點(diǎn)最多低于250°C,如低于225。C或低 于200°C的基本水不溶性物質(zhì)的亞微米顆粒的方法。
本發(fā)明的方法可用于制備多種基本水不溶性物質(zhì)的穩(wěn)定的水分 散體。合適的這類物質(zhì)包括，但不限于，顏料、殺蟲劑、除草劑、殺 真菌劑、工業(yè)抗微生物劑、化妝品、藥理活性化合物和藥理惰性物質(zhì)， 如可藥用載體和稀釋劑。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該基本水不溶性物質(zhì)是基本水不溶性的 藥理活性物質(zhì)。許多類型的藥理活性化合物適用在本發(fā)明中，包括但 不限于基本水不溶性抗癌劑(例如比卡魯胺)，類固醇，優(yōu)選糖皮質(zhì) 類固醇(尤其是抗炎的糖皮質(zhì)類固醇，例如布地奈德)，抗高血壓藥 劑(例如非洛地平、哌唑溱或硝苯地平)、P-阻斷劑(例如吲哚洛爾 或心得安)、將脂血(hypolipidaemic)藥劑(例如非諾貝特)、抗凝 血?jiǎng)?、抗血栓藥、抗真菌?例如灰黃霉素)、抗病毒劑、抗生素、 抗菌劑(例如環(huán)丙沙星)、精神病藥、抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜劑、止痛藥(包 括用于治療傷害性疼痛或神經(jīng)性疼痛的化合物)、麻醉劑、抗炎劑(包
10括用于治療腸胃炎的化合物，例如WO99/55706中描述的化合物和其 它抗炎化合物，例如酮基布洛芬)、抗組胺劑、激素(例如睪丸激素)、 免疫改性劑或避孕藥。該物質(zhì)可以包含單一的基本水不溶性物質(zhì)或兩 種或更多種這類物質(zhì)的組合。
乳狀液
本發(fā)明的乳狀液是包含連續(xù)水相和由抑制劑提供的油相的乳狀 液，即當(dāng)選擇水作為連續(xù)水相時(shí)，是水包油乳狀液。當(dāng)在本發(fā)明的方 法中使用水或與水混溶性溶劑混合的水時(shí)，形成包含抑制劑的乳狀 液。該乳狀液是水包油乳狀液。該乳狀液也可以包含如下指定的其它 組分。
通過(guò)傳統(tǒng)方法制造該乳狀液，例如在均化之前，抑制劑、多庫(kù)酯 鈉和水形成混合物。例如通過(guò)聲處理或高壓均化法進(jìn)行均化。
優(yōu)選地，本發(fā)明的方法是水基方法，其中連續(xù)水相的水性介質(zhì)由 水構(gòu)成。但是，對(duì)于連續(xù)水相，也可以使用其它選項(xiàng)，例如與水混溶 性溶劑混合的水。水混溶性溶劑可以選自上述名單或其混合物。此外， 水相的其它選項(xiàng)可以是水與低分子糖的混合物。添加這類組分以促進(jìn) 非晶懸浮液轉(zhuǎn)化成干狀態(tài)，例如通過(guò)凍干、噴霧干燥或噴霧造粒。優(yōu) 選地，水用于本發(fā)明的方法。從環(huán)境角度看，水的使用是重要的方面。 由于可以避免顆粒中的痕量有機(jī)溶劑，水基方法也是有利的。
穩(wěn)定劑
穩(wěn)定劑防止乳狀液液滴在本方法中聚集。以類似方式，如果不存 在穩(wěn)定劑，該非晶顆粒容易在最終分散體中聚集。
因此，防止乳狀液液滴聚集的穩(wěn)定劑也可以合適地防止所得分散 體中的非晶顆粒聚集?；蛘撸撊闋钜喊辽僖环N防止乳狀液液滴 聚集的穩(wěn)定劑和至少一種防止所述顆粒聚集的穩(wěn)定劑。再或者，向所 述乳狀液與該基本水不溶性物質(zhì)的混合物中加入至少一種防止所述 顆粒聚集的第二穩(wěn)定劑。再或者，所述至少一種第二穩(wěn)定劑與該基本 水不溶性物質(zhì) 一起添加在其懸浮液中。
在本發(fā)明中，穩(wěn)定劑是多庫(kù)酯鈉。多庫(kù)酯鈉也被稱作1,4-雙(2-乙 基己基)磺基丁二酸鈉、二辛基磺基丁二酸鈉、docusatum natricum或Aerosol OT (AOT)。
令人驚訝地，已經(jīng)表明，多庫(kù)酯鈉對(duì)上述乳狀液具有顯著作用， 即使在高溫也獲得穩(wěn)定乳狀液。在200。C的溫度下，該乳狀液可以在 加工過(guò)程中保持穩(wěn)定并且可以獲得包含熔融溫度為200 °C的基本水不 溶性物質(zhì)的顆粒。多庫(kù)酯鈉被視為可藥用材料，其在該水不溶性物質(zhì) 是藥理活性化合物時(shí)具有重要性。
任選地，在該方法過(guò)程中，在混合物中可以與多庫(kù)酯鈉一起存在 一種或多種附加穩(wěn)定劑、第二穩(wěn)定劑。適用于防止分散體中的乳狀液 液滴和/或顆粒聚集的穩(wěn)定劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。合適的穩(wěn)定劑 包括分散劑和表面活性劑(其可以是陰離子型、陽(yáng)離子型或非離子型 的)或其組合。合適的分散劑包括，聚合分散劑，例如聚乙烯吡咯烷 酮、聚乙烯醇或纖維素衍生物，例如羥丙基曱基纖維素、羥乙基纖維 素、乙基羥乙基纖維素或羧甲基纖維素。合適的陰離子型表面活性劑 包括烷基和芳基磺酸鹽、硫酸鹽或羧酸鹽，如堿金屬烷基和芳基磺酸 鹽或硫酸鹽，例如十二烷基硫酸鈉。合適的非離子型表面活性劑包括， 可能含有或不含聚氧乙烯殘基的脫水山梨糖醇的單酯、在脂肪醇與聚 氧乙二醇之間形成的醚、聚氧乙烯-聚丙二醇、乙氧基化蓖麻油(例如 CremophorEL)、乙氧基化氬化蓖麻油、乙氧基化120H-硬脂酸(例 如Solutol HS15)、磷脂，例如被聚乙二醇(PEG)鏈取代的磷脂。 實(shí)例是DPPE-PEG (被PEG2000或PEG5000取代的二棕櫚酰磷脂酰 基乙醇胺)或DSPE-PEG5000 (被PEG5000取代的二硬脂酰磷脂?；?乙醇胺)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，多庫(kù)酯鈉作為單一穩(wěn)定劑存在于水相中。 在一個(gè)實(shí)施方案中，多庫(kù)酯鈉與一種或多種附加穩(wěn)定劑的混合物 存在于水相中。
