專利名稱：舍吲哚合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及舍吲哚合成方法。
背景技術(shù)：
舍吲哚是非典型抗精神病藥物，其英文名為Sertindole，商品名為 Serdolect (Serlect)，化學(xué)名為1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-111-吲哚-3-基]-1-
哌啶基]乙基-2-咪唑啉酮，英文名稱為 5-Chloro-1畫(4-fluorophenyl)-3-[ 1 -(2-oxoimidazolidin-1 -ylethyl)-4-piperidyl]-1 H-indole或卜[2-[4-[5隱Chloro-l-(4-fl-uorophenyl)-lH-indol-3陽(yáng)yl] piperidinyl] ethyl]-2-imidazolidinone 。
舍吲哚的結(jié)構(gòu)式如(III)所示
<formula>formula see original document page 4</formula>(III)
此化合物公開于US4,710,500中，其抗精神分裂活性公開于US5,112,838 中。在體內(nèi)，舍吲哚是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)D2和5-HT2A受體的拮抗劑，且 進(jìn)一步在焦慮、高血壓、藥物濫用和認(rèn)知障礙的模型中顯示了治療效果。 目前有兩篇文獻(xiàn)報(bào)道了舍吲哚的合成方法
文獻(xiàn)1 (J.Med.Chem.l992，35，1092 1101):
將5-氯-1一 (4-氟苯基)-3- (1， 2， 3, 6-四氫吡啶-4-基)吲哚以Pt02
為催化劑，在2.5 3atm大氣壓下還原，生成5-氯-1- (4-氟苯基)-3-(哌啶 -4-基)卩引哚，再與1 一 ( 2 —氯乙基)一2 —咪唑啉酮反應(yīng)，制得舍吲哚。 文獻(xiàn)2 (W09851685):
以i一[2一[4一[5一氯—1— (4一氟苯基)一1H—吲哚—3—基]—5， 6—二 氫哌啶一1(2H)—基]—2 —咪唑啉酮為原料，以Pt02為催化劑，在2.5L/min 的氫氣流中氫化，制得舍吲哚。
以上方法有如下缺點(diǎn)(1)、均采用昂貴的Pt02作為催化劑，成本高。 (2)、需嚴(yán)格控制氫氣壓力或氫氣流速。(3)、氫化時(shí)間較長(zhǎng)，需要10 24 小時(shí)才能反應(yīng)完全。
采用還原方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，HPLC顯示產(chǎn)物有兩個(gè)峰，LC-MS分析顯示， 其中一個(gè)峰為產(chǎn)物舍t(yī)J引哚，另一個(gè)峰為舍噴哚的去氯副產(chǎn)物，說(shuō)明用Pt02
為催化劑的還原反應(yīng)產(chǎn)生了吲哚環(huán)上碳氯鍵氫解，該副產(chǎn)物較難去除。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種舍吲哚合成方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷。
本發(fā)明的方法包括如下步驟
將1 —[2-[4-[5-氯—1— (4—氟苯基)—1H—吲哚—3 —基]一5， 6 —二 氫哌啶一l (2H) —基]一2 —咪唑啉酮(I A)或其鹽、或者5-氯-1- (4-氟苯基)-3- (1， 2， 3， 6-四氫吡啶-4-基)剛哚(IB)或其鹽，與硼氫化 試劑/RCOOH反應(yīng)，生成甲硼烷中間體(11)，然后加入酸，再加入堿，獲 得舍吲哚(III)，反應(yīng)式如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
1 —[2-[4-[5-氯_1_ (4 —氟苯基)_1H—吲哚_3 —基]—5， 6 —二氫 哌啶一l (2H)—基]一2 —咪唑啉酮(I A)或其鹽可以采用文獻(xiàn) J.Med.Chem.l992,35,1092~1101公開的方法進(jìn)行制備；
5-氯畫1- (4-氟苯基)-3- (1， 2， 3， 6-四氫吡啶-4-基)卩引哚(I B)或 其鹽可以采用文獻(xiàn)J.Med.Chem.l992,35,1092~1101公開的方法進(jìn)行制備；
優(yōu)選的，本發(fā)明的方法，包括如下步驟
將1 —[2-[4畫[5-氯一1— (4一氟苯基)—1H—吲哚—3 —基]—5， 6 — 二 氫哌啶一l (2H)—基]一2 —咪唑啉酮(I A)或其鹽或5-氯-1- (4-氟苯基) -3- (1， 2, 3， 6-四氫吡啶-4-基)fl引哚(IB)或其鹽加入溶劑中，然后加 入硼氫化試劑，在20 3(TC下，加入I^COOH，反應(yīng)0.5小時(shí)，室溫下加入 酸，反應(yīng)0.5 1小時(shí)，加入堿進(jìn)行堿化至反應(yīng)體系的pH >12，然后從反應(yīng) 產(chǎn)物中收集舍吲哚(III)。
