專利名稱：治療或預(yù)防雌性哺乳動(dòng)物不育癥的方法和此類(lèi)方法中使用的藥物試劑盒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療雌性哺乳動(dòng)物不育癥的方法，例如通過(guò)控制性卵巢過(guò) 度刺激進(jìn)行治療。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及用于本發(fā)明的方法的藥物試劑背景技術(shù)雌性哺乳動(dòng)物的卵巢功能受下丘腦和垂體調(diào)節(jié)，分別分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)和促性腺激素。促性腺激素是引起卵泡成熟的促卵泡激素 (FSH)和弓I起排卵的黃體生成素(LH)。在每次月經(jīng)之后，卵巢受垂體釋放的FSH刺激，從而生長(zhǎng)一簇卵泡。 這些卵泡各包含一個(gè)卵母細(xì)胞(卵細(xì)胞)，其由顆粒細(xì)胞球包封。在卵泡生長(zhǎng) 期間，若干層顆粒細(xì)胞正在形成。在正常月經(jīng)周期期間，卵泡成熟在12-14 天內(nèi)發(fā)生。逐漸地， 一個(gè)卵泡變得占優(yōu)勢(shì)，而其余則變得閉鎖。占優(yōu)勢(shì)卵 泡的成熟通常需要5-7天。隨著顆粒細(xì)胞數(shù)增加，更多的雌激素由這些細(xì)胞 分泌。一旦占優(yōu)勢(shì)的卵泡成熟，該卵泡將在LH峰的作用下破裂(排卵)，該LH 峰由垂體響應(yīng)血清雌激素水平提高而釋放(正反饋)。卵母細(xì)胞從卵泡排出， 進(jìn)入輸卵管壺腹，在那里可以發(fā)生受精。卵母細(xì)胞或胚胎在5-7天內(nèi)被運(yùn)輸 到子宮，在那里可以在黃體中期發(fā)生植入。已經(jīng)排出卵母細(xì)胞的卵泡轉(zhuǎn)變成新的激素產(chǎn)生器官——黃體。該黃體 產(chǎn)生黃體酮和雌激素等。該黃體具有約12-14天的有限壽命，除非妊娠發(fā)生。 在該時(shí)期的第二部分期間，它停止發(fā)揮功能，結(jié)果，雌激素和黃體酮的血 液水平下降。黃體酮的下降引起子宮內(nèi)膜脫落從而行經(jīng)。具體地說(shuō)，在排卵誘導(dǎo)領(lǐng)域，過(guò)去的十年已經(jīng)開(kāi)發(fā)并商業(yè)引入了許多 幫助不育夫婦進(jìn)行生育控制的藥物。其中，這些包括抗雌激素(如枸櫞酸 氯米芬和枸櫞酸他莫西芬)、搏動(dòng)性GnRH、純化和重組促性腺激素、以及 GnRH激動(dòng)劑和拮抗劑。所用的具體藥物和所選擇的施用方案主要取決于治療目的，例如單排卵在無(wú)排卵雌性中的誘導(dǎo)或控制性卵巢過(guò)度刺激(COH)， 以誘導(dǎo)多卵泡發(fā)育，作為輔助生殖技術(shù)(ART)中的要素。廣泛用于治療雌性 和/或雄性因素不育癥的ART法的實(shí)例包括子宮內(nèi)授精(IUI)和體外受精 (IVF)。 IVF可以在采取和不采取胞漿內(nèi)精子注射(ICSI)的情況下進(jìn)行，并包 括后續(xù)的胚胎移植步驟。COH現(xiàn)在廣泛用于ART。采用COH的第一批結(jié)果是令人失望的，原 因在于在至少30%的案例中發(fā)生過(guò)早的LH峰。這類(lèi)過(guò)早的LH峰可引起卵 母細(xì)胞排卵并且可阻撓用于體外受精(IVF)的卵母細(xì)胞收獲。據(jù)發(fā)現(xiàn)，GnRH 激動(dòng)劑的引入使得能夠預(yù)防過(guò)早的LH峰以及設(shè)計(jì)治療周期。迄今為止， GnRH激動(dòng)劑被用于大多數(shù)周期。然而，GnRH激動(dòng)劑是肽——其要求腸胃 外給藥，昂貴，且無(wú)法避免副作用(長(zhǎng)治療周期、副作用、卵巢過(guò)度刺激綜 合征發(fā)生增加等等)。