專利名稱：：一種藥物組合物在制備治療骨折藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種藥物組合物在制備治療骨折藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：人們常因各種原因不幸遭遇骨折，骨折不僅給人們的身體帶來痛苦、給人們的生活帶來很大的不便，而且骨折的愈合周期也較長(zhǎng)，一旦愈合不好還可能造成患者的終身痛苦。在骨折治療方面，中醫(yī)和西醫(yī)的方法有很多不同。中醫(yī)的治療不僅重視局部的處理，更注重身體狀況的調(diào)整，根據(jù)不同時(shí)期的臨床表現(xiàn)辯證施治，內(nèi)外用藥，做到內(nèi)外兼治，整體治療和局部治療相結(jié)合，使患者的愈合更為快速和徹底。傳統(tǒng)中醫(yī)對(duì)骨折的愈合過程的理論大致有三個(gè)階段骨折早期，由于血離經(jīng)脈，郁結(jié)不散，表現(xiàn)為局部腫脹、疼痛，全身多有發(fā)熱、口干、便秘、胃納差等病癥。此期治療以活血化瘀為主。骨折中期，局部腫脹漸退，疼痛緩解，骨折開始修復(fù)。治療以活血生新為主，既要養(yǎng)血，也要行血，以促進(jìn)骨折的修復(fù)。骨折后期，骨折已連接，但不堅(jiān)固，肌肉無力，關(guān)節(jié)活動(dòng)受限。此期除加強(qiáng)功能鍛煉外，應(yīng)適當(dāng)用滋補(bǔ)肝腎、強(qiáng)壯筋骨的藥物。根據(jù)上述的機(jī)理，對(duì)于骨折早期，常用中藥有丹參、黨參、三七、木香、川芎、紅花、沒藥等活血化瘀藥，可以加快微循環(huán)血流速度，增加毛細(xì)血管的通透性，這樣就可以改善骨折斷端局部血液循環(huán)，清除血塊及代謝產(chǎn)物；對(duì)于骨折中期，常用中藥有川續(xù)斷、虎骨、杜仲、犀角膠、黃精等滋補(bǔ)肝腎的藥物；對(duì)于骨折后期，此期的治療藥物主要有鹿茸、人參、骨碎補(bǔ)、黃芪等中藥，可明顯改善蛋白糖代謝,促進(jìn)蛋白多糖合成及鈣化,以順利完成新骨的爬行代謝過程。單方中藥在治療骨折方面雖然起著一定的作用，但由于骨折的愈合有不同的過程，骨折的愈合存在著多方面的因素，因此一味中藥很難起著全面的治療作用，需要多種藥物組合起協(xié)同作用，因此中藥復(fù)方制劑的治療優(yōu)勢(shì)更為明顯。腦心通膠囊為具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的中藥復(fù)方制劑，自上市以來，一直在心腦血管病治療中起著重要作用，該藥物成分全面，腦心及標(biāo)本兼治，制備方法簡(jiǎn)單先進(jìn)，臨床療效顯著，起效迅速，深受廣大患者的青睞，市場(chǎng)銷售額達(dá)到數(shù)十億元。為此，本產(chǎn)品的發(fā)明者申請(qǐng)了一系列的相關(guān)專利，其中03114481.0和01128760.8公開了產(chǎn)品處方比例；200510041654.X公開了產(chǎn)品的制備工藝；200610042977.5等5項(xiàng)申請(qǐng)分別公開了口服液、口腔崩解片、微丸、軟膠囊、滴丸、顆粒劑等劑型的制備方法，由此可見該產(chǎn)品的開發(fā)應(yīng)用，對(duì)于擁有該產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)來說具有非常重要的意義。我們?cè)谶M(jìn)一步大量的臨床使用中，發(fā)現(xiàn)腦心通膠囊除了主治功能外，還具有治療骨折的良好療效，并且起效迅速，不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。因此，為了進(jìn)一歩開發(fā)腦心通處方新的治療用途，減少藥物的資源浪費(fèi)，在前人研究的基礎(chǔ)上結(jié)合我們的臨床發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明將對(duì)腦心通處方進(jìn)行了一系列藥效研究，為更廣泛的臨床應(yīng)用打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種藥物組合物新的治療用途，具體涉及到一種藥物組合物在制備治療骨折藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的藥物組合物原料由黃芪等16味藥材組成，其中黃芪66份、赤芍27份、丹參27份、當(dāng)歸27份、川芎27份、桃仁27份、紅花13份、制乳香13份、制沒藥13份、雞血藤20份、牛膝27份、桂枝20份、桑枝27份、地龍27份、全蝎13份、水蛭27份。