專利名稱：一種溫度敏感的生物粘附性陰道用原位凝膠緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種用于陰道給藥的生物粘附性原位凝膠緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
女性生殖系統(tǒng)炎癥是婦科常見(jiàn)病，感染可發(fā)生于下生殖道如外陰炎、陰道炎及宮頸炎；也可侵襲上生殖道即內(nèi)生殖器而引起盆腔炎。據(jù)有關(guān)資料統(tǒng)計(jì)，我國(guó)70%的成年婦女有不同程度的婦科炎癥。目前值得注意的是生殖道病毒感染及性傳播疾病呈上升趨勢(shì)，不僅威脅婦女本身健康而且遺害子女后代，病原體可通過(guò)胎盤引起宮內(nèi)感染，分娩過(guò)程產(chǎn)道感染，以及通過(guò)生后哺乳等環(huán)節(jié)，感染胎兒及新生兒，造成流產(chǎn)、早產(chǎn)、先天發(fā)育畸形、智力低下等嚴(yán)重后果。為了保證婦女健康及下一代子女健康，對(duì)防治女性生殖系統(tǒng)疾病感染應(yīng)予高度重視。
陰道給藥是治療女性生殖系統(tǒng)疾病的重要給藥途徑之一，其能夠?qū)⑺幬镏苯舆f送到患處局部，具有局部濃度高、全身副作用小的優(yōu)勢(shì)。目前已有的陰道用藥物劑型大致可以分成三類第一類是固體劑型，包括陰道栓劑、陰道片劑、陰道泡騰片劑、陰道膠囊劑，在用藥后由陰道內(nèi)分泌的液體來(lái)溶解和分散的藥物，該類制劑最容易出現(xiàn)陰道內(nèi)分布不均勻的問(wèn)題；第二類是半固體制劑，包括陰道軟膏、陰道霜?jiǎng)㈥幍滥?、陰道凝膠劑，需要借助涂布器具將其涂布于陰道內(nèi)表面，該類制劑雖然在陰道粘膜表面的附著性好，但是難以保證涂布的均勻，容易出現(xiàn)用藥死角(例如陰道穹窿部)，而且給藥不夠方便；第三類是溶液劑，如陰道洗劑、噴霧劑、泡騰劑液、加壓泡騰劑液，需要借助器械注入陰道內(nèi)，該類制劑最易分布均勻，但是附著性差，容易流失。因此，開(kāi)發(fā)兼有給藥方便、均勻分布良好和生物粘附強(qiáng)的陰道用制劑是當(dāng)務(wù)之急。
原位凝膠的出現(xiàn)為這個(gè)問(wèn)題的解決帶來(lái)了曙光。原位凝膠是溫度敏感的高分子聚合物、pH值敏感的高分子聚合物及離子強(qiáng)度敏感的高分子聚合物的水溶液，在適宜的環(huán)
4境因素的刺激能夠由溶液狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槟z態(tài)。該給藥系統(tǒng)，融合溶液與凝膠的優(yōu)點(diǎn)，可避免上述三類制劑固有的缺點(diǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。
溫度敏感原位凝膠是目前研究最廣泛的一類原位凝膠，其中poloxamer類高聚物是其中研究和應(yīng)用最多的一類凝膠材料，已有公開(kāi)的專利以poloxamer為單一凝膠基質(zhì)的專利(例如Supository composition of the drug which undergo the hepaticfirst-pass effect. W09730693),有通過(guò)將不同型號(hào)的泊洛沙姆配伍使用以具有適宜相轉(zhuǎn)變溫度的專利(具有適宜相轉(zhuǎn)變溫度的眼用原位凝膠制劑，專利公開(kāi)號(hào)CN1377706A ，)，有將poloxamer與其他生物粘附性高分子合用以獲得生物粘附性原位凝膠的專禾U (例女口 Thermoreversible gel as a liquid pharmaceutical carrier fora galenic formulation , EP0551626 )，還有將poloxamer與其他具有特定性質(zhì)的高分子聯(lián)用以獲得用于特殊用途的原位凝膠，例如將poloxamer與高吸水性的交聯(lián)多糖聯(lián)用獲得用于創(chuàng)傷愈合的凝膠(Wound gels, US 7,083,806)，和將poloxamer與膠原聯(lián)用獲得用于病毒載體的凝膠(Hydrogel compositions for controlled deliveryof virus vectors and methods of use thereof. 6， 333， 194)。涉及到的給藥途徑包括眼部給藥(見(jiàn)上文，CN1377706A;可滴眼用在體凝膠制劑及其制備方法，CN1397272A )以及通過(guò)身體腔道的給藥，包括口腔、鼻腔、直腸和陰道給藥(RECTALAND VAGINAL SUPPOSITORIES CONTAINING BIOADHESIVE BROMOCRIPTINE AND POLOXAMERW02006099877; —種熱敏凝膠制劑及其制備方法CN 1814253A;陰道用新型藥物制劑，CN 1872026A: —種溫度敏感的陰道用原位凝膠制劑，CN 1593386A)。
