專利名稱：：有增進(jìn)生物可利用性的醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有親脂性藥物、親水性載劑和表面活性劑的口服自乳化醫(yī)藥組合物。所述組合物一旦接觸胃腸液便立即自乳化為大小約10nm至約800nm的微乳粒。
背景技術(shù)：
：口服投藥系統(tǒng)為用于治療疾病的長期且最普遍接受的投藥途徑。然而，總計約50%的藥物因高脂溶度而限制其口服投藥的可能性。此外，約40%的新近開發(fā)藥物呈脂溶性。由于大多親脂性藥物的顆粒難以被胃腸液滲入，因此當(dāng)以常規(guī)片劑或膠囊型式投予時，其顯示較差的可溶性和釋出速率，因而顯示較低的生物可利用性。此外，不同個體中的藥物吸收可能因胃腸功能和食物攝入的差異而顯著不同。因此，相當(dāng)難以確定和控制劑量。鑒于上文，增進(jìn)口服藥物的吸收率為解決難溶性藥物的低生物可利用性問題的關(guān)鍵所在。至今，以下方法已用于改良難溶性藥物的生物可利用性a)將難溶性藥物轉(zhuǎn)化為可溶性鹽或酯。b)減小粒度且增加總表面積以增進(jìn)藥物的溶出。其通常由機(jī)械方法進(jìn)行。c)通過添加增溶劑來增加藥物在水中的可溶性。d)"固體分散"(Soliddispersion,SDS)技術(shù)，其通過混合一種或多種活性成份和賦形劑來產(chǎn)生均勻分散的固體分散系統(tǒng)。普遍使用的方法為溶劑法、熔融法、溶劑-噴霧法和研磨法。此技術(shù)的優(yōu)點在于其改良藥物的溶出度和生物可利用性。然而，以上方法已發(fā)現(xiàn)其具有缺點。舉例來說，盡管可將難溶性的弱酸或弱堿藥物轉(zhuǎn)化為可溶性鹽以用于投藥，但所述可溶性鹽可能會因胃腸道中的pH值改變而變回成難溶性的弱酸或弱堿藥物，因此導(dǎo)致藥物的沉淀。再舉例來說，用于固體分散技術(shù)的載劑量通常很大，且因此若需要高劑量的主要成份時，則會形成大體積且難以吞服的片劑或膠囊。此外，由于所使用的載劑通常皆很昂貴，且所使用的冷凍干燥或噴霧干燥方法需要特殊設(shè)備和過程，因此生產(chǎn)成本相當(dāng)高。盡管可采用傳統(tǒng)溶劑法替代，但其難以處理高黏度的共沉淀物。近來，熔融法已用于直接填充膠囊。然而，膠囊殼中的水份可能會影響固體分散體的穩(wěn)定性。此外，由于難溶性藥物在胃腸道中的滲透性可能不高，因此重要之處在于避免藥物因為在形成過飽和溶液之后不能立即被吸收而產(chǎn)生結(jié)晶。最近，使用脂溶性基質(zhì)調(diào)配物來制備口服調(diào)配物受到了極大關(guān)注，且已開發(fā)出稱作"自乳化/微乳化藥物傳輸系統(tǒng)(self-emulsifying/microemulsifyingdrugdeliverysystem,SEDDS/SMEDDS)"的新技術(shù)，且其已用于改良疏水性藥物在口服投藥后的水溶性和生物可利用性。通常，SEDDS/SMEDDS由油相、表面活性劑、輔助表面活性劑或增溶劑和藥物構(gòu)成。所述系統(tǒng)的基本原理在于，當(dāng)SEDDS/SMEDDS配方接觸水時，在溫和的機(jī)械攪拌下自發(fā)地形成水包油型微乳液。因此，可將藥物調(diào)配溶解于不含水相的液體基質(zhì)調(diào)配物中。隨后可將其填充至軟/硬膠囊中以形成固體口服調(diào)配物。在經(jīng)口服且接觸胃腸液之后，所述調(diào)配物能夠立即自乳化為微乳液以利于藥物的分散、溶出、穩(wěn)定和吸收，由此改良所述藥物的生物可利用性。與乳液/微乳液相比，SEDDS/SMEDDS制劑不僅具有有利于疏水性藥物的可溶性的相同優(yōu)點，而且還克服了乳液在長時間置放后發(fā)生分層的缺點。由于SEDDS/SMEDDS屬于熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)，因此存儲容易此外，由于其生產(chǎn)過程容易且方便，所以SEDDS/SMEDDS正成為醫(yī)藥開發(fā)中的重要領(lǐng)域。由SEDDS/SMEDDS所形成的乳液/微乳液顯示良好的熱力學(xué)穩(wěn)定性和光學(xué)透明性。