本發(fā)明藥物組合物具有益氣活血、化瘀通絡(luò)的作用，目前臨床常用于氣虛血滯、脈絡(luò)瘀阻所致中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)，半身不遂、肢體麻木、口眼歪斜、舌強(qiáng)語謇及胸痹心痛、胸悶、心悸、氣短；腦梗塞、冠心病心絞痛屬上述癥候者。另外，根據(jù)中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)，方中重用黃芪，功能補(bǔ)氣升陽，生血行滯，能大補(bǔ)元?dú)?，使元?dú)獬涫?。取黃芪益氣活血之效，通過補(bǔ)氣使元?dú)獬涫⑦_(dá)到氣行則血行之功。故用作君藥；赤芍苦，功能散瘀止痛，涼血消腫，丹參功能活血祛瘀，涼血消腫，清心安神，川芎功善活血行氣，祛風(fēng)止痛，由于赤芍、丹參、當(dāng)歸均能活血散瘀，與川芎同用，可達(dá)氣行血行之效，輔助君藥活血化瘀，消腫止痛，四藥共為臣藥；桃仁、紅花均善活血祛瘀止痛，乳香、沒藥能活血定痛，兼能行氣散滯，四藥在方中共為佐使，佐助君藥臣藥發(fā)揮活血化瘀，行氣止痛的作用；牛膝既能活血祛瘀，引血下行，又可補(bǔ)益肝腎，強(qiáng)筋壯骨，其性善下行，走而能補(bǔ)，對(duì)于下肢癱軟不利尤為適用，桂枝、桑枝通經(jīng)絡(luò)，利關(guān)節(jié)，善行上肢，對(duì)于上肢活動(dòng)不利尤為適宜，雞血藤行血補(bǔ)血，舒筋活絡(luò)，四藥均有較強(qiáng)的活血通絡(luò)作用，兼有引藥直達(dá)病所之義，且行中有補(bǔ)，祛邪而不傷正氣，在方中亦為佐使，佐助它藥發(fā)揮活血化瘀通絡(luò)之效；地龍具有清熱息風(fēng)，通行經(jīng)絡(luò)之效，全蝎息風(fēng)止痙，通絡(luò)止痛，水蛭功善破血逐瘀，此處以三味蟲類藥作為方中佐使，是取蟲類能搜剔絡(luò)中之邪的作用，通經(jīng)透絡(luò)；又有引藥入經(jīng)之義，可引方中諸藥直達(dá)病所脈絡(luò)；另一方面，蟲類藥味咸，與方中活血藥同用，有辛咸同用之義，蓋辛則通，咸能軟堅(jiān)散結(jié)，使血絡(luò)瘀滯得行，氣機(jī)調(diào)暢，邪去正安。綜觀全方，有益氣活血，化瘀通絡(luò)之效，扶正固本，攻補(bǔ)兼施，標(biāo)本同治，有補(bǔ)而不滯，祛瘀而不傷正之功，體現(xiàn)了中醫(yī)治療骨折的基本準(zhǔn)則。本發(fā)明藥物組合物的制備輔料可以是藥劑學(xué)上可接受的任意賦形劑或載體。本發(fā)明藥物組合物的應(yīng)用可以是藥劑學(xué)上可接受的劑型，包括丸劑、顆粒劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、片劑、滴丸劑、口服液體制劑等。我們將本發(fā)明的膠囊劑型大量應(yīng)用于臨床治療心腦血管疾病時(shí)，偶然發(fā)現(xiàn)其還具有治療骨折作用的現(xiàn)象，為了進(jìn)一歩開發(fā)其治療用途，我們進(jìn)行一系列的藥效學(xué)研究，現(xiàn)將主要的藥效實(shí)驗(yàn)詳述如下一、主要的儀器與材料自制打擊棒，見圖l。圖l打擊器結(jié)構(gòu)圖。LBY-N6B旋轉(zhuǎn)式血液黏度計(jì)(上海普利生儀器公司)；Nx-3型電泳儀，(上海普利生儀器公司)；XJF型血小板聚集儀(上海醫(yī)科大學(xué)儀器廠)；BFC-400X線機(jī)(西南醫(yī)用設(shè)備廠)；TG"328B型電光分析天平(上海第一儀器廠)；阿斯匹林(上海信誼百路達(dá)藥業(yè)公司，批號(hào)031103);二磷酸腺苷(adenosinediphosphate，ADP)(批號(hào)030704，終濃度12.5umol/L);枸櫞酸鈉(AR，北京生物化學(xué)試劑公司)；二甲苯(分析醇)，中國(guó)人民解放軍第90662廠生產(chǎn)，批號(hào)020526。試驗(yàn)藥品制備取地龍、全蝎超微粉碎備用；其余黃芪、赤芍、丹參、當(dāng)歸、川芎、桃仁、紅花、制乳香、制沒藥、雞血藤、牛膝、桂枝、桑枝、水蛭等十四味藥材超微粉碎成細(xì)粉，與上述粉末配研，過篩，混勻，用蒸餾水配制成不同濃度備用。二、實(shí)驗(yàn)方法l.對(duì)大鼠急性軟組織挫傷的治療作用SD大鼠72只，250~300g，雄性。隨機(jī)分為6組，每組12只。