雖然基于poloxamer類的原位凝膠的專利已經(jīng)涵蓋了包括陰道給藥在內(nèi)的多種非注射經(jīng)腔道給藥途徑，而且與各種高分子(例如卡波普、羥甲基纖維素、海藻酸、交聯(lián)多糖、膠原蛋白等)的合用也多有報(bào)道，但是研究表明，poloxamer類凝膠在接觸模擬體液和37'C的條件下的體外溶解實(shí)驗(yàn)中溶解的相當(dāng)快，對(duì)于凝膠化溫度比較合適(在2(TC以上)的20% poloxamer 407凝膠來(lái)說(shuō)，當(dāng)凝膠面與液體接觸面積為lcn^時(shí)，溶解速度約為0. 133g/小時(shí)，藥物的釋放也基本受凝膠溶解的控制，凝膠溶解完全時(shí)藥物就已經(jīng)全部釋放出來(lái)了。該載藥原位凝膠劑在皮下注射后其緩釋效果有限，與溶液劑注射組相比，有效血藥濃度僅延長(zhǎng)了 2小時(shí)(Liu, Lu et al. 2007)，這說(shuō)明單純的poloxamer凝膠由于其易溶于水的性質(zhì)，所以在接觸體液的情況下溶解很快。盡管很多
5文獻(xiàn)和專利都提出了向其中加入能夠增加凝膠粘度的高分子，但是有文獻(xiàn)(E1-Kamel2002)表明，甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等的高分子的加入對(duì)凝膠溶解和藥物釋放的延緩作用很小，而實(shí)際上這些高分子的加入不但沒(méi)能有效的延長(zhǎng)凝膠在體內(nèi)的停留時(shí)間，反而會(huì)增加原味凝膠在液體狀態(tài)下的粘度，使給藥變得更困難。根據(jù)以往專利和文獻(xiàn)，poloxamer 188的加入能夠調(diào)節(jié)poloxamer 407原位凝膠的凝膠化溫度，但是根據(jù)某研究前期實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，poloxamer 407 - poloxamer 188復(fù)合凝膠的溶解比poloxamer 407凝膠的溶解還要快。因此，溶解太快的問(wèn)題限制了基于poloxamer 407的原位凝膠的實(shí)際應(yīng)用。盡管已經(jīng)有對(duì)poloxamer進(jìn)行化學(xué)修飾的一些嘗試(例如US7， 008， 628 End modified thermal responsive hydrogels， 2006-3-7),但是成本較高，工藝復(fù)雜，而且新材料在投入使用之前需要全面的評(píng)價(jià)。因此，尋找適宜的天然高分子，通過(guò)與poloxamer凝膠的物理混合實(shí)現(xiàn)改善緩釋效果的目的，仍然是本領(lǐng)域研究努力的方向之一。
卡拉膠是從紅藻的角叉菜屬(Chondrus)、麒麟菜屬(Eucheuma)、杉藻屬(Gigartina)及沙菜屬(Hypnea)等品種海藻中提取的海藻多糖的統(tǒng)稱。從化學(xué)結(jié)構(gòu)上說(shuō)，卡拉膠是一種是半乳聚糖的硫酸脂，它是一種由硫酸基化或非硫酸基化的半乳糖和3， 6-脫水半乳糖通過(guò)a-1， 3-糖苷鍵和P-1， 4糖苷鍵交替連接而成。雖然其應(yīng)用主要在食品工業(yè)方面，但是越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，卡拉膠在制藥領(lǐng)域有良好的應(yīng)用前景，fel為卡拉膠不僅可以作為來(lái)源豐富、成本低廉的增稠劑和凝膠基質(zhì)(Toraida, Nakamura et al.1994)，更重要的是，它還具有很好的生物粘附性、抗微生物活性以及良好的安全性。和最基本的生物粘附性材料卡波普相似，卡拉膠分子中有大量的可形成氫鍵的硫酸基存在，而氫鍵是粘附機(jī)制的組成部分，且高度離子化可形成更好的粘附性，因此卡拉膠具有生物粘附性，以動(dòng)物鼻粘膜和胃黏膜進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了這一點(diǎn)(Bertram and