最近，引入GnRH拮抗劑來(lái)預(yù)防過(guò)早的LH峰，以避免與使用GnRH 激動(dòng)劑相關(guān)的副作用，以及簡(jiǎn)化和縮短治療方案。然而，對(duì)于使用GnRH 拮抗劑的方案觀察到的妊娠率存在疑慮。若干研究已經(jīng)顯示，GnRH拮抗劑 的妊娠率比采用GnRH激動(dòng)劑達(dá)到的妊娠率低。而且，如同GnRH激動(dòng)劑， GnRH拮抗劑是肽，要求腸胃外給藥，這較為不利。IVF研究人員的關(guān)鍵興趣所在是IVF胚胎的不良植入率，這是造成相 對(duì)低的每胚胎植入率的原因。這已經(jīng)導(dǎo)致多胚胎移植的實(shí)踐，這種實(shí)踐又 導(dǎo)致高的多胎妊娠率。這樣的多胎妊娠被認(rèn)為是ART的主要缺點(diǎn)。從上明顯可知，對(duì)于治療或預(yù)防雌性不育癥的方法存在需求，該方法 不使用上述的GnRH類(lèi)似物，而改為采用同樣適于預(yù)防過(guò)早的內(nèi)源性LH 峰的替代物，其產(chǎn)生同等的或更好的妊娠率、可以經(jīng)口給藥、引起較少的 副作用和/或較不昂貴。發(fā)明內(nèi)容意想不到地發(fā)現(xiàn)，至少許多前述要求通過(guò)如下治療雌性不育癥的方法 得當(dāng)滿足，所述方法包括COH，其中LH的分泌通過(guò)施用有效量的類(lèi)固醇 而受到抑制或阻抑，所述類(lèi)固醇選自5由下式表示的物質(zhì)<image>image see original document page 6</image>其中式R,、 R2、 R3、 R4獨(dú)立地是氫原子、羥基或具有l(wèi)-5個(gè)碳原子的 烷氧基；R5、 R6、 R7中每一個(gè)均是羥基；R,、 R2、 R3、 R4中不超過(guò)3個(gè)是 氫原子；能夠在用于本發(fā)明的方法時(shí)釋放前式的物質(zhì)的母體；和 一種或多種前述物質(zhì)和/或母體的混合物。發(fā)現(xiàn)，在COH-方案中，過(guò)早的LH峰可通過(guò)在FSH剌激的(多)卵泡發(fā) 育可能引起這樣的峰期間施用前述類(lèi)固醇加以有效預(yù)防。本發(fā)明的類(lèi)固醇的一個(gè)典型代表，人胎兒類(lèi)固醇雌四醇(human fetal steroid estetrol)，以選擇性方式與雌激素受體相互作用，所述選擇性方式類(lèi) 似于所謂的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)的(組織)選擇性受體相互作 用。因此，雌四醇與SERMS比其與雌激素諸如p-雌二醇和乙炔基雌二醇具 有更多的相同點(diǎn)。此外，雌四醇表現(xiàn)出相對(duì)高的Era受體親和性，或者相 反地，表現(xiàn)出相對(duì)低的ERP受體親和性。據(jù)認(rèn)為，該受體特異性以某種方 式與本發(fā)明的類(lèi)固醇在LH峰的阻抑中的高效率相關(guān)，因?yàn)檫@種受體特異性 尚未在已知的雌激素或SERM中觀察到。鑒于雌四醇的SERM樣性質(zhì)以及 其高ERa親和性，該類(lèi)固醇將被稱為"a-SERM"。
具體實(shí)施方式