分別為空白對(duì)照、模型對(duì)照、陽性對(duì)照(活血止痛膠囊，南京中山制藥廠，給藥劑量為0.32g膠囊/kg)、本發(fā)明低劑量(lg生藥/kg)、中劑量(1.5生藥/kg)、高劑量(2g生藥/kg)。將除空白對(duì)照組以外的5個(gè)實(shí)驗(yàn)組的60只大鼠參考文獻(xiàn)方法造成其右后肢軟組織損傷模型。將大鼠用10%水合氯醛麻醉(0.4ml/100g體重)，約5分鐘后將其固定于木板上，腹面向下，將右后肢小腿用刀片小心仔細(xì)的刮去被毛，然后用自制打擊器距腓腸肌6cm處，打擊器內(nèi)芯對(duì)準(zhǔn)打擊腓腸肌正中點(diǎn)上，將橡皮條拉至一定刻度后突然松開，打擊棒即向下打擊，連續(xù)5次，打擊部位有明顯的紅腫顏色及一些瘀斑。造模之日開始給藥，給藥24小時(shí)后，將每個(gè)實(shí)驗(yàn)組14號(hào)大鼠脫頸椎處死，之后剪取傷側(cè)小腿部分，投入4%福爾馬林溶液固定。給藥3日后，再將每個(gè)實(shí)驗(yàn)組的58號(hào)大鼠如前取傷側(cè)小腿，福爾馬林溶液固定。給藥6日后，將每組剩余鼠如前述方法處理。最后，將此三批實(shí)驗(yàn)的固定好的樣品送檢，切片觀察其組織損傷及恢復(fù)情況。2.急性軟組織挫傷模型大鼠的血液流變學(xué)變化2.1實(shí)驗(yàn)分組及給藥SD大鼠60只，250~300g，雄性。隨機(jī)分為6組，每組10只。分別為正常對(duì)照、模型對(duì)照、陽性對(duì)照(活血止痛膠囊，南京中山制藥廠，給藥劑量為0.32g膠囊/kg)、低劑量(lg生藥/kg)、中劑量(1.5g生藥/kg)、高劑量(2g生藥/kg)。除正常對(duì)照組外，其余5組的50只大鼠依實(shí)驗(yàn)1中所述方法造成挫傷模型。于造模當(dāng)日分別給水及藥物。共給藥三日。2.2取血及測(cè)定血小板聚集率向塑料軟試管(I號(hào)管)內(nèi)預(yù)先加入0.25ml3.8%的枸櫞酸鈉溶液(抗凝劑)。將大鼠由心臟取血約6ml，向l號(hào)管中注入2ml，并迅速將試管拿起，輕輕震動(dòng)數(shù)下，使其與抗凝劑充分混勻。然后將I號(hào)管放入離心機(jī)中以500轉(zhuǎn)/分鐘離心8分鐘，取出，用微量進(jìn)樣器小心的從上層類似乳白色液體中取出200W，注入比濁管內(nèi)(PRP管)，之后將I號(hào)管再次放入離心機(jī)中，以3000轉(zhuǎn)/分鐘離心10分鐘，取出，用微量進(jìn)樣器從上清液中取出20(M，注入另一比濁管內(nèi)(PPP管)。用PPP校正后，按比濁法測(cè)定血小板聚集程度，加入20W誘導(dǎo)劑ADP誘導(dǎo)血小板聚集后，開始測(cè)定其l分鐘、3分鐘、5分鐘時(shí)的聚集率和最大聚集率。描記光密度曲線，以曲線上升最高點(diǎn)作為最大聚集率。2.3血液流變學(xué)指標(biāo)測(cè)定將2.2中所取的6ml血液剩余的4ml迅速的注入另一塑料軟試管中(II號(hào)管)，并迅速將試管拿起，輕輕震動(dòng)數(shù)下，使其與抗凝劑(0.25ml3.8%的枸櫞酸鈉溶液)充分混勻。取適量血注入壓積管，注入后立即放入37'C水浴箱中，放置1小時(shí)后取出，測(cè)其血沉并計(jì)算其壓積值。將II號(hào)管內(nèi)剩余液體取出適量注入分析儀中，測(cè)其全血粘度等數(shù)值，然后將剩余的液體以3000轉(zhuǎn)/分鐘的速度離心10分鐘，再?gòu)钠渖锨逡褐腥〕鲞m量注入分析儀中，測(cè)其血漿粘度。最后將血沉及壓積值輸入分析儀數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，計(jì)算出還原粘度等數(shù)值，最終形成樣品的，液流變學(xué)數(shù)據(jù)表。3.對(duì)小鼠(昆明種)的抗炎、鎮(zhèn)痛、凝血時(shí)間的影響每組10只小鼠，早悉各半(除抗炎百分率實(shí)驗(yàn))，分組及劑量同前。凝血時(shí)間每組小鼠每天灌胃給藥一次，連續(xù)給藥七天，于末次給藥一小時(shí)后，用中性毛細(xì)玻璃管眼眶靜脈叢采血，采血后每隔一段時(shí)間掰斷一小節(jié)玻璃管，觀察血液是否凝固，記錄血液凝固時(shí)間，即為小鼠的凝血時(shí)間?？寡装俜致拭拷M小鼠(悉)給藥次數(shù)和時(shí)間同上。末次給藥一小時(shí)后，于每只小鼠的右耳上涂抹0.21111的二甲苯致炎，一定時(shí)間后處死小鼠，剪下左右耳，用打孔器于耳朵相同部位，沖下大小相同的耳片稱重。代入公式抗炎百分率即為耳腫脹率(%)=[(右耳重量-左耳重量)/左耳重量]X100。