Bodmeier 2006)。卡拉膠具有良好的殺微生物劑效果，能夠通過(guò)在單核細(xì)胞表面形成負(fù)電包膜，阻止己感染包膜病毒(例如HIV和HSV)的單核細(xì)胞從陰道液到粘膜的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而起到抗病毒效果(Perotti, Pirovano et al. 2003)，卡拉膠制劑對(duì)HSV和HIV陰道感染的抑制作用已經(jīng)得到了動(dòng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持(Zachar叩oulos and Phillips 1997;Maguire, Zacharopoulos et al. 1998)。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和I期臨床實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，濃度高達(dá)2義的卡拉膠的凝膠對(duì)女性生殖道沒(méi)有明顯的刺激性(Elias, Coggins et al.1997; Coggins， Blanchard et al. 2000)。
目前，尚未見(jiàn)報(bào)道有關(guān)以泊洛沙姆與卡拉膠合用為基質(zhì)的溫度敏感的陰道用原位凝膠及其制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種溫度敏感的生物粘附性陰道用原位凝膠緩釋制劑。本發(fā)明的另一目的是提供一種制備所述制劑的方法。
本發(fā)明所提供的原位凝膠中含有具有生物粘附性和抗微生物活性的天然高分子，具有溫度敏感型的凝膠材料和，可供選擇的，第三種具有生物粘附性的丙烯酸高聚物。
所述的原位凝膠緩釋制劑含有適用于陰道給藥、治療女性生殖系統(tǒng)疾病的有效劑量的藥物，所含藥物含量為0.01% 10%"、)；凝膠基質(zhì)材料，其包括一種或者一種以上的泊洛沙姆和卡拉膠；或進(jìn)一步含有至少一種具有生物粘附性的聚丙烯酸。
所述藥物選自抗病毒劑(如阿昔洛韋、重組a-人干擾素)、抗真菌劑(如甲硝唑)、抗菌劑(如克林霉素)、抗霉菌劑(如苦參堿)、殺精子劑(如壬苯醇醚)和激素類藥物(如雌二醇)；所述的泊洛沙姆選自泊洛沙姆407，其含量為15% 25%"〃)和/或泊洛沙姆188，含量為l 15%(w/w);所述的卡拉膠為提取自角叉菜等植物的混合物，其含量為0. l l%(w/w)。
所述的聚丙烯酸類選自聚卡波菲、卡波姆、Carbopo1 934、Carbopo1 974 、Carbopo1971等，含量為0.01~1%。
所述的制劑，在室溫下為液態(tài)，在體溫時(shí)為半固體凝膠，該制劑的能夠以零級(jí)動(dòng)力學(xué)緩慢地釋放藥物；其中的治療藥物是在12小時(shí)內(nèi)不斷釋出的；
所述的制劑，它進(jìn)一步包含防腐劑，如尼泊金酯類，其含量為0. 005% 0. 2%(w/w)。
本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)
先將卡拉膠溶解在熱的純水或者緩沖液中后冷卻，得到恰當(dāng)濃度的卡拉膠儲(chǔ)備液，根據(jù)處方量，用卡拉膠儲(chǔ)備液溶解泊洛沙姆類凝膠基質(zhì)和，可供選擇的，卡波普等丙烯酸高聚物，在4'C靜置待泊洛沙姆和卡波普等組分溶解后，在4'C攪拌使之均勻得到空白凝膠基質(zhì)。將適量的藥物加入上述空白凝膠中，繼續(xù)攪拌得到均勻的分散體。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，卡拉膠為K型卡拉膠，泊洛沙姆407由BASF提供(型號(hào)為PluronicF127)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，含丙烯酸的高聚物是Carbopol934。