以上微乳液與普通乳液之間的主要差異在于乳滴的粒度。普通乳液的乳滴大小在0.2^un與10pm之間，而由SMEDDS所形成的微乳液的乳滴大小通常在2nm與100nm之間(此等乳滴被稱為納米粒子的乳滴)。由于粒度小，其用于吸收和分散的總表面積顯著大于固體劑型的總表面積，并且其可輕易地穿透胃腸道并被吸收。藥物的生物可利用性因而得到改良。除了增進(jìn)疏水性藥物的生物可利用性以外，SEDDS/SMEDDS也能夠?qū)㈦?蛋白質(zhì)藥物包埋入乳滴的油相中使得藥物不會被胃腸道中的酶分解。雖然存在以上優(yōu)點，SEDDS/SMEDDS仍具有許多缺點。SEDDS/SMEDDS由油相、表面活性劑、增溶劑和藥物構(gòu)成。由于增溶劑通常為有機(jī)溶劑，故其在溶液或膠囊形式中極易揮發(fā)且減少，由此導(dǎo)致相平衡破壞、藥物發(fā)生沉淀或乳滴大小改變而影響藥物的生物可利用性。另外，由于藥物在油相系統(tǒng)中須可溶，僅具有極低水溶性的第IV類藥物更適合用于SEDDS/SMEDDS中。此外，諸如蓖麻油的常用油具有高毒性。由于SEDDS/SMEDDS中所含的油賦形劑容易因氧化而變質(zhì)，且難以控制通過利用油賦形劑所形成的乳液的粒度，且SEDDS/SMEDDS的包裝和存儲需要嚴(yán)格控制濕度和溫度，因此提高了生產(chǎn)成本。因此，仍需要開發(fā)新劑型以改良疏水性藥物的可溶性和生物可利用性。本發(fā)明提供一種改良親脂性藥物的可溶性和生物可利用性的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明中所用的系統(tǒng)在缺乏傳統(tǒng)油相的情況下充分表現(xiàn)SEDDS/SMEDDS的功能。此外，所述組合物可容易地制備且便于服用。其在長期存儲期間也顯示良好穩(wěn)定性。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一目標(biāo)為提供一種口服醫(yī)藥組合物以增進(jìn)藥物的生物可利用性，其包含治療有效量的親脂性藥物、親水性載劑和表面活性劑，其中所述組合物的親水性親脂性平衡(HydrophilicLipophilicBalance,HLB)值在約8至約15的范圍內(nèi)。本發(fā)明的另一目標(biāo)為提供一種乳液/微乳液，其是由本發(fā)明的口服醫(yī)藥組合物形成。本發(fā)明的另一目標(biāo)為提供一種用于制備本發(fā)明的口服醫(yī)藥組合物的方法，其包含將藥物溶解于親水性溶劑載劑中、添加一種以上的表面活性劑，和調(diào)節(jié)HLB值使其在約8至約15的范圍內(nèi)。本發(fā)明的另一目標(biāo)為提供一種增進(jìn)經(jīng)歷治療的患者中親脂性藥物的生物可利用性的方法，其包含向所述患者口服投予本發(fā)明的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的又一目標(biāo)為提供一種將醫(yī)藥活性成份投予宿主以增加醫(yī)藥活性成份的生物可利用性的方法，其包含以下步驟a)提供用于口服的本發(fā)明的口服醫(yī)藥組合物；和b)將所述組合物投予所述宿主以供攝取，由此所述組合物接觸生物體液且增加醫(yī)藥活性成份的生物可利用性。圖l顯示調(diào)配物(II)-1至-3的活體外(!VzWfra)溶出曲線。圖2顯示調(diào)配物(III)-1至-3的活體外溶出曲線。圖3顯示調(diào)配物(IV)-1至-3的活體外溶出曲線。圖4顯示調(diào)配物(V)-1至-3的活體外溶出曲線。圖5顯示他克莫司調(diào)配物I和II的活體外溶出曲線。圖6顯示調(diào)配物(V)-3軟膠囊、調(diào)配物(I)-1軟膠囊和調(diào)配物(I)-1硬膠囊的血液濃度與時間曲線。具體實施例方式除非本文中另外定義，否則關(guān)于本發(fā)明所使用的科學(xué)和技術(shù)術(shù)語應(yīng)具有所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員普遍理解的意義。