其中
R1為d~C5的垸基或鹵代垸基，優(yōu)選的RtOOH為乙酸或CF3COOH;
所述的溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、異丙醚、丙醚、乙醚、 二氧六環(huán)、丙醇或異丙醇中的一種以上，優(yōu)選四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃， 但不限于此，只要選用的溶劑不會(huì)對(duì)所得的產(chǎn)品產(chǎn)生不利即可，這個(gè)對(duì)本 領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是比較容易做到的；
所述的硼氫化試劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀或垸基化的硼氫化鈉或硼 氫化鉀，優(yōu)選硼氫化鈉或硼氫化鉀；
所述的酸選自鹽酸、硫酸、磷酸或硝酸中的一種以上； 所述的堿選自NaOH、 KOH、 LiOH或CsOH水溶液中的一種以上；
所述的鹽選自鹽酸鹽、溴氫酸鹽、硫酸鹽、三氟醋酸鹽、酒石酸鹽或
甲磺酸鹽中的一種，優(yōu)選鹽酸鹽；
在本發(fā)明方法中，1_[2-[4畫[5畫氯—1— (4 —氟苯基)—1H—吲哚一3 — 基]一5， 6 — 二氫哌啶一1 (2H)—基]一2 —咪唑啉酮(I A)或其鹽，或 5-氯-1- (4-氟苯基)-3- (1， 2， 3， 6-四氫吡啶-4-基)吲哚或其鹽與硼氫化 試劑之間的摩爾數(shù)比為l: 1.1 l:50，優(yōu)選為1: 2~1: 5。而如何對(duì)兩者之比 更優(yōu)化的控制，這個(gè)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是比較容易做到的。
在本發(fā)明的方法中，R、OOH與硼氫化試劑的摩爾數(shù)比為0.1: 1~3: 2， 而如何對(duì)這個(gè)投料比更優(yōu)化的控制，這個(gè)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是比較容 易做到的。
本發(fā)明采用硼氫化試劑為還原劑制備舍吲哚，不僅克服了以上缺點(diǎn)， 且轉(zhuǎn)化率高，反應(yīng)時(shí)間短(只需2 3小時(shí))，反應(yīng)條件極易控制，產(chǎn)品純 度好，無(wú)去氯副產(chǎn)物，同時(shí)大大降低了生產(chǎn)成本。本發(fā)明用廉價(jià)的硼氫化
試劑替代昂貴的二氧化鉑，原料易得，成本較低，操作簡(jiǎn)便，位置選擇性
好，環(huán)境友好，得到產(chǎn)物純度較高，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
將l一[2-[4-[5-氯一l一 (4 —氟苯基)—1H—吲哚一3—基]一5， 6 — 二 氫哌啶一1 (2H) —基]一2 —咪唑啉酮鹽酸鹽(3g， 0.0063mol)置于50ml 四氫呋喃中，攪拌均勻，加入NaBH4 (1.44g ， 0扁mol);
然后在3(TC下，滴入0.25ml冰醋酸，攪拌30min。
然后室溫下，在反應(yīng)液中滴加7.5ml的重量濃度為37%的HC1，攪拌 30min;
然后在反應(yīng)液中加入50ml水，蒸除四氫呋喃(THF)，用重量濃度為 30X的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至12，用二氯甲垸萃取3次，合并萃取液，飽 和NaCl溶液反洗l次，用無(wú)水Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸干得白色固體2.5g， 即為目標(biāo)產(chǎn)物，收率89.9%， m.p. 153 154°C。 iHNMR(400MHz， CDC13): 51.87 (dt， 2H)， 2.05 (broad d， 2H)， 2.27 (t， 2H)， 2.62 (t， 2H), 2.82 (tt， 1H)， 3.13 (broad d， 2H)， 3.38~3.44 (m， 4H)， 3.53 3.57 (m， 2H)， 4.66 (s， 1H)， 7,07 (s， 1H)， 7.13~7.21 (m， 3H) 7.32 (d， 1H)， 7.38~7.45 (m， 2H)， 7.63 (d， 1H)。 MS (m/z): 441.1923 (M+H)。
實(shí)施例2