/。，計(jì)算即得。鎮(zhèn)痛百分率采用熱板法試驗(yàn)。先于試驗(yàn)前篩選熱敏感小鼠，分組后對(duì)每組小鼠進(jìn)行試驗(yàn)，并記錄數(shù)據(jù)作為給藥前的痛閾值。每組小鼠的給藥次數(shù)和時(shí)間同上。末次給藥后一個(gè)小時(shí)進(jìn)行試驗(yàn)，記錄數(shù)據(jù)作為給藥后的痛閾值。代入公式鎮(zhèn)痛百分率即為痛閾提高百分率(％)=[(給藥后痛閾值-給藥前痛閾值)/給藥前痛閾值]xioo%。4.促進(jìn)骨折愈合作用實(shí)驗(yàn)4.1造模及分組選用40只健康家兔，45月齡，體重1.62.5kg，雌雄各半，在2%硫賁妥鈉麻醉下按無菌操作于家兔右后腿切開，作脛腓骨中段橫形骨折，再用克氏針內(nèi)固定，縫合傷口。造模后采用抽簽法隨機(jī)分為本發(fā)明組和生理鹽水組2組，每組20只，各組總體重比相近。4.2給藥方法造模后第1天起每天灌胃給藥1次。本發(fā)明組給藥劑量為4.8g生藥/kg;生理鹽水組給予等容積生理鹽水。4.3檢査項(xiàng)目74.3.1肉眼觀察觀察兩組家兔術(shù)后精神，飲食、活動(dòng)情況及患肢腫脹、瘀斑的出現(xiàn)和消退時(shí)間，同時(shí)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各取5只家兔，術(shù)后6日起采用傷口間斷拆線觀察傷口愈合時(shí)間。3.3.2每組分別于術(shù)后7天、14天、22天、32天以空氣栓塞法各處死5只家兔，進(jìn)行以下檢查A.X線攝片檢查每組處死動(dòng)物自兩側(cè)上臂下端剪下，攝前臂側(cè)位片，采用BFC-400X線機(jī)(50kV，0.08ms)，骨科高年資醫(yī)師閱片，標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)。B.抗折力測(cè)試采用直接抗折力方法，取家兔完整橈骨標(biāo)本，剔除骨膜，測(cè)試時(shí)以骨折處為中心，跨距5cm，謹(jǐn)慎添加重量至標(biāo)本自骨折處折斷，得抗折力(單位g)。C.骨痂干重抗折力測(cè)定后，自骨折斷端間隙內(nèi)取下新生骨痂，置于試管內(nèi)，流水沖洗后，加入丙酮-乙醚混合液(l:1)，脫脂24小時(shí)，沖洗，置入11(TC烘箱，烘干至恒重，TG一328B型電光分析天平稱重(單位mg)。4.3.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法抗折力及骨痂干重測(cè)試數(shù)據(jù)采用均值士標(biāo)準(zhǔn)差(^士SD)表示，組間差異顯著性比較采用t檢驗(yàn)。三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果l.對(duì)大鼠急性軟組織挫傷的治療作用的實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的外觀瘀斑進(jìn)行測(cè)量后，處死動(dòng)物分取受損組織進(jìn)行切片觀察。具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1及2中。表l大鼠急性軟組織挫傷的治療作用(外觀)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注*為與模型組比較，P〈0.05，**為與模型組比較，P〈0.01。表2大鼠急性軟組織挫傷的治療作用(組織檢查)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注組織檢查的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)0分為各軟組織已恢復(fù)正常；l分為肌纖維腫脹，肌組織瘀血、水腫、出血灶明顯減輕，血管增生，膠原纖維增生，與正常組織相比己基本恢復(fù)正常；2分為肌纖維腫脹伴有變性，肌組織內(nèi)瘀血、水腫、出血灶稍有減輕或部分消失，纖維母細(xì)胞浸入，血管或膠原纖維增生，與對(duì)照組相比略有減輕；3分為肌纖維腫脹伴有透明變性，肌纖維明顯壞死，肌纖維組織中伴有嚴(yán)重的瘀血、水腫、出血。1.1對(duì)大鼠急性軟組織挫傷的治療作用的實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析表l的結(jié)果顯示，本發(fā)明的高、中劑量組能非常顯著減少大鼠急性軟組織損傷造成的瘀斑面積(P〈0.01)，且與陽性對(duì)照組的治療效果相當(dāng)，本發(fā)明的低劑量組能顯著減少瘀斑面積(P<0.05)。