術(shù)語的意義和范疇?wèi)?yīng)為清楚明了；然而，倘若存在任何潛在歧義，則本文中所提供的定義優(yōu)先于任何詞典或外在定義。除非上下文另外要求，否則單數(shù)術(shù)語應(yīng)包括復(fù)數(shù)且復(fù)數(shù)術(shù)語應(yīng)包括單數(shù)。本發(fā)明提供改良親脂性藥物的可溶性和生物可利用性的口服醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥上有效量的親脂性藥物、親水性溶劑載劑和表面活性劑，其中所述組合物的HLB值在約8至約15的范圍內(nèi)。當(dāng)本發(fā)明的醫(yī)藥組合物與胃腸液接觸時，其在缺乏用于常規(guī)三元系統(tǒng)的富油部分的易于氧化的油相情況下，自發(fā)乳化而形成其中含有藥物微乳粒的乳液/微乳液。舉例來說，所述油相可為橄欖油、玉米油、豆油、菜籽油、向日葵油或中鏈甘油三酯油。術(shù)語"治療有效量"應(yīng)理解為理解為在發(fā)揮療效中有效的藥物劑量。針對本發(fā)明的口服制劑，術(shù)語"治療有效量"意思是在經(jīng)由胃腸(GI)道壁吸收進(jìn)身體之后在血液中產(chǎn)生對目標(biāo)器官有效發(fā)揮療效的藥物濃度的藥物劑量。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解存在于組合物中的藥物量隨特定情形變化，其包括但不限于投予模式、個體的身形、年齡和狀況等因素。此外，此等有效量可由醫(yī)師在無需過度實驗的情況下輕易地決定。藥物優(yōu)選以組合物的約0.1重量％至約50重量％范圍內(nèi)的量存在，且更優(yōu)選以約1重量％至約40重量％范圍內(nèi)的量存在。根據(jù)本發(fā)明，親脂性藥物包括(但不限于)免疫藥物、抗感染藥物、抗高血壓藥物、降血脂藥物、抗酸劑、消炎物質(zhì)、冠狀血管擴(kuò)張劑、腦血管擴(kuò)張劑、精神藥物、抗腫瘤劑、興奮劑、抗組胺劑、輕瀉劑、減充血劑、維生素、胃腸藥、止瀉制劑、抗心絞痛藥、血管擴(kuò)張劑、抗心律失常藥、防偏頭痛藥、抗凝血劑和抗血栓形成藥、止痛藥、解熱劑、催眠劑、鎮(zhèn)靜劑、止吐劑、止惡心劑、抗驚厥劑、抗癲癇劑、神經(jīng)肌肉藥、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CentralNervousSystem,CNS)的藥物、高血糖和低血糖劑、甲狀腺和抗甲狀腺制劑、利尿劑、鎮(zhèn)痙劑、子宮松弛劑、礦物和營養(yǎng)添加劑、抗肥胖藥、合成代謝藥(anabolicdrug)、平喘劑、祛痰劑、咳嗽藥或局部作用于口中的物質(zhì)、或其組合等。本發(fā)明的組合物可含有一種以上活性成份的組合。藥物的優(yōu)選實施例為環(huán)孢霉素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、石肖苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)或辛伐他汀(simvastatin)。用于本發(fā)明中的親水性載劑必須無毒且具良好的生理學(xué)耐受性。另外，載劑應(yīng)允許藥物并入其中。根據(jù)本發(fā)明，親水性載劑包括(但不限于)乙醇、異丙醇、丙二醇和聚乙二醇(諸如PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG1000、PEG2000、PEG3000、PEG4000、PEG6000或PEG8000)。以上所提及的任一載劑可單獨或與一種或多種載劑合并使用。在本發(fā)明的組合物中，載劑優(yōu)選以組合物的約1重量％至約30重量％范圍內(nèi)的量存在，且更優(yōu)選以約2重量％至約20重量％范圍內(nèi)的量存在。用于本發(fā)明中的表面活性劑可為此項技術(shù)中己知的任一者，其包括(但不限于)陽離子表面活性劑、陰離子表面活性劑和非離子表面活性劑。