在一個(gè)實(shí)施方案中，水相含有多庫(kù)酯鈉和聚合分散劑，例如聚乙 烯p比咯烷酮。
當(dāng)該基本水不溶性材料是藥理活性化合物時(shí)，該穩(wěn)定劑優(yōu)選是可 藥用材料。
通常，該水相含有0.01至10重量％，例如0.01至5重量％，優(yōu) 選0.05至3重量％，尤其是O.l至2重量％的多庫(kù)酯鈉。該乳狀液包含至少 一種提供油相并抑制通過(guò)本發(fā)明的方法獲得 的分散體中由非晶顆粒之間的材料流動(dòng)引起的顆粒生長(zhǎng)的抑制劑。適
用于本發(fā)明的抑制劑滿足下列條件
-該抑制劑是基本不溶于水的化合物； -該抑制劑的水溶性低于該基本水不溶性物質(zhì)；且 -該抑制劑與該基本水不溶性物質(zhì)的非晶相完全混溶。 對(duì)于本發(fā)明重要的是，影響顆粒生長(zhǎng)，如奧斯特瓦爾德熟化的該 一種或多種抑制劑或下文所述的抑制劑混合物(包含至少一種抑制劑 和至少一種輔助抑制劑)與非晶藥物完全混溶。如WO 03/013472中 那樣，該混溶性可以通過(guò)Bragg-Williams相互作用參數(shù)x表征。小于 2.5的5C值，更優(yōu)選小于2的x可以表征非晶藥物與顆粒生長(zhǎng)抑制劑， 即奧斯特瓦爾德熟化抑制劑之間的完全混溶性。
合物。優(yōu)選地，該抑制劑是疏水有機(jī)化合物。適用于本發(fā)明方法的抑 制劑影響如WO 03/013472中所述的由奧斯特瓦爾德熟化引起的顆粒 生長(zhǎng)。
合適的抑制劑具有在25。C下小于0.1毫克/升，更優(yōu)選小于0.01毫 克/升的水溶性。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該抑制劑在25t:下在 水中的溶解度小于0.05微克/毫升，例如0.1納克/毫升至0.05微克/ 毫升。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該抑制劑具有小于2000,例如小于 1000的分子量。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，該抑制劑具有小于1000， 例如小于600的分子量。例如，該抑制劑可以具有200至2000的分 子量，優(yōu)選400至1000,更優(yōu)選400至600的分子量。
合適的抑制劑包括選自下述(i)至(vi)類的抑制劑，或兩種或 更多這類抑制劑的組合
(i)脂肪酸的單-、二-或(更優(yōu)選)三-甘油酯。合適的脂肪酸包 括含有8至12,更優(yōu)選8至10個(gè)碳原子的中鏈脂肪酸或含有多于12 個(gè)碳原子，例如14至20個(gè)碳原子，更優(yōu)選14至18個(gè)碳原子的長(zhǎng)鏈 脂肪酸。該脂肪酸可以是飽和的、不飽和的或飽和與不飽和酸的混合 物。該脂肪酸可以任選含有一個(gè)或多個(gè)羥基，例如蓖麻油酸。甘油酯
13可以通過(guò)公知技術(shù)，例如用 一種或多種長(zhǎng)鏈或中^^連脂肪酸將甘油酯化 來(lái)制備。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該抑制劑是可通過(guò)用長(zhǎng)鏈或優(yōu)選中 鏈脂肪酸的混合物將甘油酯化而得的甘油三酯的混合物。脂肪酸的混 合物可以通過(guò)從天然產(chǎn)品，例如天然油，如棕櫚油中萃取而得。從棕
櫚油中萃取出的脂肪酸含有大約50至80重量％癸酸和20至50重量 %辛酸。用脂肪酸混合物將甘油酯化產(chǎn)生甘油酯的混合物，該甘油酯 含有具有不同?；滈L(zhǎng)的混合物。長(zhǎng)鏈和中鏈甘油三酯可購(gòu)得。例如， 含有具有8至12個(gè)，更優(yōu)選8至10個(gè)碳原子的酰基的優(yōu)選中鏈甘油 三酯(MCT)通過(guò)用萃取自棕櫚油的脂肪酸將甘油酯化而制成，產(chǎn)生 含有具有8至12個(gè)，更優(yōu)選8至10個(gè)碳原子的?；母视腿サ幕?合物。這種MCT可作為Miglyol812N (Sasol, Germany)購(gòu)得。其它 市售MCT包括Miglyol 810和Miglyol 818 ( Sasol， Germany)。其它 合適的中鏈甘油三酯是trilaurine (三月桂酸甘油酯)。市售長(zhǎng)鏈甘油 三酯包括大豆油、芝麻油、葵花油、蓖麻油或菜籽油。單-和二-甘油 酯可通過(guò)用合適的脂肪酸或脂肪酸混合物將甘油部分酯化而得。如果 必要，可以使用傳統(tǒng)技術(shù)，例如通過(guò)從酯化后的反應(yīng)混合物中萃取來(lái) 分離和提純單-和二-甘油酯。當(dāng)使用單甘油酯時(shí)，其優(yōu)選是長(zhǎng)鏈單甘 油酯，例如通過(guò)用含有18個(gè)碳原子的脂肪酸將甘油酯化而得的單酸 甘油酯；
(ii) Cw()二醇的脂肪酸單-或(優(yōu)選)二-酯。優(yōu)選地，該二醇是
可以為飽和或不飽和的脂族二醇，例如C2-K)-烷二醇，其可以是直鏈 或支鏈二醇。更優(yōu)選地，該二醇是C2—6-烷二醇，其可以是直鏈或支鏈，