因此，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在包括COH的治療雌性哺乳動(dòng)物不育癥 的方法中使用的類(lèi)固醇，所述方法包括向所述雌性哺乳動(dòng)物施用(i)選自 uFSH和recFSH的FSH物質(zhì)，其具有有效刺激卵泡發(fā)育的量，和(ii)類(lèi)固醇，其具有有效抑制或阻抑黃體生成素分泌的量，所述類(lèi)固醇選自: 由下式表示的物質(zhì)其中式R,、 R2、 R3、 R4獨(dú)立地是氫原子、羥基或具有l(wèi)-5個(gè)碳原子的烷氧基；R5、 R6、 R7中每一個(gè)均是羥基；R,、 R2、 R3、 R4中不超過(guò)3個(gè)是 氫原子；前述類(lèi)固醇物質(zhì)的衍生物，其中至少一個(gè)羥基的氫原子被具有1-25個(gè) 碳原子的烴羧酸、磺酸或氨基磺酸的?；?；四氫呋喃基；四氫吡喃基；或 每殘基含有l(wèi)-20個(gè)糖苷單元的直鏈或支鏈糖苷殘基取代；和一種或多種前述物質(zhì)和/或衍生物的混合物。本發(fā)明的類(lèi)固醇物質(zhì)的特點(diǎn)在于在類(lèi)固醇骨架中的5元環(huán)包含3個(gè)羥 基取代基，而不是0-2個(gè)。優(yōu)選地，在本發(fā)明的方法中用作活性成分的類(lèi)固醇是所謂的生物源類(lèi) 固醇一即在人體內(nèi)天然發(fā)生的類(lèi)固醇、生物類(lèi)固醇的母體(衍生物)或它們 的混合物。因?yàn)樯镌搭?lèi)固醇天然存在于人體內(nèi)，預(yù)期不會(huì)發(fā)生副作用， 尤其是在外源施用這些類(lèi)固醇得到的血清水平不大大超過(guò)天然存在的濃度 的情況下不會(huì)發(fā)生副作用。天然存在的類(lèi)固醇通常展示出類(lèi)固醇骨架的 8(3,9a，13卩，14a構(gòu)型。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，類(lèi)固醇物質(zhì)含有4個(gè)羥基。同樣，在前 述式中，R,優(yōu)選表示氫原子。在所述式中，優(yōu)選地，R" R2、 R3和R4中至 少2個(gè)、更優(yōu)選至少3個(gè)表示氫原子。所述式的類(lèi)固醇包括各種對(duì)映體，因?yàn)閿y帶羥基取代基R5、 &和R7 的碳原子具有手性活性。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的類(lèi)固醇物質(zhì)是15a-羥基取代的。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的類(lèi)固醇物質(zhì)是 16a-羥基取代的。在又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的類(lèi)固醇物質(zhì)是17p-羥基取代的。最優(yōu)選地，類(lèi)固醇物質(zhì)是15oi，16a,17(3-三羥基取代的。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，R3表示羥基或垸氧基。在另一個(gè)優(yōu)選的 實(shí)施方式中，R,、 R2和R4表示氫原子，在該情況下，如果R3、 R5、 R6和 R7是羥基，則所述物質(zhì)是1，3,5 (10)-雌三烯-3， 15,16，17-四醇。后一物質(zhì)的優(yōu) 選異構(gòu)體是1,3,5 (10)-雌三烯-3， 15a，16a,17(3-四醇(雌四醇)。按照本發(fā)明可合適地應(yīng)用的衍生物的實(shí)例是酯，所述酯可通過(guò)使所述 類(lèi)固醇物質(zhì)的羥基與含有一個(gè)或多個(gè)羧基(M"-OOC-)基團(tuán)的物質(zhì)反應(yīng)而獲 得，其中1VT表示氫或(堿)金屬陽(yáng)離子。因此，在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中， 類(lèi)固醇物質(zhì)的衍生物是如下物質(zhì)，其中在所述式中的至少一個(gè)羥基的氫原 子被-CO-R取代，其中R是包含l-25個(gè)碳原子的烴基。