用于本發(fā)明中的表面活性劑應(yīng)為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的HLB(親水性親脂性平衡)系統(tǒng)且應(yīng)具有大于約2的HLB值。HLB值提供根據(jù)表面活性劑的親水性部分與親脂性部分之間的平衡來對表面活性劑分等級的方法。也就是說，HLB值越高，則表面活性劑親水性越高。通常，用于本發(fā)明的表面活性劑具有約2至約18范圍內(nèi)的HLB值。表面活性劑的優(yōu)選實施例為PEG40氫化蓖麻油、聚山梨醇酯、椰油酰胺丙基甜菜堿(cocamidopropylbetaine)、椰油酸甘油酯(glycerylcocoate)、PEG6辛酸/癸酸甘油酯、泊洛沙姆(Poloxmer)、聚葡糖甘油酯(Labrafil)M1944CS、聚葡糖甘油酯(Labrafil)M2125CS、聚乙二醇-辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor)EL、聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor)RH、芐澤(Brij)和司盤(Span)類。以上所提及的任一表面活性劑可單獨或與一種或多種表面活性劑合并使用。在本發(fā)明的組合物中，表面活性劑優(yōu)選以組合物的約10重量％至約90重量％范圍內(nèi)的量存在，且更優(yōu)選以約20重量％至約85重量％范圍內(nèi)的量存在。本發(fā)明醫(yī)藥組合物的一個重要方面在于其與水溶液(例如胃腸液)接觸時會形成乳液/微乳液。如此形成的微乳液與哺乳動物的胃腸液接觸時在熱力學(xué)上是穩(wěn)定的。然而，在組合物與胃腸液接觸之前，其不為乳液/微乳液。若形成乳液/微乳液，則其由實質(zhì)上均一且球形的乳滴組成。本發(fā)明微乳液中的乳滴的粒度小于約800nm,優(yōu)選為約10nm至約800nm。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可通過攪拌混合親脂性藥物、親水性載劑和表面活性劑來制備。優(yōu)選地，將一種或多種表面活性劑相混合，且進(jìn)一步在室溫下將一種或多種親水性載劑添加到燒杯或燒瓶中的以上混合物中并通過磁性攪動或攪拌器獲得均勻溶液。隨后添加一種或多種藥物，接著再進(jìn)行攪拌，直到獲得澄清溶液以形成HLB值在約8與約15之間的混合物。注意應(yīng)避免在混合期間讓空氣進(jìn)入溶液。針對具有親脂性藥物的組合物的口服投藥，優(yōu)選將所述組合物包囊入密封軟或硬膠囊中。膠囊通常為在胃腸道特定區(qū)域溶解并在此區(qū)域釋放其內(nèi)容物的一類物質(zhì)。此種膠囊的實例為腸溶衣軟或硬明膠膠囊。本身已為人們所熟知的腸溶衣為具有抵抗在胃液中溶解但在腸中崩解的物質(zhì)或物質(zhì)組合的涂層。利用下列非限制性分析方法和自其所獲得的結(jié)果更詳細(xì)地闡述本發(fā)明實例1成份mg/膠囊F(I)-1F(I)-2環(huán)孢霉素勵100EtOH117.6141吐溫(Tween)80758758總討-_975.6999將環(huán)孢霉素添加到吐溫(Tween)80和乙醇中并混合，且攪拌所述混合物直到獲得澄清溶液。所獲得的調(diào)配物F(I)-1和F(I)-2分別具有14.0禾卩13.9的HLB值。分別將975.6mg和999mg的兩種調(diào)配物的澄清溶液填充至膠囊中以供進(jìn)一步測試。實例2<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>將環(huán)孢霉素添加到聚乙二醇-辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol)和乙醇中并混合，且攪拌所述混合物直到獲得澄清溶液。所獲得的調(diào)配物F(I)-3具有13.1的HLB值。將975mg的調(diào)配物澄清溶液填充至膠囊中以供進(jìn)一步測試。