泊洛沙姆407 (Poloxamer407)是最常用的溫敏性凝膠材料之一，是由聚氧乙烯(PE0)和聚氧丙烯(PP0)組成的嵌段共聚物，為白色顆粒，其15%或更高濃度的水溶液具有可逆熱敏凝膠化的性質(zhì)，在低溫時(shí)為液體，當(dāng)加熱到凝膠化溫度以上時(shí)，則形成半固體狀的透明凝膠；但當(dāng)溫度下降后凝膠又轉(zhuǎn)變成溶液。因此可以用做原位凝膠給藥系統(tǒng)的基質(zhì)材料。
卡拉膠(CAS 9000-07-1、 Carrageen)是一種硫酸化的多糖.它是由紅海藻紅藻綱的衫藻科或紅翎菜科中各種成員中獲得的一種水膠體.它是由半乳糖和3， 6-脫水半乳糖共聚物的硫酸醋所組成.是沒(méi)有氣味和味道的黃色至白色的粉末.可溶于熱水和熱的濃氛化鈉溶液中.不溶于油類和有機(jī)溶劑中.它被用作乳化劑、粘合別、增充劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、膠凝別、懸浮劑、松散輕瀉劑并且用于口服和局部藥品；它可潤(rùn)滑皮膚..它既以藥物、也以糧食產(chǎn)品被制造和鏡售.其商品名稱的實(shí)例包括AguagelSP339、 Cl_10、 CM-80、 Carcked 15 Bleached Irish Moss、 Genu Carrageenan、 Genugel系列，Genuvisco ， Soageena , Soageena LX7 , Soageena LX26 ， Soageena WX87 ,Statnere CK0S、 Stamere-325、 Stamere-350、 Stamere-3505、 stamere Nl?？ɡz易溶于熱水，在80 °C可溶于30份水中并形成粘稠清亮或稍帶乳色的溶液，在pH值為4至10之間時(shí)穩(wěn)定性良好。已有研究表明，卡拉膠具有生物粘附性，而且能夠抑制HSV、HIV等包膜病毒在陰道的感染。
本發(fā)明制劑通過(guò)下述方法和步驟制備
1) 在約5(TC至7(TC的水或緩沖液中溶解卡拉膠后冷卻至室溫，以提供第一種混合物；
2) 在水中分散泊洛沙姆和，可供選擇的，至少一種聚丙烯酸類高分子，再加入適量的第一種混合物，靜置于4'C冰箱中，待固體物溶解后，在4'C條件下攪拌約30min，使之均勻，以提供第二種混合物；3)在第二種混合物中加入適量藥物，攪拌均勻，直至藥物溶解充分或者均勻混懸， 即得到溫度敏感的生物粘附性陰道用原位凝膠制劑。
本發(fā)明所述的緩釋陰道原位凝膠藥物輸送系統(tǒng)是基于卡拉膠和泊洛沙姆的協(xié)同增 效作用，它們產(chǎn)生復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，不僅能促進(jìn)生物粘附性，也形成一種對(duì)藥物遷移 的擴(kuò)散屏障，從而增加了藥物作用的持續(xù)時(shí)間。其中，泊洛沙姆407的反相膠凝性質(zhì) 賦予了本制劑溫度敏感性，本制劑在凝膠化溫度20 35'C以下為液體，給藥方便，改 善順應(yīng)性，而在陰道內(nèi)能夠形成半固體凝膠，長(zhǎng)時(shí)間滯留在陰道內(nèi)并緩慢釋藥；卡拉 膠的加入不僅能夠克服基于泊洛沙姆407的凝膠遇體液溶解過(guò)快的問(wèn)題，明顯減慢藥 物從泊洛沙姆凝膠中的釋放，延長(zhǎng)起效時(shí)間；而且能夠進(jìn)一步提高制劑的生物粘附性； 卡拉膠固有的抗病原微生物活性能夠使本制劑兼具抗病毒感染效果，更適宜用于女性 生殖系統(tǒng)疾病治療，特別是性傳播性微生物感染方面。
雖然目前還有其它的陰道藥物給藥的方法，但仍然需要一種藥物輸送系統(tǒng)，它能方 便地給藥、能提供活性劑的持久釋放，能長(zhǎng)時(shí)間粘附到陰道壁上且不會(huì)過(guò)快脫落、泄 漏或引起刺激的給藥劑型。本發(fā)明制劑可提供達(dá)12小時(shí)的治療藥物的給藥.能被配制 在本發(fā)明的緩釋型生物粘附性陰道凝膠劑型中的治療藥物實(shí)例包括、但不限于，治療 陰道炎的抗生素、抗病毒劑、治療真菌感染的抗真菌劑、避孕用的殺精子劑、治療陰 道痊癢的止癢劑、治療陰道干燥的致濕劑和潤(rùn)膚劑、治療炎癥的皮質(zhì)激素類、治療霉 菌和酵母菌感染的抗霉劑、和治療月經(jīng)前期綜合癥(PMS)的激素和激素替代物療法 (HRT)。涉及的藥物是下述藥物的一種或者它們的復(fù)方阿昔洛韋、重組a-人干擾素、 克林霉素、苦參堿、甲硝哇、替硝哇、克林霉素、克霉哇、氟康唑、酮康唑、伊曲康 唑、咪康唑、聚甲酚磺醛、制霉菌素、曲古霉素、氯霉素、金霉素、壬苯醇醚、雌二 醇等。