優(yōu)選地，R是氫， 或者包含l-20個(gè)碳原子的垸基、烯基或芳基。本發(fā)明的方法可有利地用于治療人、牛、綿羊、豬、山羊、馬以及寵 物，諸如狗和貓。最優(yōu)選地，本發(fā)明的方法用于人。如果以10mg/kg體重以下、優(yōu)選5mg/kg體重以下、更優(yōu)選2.5mg/kg 體重以下、最優(yōu)選2mg/kg體重以下的日劑量施用類(lèi)固醇，則利用本發(fā)明的 方法可以獲得良好的結(jié)果。為了實(shí)現(xiàn)LH分泌的顯著抑制或壓弱，以至少 2.5 pg/kg體重的日劑量適當(dāng)?shù)厥┯帽景l(fā)明的類(lèi)固醇。優(yōu)選地，所施用的日 劑量是至少5 pg/kg體重。更優(yōu)選地，所施用的日劑量是至少10 ]ig/kg體重。在本發(fā)明的方法中，特別是當(dāng)用于人類(lèi)時(shí)，通常以至少0.125 mg、優(yōu) 選至少0.25 mg、更優(yōu)選至少0.5 mg、最優(yōu)選至少1 mg的日劑量施用類(lèi)固 醇。最大日劑量通常保持在500 mg以下，優(yōu)選在250 mg以下，而更優(yōu)選 在125 mg以下。本發(fā)明的類(lèi)固醇可以許多不同的方式施用，即腸內(nèi)施用以及腸胃外施 用。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"腸胃外施用"包括經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)、陰道內(nèi)、 肺部、頰部、皮下、肌內(nèi)和子宮內(nèi)施用。術(shù)語(yǔ)"腸內(nèi)施用"包括經(jīng)口以及直腸 施用。優(yōu)選地，施用方式選自經(jīng)口、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)、陰道內(nèi)、肺部、 直腸、頰部、皮下、肌內(nèi)或子宮內(nèi)施用。更優(yōu)選地，施用方式選自經(jīng)口、 經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、肺部和陰道施用。在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法采用經(jīng)口、經(jīng)皮、鼻內(nèi)或皮下施用。甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明 的方法采用經(jīng)口施用。術(shù)語(yǔ)ML物質(zhì)包括展示出與LH類(lèi)似的功能性的物質(zhì)，以及能夠引發(fā) LH的垂體釋放的物質(zhì)。本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式是控制性卵巢過(guò)度刺激的方法，其 包括向所述雌性施用類(lèi)固醇，所述類(lèi)固醇的量可有效預(yù)防過(guò)早的內(nèi)源性LH 峰，之后施用具有或誘導(dǎo)黃體生成素活性的減數(shù)分裂和黃體化誘導(dǎo)物質(zhì)(ML 物質(zhì))，所述ML物質(zhì)的量可有效刺激減數(shù)分裂和黃體化的恢復(fù)。本發(fā)明的COH-法有利地用作IVF-方案的一部分。因此，在一個(gè)優(yōu)選的 實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法另外包括下列相繼步驟a. 從卵泡收獲一個(gè)或多個(gè)卵；b. 體外受精一個(gè)或多個(gè)卵；c. 將得到的胚胎轉(zhuǎn)移入雌性哺乳動(dòng)物的子宮內(nèi)?？