實例3<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>將環(huán)孢霉素添加到聚葡糖甘油酯(Labrafil)M2125CS、吐溫(Tween)80和乙醇中并混合，且攪拌所述混合物直到獲得澄清溶液。所獲得的調(diào)配物F(11)-1、F(II)-2和F(II)-3分別具有13.1、12.2和11.3的HLB值。分別將1060mg、1165mg和1300mg的三種調(diào)配物澄清溶液填充至膠囊中以供進(jìn)一步測試。實例4<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>吐溫(Tween)80758.0758.0758.0總計116513001435~將環(huán)孢霉素添加到丙二醇、吐溫(Tween)80和乙醇中并混合，且攪拌所述混合物直到獲得澄清溶液。所獲得的調(diào)配物F(III)-1、F(III)-2和F(III)-3分別具有13.0、12.4和12.0的HLB值。分別將1165mg、1300mg和1430mg的三種調(diào)配物澄清溶液填充至膠囊中以供進(jìn)一步測試。實例5<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>將環(huán)孢霉素添加到聚葡糖甘油酯(Labrafil)M1944CS、吐溫(Tween)80和乙醇中并混合，且攪拌所述混合物直到獲得澄清溶液。所獲得的調(diào)配物F(IV)-1、F(IV)-2和F(IV)-3分別具有13.1、12.2和11.3的HLB值。分別將1060mg、1165mg和1300mg的三種調(diào)配物澄清溶液填充至膠囊中以供進(jìn)一步測試。實例6<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>將環(huán)孢霉素添加到聚葡糖甘油酯(Labrafil)M1944CS、吐溫(Tween)80和乙醇中并混合，且攪拌所述混合物直到獲得澄清溶液。所獲得的調(diào)配物F(V)-l、F(V)-2和F(V)-3分別具有13.6、12.2和11.3的HLB值。分別將1011,5mg、1050mg和1049.5mg的三種調(diào)配物澄清溶液填充至膠囊中以供進(jìn)一步測試。實例7成份mg/膠囊_他克莫司F(I)他克莫司EtOH8,7聚葡糖甘油酯(Labrafil)M1944CS17.3吐溫(Tween)8043.0總計70將他克莫司添加到聚葡糖甘油酯(Labrafil)M1944CS、吐溫(Tween)80和乙醇中并混合，且攪拌所述混合物直到獲得澄清溶液。所獲得的調(diào)配物他克莫司F(I)具有11.3的HLB值。將70mg的調(diào)配物澄清溶液填充至膠囊中以供進(jìn)一步測試。實例8成份mg/膠囊他克莫司F(II)他克莫司5.0EtOH43.5吐溫(Tween)80301.5總計350將他克莫司添加到吐溫(Tween)80和乙醇中并混合，且攪拌所述混合物直到獲得澄清溶液。所獲得的調(diào)配物他克莫司F(II)具有14.1的HLB值。將350mg的調(diào)配物澄清溶液填充至膠囊中以供進(jìn)一步測試。實例9成份mg/膠囊酮洛芬100.0EtOH118.0吐溫(Tween)80758.0總計976.0將酮洛芬添加到吐溫(Tween)80和乙醇中并混合，且攪拌所述混合物直到獲得澄11清溶液。所獲得的調(diào)配物酮洛芬具有14的HLB值。將976mg的調(diào)配物澄清溶液填充至膠囊中以供進(jìn)一步測試。實例10溶出試驗通過以下步驟進(jìn)行溶出試驗儀器羅根(Logan)UDT-804(USA)媒液500ml0.1NHC1溶液，制備如下將8.5ml的37%濃鹽酸添加到900ml的去離子水中，接著均勻攪拌且混合溶液，最后補去離子水使總體積達(dá)到1L。USP裝置(Apparatus)2(槳葉(Paddle)):50rpm溫度37±0.5°C取樣時間(min):7、15、30、45、60、90和120步驟i.將500ml的0.1NHC1溶液分別注入6個待預(yù)熱的溶出杯(dissolutionvessel)的每一者中。將水浴室的溫度維持在37±0.5。