專利名稱：旋光純富馬酸伊布利特的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及旋光性藥物合成領(lǐng)域，特別涉及旋光純富馬酸伊布利特的 制備方法。
背景技術(shù)：
VMHSG2eH3 富馬酸伊布利特(ibutilidefiimarate)，英
HOOC\ 文名ibutilidefiimarate，化學(xué)名
N—(CH2)6CH3 .1/2 、
C2H'5 COOH N-[4-[4-(Ethylheptylamino)-l-hydroxybutyl]
富馬酸伊布利特 phenyl]methanesulfonamide,(E)-2-Butenedi
oate (2:1) Salt,結(jié)構(gòu)式見左式。是由美國 普強(qiáng)公司研發(fā)的一種新型離子通道拮抗劑類抗心律失常藥，1996年首次在 美國上市，商品名Convert，另在德國等ll個國家上市。臨床用其注射液主 要用于心房顫動和心房撲動的轉(zhuǎn)復(fù)。富馬酸伊布利特是新型III類抗心律失 常藥物，臨床研究表明該藥療效顯著、具有高度選擇性。平均終止心律 不齊時間短，80%患者給藥后在30分鐘內(nèi)可全面好轉(zhuǎn)。對于急性發(fā)作有效 性、安全性的全面評估表明，房撲轉(zhuǎn)復(fù)成功率為48 70%,房顫為22 43%， 優(yōu)于索他洛爾和普魯卡因酰胺轉(zhuǎn)復(fù)成功率數(shù)倍，對心臟搭橋術(shù)后的房顫和 房撲安全有效，心律轉(zhuǎn)復(fù)率達(dá)57%。目前富馬酸伊布利特以外消旋體作為 治療藥物，外消旋體是由等量的對映體組成的物質(zhì),無旋光性。該藥物雖 然具有較好的療效，但也具有一定的副作用，這很可能是消旋體化合物中一個對映體具有較強(qiáng)的副作用引起的。
富馬酸伊布利特具有一個手性碳原子，合成的關(guān)鍵在于如何得到手性
仲醇。目前富馬酸伊布利特合成方法有Hester, J. B.; Gibson, J. K.; Ci mini, M. G.; Emmert, D. E.; Locker, P. K.; Perricone, S. C.; Skaletzky,
L. L.; Sykes, J. K.; West, B. E. N-[(&)-Amino-l勿droxyalkyl) phenyl] methanesulfonamide derivatives with class III antiarrhythmic activity . J. Med. Chem., 1991, 34(1): 308-315.中記載了以甲磺酰苯胺為起始原料，經(jīng) 傅克反應(yīng)，縮合得到N-乙基-N-庚基-4-氧代-4- (4-甲磺酰氨基苯基)丁 酰胺，再經(jīng)還原和成鹽反應(yīng)首次合成富馬酸伊布利特，總產(chǎn)率為17%左 右；Perricone, S. C.; Chidester, C. G.; Hester, J. B. Synthesis of (i 」-N-[4 -[4-(Dibutylamino)-l-hydroxybutyl]pheny]methanesulfonamide,(￡)-2-Butene -dioate (2:1) Salt (Artilide Fumarate) and the Enantiomers of N-[4-[4-(Et -hylheptylamino)-l-hydroxybutyl]phenyl]methanesulfonamide,(E)-2-Butenedi -oate (2:1) Salt (Ibutilide Fumarate) [J]. Tetrahedron: Asymmetry., 1996, 7(3): 677-690.中記載了 Hester課題組通過用二蒎烷基氯化硼為還原劑對N -乙基-N-庚基-4-氧代-4- (4-甲磺酰氨基苯基)丁酰胺進(jìn)行化學(xué)計(jì)量不對 稱還原(該步反應(yīng)的產(chǎn)率為46.6%)，再經(jīng)還原和成鹽反應(yīng)首次得到旋光 純富馬酸伊布利特。但該方法用二蒎烷基氯化硼為還原劑，其價格較貴， 工業(yè)化成本太高。其他的合成方法都是消旋體富馬酸伊布利特的合成，沒 有涉及到旋光純富馬酸伊布利特合成。
旋光純富馬酸伊布利特是對映體中的一種..GS)-N-[4-[4-(乙基庚基氨 基)-l-羥丁基]苯基]甲磺酰胺，(巧-2-丁烯二酸(2:l)或(i )-N-[4-[4-(乙基庚 基氨基)-l-羥丁基]苯基]甲磺酰胺，(￡)-2-丁烯二斷2:1)，具有旋光性。
不對稱合成目前認(rèn)為最完整的表述是"底物分子中潛手性單元與反應(yīng) 物作用形成不等量立體異構(gòu)體的過程"，該定義中的潛手性單元可以是含有重鍵的平面基團(tuán)如羰基。在不對稱反應(yīng)中，若底物經(jīng)轉(zhuǎn)換后形成不等量 的一對對映異構(gòu)體，則該反應(yīng)稱為對映選擇反應(yīng)。根據(jù)不對稱因素來源， 可將不對稱反應(yīng)分為(1)手性底物控制；(2)手性輔助基團(tuán)控制；(3)