梢栽趹?yīng)用COH-方案并收獲所述一個(gè)或多個(gè)卵的同一周期期間將該 胚胎轉(zhuǎn)移入雌性子宮，但在后一周期中轉(zhuǎn)移該胚胎也是可能的。在特別優(yōu) 選的實(shí)施方式中，在一個(gè)周期內(nèi)進(jìn)行控制性卵巢過(guò)度刺激和胚胎轉(zhuǎn)移。在本文中無(wú)論在什么時(shí)候提及，術(shù)語(yǔ)雌性是指雌性哺乳動(dòng)物。優(yōu)選地， 所述雌性哺乳動(dòng)物是智人(homo sapiens)。對(duì)于智人，雌性通常在生物學(xué) 上能夠在年齡12和55歲之間分娩。在COH方案中，重要的是，足夠早地開(kāi)始施用類(lèi)固醇，以最小化過(guò)早 LH峰的機(jī)會(huì)。過(guò)早LH峰發(fā)生的機(jī)會(huì)的可靠指標(biāo)是發(fā)育中的卵泡的尺寸， 尤其是這些發(fā)育中的卵泡的最大尺寸。優(yōu)選地，至少在這樣的期間施用類(lèi) 固醇，所述期間從最大的發(fā)育中的卵泡達(dá)到14mm、優(yōu)選12mm、且更優(yōu) 選10 mm的平均直徑的時(shí)刻開(kāi)始，在施用ML物質(zhì)之前一天結(jié)束，所述 ML物質(zhì)的量有效刺激恢復(fù)減數(shù)分裂和黃體化。通常，類(lèi)固醇的施用將持續(xù) 至施用ML物質(zhì)的時(shí)刻。為達(dá)到對(duì)子宮內(nèi)膜組織結(jié)構(gòu)的期望效果，至少在這樣的期間施用類(lèi)固 醇，^ 述期間從開(kāi)始施用FSH物質(zhì)之后6天或在以有效剌激恢復(fù)減數(shù)分裂 和黃體化的量施用ML物質(zhì)之前至少4天——無(wú)論哪一個(gè)最早——開(kāi)始， 并在所述施用ML物質(zhì)前1天結(jié)束。至少在這樣的期間適當(dāng)?shù)厥┯肍SH物質(zhì)，所述期間從雌性的自然月經(jīng)9之后8天開(kāi)始，直到施用ML物質(zhì)的前一天。更優(yōu)選地，不遲于雌性月經(jīng) 之后6天、甚至更優(yōu)選在第二天開(kāi)始FSH-物質(zhì)的施用。本發(fā)明的方法在主導(dǎo)卵泡(lead follicles)已經(jīng)成熟且中止FSH和本發(fā)明 的類(lèi)固醇的施用之后使用ML物質(zhì)來(lái)刺激減數(shù)分裂和黃體化。在該周期的 這個(gè)階段施用ML物質(zhì)的目的是模擬LH峰，其在正常行經(jīng)周期期間發(fā)生并 誘導(dǎo)排卵、恢復(fù)減數(shù)分裂和黃體化。除了 LH，各種各樣的其它藥物物質(zhì)可 用于引發(fā)這樣的應(yīng)答。優(yōu)選地，用于本發(fā)明的方法的ML物質(zhì)選自重組LH、 尿絨毛膜促性腺激素(uCG)、重組CG、孕激素(包括黃體酮)、促性腺激素釋 放激素(GnRH)、 GnRH激動(dòng)劑及其他能夠刺激垂體釋放LH的物質(zhì)、具有 LH活性的嵌合或另外修飾的促性腺激素、具有LH活性的低分子量化合物 及其混合物。更優(yōu)選地，ML物質(zhì)選自重組LH、尿絨毛膜促性腺激素(uCG)、 重組CG、促性腺激素釋放激素(GnRH)及其混合物。根據(jù)本發(fā)明的方法施 用的ML物質(zhì)的量?jī)?yōu)選相當(dāng)于至少2,000 I.U.的皮下劑量的尿絨膜人促性腺 激素(uhCG)，更優(yōu)選相當(dāng)于5,000-10,0001.U.的皮下劑量的uhCG。優(yōu)選地， ML物質(zhì)以經(jīng)口或腸胃外單劑量施用。最優(yōu)選地，皮下或經(jīng)口施用ML物質(zhì)。熟知的是，F(xiàn)SH和LH都可以從雌性尿分離。從尿分離的LH較不適合 用于本發(fā)明的方法，因?yàn)樗哂蟹浅６痰捏w內(nèi)半衰期(t1/2: 10-20分鐘)并且 代謝非常迅速。