C且根據(jù)個人需要設(shè)置溶出度儀(dissolutiontester)的攪拌設(shè)備。ii.以溫度計測量溶出液的溫度。一旦溫度達(dá)到37±0.5'C，則進(jìn)行溶出試驗。iii.將每種調(diào)配物的-一個膠囊投入溶出杯中。iv.收集以下時間點的樣本:7min、15min、30min、45min、60min、90min禾卩120min。v.以由聚偏二氟乙烯(Poly(vinyhdenefluoride),PVDF)制成的孔徑為0.45nm的過濾器過濾樣本，接著由HPLC測量樣本的藥物濃度。利用以下設(shè)備和條件進(jìn)行HPLC測量i.移動相去離子水乙腈甲基第三丁基醚磷酸(v/v/v/v)=440:510:45:1的混合物。以由尼龍66制成的孔徑為0.45pm的過濾膜過濾所述混合物。由超聲波振蕩器振蕩混合物至少30分鐘以便去除液體中所含的氣體。ii.泵(泵L-7100,日本日立(HITACHI,JAPAN))-流動速率1.5ml/miniii.檢測器(UV檢測器L-7400,日本日立(HITACHI,JAPAN))-波長210-nmiv.將樣本瓶置于自動取樣器(自動取樣器L-7200，日本日立(HITACHI,JAPAN))的樣本架上且將注入體積設(shè)定為20)iil。v.管柱含有USP填料L1的4.6-mmx250cm管柱。vi.管柱溫度將管柱置于80'C的管柱烘箱中。如圖1至圖5中的溶出試驗結(jié)果顯示，根據(jù)本發(fā)明所制備的醫(yī)藥產(chǎn)品中所含的藥物可有效溶解且自其釋放，且可通過調(diào)節(jié)藥物傳輸系統(tǒng)的HLB值來控制溶出。實例11.微乳液的粒度測量通過以下步驟測量由實例3至8的調(diào)配物于0.1NHC1溶液(人工胃液)中所形成的微乳液的粒度i.將500ml的0.1NHC1(溶出液)注入溶出杯中且加熱至37°C。ii.一旦溫度達(dá)到37°C，則將每種調(diào)配物的1ml溶液添加到溶出杯中。iii.在50rpm下通過槳葉攪拌混合物30分鐘。iv.取出約3ml混合物且添加到樣本槽，接著按照制造商所提供的手冊中的使用說明在動態(tài)光散射儀(激光粒度分布與Zeta電勢分析儀(Zetasizer)3000,英國馬爾文儀器公司(MalvernInst.，UK))中測量所形成微乳液的粒度。表1顯示由本發(fā)明的調(diào)配物所形成的微乳液粒徑結(jié)果。表1調(diào)配物粒徑(nm)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)差)環(huán)孢霉素F(I)-l652.3±11.8環(huán)孢霉素F(I)-2733.8±28.4環(huán)孢霉素F(III)-1733.6±34.0環(huán)孢霉素F(III)-2601.4±13.8環(huán)孢霉素F(III)-3570.6±13.8環(huán)孢霉素F(V)-1271.4±18.9環(huán)孢霉素F(V)-2236.4±4.0環(huán)孢霉素F(V)-3230.4±12.5他克莫司F(I)290.3±9.0酮洛芬9.5±2.7如表1所示，具有各種乙醇比例和單一表面活性劑的實例1的環(huán)孢霉素調(diào)配物均可在人工胃液中自發(fā)形成微乳液。具有各種表面活性劑種類和比例和在8與15之間的HLB值的實例4和6的環(huán)孢霉素調(diào)配物均能夠在人工胃液中自發(fā)形成微乳液。具有各種藥物的實例7和9的調(diào)配物均顯示良好的自乳化能力。以上結(jié)果表明，本發(fā)明的藥物傳輸系統(tǒng)可應(yīng)用于各種藥物或活性成份。實例12穩(wěn)定性測試通過以下步驟測量由實例3至8的調(diào)配物于0.1NHC1溶液(人工胃液)中所形成的微乳液的粒度穩(wěn)定性測試是根據(jù)ICH準(zhǔn)則進(jìn)行。將填充有F(V)-3的膠囊分別置于設(shè)定為25'C/60呢±5%RH、30°C/60%±5%RH和40°C/75%±5%RH的三種不同溫度和濕度的不同恒溫恒濕箱中。存儲0、2和3個月之后根據(jù)以上HPLC法分析主要成份的剩余含量。