例如乙二醇或丙二醇。合適的脂肪酸包括上文聯(lián)系甘油酯描述的中鏈 和長(zhǎng)鏈脂肪酸。優(yōu)選的酯是丙二醇與一種或多種含有8至10個(gè)碳原 子的脂肪酸的二酯，例如Miglyol 840 ( Sasol, Germany );
(iii )鏈烷醇或環(huán)烷醇的脂肪酸酯。合適的鏈烷醇包括Cwcr烷醇， 更優(yōu)選C2—6-烷醇，其可以是直《連或支^T連，例如乙醇、丙醇、異丙醇、 正丁醇、仲丁醇或叔丁醇。合適的環(huán)烷醇包括C3.6-環(huán)烷醇，例如環(huán)己
醇。合適的脂肪酸包括上文聯(lián)系甘油酯所述的中鏈和長(zhǎng)鏈脂肪酸。優(yōu) 選的酯是C^-烷醇與一種或多種含有8至10個(gè)碳原子，或更優(yōu)選12 至29個(gè)碳原子的脂肪酸的酯，該脂肪酸可以是飽和或不飽和的。合 適的酯包括，例如肉豆蔻酸異丙酯或油酸乙酯；(iv) 蠟。合適的蠟包括長(zhǎng)鏈脂肪酸與含有至少12個(gè)碳原子的醇 的酯。該醇可以是脂族醇、芳族醇、含有脂族和芳族基團(tuán)的醇，或兩 種或更多種這類醇的混合物。當(dāng)該醇是脂族醇時(shí)，其可以是飽和或不 飽和的。該脂族醇可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的。合適的脂族醇包括含
有多于12個(gè)碳原子，優(yōu)選多于14個(gè)碳原子，尤其是多于18個(gè)碳原 子，例如12至40，更優(yōu)選14至36，尤其是18至34個(gè)> 灰原子的那 些。合適的長(zhǎng)鏈脂肪酸包括上文聯(lián)系甘油酯所述的那些，優(yōu)選為含有 多于14個(gè)碳原子，尤其是多于18個(gè)碳原子，例如14至40，更優(yōu)選 14至36，尤其是18至34個(gè)碳原子的那些。該蠟可以是天然蠟，例 如蜂蠟、衍生自植物材料的蠟、或通過(guò)脂肪酸和長(zhǎng)鏈醇的酯化制成的
合成蠟。其它合適的蠟包括石油蠟，如石蠟；
(v) 長(zhǎng)鏈脂族醇。合適的醇包括具有6個(gè)或更多個(gè)碳原子，更 優(yōu)選8個(gè)或更多個(gè)碳原子，如12個(gè)或更多個(gè)碳原子，例如12至30， 例如14至20個(gè)碳原子的那些。尤其優(yōu)選的是，該長(zhǎng)鏈脂族醇具有6 至20個(gè)，更尤其6至14個(gè)碳原子，例如8至12個(gè)碳原子。該醇可 以是直鏈、支鏈、飽和或不飽和的。合適的長(zhǎng)鏈醇的實(shí)例包括l-己醇、 1_癸醇、l-十六醇、1-十八醇或1-十七醇(更優(yōu)選1-癸醇)；或
(vi) 氬化植物油，例如氫化蓖麻油。 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該抑制劑選自中鏈甘油三酯和含有
6至12個(gè)，優(yōu)選10至20個(gè)碳原子的長(zhǎng)鏈脂族醇。優(yōu)選的中鏈甘油三 酯和長(zhǎng)鏈脂族醇如上定義。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該抑制劑選自含 有具有8至12個(gè)碳原子的酰基的中鏈甘油三酯，或該甘油三酯(優(yōu) 選Miglyol 812N)和含有10至14個(gè)碳原子的脂族醇(優(yōu)選1-癸醇) 或其混合物的混合物(例如包含Miglyol 812N和l-癸醇的混合物)。
合適地，該抑制劑在環(huán)境溫度(25°C)下是液體。當(dāng)該基本水不 溶性物質(zhì)是藥理活性化合物時(shí)，該抑制劑優(yōu)選是藥理惰性材料。該顆 粒中抑制劑的量足以防止該懸浮液中顆粒的奧斯特瓦爾德熟化。優(yōu)選 地，該抑制劑是在本方法中形成的包含抑制劑和基本水不溶性物質(zhì)的 非晶顆粒中的次要組分。因此，優(yōu)選地，該抑制劑以剛好足以防止奧 斯特瓦爾德熟化和將結(jié)晶速率降至可接受的水平的量存在。
合適地，該抑制劑與該基本水不溶性物質(zhì)相容，即處于非晶相的 水不溶性物質(zhì)與該抑制劑相容。確定通過(guò)本方法獲得的固體顆粒中水不溶性物質(zhì)和抑制劑的混溶性的 一 種方式是通過(guò)物質(zhì)與抑制劑的混 合物的相互作用參數(shù)X。通常，該基本水不溶性物質(zhì)的非晶態(tài)合適地
與抑制劑完全混溶。不受制于理論，這可以在Bragg-Williams理論中 由低于2.5,特別是低于2的參數(shù)9C指定。
X參凄丈可以由z〉知的Bragg-Williams理i侖或Regular Solution理i侖 推導(dǎo)(參見例如 J6nsson, B. Lindman, K. Holmberg, B. Kronberg, "Surfactants and Polymers in Solution", John Wiley & Sons, 1998和 Neau等人，Pharmaceutical Research, 14, 601 1997 )。在理想混合物中， X是0，且根據(jù)Bragg-Williams理論，如果x<2，則雙組分混合物不會(huì) 相分離。如WO 03/013272中所公開，當(dāng)x等于或小于2.5時(shí)，可以制 備幾乎或完全沒(méi)有表現(xiàn)出奧斯特瓦爾德熟化的濃縮顆粒分散體。其中 X大于大約2.5的那些體系被認(rèn)為容易相分離并且較不穩(wěn)定來(lái)抵抗奧 斯特瓦爾德熟化。合適地，該物質(zhì)-抑制劑混合物的x值為2或更低， 例如0至2，優(yōu)選0.1至2，如0.2至1.8。但是，本發(fā)明的方法不受 該理論限制。