從重組細(xì)胞系獲得的LH (recLH)穩(wěn)定得多(t1/2: 12-13小 時(shí))。因此，在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，如果LH被用于預(yù)防或阻抑由于類(lèi) 固醇過(guò)度阻抑導(dǎo)致的LH缺乏的癥狀，則所述LH獲自重組細(xì)胞系。用于刺 激恢復(fù)減數(shù)分裂和黃體化的高劑量ML物質(zhì)優(yōu)選是recLH或uhCG (最優(yōu)選 recLH)。用于本發(fā)明的方法的FSH物質(zhì)選自尿FSH (uFSH)和重組FSH (recFSH)。對(duì)于uFSH，注意到該FSH物質(zhì)可以尿來(lái)源制劑的形式加以適當(dāng) 應(yīng)用，所述制劑除了 uFSH外還包含尿LH (uLH)和尿絨毛膜促性腺激素 (uCG)。盡管尿來(lái)源的FSH幾乎與recFSH表現(xiàn)得同樣好，但注意到從體液 分離有效成分伴隨著疾病轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在優(yōu)選的實(shí)施方式中，F(xiàn)SH 物質(zhì)是從重組細(xì)胞系獲得的FSH。在此通篇文件中，術(shù)語(yǔ)"腸胃外施用"包括除了經(jīng)口/腸內(nèi)途徑之外的全 部施用方式，其要求注射、植入或局部施用。腸胃外施用的適當(dāng)實(shí)例包括 肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、陰道內(nèi)、經(jīng)皮和鼻內(nèi)施用?？梢阅c胃外或經(jīng)口適當(dāng)?shù)厥┯肍SH物質(zhì)，優(yōu)選以相當(dāng)于1至15 I.U. recFSH/kg體重的日皮下劑量的量施用。最優(yōu)選地，皮下施用FSH物質(zhì)。如前文所提到，本發(fā)明的COH-方法提供了這樣的優(yōu)勢(shì)它不要求使用 GnRH激動(dòng)劑或拮抗劑。然而，可行的是，采用本發(fā)明的類(lèi)固醇，聯(lián)合相對(duì) 低劑量的拮抗劑(例如在2和20嗎加尼瑞克/kg體重之間)，以便降低與使 用這樣的GnRH類(lèi)似物有關(guān)的缺陷。因此，本發(fā)明包括類(lèi)固醇和GnRH類(lèi) 似物的聯(lián)合使用。然而，優(yōu)選地，不使用GnRH類(lèi)似物。如果每日施用FSH物質(zhì)和LH物質(zhì)至少一次，則采用本發(fā)明的COH-方法將獲得最佳結(jié)果。同樣優(yōu)選地，每日施用類(lèi)固醇至少一次。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及藥物試劑盒，其用于在雌性哺乳動(dòng)物中進(jìn)行 控制性卵巢過(guò)度刺激的方法，所述試劑盒包括含有FSH物質(zhì)的腸胃外劑量 單位和包含所述類(lèi)固醇的腸胃外或口服劑量單位，所述FSH物質(zhì)選自u(píng)FSH 和recFSH。優(yōu)選地，所述試劑盒還包括含有ML物質(zhì)的腸胃外劑量單位。 優(yōu)選地，所述試劑盒包括一個(gè)或兩個(gè)含有ML物質(zhì)的劑量單位。最優(yōu)選地， 所述試劑盒包括一個(gè)含有ML物質(zhì)的劑量單位。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物試 劑盒包括FSH物質(zhì)，其量相當(dāng)于在50和1000 IU之間的皮下劑量的recFSH; ML物質(zhì)，其量相當(dāng)于在2,000和20,000 IU之間的皮下劑量的uhCG;所述 類(lèi)固醇，其量相當(dāng)于在0.1和500 mg之間的口服劑量的雌四醇。