表2中顯示測試結(jié)果。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>如表2所示，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的活性成份在長期存儲之后非常穩(wěn)定，甚至在40'C的溫度下也如此。實例13.口服生物可利用性測試在3個健康年輕男性志愿者中對含有F(I)-1(硬膠囊)、F(I)-1(軟膠囊)和F(V)-3的環(huán)孢霉素藥物的每一者進(jìn)行生物可利用性測試。在過夜禁食之后，將單次劑量的測試調(diào)配物投予志愿者，且在給藥之前(Oh)和在投藥之后0.5h、lh、1.33h、1.67h、2h、2.5h、3h、4h、6h、9h、12h和24h收集個體的血樣。通過高效液相層析法結(jié)合質(zhì)量檢測(LC-Mass)測定環(huán)孢霉素的血漿濃度。圖6呈示，所有環(huán)孢霉素調(diào)配物(I)-1和(V)-3在人類中皆具有環(huán)孢霉素的良好口服生物可利用性。參考文獻(xiàn)US6,436,430BlUS6,312,704BlUS6,057,289US5,965,160US5,993,858US6,054,136US6,458,373BlUS6,596,306BlUS6,638,522BlUS7,094,804B2US6,960,563B權(quán)利要求1.一種用于增進(jìn)藥物的生物可利用性的口服投藥醫(yī)藥組合物，其包含治療有效量的親脂性藥物、一種或多種親水性載劑和一種或多種表面活性劑，其中所述組合物的親水性親脂性平衡(HydrophilicLipophilicBalance，HLB)值在約8至約15的范圍內(nèi)；其限制條件為所述組合物不含油相。2.如權(quán)利要求l所述的醫(yī)藥組合物，其中所述藥物為免疫劑、抗感染劑、抗高血壓劑或降血脂劑。3.如權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物，其中所述藥物為環(huán)孢霉素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)或辛伐他汀(simvastatin)。4.如權(quán)利要求l所述的醫(yī)藥組合物，其中所述親水性載劑選自由乙醇、異丙醇、聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)、甘油、丙二醇和其混合物組成的群組。5.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其中所述表面活性劑為陽離子表面活性劑、陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑和其混合物。6.如權(quán)利要求5所述的醫(yī)藥組合物，其中所述表面活性劑具有約2至約18范圍內(nèi)的HLB值。7.如權(quán)利要求6所述的醫(yī)藥組合物，其中所述表面活性劑選自由PEG40氫化蓖麻油、聚山梨醇酯、椰油酰胺丙基甜菜堿(cocamidopropy1betaine)、椰油酸甘油酉旨(glycerylcocoate)、PEG6辛酸/癸酸甘油酯、泊洛沙姆(Poloxmer)、聚葡糖甘油酯(Labrafil)M1944CS、聚葡糖甘油酯(Labmfil)M2125CS、聚乙二醇-辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor)EL、聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor)RH、節(jié)澤(Brij)、司盤(Span)類和其混合物組成的群組。8.如權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中當(dāng)所述組合物與水溶液接觸時，所述組合物形成粒度小于約800nm的乳液/微乳液。9.如權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述藥物是以所述組合物的約0.1重量％至約50重量％的量存在。