對(duì)于大鼠急性軟組織挫傷實(shí)驗(yàn)的組織學(xué)檢查，評(píng)分結(jié)果的總積分越低，治療效果越好。由表2的結(jié)果顯示，本發(fā)明的高、中、低劑量組均能降低總積分值，即都能減輕大鼠急性軟組織挫傷造成的組織損傷，且能加快損傷組織的恢復(fù)。其中中劑量組與陽性對(duì)照組的治療效果相當(dāng)，高劑量組比陽性對(duì)照組的治療作用還要明顯。2.血小板聚集率的實(shí)驗(yàn)結(jié)果具體的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)詳見表3中，本發(fā)明及活血止痛膠囊的劑量同實(shí)驗(yàn)方法1項(xiàng)下。表3本發(fā)明對(duì)小鼠血小板聚集率的影響作用(*±SD)組別lmin3min5rain最大抑制率聚集率(％)聚集率(％)聚集率(％)聚集率(％)(%)空白對(duì)照組85.99±7.6288,43±5,2991.96±7.6092.67±5.48模型組86.49±7.6689.44±5.9892.76±6,5493.16±6.28活血止痛膠囊組63.32±4.2867.00±6.0271.17±6.0865.48±7.06**AA29,34本發(fā)明高劑量組61.95±5.2166.21±5.3869.91±7.8264.29±6.22一30.62本發(fā)明中劑量組62.96±5.3367,53±5.6470.70±8.2568,25±7.29"aa26.35本發(fā)明低劑量組71.22±6.3773.94±6.5376.53±7.2774.10±7.82MAA20,04注(1)**為與空白對(duì)照組比較，P〈0.01;AA為與模型組比較，P〈0.01。(2)抑制率(％)=(空白組最大聚集率-給藥組最大聚集率)/空白組最大聚集率2.1血小板聚集率的實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析表3的結(jié)果顯示，本發(fā)明的高、中、低劑量組均能非常顯著降低模型組的血小板的聚集率(P〈0.01)，且均與陽性對(duì)照組的抑制血小板聚集作用相當(dāng)，由此可見，本發(fā)明具有良好的活血作用。3.血液流變學(xué)指標(biāo)測(cè)定實(shí)驗(yàn)結(jié)果具體的測(cè)定結(jié)果詳見表4和表5中，本發(fā)明及活血止痛膠囊的劑量同實(shí)驗(yàn)方法1項(xiàng)下。表4本發(fā)明對(duì)全血粘度、血漿粘度、紅細(xì)胞壓積值的影響(歹士SD)組別高切(120/s)中切(40/s)低切(10/s)血漿粘度紅細(xì)胞壓積空白對(duì)照組10.18±2.065.48±0.524.37±0.311.19±0.1444.4±3.25模型組15.66±3.35"7.20±0.96M5.72±0.7(T1.31±0.088*40.9±4.36活血止痛膠囊組13.22±3.286.21±0.64A4.85±0.88A1.15±0.30A43.6±3.20高劑量組10.20±0.65AA5.57±0.62AA4.40±0.38AA1.24±0.3243.6±2.38中劑量組12.60±L55AA5.91±0.38AA4.91±0.34A1.33±0.072AA42.2±2.56低劑量組13.50±2.366.40±0.63A4.99±0.52A1.31±0.08742,3±3.08注模型組與空白對(duì)照組比較，f為P〈0.01，"為P〈0.001;藥物組與模型組比較，△為P〈0.05，AA為P〈0.01。表5本發(fā)明對(duì)全血還原粘度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、電泳指數(shù)的影響(*±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注模型組與空白對(duì)照組比較，*為PO.Ol，**為PO.001;藥物組與模型組比較，A為P〈0.05，AA為PO.Ol。3.1血液流變學(xué)指標(biāo)測(cè)定實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析表4及表5的結(jié)果顯示，本發(fā)明的各劑量組能顯著降低大鼠的全血粘度，降低大鼠的全血還原粘度，紅細(xì)胞聚集指數(shù)、電泳指數(shù)，即能顯著降低紅細(xì)胞的聚集程度，明顯改善血液粘度，由此表明本發(fā)明能較好地改善急性軟組織挫傷大鼠的血液流變學(xué)，對(duì)該癥狀有良好的治療作用。