在本發(fā)明的試劑盒內(nèi)的腸胃外劑量單位優(yōu)選是含有無(wú)菌液劑的皮下自 我給藥藥筒。本發(fā)明通過(guò)下列實(shí)施例進(jìn)一步加以闡述，然而，所述實(shí)施例不被理解 為限制本發(fā)明的范圍。在上文描述中、在下列實(shí)施例中和在權(quán)利要求中公 開(kāi)的特征，單獨(dú)地和以其任何組合，可以是以其不同形式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的材 料。實(shí)施例實(shí)施例l從FSH治療的第6天直到施用hCG當(dāng)天并包括施用hCG當(dāng)天，使用40 mg 日口服劑量的雌四醇(E4)，以恢復(fù)減數(shù)分裂和誘導(dǎo)黃體化，進(jìn)行開(kāi)標(biāo)、無(wú)對(duì) 照的單中心臨床試驗(yàn)，以研究在10位經(jīng)歷通過(guò)控制性卵巢過(guò)度刺激(COH) 進(jìn)行不育癥IVF治療的婦女中預(yù)防過(guò)早LH峰的效率、安全性和耐受性。卵母細(xì)胞在hCG施用之后30-38小時(shí)回收，進(jìn)行體外受精并且在兩天后將不超 過(guò)兩個(gè)胚胎轉(zhuǎn)移到患者子宮中。建議采取標(biāo)準(zhǔn)的黃體支持。在該治療操作期間進(jìn)行卵泡生長(zhǎng)和子宮內(nèi)膜厚度的超聲波檢查監(jiān)測(cè)， 包括廣泛的和重復(fù)的激素分析以及測(cè)量擴(kuò)展到胚胎移植之后的黃體期的E4 水平。發(fā)現(xiàn)日口服40 mg的E4在預(yù)防過(guò)早的LH峰中是有效的，并且得到良好 耐受，無(wú)顯著副作用。在該新的經(jīng)口預(yù)防過(guò)早LH峰的COH法期間，出現(xiàn)有 生命妊娠。實(shí)施例2使用每日l(shuí)、 5、 10、 20、 40或80 mg口服劑量的E4或者0.25 mg日皮下 劑量的加尼瑞克，進(jìn)行開(kāi)標(biāo)、隨機(jī)化、對(duì)照的、劑量探索的多中心臨床試 驗(yàn)，以研究和比較在經(jīng)歷COH/IVF的婦女中預(yù)防過(guò)早LH峰的效率、安全性 和耐受性。組的大小為30位婦女，因此總共210位患者參與該臨床研究。E4/ 加尼瑞克在FSH治療的第6天開(kāi)始，直到施用hCG當(dāng)天并包括施用hCG當(dāng)天。 進(jìn)一步的操作類(lèi)似于實(shí)施例l。結(jié)果表明，采用較高劑量的口服E4得到的過(guò)早LH峰的劑量依賴性預(yù)防 與腸胃外施用的加尼瑞克同樣有效。采用E4得到的生命妊娠率顯示出優(yōu)于 加尼瑞克治療的患者的趨勢(shì)。
權(quán)利要求
1.在包括控制性卵巢過(guò)度刺激的治療雌性哺乳動(dòng)物不育癥的方法中使用的類(lèi)固醇，所述方法包括向所述雌性哺乳動(dòng)物聯(lián)合施用(i)選自u(píng)FSH和recFSH的FSH物質(zhì)，所述FSH物質(zhì)的量可有效刺激卵泡發(fā)育，和(ii)類(lèi)固醇，所述類(lèi)固醇的量可有效抑制或阻抑黃體生成素分泌，所述類(lèi)固醇選自由下式表示的物質(zhì)其中式R1、R2、R3、R4獨(dú)立地是氫原子、羥基或具有1-5個(gè)碳原子的烷氧基；R5、R6、R7中每一個(gè)均是羥基；R1、R2、R3、R4中不超過(guò)3個(gè)是氫原子；前述類(lèi)固醇物質(zhì)的衍生物，其中至少一個(gè)羥基的氫原子被具有1-25個(gè)碳原子的烴羧酸、磺酸或氨基磺酸的酰基；四氫呋喃基；四氫吡喃基；或每殘基含有1-20個(gè)糖苷單元的直鏈或支鏈糖苷殘基取代；和一種或多種前述物質(zhì)和/或衍生物的混合物。