將1 —[2-[4-[5-氯-1— (4—氟苯基)一1H—吲哚一3—基]一5， 6—二 氫哌啶一l (2H) —基]一2 —咪唑啉酮(1.25g， 0扁8mo1)置于15ml2-甲 基四氫呋喃中，攪拌均勻，室溫下加入NaBH4 (0.22g， 0.057moD，在20°C 下，滴入0.5ml冰醋酸(0.084mol)，室溫?cái)嚢?0min。再于室溫條件下，
在反應(yīng)液中滴加4ml重量濃度為35%的HC1，攪拌30min。用重量濃度為 20^NaOH溶液堿化，其它同實(shí)施例l，得白色固體0.66g，收率為52.4%。
熔點(diǎn)及光譜數(shù)據(jù)同上。
實(shí)施例3
將原料1 —[2-[4-[5-氯—1— (4—氟苯基)—1H—吲哚—3-基]一5， 6 一二氫哌啶一1 (2H) —基]一2 —咪唑啉酮鹽酸鹽(0.3g， 0.63mmo1)置于 8ml四氫呋喃中，攪拌均勻，室溫下加入KBH4 (0.21g ， 3.79mmo1)，在低 于30。C條件下，滴入0.07ml冰醋酸，室溫?cái)嚢?0min。室溫條件下，在反 應(yīng)液中慢慢滴加0.8ml重量濃度為60%的硫酸，攪拌30min。其它同實(shí)施 例l，蒸干得白色固體，經(jīng)柱層析分離，得產(chǎn)品120mg，收率43.16% 。熔 點(diǎn)及光譜數(shù)據(jù)同上。
實(shí)施例4
將5—?dú)庑?4-氟苯基)-3- (1， 2， 3， 6-四氫吡啶-4-基)吲哚鹽酸鹽(3g， 0.0083mol)置于50ml四氫呋喃中，攪拌均勻，室溫下加入NaBH4 (1.88g ， 0.049mol)，在低于30°C條件下，滴入0.35ml冰醋酸，室溫?cái)嚢?0min。 室溫條件下，在反應(yīng)液中滴加7.5ml重量濃度為36X的HCl，攪拌30min。 在反應(yīng)液中加入50ml水，蒸除THF，用重量濃度為50%的KOH調(diào)節(jié)pH 為13，用二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，飽和NaCl溶液反洗l次，用無(wú) 水Na2S04干燥，過(guò)濾，蒸干得白色固體，經(jīng)柱層析純化，得產(chǎn)物1.8g，收 率66.3%。
實(shí)施例5
將原料l一[2-[4-[5-氯一l一 (4一氟苯基)一lH—吲哚一3—基]-5， 6 一二氫哌啶一l (2H) —基]一2 —咪唑啉酮鹽酸鹽(3g， 0.0063mol)置于
50ml四氫呋喃中，攪拌均勻，室溫下加入NaBH4 (1.44g， 0.038mol)，在 低于25'C條件下，滴入0. 5ml CF3COOH，室溫?cái)嚢?0min。室溫條件下， 在反應(yīng)液中滴加7.5ml的重量濃度37%的HC1，攪拌30min。其它同實(shí)施例 4，蒸干得白色固體2.39g，收率86.3%。熔點(diǎn)及光譜數(shù)據(jù)同上。
實(shí)施例6
將原料l一[2-[4-[5-氯一l一 (4 —氟苯基)一1H—吲哚一3 —基]一5， 6 一二氫哌啶一l(2H) —基]—2 —咪唑啉酮L-( + )酒石酸鹽G.69g，0.0063mo1) 置于50ml四氫呋喃中，攪拌均勻，室溫下加入NaBH4(1.44g ， 0.038mol)， 室溫?cái)嚢?0min。室溫條件下，在反應(yīng)液中滴加7.5ml重量濃度為20% H3P04，攪拌30min。其它同實(shí)施例4，蒸干得白色固體2.44g，收率87.8%。
熔點(diǎn)及光譜數(shù)據(jù)同上。
以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本 行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和 說(shuō)明書中描述的只是本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下 本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明 范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所付的權(quán)利要求書及其等效物界定。
權(quán)利要求