本發(fā)明制劑經(jīng)體外的實(shí)驗(yàn)表明具有良好可控的體外緩釋效果。當(dāng)以混懸狀態(tài)載藥
時(shí)，至少9小時(shí)內(nèi)的藥物釋放符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)，藥物從卡拉膠與泊洛沙姆(poloxamer 407,商品名Pluronic F127)組合所得的凝膠中的釋放明顯比僅有泊洛沙姆的凝膠慢 (圖1)。相應(yīng)濃度的卡拉膠本身并不能形成凝膠?？梢?jiàn)兩種凝膠材料結(jié)合使用明顯優(yōu) 于二者單獨(dú)使用。，卡波普的加入雖然使藥物釋放加快，但仍比僅有泊洛沙姆的凝膠慢。 僅有泊洛沙姆的凝膠在釋藥過(guò)程中以穩(wěn)定的速度較快地溶解，可見(jiàn)藥物的釋放受凝膠溶解的控制，這一點(diǎn)也得到了大量文獻(xiàn)的支持。相比之下，本發(fā)明制劑至少在8個(gè)小 時(shí)內(nèi)沒(méi)有明顯的溶解，卡波普的加入使凝膠的溶解略有加快，但仍非常慢。因此，卡 拉膠與泊洛沙姆組合所得凝膠的優(yōu)異的緩釋效果乃是基于較慢的凝膠溶解速度，藥物 的釋放主要受凝膠的溶解過(guò)程所控制(圖2)。以溶解狀態(tài)載阿昔洛韋的凝膠的釋藥過(guò) 程表現(xiàn)出了更明顯的擴(kuò)散控制特征(圖3)，因?yàn)榭ɡz與泊洛沙姆組合所得凝膠的溶 解較慢，故藥物的釋放明顯較慢?；谏鲜鼋Y(jié)果，本發(fā)明制劑的緩釋效果得益于較慢 的凝膠溶解速度，適用于各種藥物以混懸狀態(tài)(溶解度較小而所需劑量較大)或者以 溶解狀態(tài)(溶解度較大而所需劑量較小)載藥。本發(fā)明制劑進(jìn)行的小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明， 陰道給藥后的局部滯留效果良好(圖4)，其中以卡拉膠-泊洛沙姆-卡波普三種材料聯(lián) 用時(shí)局部滯留效果最明顯。阿昔洛韋以混懸劑形式陰道給藥3h后已經(jīng)流失了大部分， 可見(jiàn)該藥物與陰道局部并無(wú)特異性結(jié)合，結(jié)果證實(shí)，本發(fā)明制劑用于大多數(shù)藥物時(shí)都 能取得較好的陰道內(nèi)滯留效果。
所公開(kāi)的凝膠劑型可以容易配制成在每g凝膠中含有l(wèi)mg至30mg之間的阿昔洛 韋的劑型，落在通過(guò)常見(jiàn)商業(yè)產(chǎn)品利用的范圍內(nèi)。這種緩釋陰道原位凝膠劑型被設(shè)計(jì) 包裝在能夠方便的將液體定量地注入陰道的管中。本制劑能夠滿足每日用藥兩次的要 求。在給藥之前，應(yīng)將制劑置于冰箱內(nèi)或者陰涼處，使其保持液態(tài)，比其他給藥方式 (陰道嵌入物、片劑、凝膠劑)給入陰道更為方便。該制劑在給藥后在體溫的刺激下 迅速固化，在接下來(lái)的約12個(gè)小時(shí)里緩慢釋藥，如果在傍晚使用這種配方，則整個(gè)晚 上所緩釋出來(lái)的藥物應(yīng)能提供恒定的、比其他給藥方式(陰道嵌入物、片劑、洗劑) 更高的在陰道內(nèi)的藥物濃度。
本發(fā)明提供的制劑具有以下優(yōu)點(diǎn)(l)具有逆向熱敏性，給藥特別方便，通過(guò)精確 處方可以把從液態(tài)轉(zhuǎn)化為固態(tài)的臨界溫度(凝膠化溫度)控制在室溫到體溫之間，因 此能夠以液體形式方便地給入陰道，在體溫的刺激下迅速固化，實(shí)現(xiàn)在陰道內(nèi)的長(zhǎng)久 滯留。(2)卡拉膠的加入使制劑緩釋效果突出，明顯優(yōu)于普通的溫敏性凝膠制劑(沒(méi) 有與卡波普聯(lián)用的泊洛沙姆凝膠)(3)成分刺激性小，安全性好。(4)卡拉膠本身具 有抗HIV、 HSV等病毒的活性，能夠和活性物質(zhì)協(xié)同增效，特別適用于陰道給藥。(5) 原料來(lái)源廣泛，成本低廉。


10圖l以混懸狀態(tài)載阿昔洛韋的凝膠中的藥物釋放過(guò)程。
圖2以混懸狀態(tài)載阿昔洛韋的凝膠的溶解過(guò)程。 圖3以溶解狀態(tài)載阿昔洛韋的凝膠的藥物釋放過(guò)程。
圖4阿昔洛韋以不同給藥系統(tǒng)進(jìn)行小鼠陰道給藥后不同時(shí)間點(diǎn)的陰道局部滯留百分 數(shù)。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例是用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的，不應(yīng)被認(rèn)為是以任何方式對(duì)本發(fā)明的限制. 實(shí)施例l空白凝膠I的制備