許多小分子有機(jī)物質(zhì)(Mw< 1000)可以以結(jié)晶形式提供或可以 使用傳統(tǒng)技術(shù)(例如通過(guò)從合適的溶劑體系中重結(jié)晶)以結(jié)晶形式制
備。在這些情況下，容易由公式I確定該物質(zhì)和抑制劑混合物的x參 數(shù)
X= -AS， ln^/Tl/R - In x、
(l-x、)2 公式I
其中
△Sm是該結(jié)晶的基本水不溶性物質(zhì)的熔化熵(使用傳統(tǒng)技術(shù)如 DSC測(cè)量法測(cè)量)；
Tm是該結(jié)晶的基本水不溶性物質(zhì)的熔點(diǎn)(K)(使用傳統(tǒng)技術(shù)如 DSC測(cè)量法測(cè)量)；
T是在溶解度實(shí)驗(yàn)中的溫度；
R是氣體常數(shù)；且
x、是結(jié)晶的基本水不溶性物質(zhì)在抑制劑中的摩爾分?jǐn)?shù)溶解度(使 用如上所述的測(cè)定溶解度的傳統(tǒng)技術(shù)測(cè)量)。在上述公式中，Tm和ASm 是指該材料的結(jié)晶形式的熔點(diǎn)和熵。在該物質(zhì)以不同多晶型形式存在的那些情況下，對(duì)于該溶解度實(shí)驗(yàn)中所用的物質(zhì)的多晶型，測(cè)定Tm 和ASm。要理解的是，在形成本發(fā)明的分散體之前，對(duì)該結(jié)晶的基本 水不溶性物質(zhì)進(jìn)行ASm、 Tm和X、的測(cè)量，由此能夠通過(guò)在大量結(jié)晶
(bulk crystalline )材料上進(jìn)行簡(jiǎn)單測(cè)量來(lái)選擇該基本水不溶性材料用 的優(yōu)選抑制劑。
該結(jié)晶的基本水不溶性物質(zhì)在該抑制劑中的摩爾分?jǐn)?shù)溶解度 (x、)簡(jiǎn)單地是物質(zhì)摩爾數(shù)/該物質(zhì)在抑制劑中的飽和溶液中存在的抑 制劑和物質(zhì)的總摩爾量。會(huì)認(rèn)識(shí)到，針對(duì)物質(zhì)和抑制劑的雙組分體系 推導(dǎo)上述公式。在該抑制劑含有超過(guò)一種化合物的那些體系中(例如 在中鏈甘油三酯包含甘油三酯的混合物如Miglyol 812N，或〗吏用抑制 劑的混合物的情況下)，就抑制劑的混合物的"表觀摩爾濃度"而言， 計(jì)算x、是足夠的。
針對(duì)抑制劑組分的混合物，計(jì)算這種混合物的表觀摩爾濃度為
表觀摩爾濃度=
1升抑制劑混合物的質(zhì)量^(a/Mwa) + (b/Mwb) +….(n/Mwn)] 其中
a, b .. n是該抑制劑混合物中各組分的重量分?jǐn)?shù)(例如對(duì)于組分a, 這是Q/ow/w組分a/100);且
Mwa....Mwn是該混合物中各組分a,.n的分子量。
隨后如下計(jì)算x、 xs1=該抑制劑混合物中結(jié)晶物質(zhì)的摩爾溶解度(摩爾/升)
抑制劑混合物的表觀摩爾濃度(摩爾/升)
當(dāng)該抑制劑在制備該分散體的溫度下是固體時(shí)，通過(guò)在高于抑制 劑熔點(diǎn)的 一 系列溫度下測(cè)量摩爾分?jǐn)?shù)溶解度并將該溶解度外推回所 需溫度，可以評(píng)估摩爾分?jǐn)?shù)溶解度xV但是，如上所述，該抑制劑優(yōu) 選在制備該分散體的溫度下是液體。這是有利的，因?yàn)橐后w抑制劑的
使用尤其能夠直接測(cè)量X、的值。
在某些情況下，不可能獲得結(jié)晶形式的基本水不溶性材料，特別 是在可能非晶的大有機(jī)分子的情況下。在這類情況下，優(yōu)選的抑制劑
是在以所需物質(zhì)抑制劑比率混合時(shí)足以與該基本水不溶性材料充分混溶來(lái)形成基本單相混合物的那些(根據(jù)上述理論，x<2.5,特別是 X<2)?？梢允褂贸Ｒ?guī)實(shí)驗(yàn)法測(cè)定該基本水不溶性材料中抑制劑的混 溶性。例如，可以將該物質(zhì)和抑制劑溶解在合適的有機(jī)溶劑中，然后 除去溶劑以留下該物質(zhì)與抑制劑的混合物。然后可使用常規(guī)技術(shù)，如 DSC表征法表征所得混合物以確定該混合物是否是單相體系。這種經(jīng) 驗(yàn)方法能夠選擇特定物質(zhì)用的優(yōu)選抑制劑，并在根據(jù)本發(fā)明制成的分 散體中提供基本單相顆粒。
輔助抑制劑
在本發(fā)明的方法的進(jìn)一步實(shí)施方案中，在該乳狀液中存在合適的 輔助抑制劑。在這些情況下，該抑制劑混合物被視為擬-單組分混合物。 該輔助抑制劑的存在提高該物質(zhì)與該抑制劑混合物的混溶性，由此降
低5C值并進(jìn) 一 步降低或防止奧斯特瓦爾德熟化。該輔助抑制劑的水溶 性合適地高于抑制劑。合適的抑制劑混合物包括如上指定的抑制劑，
優(yōu)選為選自上列類型(i)至(vi)的抑制劑。輔助抑制劑的實(shí)例是長(zhǎng) 鏈脂族醇，如含有6個(gè)或更多碳，特別是6至14個(gè)碳原子的脂族醇， 例如l-己醇和l-癸醇。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)該抑制劑是含有具 有8至12個(gè)碳原子的?；闹墟湼视腿?或這類甘油三酯的混合 物，如Miglyol 812N)時(shí)，優(yōu)選的輔助抑制劑是含有6個(gè)或更多個(gè)石友 原子(優(yōu)選6至14個(gè)碳原子)的長(zhǎng)鏈脂族醇，例如1-己醇或更優(yōu)選 1_癸醇。其它合適的輔助抑制劑包括疏水聚合物，例如聚丙二醇2000 和疏水嵌段共聚物，例如三嵌段共聚物Pluronic L121。選#^抑制劑 輔助抑制劑的重量比以產(chǎn)生該物質(zhì)和抑制劑(混合物)的混合物的所 需X值并且可以在寬限度，例如10:1至1:10 (w/w),例如l:2(w/w)和 大約1:1 (w/w)內(nèi)變動(dòng)。優(yōu)選的x值如上定義。