4.抗炎、鎮(zhèn)痛、凝血時(shí)間測(cè)定結(jié)果具體試驗(yàn)數(shù)據(jù)詳見表6中。表6本發(fā)明對(duì)小鼠抗炎、鎮(zhèn)痛、凝血時(shí)間的影響(；土SD)實(shí)驗(yàn)組劑量(g/kg)凝血時(shí)間抗炎百分率鎮(zhèn)痛閾值提高百分率空白對(duì)照組212.4±38.15157.5±39.420活血止痛膠囊組0.45322.3±47.23**85.5±46.27"186.6±15.72**本發(fā)明高劑量組2330.5±40.11**78.7±40.27"175.3±14.26**本發(fā)明中劑量組1.5309.6±54.37"99.5±35.28"158.3±12.31"本發(fā)明低劑量組1287,5±43.61*137.0±37.4992.18±8.38"注與空白組對(duì)比，*P<0.05;**P<0.01。4.1抗炎、鎮(zhèn)痛、凝血時(shí)間測(cè)定結(jié)果分析表6的結(jié)果顯示，本發(fā)明高、中劑量組均具有明顯的抗炎、活血、鎮(zhèn)痛等功效(P<0.01),且與陽性對(duì)照組作用相當(dāng)，本發(fā)明低劑量組亦具有良好的治療趨勢(shì)。5.促進(jìn)骨折愈合作用實(shí)驗(yàn)結(jié)果5.1觀察指標(biāo)5丄1一般情況兩組動(dòng)物術(shù)后均無感染。實(shí)驗(yàn)組術(shù)后2日行動(dòng)及飲食恢復(fù)如術(shù)前，對(duì)照組倦臥少動(dòng)，術(shù)后45日方恢復(fù)。術(shù)后5日觀察實(shí)驗(yàn)組腫脹基本消失，而對(duì)照組仍腫脹、瘀斑明顯，少數(shù)出現(xiàn)趾蹼間腫脹、瘀血，10天后消失。實(shí)驗(yàn)組傷口愈合時(shí)間較對(duì)照組提前24天。5丄2X線攝片檢査實(shí)驗(yàn)組7天時(shí)已有3例斷端邊緣模糊，14天時(shí)骨缺損中見少量密度較淡骨痂，而對(duì)照組14天時(shí)才出現(xiàn)淺淡骨膜反應(yīng)；實(shí)驗(yàn)組22天時(shí)骨缺損中骨痂量多，32天時(shí)骨痂填滿缺損，部分X片示骨小梁通過骨缺損，而對(duì)照組32天時(shí)骨痂尚未填滿缺損，透光縫隙明顯，表明實(shí)驗(yàn)組骨折修復(fù)明顯快于對(duì)照組(圖2)。圖2兩組動(dòng)物骨折修復(fù)X線片觀察。5丄3抗折力測(cè)試具體數(shù)據(jù)詳見表7中。表7兩組撓骨標(biāo)本抗折力(^士SD)術(shù)后時(shí)間(天)對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組78.722±1.2359.457±2.2581466.542±17.426125.763±32.548*22404.544±79.657783.902±102.349*32978.824±225.7322225.090±376.239'12注每組每對(duì)各5兔10個(gè)標(biāo)本，測(cè)試跨距5cm與術(shù)后同時(shí)間對(duì)照組相比，*P<0.01。表7顯示7天時(shí)兩組標(biāo)本抗折力無差異，而14天、22天及32天時(shí)實(shí)驗(yàn)組撓骨標(biāo)本抗折力較對(duì)照組明顯增加(PO.Ol)，表明本發(fā)明可顯著提高骨折愈合質(zhì)量。5丄4骨痂干重具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)詳見表8中。表8兩組骨痂干重(歹土SD)術(shù)后時(shí)間(天)對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組72.244±0.0883.556±0.9981415.026±6.32429.858±2.109"2226.068±5.34744.334±10.364*3234.447±12.50239.325±9.689注每組每對(duì)各5兔10個(gè)骨折斷端間骨痂干重，與術(shù)后同時(shí)間對(duì)照比，*P<0.05;**P<0.01。結(jié)果表明，14天時(shí)實(shí)驗(yàn)組骨痂干重比對(duì)照組有明顯增多，有顯著性差異(PO.Ol)，說明此時(shí)實(shí)驗(yàn)組骨缺損中的膠原含量和骨礦物質(zhì)沉積明顯多于空白組；22天時(shí)兩組對(duì)比仍有差異(PO.05);32天時(shí)兩組間差異無意義，實(shí)驗(yàn)組的骨痂干重較22天時(shí)重量減少，對(duì)比X線片觀察，可能已進(jìn)入骨痂改造階段。