稱取造量k-卡拉膠溶于70 80'C的純水中，攪拌使之充分溶解，冷卻到室溫，即 得卡拉膠儲(chǔ)備液(0.25%, w/w)。向4份(重量比)0.25%卡拉膠儲(chǔ)備液中加入1份 Poloxamer 407，在4'C靜置待固體成分溶解后攪拌均勻，得到均勻的混合物，即為空 白凝膠I。該實(shí)施例的凝膠化溫度約在22 23'C。其中各組分重量百分?jǐn)?shù)如下 試劑 重量百分?jǐn)?shù)(％)
k -卡拉膠 0. 2
Poloxa匿407 20
實(shí)施例2空白凝膠II的制備
卡拉膠儲(chǔ)備液的配法同實(shí)施例l。向4份(重量比)0.25%卡拉膠儲(chǔ)備液中加入l 份Poloxamer 407和適量Carbopol 934P-NF，在4"C靜置待固體成分溶解后攪拌均勻， 得到均勻的混合物，即為空白凝膠II。該實(shí)施例的凝膠化溫度約在23 24'C。其中各
組分重量百分?jǐn)?shù)如下
試劑 重量百分?jǐn)?shù)(％) k 卡拉膠 0. 2
Poloxamer 407 20 Carbopol 934 P—NF 0.2
實(shí)施例3空白凝膠III的制備
實(shí)驗(yàn)程序與實(shí)施例1中的相同.但是在向卡拉膠儲(chǔ)備液中加入Poloxamer407和 Carbopol 934的同時(shí)加入適量對(duì)羥基苯甲酸甲酯。所得凝膠即為空白凝膠III。該實(shí)
11重量百分?jǐn)?shù)如下
試劑 重量百分?jǐn)?shù)(％)
k -卡拉膠 0. 2
Poloxamer 407 20 Carbopol 934 P-NF 0.2 對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.1
實(shí)施例4阿昔洛韋生物粘附性溫敏原位凝膠I
實(shí)驗(yàn)程序與實(shí)施例l中的相同，向所得的空白凝膠I中加入適量阿昔洛韋(ACV， 60目)后攪拌均勻，使其最終藥物含量為30 mg ACV/g凝膠，其中ACV以混懸狀態(tài)存 在。該實(shí)施例的凝膠化溫度約在22 23'C。其中各組分重量百分?jǐn)?shù)如下 試劑 重量百分?jǐn)?shù)(％)
阿昔洛韋 3 k -卡拉膠 0. 2
Polox柳er 407 20
實(shí)施例5阿昔洛韋生物粘附性溫敏原位凝膠II
實(shí)驗(yàn)程序與實(shí)施例2中的相同，向所得的空白凝膠II中加入適量阿昔洛韋(ACV，
60目)后攪拌均勻，使其最終藥物含量為30 mg ACV/g凝膠，其中ACV以混懸狀態(tài)存 在。該實(shí)施例的凝膠化溫度介于23 24'C之間。其中各組分重量百分?jǐn)?shù)如下 試劑 重量百分?jǐn)?shù)(％)
阿昔洛韋 3 k -卡拉膠 0. 2
Poloxamer 407 20 Carbopol 934 P-NF 0. 2
實(shí)施例6阿昔洛韋生物粘附性溫敏原位凝膠III
實(shí)驗(yàn)程序與實(shí)施例3中的相同.向所得的空白凝膠III中加入適量阿昔洛韋(ACV) 后攪拌均勻，使其最終藥物含量為30 mg ACV/g凝膠。該實(shí)施例的凝膠化溫度介于23 24'C之間。其中各組分重量百分?jǐn)?shù)如下試劑 重量百分?jǐn)?shù)(％)
阿昔洛韋 3
k -卡拉膠 0. 2
Poloxamer 407 20
Carbopol 934 P-NF 0.2
對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.1
實(shí)施例7
實(shí)驗(yàn)程序與實(shí)施例6中的相同，只是在配制卡拉膠儲(chǔ)備液時(shí)，用pH 7的磷酸鹽 緩沖液代替純水。該實(shí)施例的凝膠化溫度介于23 24'C之間。
實(shí)施例8
實(shí)驗(yàn)程序與實(shí)施例5中的相同，只是把Carbopol 934P的用量增加到0. 5%。該實(shí) 施例的凝膠化溫度介于24 25'C之間。其中各組分重量百分?jǐn)?shù)如下
試劑 重量百分?jǐn)?shù)(％)
阿昔洛韋 3
k -卡拉膠 0. 2