在本發(fā)明的 一 個(gè)實(shí)施方案中，提供基本水不溶性藥理活性物質(zhì)的 顆粒在水性介質(zhì)中的穩(wěn)定分散體。根據(jù)該實(shí)施方案制成的分散體在儲(chǔ) 存過(guò)程中幾乎或完全沒(méi)有表現(xiàn)出由奧斯特瓦爾德熟化引起的粒度增 長(zhǎng)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該基本水不溶性物質(zhì)和該抑制劑混合物(包 含至少一種抑制劑和至少一種輔助抑制劑)的混容性優(yōu)選足以在該分 散體中產(chǎn)生基本單相顆粒，所述抑制劑混合物和該基本水不溶性物質(zhì)的混合物更優(yōu)選具有<2.5,更優(yōu)選2或更小，例如0至2的x值，其 中x值如上定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該抑制劑優(yōu)選是含有具有8至12個(gè)碳原子， 更優(yōu)選8至10個(gè)碳原子的酰基的中鏈甘油三酯(MCT)，或其混合 物，例如Miglyol 812N?？梢酝ㄟ^(guò)使用上述輔助抑制劑來(lái)提高抑制劑 與該物質(zhì)的混溶性。例如，在該實(shí)施方案中，合適的抑制劑/輔助抑制 劑包含如上定義的中鏈甘油三酯(MCT)和具有6至12,更優(yōu)選8 至12,例如10個(gè)碳原子的長(zhǎng)鏈脂族醇，或包含兩種或更多種這類抑 制劑的混合物，例如l-己醇，或更優(yōu)選l-癸醇。優(yōu)選用在該實(shí)施方案 中的抑制劑/輔助抑制劑混合物是Miglyol 812N和1 -癸醇的混合物。
如果需要，可以從該水介質(zhì)中分離出根據(jù)本發(fā)明制成的分散體中 存在的顆粒?？梢允褂脗鹘y(tǒng)技術(shù)，例如通過(guò)離心、反滲透、膜過(guò)濾、 凍干或噴霧干燥法分離顆粒。顆粒的分離是有用的，因?yàn)槠湓试S在無(wú) 菌水性介質(zhì)中洗滌和再懸浮所述顆粒以產(chǎn)生適合例如通過(guò)口服或腸 道外(例如靜脈內(nèi))給藥法施用于溫血?jiǎng)游?尤其是人)的懸浮液。
在一個(gè)實(shí)施方案中，可以在顆粒分離之前向該懸浮液中加入試劑 以防止固體顆粒在分離(例如噴霧干燥、噴霧造?；騼龈?過(guò)程中附 聚。合適的實(shí)例包括，例如糖，如甘露糖醇、蔗糖和海藻糖。
當(dāng)合意的是以粉末形式儲(chǔ)存顆粒時(shí)，從該懸浮液中分離出顆粒也 是有用的。隨后在使用之前將該粉末再懸浮在水性介質(zhì)中。當(dāng)該基本 水不溶性物質(zhì)是藥理活性物質(zhì)時(shí)，這特別有用。該物質(zhì)的分離出的顆
?？梢噪S后以粉末形式儲(chǔ)存在例如管瓶中，并隨后再懸浮在合適的液 體介質(zhì)中以如上所述向患者給藥。
或者，該分離出的顆粒可用于制備固體制劑，例如通過(guò)將該顆粒 與合適的賦形劑/載體摻合，并將所得混合物造?；驂簩?shí)以形成適合口 服的片劑或顆粒劑?；蛘?，該顆?？梢詰腋　⒎稚⒒虬鼑霸诤线m的基 質(zhì)體系，例如生物相容的聚合基質(zhì)，例如羥丙基甲基纖維素(HPMC) 或聚交酯-共-乙交酯聚合物中以產(chǎn)生控釋或緩釋制劑。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，該方法可以在高溫下實(shí)施，該高溫 下的實(shí)施使得直接提供無(wú)菌分散體，且該分散體可以如上所述在不需 要額外提純或滅菌步驟的情況下施用于溫血哺乳動(dòng)物。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供穩(wěn)定的水性分散體，其包含連續(xù)水相，顆粒分散在該連續(xù)水相中。這些分散的顆粒包含抑制劑和基本 水不溶性物質(zhì)，且所述分散體可通過(guò)本發(fā)明的方法獲得；且其中
(i) 該抑制劑是基本不溶于水的化合物；
(ii) 該抑制劑的水溶性低于該基本水不溶性物質(zhì)；且
(iii) 該抑制劑與該基本水不溶性物質(zhì)的非晶相完全混溶。 根據(jù)本發(fā)明的這一方面的分散體在儲(chǔ)存時(shí)幾乎或完全沒(méi)有表現(xiàn)
出由奧斯特瓦爾德熟化引起的顆粒生長(zhǎng)(即該分散體是如上指定的穩(wěn) 定分散體)，并表現(xiàn)出降低的該非晶亞微米顆粒的結(jié)晶速率。
該顆粒優(yōu)選具有小于l微米，更優(yōu)選小于500納米的平均直徑。 該分散體中的顆粒尤其優(yōu)選具有10至500納米，更尤其50至300納 米，再更尤其100至200納米的平均粒度。
該顆?？梢院袉我坏幕舅蝗苄晕镔|(zhì)或兩種或更多種這類 物質(zhì)。該顆粒可以含有單 一 的抑制劑或抑制劑與 一 種或多種如上所述 的輔助抑制劑的組合。
醫(yī)療用途