1.舍吲哚合成方法，其特征在于，包括如下步驟將1—[2-[4-[5-氯—1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—5，6—二氫哌啶—1(2H)—基]—2—咪唑啉酮(IA)或其鹽、或者5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)吲哚(IB)或其鹽，與硼氫化試劑/R1COOH反應(yīng)，生成甲硼烷中間體(II)，然后加入酸，再加入堿，獲得舍吲哚(III)，其中R1為C1～C5的烷基或鹵代烷基，反應(yīng)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步驟 將1_[2-[4-[5-氯—l一 (4一氟苯基)—lH—吲哚一3—基]一5， 6 — 二 氫哌啶一l (2H) —基]一2 —咪唑啉酮(I A)或其鹽或5-氯-1- (4-氟苯基) -3- (1， 2， 3， 6-四氫吡啶-4-基)吲哚(IB)或其鹽加入溶劑中，然后加 入硼氫化試劑、R/COOH和酸，進(jìn)行反應(yīng)，再加入堿進(jìn)行堿化，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集舍n引哚(in)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，在20 30'C下，加入 RtOOH，反應(yīng)0.5 1小時(shí)，再加入酸，反應(yīng)0.5 1小時(shí)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，加入堿進(jìn)行堿化至反應(yīng) 體系的pH》12。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，RtOOH為乙酸或 CF3COOH。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述的溶劑選自四氫呋 喃、2-甲基四氫呋喃、異丙醚、丙醚、乙醚、二氧六環(huán)、丙醇或異丙醇 的一種以上。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述的酸選自HC1、硫 酸、磷酸或硝酸中的一種以上。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述的堿選自NaOH、 KOH、 LiOH或CsOH水溶液中的一種以上。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1 8任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述的硼氫化 試劑選自NaBH4、 KBH4,或烷基化的硼氫化鈉或硼氫化鉀。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1 8任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，1一[2-[4-[5-氯—1— (4一氟苯基)一1H—吲哚一3 —基]—5， 6—二氫哌啶一1 (2H)— 基]一2—咪唑啉酮(I A)或其鹽或5-氯-1- (4-氟苯基)-3- (1， 2， 3， 6-四氫吡啶-4-基)吲哚或其鹽與硼氫化試劑之間的摩爾數(shù)比為1: 1.1 1:50。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1 8任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，WCOOH與 硼氫化試劑的摩爾數(shù)比為0.1: 1 3: 2。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種舍吲哚合成方法，包括如下步驟將1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-5，6-二氫哌啶-1(2H)-基]-2-咪唑啉酮(IA)或其鹽、或者5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)吲哚(IB)或其鹽，與硼氫化試劑/R¹COOH反應(yīng)，生成甲硼烷中間體(II)，然后加入酸，再加入堿，獲得舍吲哚(III)，本發(fā)明轉(zhuǎn)化率高，反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)條件易控制，產(chǎn)品純度好，無(wú)去氯副產(chǎn)物，原料易得，成本較低，操作簡(jiǎn)便，位置選擇性好，環(huán)境友好，得到產(chǎn)物純度較高，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。反應(yīng)式如上式。
文檔編號(hào)A61P9/00GK101362749SQ20081020026
公開日2009年2月11日 申請(qǐng)日期2008年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月23日
發(fā)明者葉雪雁, 李建其, 翁志潔, 黃麗瑛 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院