5.2促進(jìn)骨折愈合實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析通過上述實(shí)驗(yàn)可以看出，本發(fā)明能顯著促進(jìn)骨折的骨性愈合，加快骨性骨痂形成，提高骨的力學(xué)性能，明顯促進(jìn)家兔實(shí)驗(yàn)性骨折的臨床及骨性愈合。四、實(shí)驗(yàn)結(jié)論及其分析綜合上述專屬性較強(qiáng)的挫傷模型研究實(shí)驗(yàn)、促進(jìn)骨折愈合作用實(shí)驗(yàn)及抗炎、鎮(zhèn)痛、凝血時(shí)間等實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，本發(fā)明具有良好的治療骨折早期急性軟組織損傷帶來的紅腫疼痛等癥狀的作用，同時(shí)能顯著促進(jìn)骨折的愈合。分析其作用機(jī)理可能為()活血化瘀創(chuàng)傷骨折后局部產(chǎn)生血腫，從而使患肢局部的血流發(fā)生改變，粘度增高，微循環(huán)血流減緩，組織氧飽和度降低，這些改變即中醫(yī)所說的"瘀血"，活血化瘀藥可以降低毛細(xì)血管的通透性、減少炎癥滲出和紅細(xì)胞外漏，促進(jìn)局部血液循環(huán)盡早恢復(fù)，同時(shí)活血化瘀藥亦能通過改善血液流變學(xué)的性質(zhì)，使瘀血濃粘、凝集的程度減輕，加快血腫內(nèi)瘀血的吸收；本發(fā)明具有良好的活血化淤作用，實(shí)驗(yàn)中肉眼觀察到實(shí)驗(yàn)組的家兔患肢腫脹及瘀斑的消退明顯快于對(duì)照組。同時(shí)本發(fā)明能夠抑制血液粘度的升高，抑制血小板的聚集，改善血液流變狀態(tài)，這些藥理基礎(chǔ)改善了骨血供，有利于離子交換及骨小梁的改建和再吸收，從而能更多地把骨折鄰近部位的鈣動(dòng)員出來沉積到骨折部位，為骨折的愈合創(chuàng)造了良好的條件，對(duì)骨折的愈合起著間接的治療作用。(2)行氣止痛本發(fā)明具有較好的消炎鎮(zhèn)痛作用，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物食欲好，活動(dòng)早，這樣可減輕因創(chuàng)傷而產(chǎn)生的應(yīng)激性反應(yīng)，同時(shí)較早的活動(dòng)，對(duì)骨折的愈合及愈合的質(zhì)量有積極意義。(3)益氣補(bǔ)腎，強(qiáng)筋壯骨方中重用黃芪、牛膝等補(bǔ)益藥，現(xiàn)代藥理研究表明，可以提高機(jī)體免疫力，增強(qiáng)機(jī)體的抗挫傷能力，避免骨折并發(fā)癥的發(fā)生，有利于患者晚期骨斷處機(jī)能的恢復(fù)。具體實(shí)施方式實(shí)施例1取地龍27g、全蝎13g超微粉碎備用；其余黃芪66g、赤芍27g、丹參27g、當(dāng)歸27g、川芎27g、桃仁27g、紅花13g、制乳香13g、制沒藥13g、雞血藤20g、牛膝27g、桂枝20g、桑枝27g、水蛭27g等十四味藥材超微粉碎成細(xì)粉，與上述粉末配研，過篩，混勻，加入適量淀粉、羧甲基纖維素鈉、甜菊甙，混勻過80目篩，加適量水制粒，6(TC減壓干燥，整粒，分裝，制成1000g顆粒劑。用法用量一次服用0.8-1.9g，一曰3次。實(shí)施例2取地龍27g、全蝎13g超微粉碎備用；其余黃芪66g、赤芍27g、丹參27g、當(dāng)歸27g、川芎27g、桃仁27g、紅花13g、制乳香13g、制沒藥13g、雞血藤20g、牛膝27g、桂枝20g、桑枝27g、水蛭27g等十四味藥材超微粉碎成細(xì)粉，與上述粉末配研，過篩，混勻加入淀粉，混勻，經(jīng)制粒后裝入膠囊，制成1000g硬膠囊劑。用法用量一次服用0.8-L6g，一日3次。實(shí)施例3取地龍27g、全蝎13g超微粉碎備用；其余黃芪66g、赤芍27g、丹參27g、當(dāng)歸27g、川芎27g、桃仁27g、紅花13g、制乳香13g、制沒藥13g、雞血藤20g、牛膝27g、桂枝20g、桑枝27g、水蛭27g等十四味藥材超微粉碎成細(xì)粉，與上述粉水配研，過篩，混勻。將明膠、水及甘油(1:1:0.3-0.45)融膠后保溫待用，藥粉加適量植物油(大豆油或色拉油)攪勻，膠體磨研磨成均勻粘稠的糊狀物，減壓除氣，壓制，制成1000g軟膠囊劑。用法用量一次服用0.8-1.6g，一日3次。