當(dāng)該物質(zhì)是基本水不溶性藥理活性材料時(shí)，本發(fā)明的分散體可以 例如通過(guò)口服或腸道外(例如靜脈內(nèi))給藥法施用于溫血哺乳動(dòng)物(尤 其是人)。在另一實(shí)施方案中，任選在通過(guò)除去過(guò)量水介質(zhì)來(lái)初次濃 縮該分散體后，該分散體可用作濕造粒法中的造粒液體以制備包含該 基本水不溶性藥理活性材料和一種或多種賦形劑的顆粒。所得顆?？?br> 隨后直接使用，例如通過(guò)填充到膠嚢中，以提供含有該顆粒的單位劑 型?；蛘?，該顆?？扇芜x與其它賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等 混合并壓制成適合口服給藥的片劑。如果需要，該片劑可以包衣以提 供片劑的控釋形式或防止其降解，例如通過(guò)曝光和/或接觸水分的降 解。適用在片劑制劑中的濕造粒技術(shù)和賦形劑是本領(lǐng)域中公知的。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一 步方面，提供了可通過(guò)本發(fā)明的方法獲得的包 含抑制劑和基本水不溶性物質(zhì)的固體顆粒，其中該物質(zhì)和該抑制劑如 上定義。
優(yōu)選的顆粒是本文中相對(duì)于本發(fā)明的分散體描述的那些，尤其是 其中該基本水不溶性物質(zhì)是如上所述的基本水不溶性藥理活性物質(zhì) 的那些。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一 步方面，提供了用作藥劑的可通過(guò)本發(fā)明的方 法獲得的包含抑制劑和基本水不溶性藥理活性物質(zhì)的固體顆粒，其中 該物質(zhì)和該抑制劑如上定義。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了包含與可通過(guò)本發(fā)明的方法獲 得的包含抑制劑和基本水不溶性藥理活性物質(zhì)的固體顆粒結(jié)合的可 藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。
合適的可藥用載體或稀釋劑是藥物制劑的制備中所用的公知賦 形劑，例如，填料、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑和/或控釋/改性賦形劑。
通過(guò)下列實(shí)施例進(jìn)一步例證本發(fā)明，其中除非另行指明，所有份 數(shù)是重量份。
實(shí)施例
實(shí)施例1和2與對(duì)比例1和2進(jìn)行比4交，其中將十四烷基硫酸鈉 (SDS)換成多庫(kù)酯鈉。
本發(fā)明的方法顯示在實(shí)施例3至6中，其是在不同的基本水不溶 性物質(zhì)存在下的本發(fā)明的方法。
實(shí)施例1 — 20% (w/w)乳狀液Miglyol/trilaurin 4:1 (w/w)， 0.6% (w/w) 多庫(kù)酯鈉，0.5% (w/w) PVP K30
使用Polytron均化器制備含有20% (w/w) Miglyol 812N/trilaurin 4:1 (w/w)、 0.6% (w/w)多庫(kù)酯鈉和0.5% (w/w) PVP K30的水包油乳狀 液，然后使用來(lái)自APV的Rannie Mini-lab型號(hào)8.30H高壓均化。用 動(dòng)態(tài)光散射(FOQELS Brookhaven Instruments Corporation )測(cè)得的平
均液滴尺寸為160納米。將1毫升該乳狀液在高壓管瓶中在20(TC下 加熱10分鐘。在加熱后，僅發(fā)現(xiàn)樣i小比例的相分離材料，并在冷卻 至室溫后，用動(dòng)態(tài)光散射測(cè)得液滴尺寸為240納米。
對(duì)比例1 — 20% (w/w)乳狀液Miglyol/trilaurin 4:1 (w/w), 0.6% (w/w) 十四烷基硫酸鈉，0.5% (w/w) PVP K30
通過(guò)劇烈渦旋混合然后聲處理30分鐘，制備含有20% (w/w) Miglyol 812N/trilaurin 4:1 (w/w)、 0.6% (w/w)十四烷基硫酸鈉和0.5% (w/w)聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)的水包油乳狀液。通過(guò)動(dòng)態(tài)光測(cè)得的 平均液滴尺寸為190納米。將1毫升該乳狀液在高壓管瓶中在20CTC下加熱10分鐘。在加熱后，該乳狀液通過(guò)聚結(jié)完全^C乳。
實(shí)施例2 — 20% (w/w)乳狀液Miglyol/L121 1:2 (w/w)， 0.56% (w/w)多 庫(kù)酯鈉
使用Polytron均化器制備含有20% (w/w) Miglyol 812N和1.7% (w/w)多庫(kù)酯鈉的水包油乳狀液，然后高壓均化(Rannie)。向該乳 狀液中加入L121和水，并在大約4。C下通過(guò)攪拌和聲處理混合，產(chǎn)生 含有6.7% (w/w) Miglyol 812N、 13.3% (w/w) L121和0.56% (w/w)多 庫(kù)酯鈉的最終乳狀液。用動(dòng)態(tài)光散射(FOQELS Brookhaven Instruments Corporation)測(cè)得的平均液滴尺寸為90納米。將1毫升該乳狀液在高 壓管瓶中在20(TC下加熱10分鐘。在加熱后，僅發(fā)現(xiàn)微小比例的相分 離材料，并在冷卻至室溫后，用動(dòng)態(tài)光散射測(cè)得平均液滴尺寸為140 納米。
對(duì)比例2 — 20% (w/w)乳狀液Miglyol/L121 1:2 (w/w)， 0.56% (w/w) SDS