Polox證r 407 20
Carbopol 934 P-NF 0.5
實(shí)施例9空白凝膠IV
以制備10克凝膠為例，精確稱量每種成分.將0.0285g卡拉膠溶于10g 70 80 'C的純水中，攪拌使之充分溶解，冷卻到室溫，即得卡拉膠儲(chǔ)備液。向7g上述卡拉膠 儲(chǔ)備液中加入2g Poloxamer407和lg Poloxamer 188， 在4。C靜置待固體成分溶解后 攪拌均勻，得到均勻的混合物，即為空白凝膠IV。該實(shí)施例的凝膠化溫度介于32 33 'C之間。其中各組分重量百分?jǐn)?shù)如下
試劑 重量百分?jǐn)?shù)(％) k -卡拉膠 0. 2
Poloxamer 407 20 Poloxamer 188 10
13實(shí)施例10阿昔洛韋生物粘附性溫敏原位凝膠IV
實(shí)驗(yàn)程序與實(shí)施例9中的相同，最后在所得空白凝膠IV加入適量阿昔洛韋(ACV， 60目)后攪拌均勻，使其最終藥物含量為30 mg ACV/g凝膠。該實(shí)施例的凝膠化溫度 介于32 33'C之間。其中各組分重量百分?jǐn)?shù)如下
試劑 重量百分?jǐn)?shù)(％)
阿昔洛韋 3 k -卡拉膠 0. 2
Polox柳er 407 20 Poloxamer 188 10
實(shí)施例11
實(shí)驗(yàn)程序與實(shí)施例3中的相同.最后在所得空白凝膠III加入適量甲硝唑后攪拌 均勻，使其最終藥物含量為8 mg甲硝唑/g凝膠，本凝膠可用于陰道真菌感染的治療。 其中各組分重量百分?jǐn)?shù)如下
試劑 重量百分?jǐn)?shù)(％)
甲硝唑 0.8 k-卡拉膠 0.2 Poloxamer 407 20 Carbopol 934 P-NF 0. 2
對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.1
實(shí)施例12
實(shí)驗(yàn)程序與實(shí)施例3中的相同.最后在所得空白凝膠III加入適量克林霉素后攪 拌均勻，使其最終藥物含量為20 mg克林霉素/g凝膠，本凝膠可用于陰道細(xì)菌感染的 治療。其中各組分重量百分?jǐn)?shù)如下
試劑 重量百分?jǐn)?shù)(％)
克林霉素 2
k -卡拉膠 0. 2
Poloxamer 407 20Carbopol 934 P-NF 0.2 對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.1
實(shí)施例13
實(shí)驗(yàn)程序與實(shí)施例3中的相同.最后在所得空白凝膠III加入適量苦參堿后攪袢 均勻，使其最終藥物含量為20mg苦參堿/g凝膠，本凝膠可用于陰道霉菌感染的治療。 其中各組分重量百分?jǐn)?shù)如下
試劑 重量百分?jǐn)?shù)(％)
2
k -卡拉膠 0. 2
Poloxamer 407 20 Carbopol 934 P-NF 0.2 對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.1
實(shí)施例14
實(shí)驗(yàn)程序與實(shí)施例3中的相同，最后在所得空白凝膠ni加入適量苦參堿后攪拌
均勻，使其最終藥物含量為0. 625 nig雌二醇/g凝膠，本凝膠可用于陰道干燥的治療。 其中各組分重量百分?jǐn)?shù)如下
試劑 重量百分?jǐn)?shù)(％)
雌二醇 0.0625
k -卡拉膠 0. 2
Poloxamer 407 20 Carbopol 934 P-NF 0.2 對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.1
實(shí)施例15
實(shí)驗(yàn)程序與實(shí)施例3中的相同，最后在所得空白凝膠III加入適量重組a -人干擾 素后攪拌均勻，使其最終藥物含量為1.25X106lU重組a-人干擾素/g凝膠，本凝膠可 用于女性生殖道病毒性感染的治療。該實(shí)施例的凝膠化溫度介于23 24'C之間。其中 各組分重量百分?jǐn)?shù)如下試劑 重量百分?jǐn)?shù)(％)
重組a-人干擾素 1.25X107 IU /100g
k -卡拉膠 0. 2
Poloxamer 407 20
Carbopol 934 P-NF 0.2
對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.1
實(shí)施例16