實(shí)施例4取地龍27g、全蝎13g超微粉碎備用；其余黃芪66g、赤芍27g、丹參27g、當(dāng)歸27g、川芎27g、桃仁27g、紅花13g、制乳香13g、制沒藥13g、雞血藤20g、牛膝27g、桂枝20g、桑枝27g、水蛭27g等十四味藥材超微粉碎成細(xì)粉，與上述粉末配研，過篩，混勻，加入適量淀粉、微粉硅膠及硬脂酸鎂，制粒，壓制成片，包衣，制成1000g片劑。用法用量一次服用0.8-1.6g，一日3次。實(shí)施例5取地龍27g、全蝎13g超微粉碎備用；其余黃芪66g、赤芍27g、丹參27g、當(dāng)歸27g、川芎27g、桃仁27g、紅花13g、制乳香13g、制沒藥13g、雞血藤20g、牛膝27g、桂枝20g、桑枝27g、水蛭27g等十四味藥材超微粉碎成細(xì)粉，與上述粉末配研，過篩，混勻，加入到4倍量3:1的熔融聚乙二醇4000-聚乙二醇6000中，攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)，滴制成丸，除去表面的二甲基硅油，包裝，制成1000g滴丸劑。用法用量一次服用0.8-1.6g，一日3次。實(shí)施例6當(dāng)歸27g、川芎27g、桂枝20g加12倍量的水，浸泡4小時(shí)，蒸餾4小時(shí)，收集揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液及藥渣分別另器收集；藥渣與黃甚66g、赤芍27g、丹參27g、桃仁27g、紅花13g、制乳香13g、制沒藥13g、雞血藤20g、牛膝27g、地龍27g、全蝎13g、桑枝27g、水蛭27g等十三味加7倍量的水煎煮3次，每次2小時(shí)，合并煎液與上述蒸餾后的水溶液，濃縮至相對(duì)密度為1.051.10(60°C)的清膏，加乙醇使含醇量達(dá)55%，攪拌，靜置48小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至至相對(duì)密度為1.101.15(60°C)的清膏，備用；另取2.5g苯甲酸鈉、80g蔗糖加水150ml，煮沸，加入上述濃縮清膏中，攪勻，備用；揮發(fā)油中加入5ml聚山梨酯80，攪勻，與上述溶液混合，攪勻，加水至1000ml，攪勻，濾過，灌裝，滅菌，制成1000ml，即得。用法用量一次服用0.8-1.6ml，一日3次。權(quán)利要求1、一種藥物組合物在用于制備治療骨折藥物中的應(yīng)用，其特征在于按照重量份計(jì)，制成該藥物組合物有效組分的原料為黃芪66份、赤芍27份、丹參27份、當(dāng)歸27份、川芎27份、桃仁27份、紅花13份、制乳香13份、制沒藥13份、雞血藤20份、牛膝27份、桂枝20份、桑枝27份、地龍27份、全蝎13份、水蛭27份。2、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備治療骨折藥物中的應(yīng)用，其特征在于該藥物組合物為丸劑、顆粒劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、片劑、滴丸劑或口服液體制劑。3、如權(quán)利要求2所述的藥物組合物在制備治療骨折藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述藥物組合物為膠囊劑。4、如權(quán)利要求l、2或3所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物在制備治療骨折藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及一種藥物組合物在制備骨折藥物中的新用途，處方由黃芪66份、赤芍27份、丹參27份、當(dāng)歸27份、川芎27份、桃仁27份、紅花13份、制乳香13份、制沒藥13份、雞血藤20份、牛膝27份、桂枝20份、桑枝27份、地龍27份、全蝎13份、水蛭27份組成，劑型包括丸劑、顆粒劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、片劑、滴丸劑或口服液體制劑。本發(fā)明目的在于提供一種藥物組合物新的治療用途，擴(kuò)大該發(fā)明的臨床應(yīng)用范圍，避免良好藥物資源的浪費(fèi)。文檔編號(hào)A61K36/185GK101474268SQ20081018394公開日2009年7月8日申請(qǐng)日期2008年12月14日優(yōu)先權(quán)日2008年12月14日發(fā)明者濤趙申請(qǐng)人:咸陽步長(zhǎng)醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司