使用Polytron均化器制備含有20% (w/w) Miglyol 812N和1.7% (w/w) SDS的水包油乳狀液，然后高壓均化(Rannie)。向該乳狀液 中加入L121和水，并在大約0。C下通過(guò)攪拌和聲處理混合，產(chǎn)生含有 6.7% (w/w) Miglyol 812N、 13.3% (w/w) L121和0.56% (w/w) SDS的最 《冬乳狀液。用動(dòng)態(tài)光散射(FOQELS Brookhaven Instruments Corporation)測(cè)得的平均液滴尺寸為130納米。將1毫升該乳狀液在 高壓管瓶中在200。C下加熱10分鐘。在加熱后，該乳狀液通過(guò)聚結(jié)完 全破乳。
實(shí)施例3 — 10% (w/w)比卡魯胺(bicalutamide )(藥物/Miglyol/L121 3:1:2 (w/w/w), 0.56% (w/w)多庫(kù)酯鈉
通過(guò)劇烈渦旋混合然后反復(fù)聲處理并冷卻至大約4°C，由Miglyol 812N和L121的1:2 (w/w)混合物和0.7% (w/w)多庫(kù)酯鈉溶液制備含有 20% Miglyol/L121 1:2 (w/w)和0.56% (w/w)多庫(kù)酯鈉的水包油乳狀 液。用動(dòng)態(tài)光散射(FOQELS Brookhaven Instruments Corporation )測(cè) 得的平均液滴尺寸為110納米。通過(guò)聲處理和攪拌，制備結(jié)晶比卡魯胺在含有0.56% (w/w)多庫(kù)酯鈉的水中的20% (w/w)懸浮液。將0.45 毫升該乳狀液與0.45毫升該懸浮液混合，并在高壓管瓶中在20(TC下 加熱10分鐘。在加熱后，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著量的相分離材料，并在冷卻 至室溫后，用動(dòng)態(tài)光散射測(cè)得粒度為135納米。
實(shí)施例4 — 10% (w/w)硝苯地平(藥物/Miglyol/L121 3:1:2 (w/w/w), 0.56% (w/w)多庫(kù)酯鈉，0.1% (w/w) PVP 12PF
通過(guò)劇烈渦^:混合然后反復(fù)聲處理并冷卻至大約4°C,由Miglyol 812N和L121的1:2 (w/w)混合物和0.7% (w/w)多庫(kù)酯鈉溶液制備含有 20% Miglyol/L121 1:2 (w/w)和0.56% (w/w)多庫(kù)酯鈉的水包油乳狀 液。用動(dòng)態(tài)光散射(FOQELS Brookhaven Instruments Corporation )測(cè) 得的平均液滴尺寸為135納米。通過(guò)聲處理和攪拌，制備結(jié)晶硝苯地 平在含有0.56% (w/w)多庫(kù)酯鈉和0,2% (w/w) PVP 12PF的水中的 20。/。(w/w)懸浮液。將0.4毫升該乳狀液與0.4毫升該懸浮液混合，并 在高壓管瓶中在200。C下加熱10分鐘。在加熱后，僅發(fā)現(xiàn)微小比例的 相分離材料，并在冷卻至室溫后，用動(dòng)態(tài)光散射測(cè)得平均粒度為130 納米。
實(shí)施例5 — 10% (w/w) l-丙磺酸,4-[l-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-3-[(l-哌 啶基氨基)羰基卜lH-吡唑-5-基苯基酯 (藥物/Miglyol/L121 3:1:2 (w/w/w), 0.56% (w/w)多庫(kù)酯鈉
通過(guò)劇烈渦旋混合然后反復(fù)聲處理并冷卻至大約4°C,由Miglyol 812N和L121的1:2 (w/w)混合物和0.7% (w/w)多庫(kù)酯鈉溶液制備含有 20% Miglyol/L121 1:2 (w/w)和0.56% (w/w)多庫(kù)酯鈉的水包油乳狀 液。用動(dòng)態(tài)光散射(FOQELS Brookhaven Instruments Corporation )觀'J 得的平均液滴尺寸為140納米。通過(guò)聲處理和攪拌，制備結(jié)晶的1-丙磺酸、4-[l-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-3-[(l-哌啶基氨基)羰基]-lH-吡唑 -5畫基]苯基酯在含有0.56% (w/w)多庫(kù)酯鈉和0,2% (w/w) PVP 12PF的 水中的20。/。(w/w)懸浮液。將0.45毫升該乳狀液與0.45毫升該懸浮液 混合，并在高壓管并瓦中在200。C下加熱10分鐘。在加熱后，僅發(fā)現(xiàn)小 比例的相分離材料，并在冷卻至室溫后，用動(dòng)態(tài)光散射測(cè)得平均粒度 為170納米。實(shí)施例6 10% (w/w) N-環(huán)丙基-l-([2-(l，l-二氟乙基)-l-(四氫-2H誦吡 喃畫4誦基曱基)畫lH-苯并咪唑-5畫基磺?；穕H-吡咯-3-羧酰胺(藥物 /Miglyol/L121 3:1:2 (w/w)， 0.57% (w/w)多庫(kù)酯鈉，0.1% (w/w) PVP K12