2. 權(quán)利要求1的類(lèi)固醇，其中R3表示羥基或烷氧基。
3. 權(quán)利要求1或2的類(lèi)固醇，其中&、 R2、 R3和R4中的至少3個(gè)表示 氫原子。
4. 前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的類(lèi)固醇，其中所述類(lèi)固醇以0.5和200 mg 之間的日劑量加以施用。
5. 前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的類(lèi)固醇，其中所述類(lèi)固醇經(jīng)口施用。
6. 前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的類(lèi)固醇，所述方法包括向所述雌性施用 所述類(lèi)固醇，所述類(lèi)固醇的量可有效預(yù)防過(guò)早的內(nèi)源性LH峰。
7. 前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的類(lèi)固醇，其中在施用所述FSH物質(zhì)和所 述類(lèi)固醇之后施用具有或誘導(dǎo)黃體生成素活性的減數(shù)分裂和黃體化誘導(dǎo)物 質(zhì)(ML物質(zhì))，所述ML物質(zhì)的量可有效刺激減數(shù)分裂和黃體化的恢復(fù)。
8. 權(quán)利要求6或7的類(lèi)固醇，其中所述方法另外包括下列相繼步驟a. 從卵泡收獲一個(gè)或多個(gè)卵；b. 體外受精一個(gè)或多個(gè)卵；c. 將得到的胚胎轉(zhuǎn)移入雌性哺乳動(dòng)物的子宮內(nèi)。
9. 權(quán)利要求7或8的類(lèi)固醇，其中所述ML物質(zhì)選自重組LH、尿絨毛 膜促性腺激素(uCG)、重組CG、促性腺激素釋放激素(GnRH)、 GnRH激動(dòng) 劑及其混合物。
10. 藥物試劑盒，其用于在雌性哺乳動(dòng)物中進(jìn)行控制性卵巢過(guò)度刺激 的方法中，所述試劑盒包括含有FSH物質(zhì)的腸胃外或口服劑量單位和包含 權(quán)利要求1所述類(lèi)固醇的腸胃外或口服劑量單位，所述FSH物質(zhì)選自u(píng)FSH 和recFSH。
11. 權(quán)利要求10的藥物試劑盒，其包括FSH物質(zhì)，其量相當(dāng)于在50 和1000 I.U.之間的皮下劑量的recFSH。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療雌性哺乳動(dòng)物不育癥的方法，其包括控制性卵巢過(guò)度刺激，所述方法包括向所述雌性哺乳動(dòng)物聯(lián)合施用(i)FSH物質(zhì)，其具有有效刺激卵泡發(fā)育的量，和(ii)類(lèi)固醇，其具有有效抑制或阻抑黃體生成素分泌的量，所述類(lèi)固醇選自由上式(I)表示的物質(zhì)，其中式R₁、R₂、R₃、R₄獨(dú)立地是氫原子、羥基或具有1-5個(gè)碳原子的烷氧基；R₅、R₆、R₇中每一個(gè)均是羥基；R₁、R₂、R₃、R₄中不超過(guò)3個(gè)是氫原子；前述類(lèi)固醇物質(zhì)的衍生物；和一種或多種前述物質(zhì)和/或衍生物的混合物。
文檔編號(hào)A61K31/565GK101583363SQ200880001829
公開(kāi)日2009年11月18日 申請(qǐng)日期2008年1月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月8日
發(fā)明者H·J·T·科爾林格本寧克 申請(qǐng)人:潘塔希生物科學(xué)股份有限公司