10.如權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述親水性載劑是以所述組合物的約1重量％至約30重量％的量存在。11.如權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述表面活性劑是以所述組合物的約10重量％至約90重量％的量存在。12.—種乳液/微乳液，其由如權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所述的口服投藥醫(yī)藥組合物形成。13.—種制備如權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物的方法，其包含通過攪拌混合所述親脂性藥物、所述親水性載劑和所述表面活性劑。14.如權(quán)利要求13的方法，其包含將所述藥物溶解于包含所述溶劑載劑和所述表面活性劑的混合物中的步驟，由此獲得具有在約8至約15范圍內(nèi)的HLB值的組合物。15.如權(quán)利要求13所述的方法，其進(jìn)一步包含將所述組合物包囊至密封的軟或硬膠囊中的步驟。16.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述藥物為環(huán)孢霉素、他克莫司、布洛芬、酮洛芬、硝苯地平、氨氯地平或辛伐他汀。17.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述親水性載劑選自由乙醇、異丙醇、聚乙二醇(PEG)、丙二醇和其混合物組成的群組。18.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述表面活性劑為陽離子表面活性劑、陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑和其混合物。19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述表面活性劑具有約2至約18范圍內(nèi)的HLB值。20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述表面活性劑選自由PEG40氫化蓖麻油、聚山梨醇酯、椰油酰胺丙基甜菜堿、椰油酸甘油酯、PEG6辛酸/癸酸甘油酯、泊洛沙姆、聚葡糖甘油酯(Labrafil)M1944CS、聚葡糖甘油酯(Labrafil)M2125CS、聚乙二醇-辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(Crem叩hor)EL、聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor)RH、芐澤(Brij)、司盤(Span)類和其混合物組成的群組。21.如權(quán)利要求13至20中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述藥物是以所述組合物的約0.1重量％至約50重量％的量存在。22.如權(quán)利要求13至20中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述親水性載劑是以所述組合物的約1重量％至約30重量％的量存在。23.如權(quán)利要求13至20中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述表面活性劑是以所述組合物的約10重量％至約90重量％的量存在。全文摘要本發(fā)明涉及含有親脂性藥物、表面活性劑和親水性載劑的自乳化醫(yī)藥組合物。本發(fā)明還提供一種用于制備所述通過自乳化來增加藥物的生物可利用性的醫(yī)藥組合物的方法。文檔編號A61K31/192GK101439015SQ20081018110公開日2009年5月27日申請日期2008年11月21日優(yōu)先權(quán)日2007年11月21日發(fā)明者王鐘靚,許長山,郝為華申請人:因華生技制藥股份有限公司