使用Polytron均化器制備含有20% Miglyol (w/w)和1.7% (w/w) 多庫(kù)酯鈉的水包油乳狀液，然后高壓均化(Rannie)。向該乳狀液中 加入輔助抑制劑Pluronic L121和水，并通過(guò)在大約8。C下攪拌12小 時(shí)來(lái)混合，通過(guò)3x5分鐘聲處理來(lái)中斷，產(chǎn)生含有6.7%(w/w) Miglyol 812N、 13.3% (w/w) Pluronic L121和0.57% (w/w)多庫(kù)酯鈉的最終乳 狀液。用動(dòng)態(tài)光散射(FOQELS Brookhaven Instruments Corporation ) 測(cè)得的平均液滴尺寸為155納米。通過(guò)聲處理和攪拌，制備結(jié)晶的 N-環(huán)丙基-l-([2-(l,l-二氟乙基)-l-(四氫-2H-吡喃-4-基曱基)-lH-苯并咪 唑-5-基]磺?；?lH-吡咯-3-羧酰胺在含有0.56% (w/w)多庫(kù)酯鈉和 0.2% (w/w) PVP K12的水中的20% (w/w)懸浮液，具有通過(guò)激光衍射 測(cè)得的5.1微米的體積平均粒度。將0.5毫升該乳狀液與0.5毫升該懸 浮液混合，并在高壓管瓶中在190。C下加熱10分鐘。在加熱后，僅發(fā) 現(xiàn)小比例的相分離材料，并在冷卻至室溫后，用動(dòng)態(tài)光散射測(cè)得平均 粒度為340納米。
權(quán)利要求
1.制備固體非晶亞微米顆粒在水性介質(zhì)中的穩(wěn)定分散體的方法，其包括下列步驟1)合并a)乳狀液，其包含提供連續(xù)水相的水性介質(zhì)；提供油相并抑制由于分散在該水性介質(zhì)中的顆粒之間的材料流動(dòng)引起的顆粒生長(zhǎng)的抑制劑；多庫(kù)酯鈉；與b)以非晶和/或結(jié)晶態(tài)存在的基本水不溶性物質(zhì)；其中基本水不溶性物質(zhì)與抑制劑的比率低于10∶1(w/w)；和c)任選地，防止乳狀液液滴和/或所述顆粒聚集的第二穩(wěn)定劑，2)如果存在結(jié)晶態(tài)的基本水不溶性物質(zhì)，則將該混合物的溫度提高至該結(jié)晶的基本水不溶性物質(zhì)的熔融溫度附近，和3)使該基本水不溶性物質(zhì)遷移至所述油相，且如果在步驟2)中溫度升高，則降低該溫度，由此提供非晶顆粒的穩(wěn)定分散體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在所述制備后，在環(huán)境溫度下經(jīng) 1小時(shí)，分散在所述水性介質(zhì)中的顆粒的生長(zhǎng)小于平均粒度的10%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中該基本水不溶性物質(zhì)以其結(jié) 晶態(tài)添力口 。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該基本水不溶性物質(zhì)以其非晶態(tài) 添力口 。
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中該基本水不溶性物質(zhì)是 基本水不溶性藥理活性化合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的方法，其中該水不溶性物質(zhì)的熔 點(diǎn)等于或低于225°C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的方法，其中該水性介質(zhì)由水構(gòu)成。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中該抑制劑與該基本水不 溶性材料充分混溶以在包含該物質(zhì)和該抑制劑的基本單相混合物的 分散體中形成固體顆粒。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中水不溶性物質(zhì)與抑制劑的比率為l姿重量計(jì)2:1 w/w。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟la)中的乳狀液進(jìn)一步含有輔助抑制劑。
11. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，進(jìn)一步包括從該分散體中 分離出固體顆粒的步驟。
12. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中將多庫(kù)酯鈉或一種或 多種附加穩(wěn)定劑或其混合物添加到該懸浮液中。
13. 可通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)的方法獲得的非晶亞微米 顆粒的分散體。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13的分散體，用作藥劑。
15. 藥物組合物，其包含與可藥用載體或稀釋劑結(jié)合的根據(jù)權(quán)利 要求14的分散體。
全文摘要
本發(fā)明涉及顆粒，特別是亞微米顆粒在水性介質(zhì)中的穩(wěn)定分散體的制備方法，還涉及顆粒在液體介質(zhì)中的穩(wěn)定分散體。所提供的亞微米分散體在儲(chǔ)存過(guò)程中表現(xiàn)出降低的顆粒生長(zhǎng)或基本沒(méi)有顆粒生長(zhǎng)，并表現(xiàn)出該基本水不溶性活性化合物的降低的結(jié)晶速率。
文檔編號(hào)A61K47/20GK101605533SQ200880004466
公開日2009年12月16日 申請(qǐng)日期2008年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月9日
發(fā)明者L·林德福斯, U·斯坎特澤 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司