實(shí)驗(yàn)程序與實(shí)施例3中的相同，最后在所得空白凝膠III加入適量任苯醇醚后攪 拌均勻，使其最終藥物含量為25 mg任苯醇醚/g凝膠，本凝膠可用于避孕。其中各組 分重量百分?jǐn)?shù)如下
試劑 重量百分?jǐn)?shù)(％)
任苯醇醚 2.5
k -卡拉膠 0. 2
Poloxamer 407 20
Carbopol 934 P-NF 0. 2
對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.1
1權(quán)利要求
1、一種溫度敏感的生物粘附性陰道用原位凝膠緩釋制劑，其特征是含有適于陰道給藥、治療女性生殖系統(tǒng)疾病的有效劑量的藥物，凝膠基質(zhì)材料，和/或至少一種具有生物粘附性的聚丙烯酸；所含藥物含量為0.01％～10％w/w；所述的凝膠基質(zhì)材料包括一種或者一種以上的泊洛沙姆和卡拉膠；所述的泊洛沙姆選自泊洛沙姆407，其含量為15％～25％(w/w)，和/或泊洛沙姆188，其含量為1～15％(w/w)。
2、 按權(quán)利要求1所述的溫度敏感的生物粘附性陰道用原位凝膠緩釋制劑，其特征是所述的卡拉膠為提取自角叉菜等植物的混合物，其含量為0. l l%w/w。
3、 按權(quán)利要求1所述的溫度敏感的生物粘附性陰道用原位凝膠緩釋制劑，其特征是所述藥物選自抗病毒劑、抗真菌劑、抗菌劑、抗霉菌劑、殺精子劑和激素類藥物。
4、 按權(quán)利要求3所述的溫度敏感的生物粘附性陰道用原位凝膠緩釋制劑，其特征是所述抗病毒劑選自阿昔洛韋或重組a-人干擾素；抗真菌劑為甲硝唑；抗菌劑為克林霉素；抗霉菌劑為苦參堿；殺精子劑為壬苯醇醚；激素類藥物為雌二醇。
5、 按權(quán)利要求1所述的溫度敏感的生物粘附性陰道用原位凝膠緩釋制劑，其特征是所述制劑在室溫下為液態(tài)，在體溫時(shí)為半固體凝膠，該制劑以零級(jí)動(dòng)力學(xué)緩慢地釋放藥物。
6、 按權(quán)利要求1所述的溫度敏感的生物粘附性陰道用原位凝膠緩釋制劑，其特征是所述制劑的治療藥物在12小時(shí)內(nèi)不斷釋出。
7、 按權(quán)利要求1所述的溫度敏感的生物粘附性陰道用原位凝膠緩釋制劑，其特征是所述的聚丙烯酸選自聚卡波菲、卡波姆、Carbopo1 934、 Carbopol 974或Carbopol971,含量為0.01 1% w/w。
8、 權(quán)利要求7所述的溫度敏感的生物粘附性陰道用原位凝膠緩釋制劑，其特征是所述的聚丙烯酸的含量為0.01 1% w/w。
9、 按權(quán)利要求1所述的溫度敏感的生物粘附性陰道用原位凝膠緩釋制劑，其特征是所述的制劑還包含防腐劑，其含量為0. 005% 0. 2% w/w。
10、 一種權(quán)利要求1的溫度敏感的生物粘附性陰道用原位凝膠緩釋制劑的制備方法，其特征是它包含以下步驟-1) 在5(TC至7(TC的水或緩沖液中溶解卡拉膠后冷卻至室溫，以提供第一種混合物；2) 在水中分散泊洛沙姆和，可供選擇的，至少一種聚丙烯酸類高分子，再加入適量的第一種混合物，靜置于4-C冰箱中，待固體物溶解后，在4'C條件下攪拌約30min，使之均勻，以提供第二種混合物；3) 在第二種混合物中加入適量藥物，攪拌均勻，直至藥物溶解充分或者均勻混懸，即得到溫度敏感的生物粘附性陰道用原位凝膠制劑。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種用于陰道給藥的生物粘附性溫敏原位凝膠緩釋制劑及其制備方法。該制劑由泊洛沙姆、卡拉膠和，可供選擇的，至少一種聚丙烯酸等凝膠基質(zhì)材料和治療有效量的至少一種藥物組成。該制劑綜合了泊洛沙姆的反相膠凝性質(zhì)和卡拉膠的生物粘附性和抗病毒活性，而且能夠明顯改善凝膠的緩釋效果，在體內(nèi)能夠維持陰道內(nèi)有效藥物濃度達(dá)12小時(shí)以上。本制劑具有給藥方便和緩釋良好的優(yōu)點(diǎn)，適宜用于女性生殖系統(tǒng)疾病治療，特別是性傳播性微生物感染方面。
文檔編號(hào)A61P15/00GK101683316SQ20081020071
公開(kāi)日2010年3月31日 申請(qǐng)日期2008年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月26日
發(fā)明者瑜 劉, 陸偉躍, 剛 魏 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)