手性試劑控制和(4)手性催化劑控制。酮類化合物的不對稱還原可以通 過如下主要途徑實(shí)現(xiàn)(1)使用手性氫負(fù)離子還原劑；(2)底物誘導(dǎo)的 不對稱還原；(3)使用手性氫化催化劑；(4)酶、整細(xì)胞或微生物還原 方法。其中(3)與(1)相比，手性試劑用量較少(只需催化量)，工業(yè) 成本較低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種操作簡便、反應(yīng)條件溫和、對映 選擇性好、環(huán)境友好、產(chǎn)率高、成本低的旋光純富馬酸伊布利特的制備方 法。
為解決該技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下
旋光純富馬酸伊布利特的制備方法，其特征在于以潛手性酮為原料， 依次經(jīng)過下列步驟合成旋光純伊布利特。
1、 催化還原反應(yīng)在惰性氣體保持下，-30 45"溫度下，將CBS催 化劑，還原劑依次溶于有機(jī)溶劑Si中，再向其中滴加潛手性酮的S,溶液， 進(jìn)行不對稱催化還原反應(yīng)0.5-1.5h，經(jīng)后處理，得到(5>>1-乙基-:^-庚基-4-輕基_4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺；所述催化劑、還原劑、潛手性酮的摩
爾比為1: 6 20: 10 20。
2、 還原反應(yīng)將步驟1中得到的(5)-N-乙基-N-庚基-4-羥基-4-(4-(甲磺 酰胺)苯基)丁酰胺溶于溶劑S2中，在還原劑作用下于0 9(TC溫度下反應(yīng) l-12h，經(jīng)過后處理，得到旋光純伊布利特；(5)-N-乙基-N-庚基-4-羥基 _4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺與還原劑的摩爾比為1: 1 4。3、成鹽反應(yīng)將步驟2中得到的旋光純伊布利特溶于溶劑無水乙醇
中，與富馬酸(C4H404)在室溫下反應(yīng)，經(jīng)丙酮重結(jié)晶后得到旋光純富馬
酸伊布利特，旋光純伊布利特與富馬酸的摩爾比為1: 2。
所述的潛手性酮為N-乙基-N-庚基-4-氧代-4- (4-甲磺酰氨基苯基) 丁酰胺；它通過Hester, J. B.; Gibson， J. K.; Cimini, M. G.; E腿ert， D. E.; Locker, P. K.; Perricone, S. C.; Skaletzky, L. L.; Sykes, J, K.; West, B. E. N隱[(cy隱Amino-l-hydroxyalkyl) phenyl] methanesulfonamide derivatives with class III antiarrhythmic activity . J. Med. Chem., 1991, 34(1): 308-315.中記 載的方法以甲磺酰苯胺為起始原料，經(jīng)傅克反應(yīng)，縮合制得。
所述的CBS催化劑是一類含N, O配體的環(huán)狀手性硼化物，由 Corey-Bakshi-Shibata等發(fā)現(xiàn)的、并以他們命名的CBS催化劑，其結(jié)構(gòu)式
上述步驟1和2中所述的還原劑選自BH3*Me2S、 BH3*THF、 LiAlH4、 DIBAH、 NaBH4、 LiBH4、 NaBH3CN中的一種，其中優(yōu)選的為LiAlH4或 BH3'Me2S或BH"THF。
上述步驟1和2中所述的后處理均包括如下步驟
首先加入水終止反應(yīng)，體系靜止分層后分離得到有機(jī)相和水相，水相 用有機(jī)溶劑提取，將有機(jī)溶劑與有機(jī)相合并，用水洗滌后，蒸除溶劑，得 到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品視純度要求用洗脫劑進(jìn)行減壓蒸餾或重結(jié)晶或色譜層析 (TLC)分離。所述的色譜層析是硅膠柱色譜層析或薄層色譜層析；所用 的洗脫劑為極性溶劑和非極性溶劑混合體系，極性溶劑和非極性溶劑的體 積比為l: 1 50，極性溶劑和非極性溶劑混合體系為乙酸乙酯-石油醚、乙 醚-石油醚、二氯甲烷-石油醚或甲醇-二氯甲烷；所述的有機(jī)溶劑為乙酸乙 酯。所述的溶劑S,為醚或鹵代烴或芳香烴；所述的醚為Q do的單醚、 C廣Q的二醚、C, Q單羥基醚或C5 Cu)的環(huán)醚；所述的C廣do的單醚， 如乙醚，甲基叔丁基醚、丁醚等；d CQ的二醚，如乙二醇二甲醚、丙二 醇二甲醚；d C8單羥基醚或C5 do的環(huán)醚，如羥甲基甲醚、四氫呋喃 (THF)、四氫吡喃等，其中優(yōu)選的溶劑為四氫呋喃；所述的鹵代烴為C廣Cs 的單鹵代烴或多鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿，二氯乙烷等，其中優(yōu)選的溶
劑為二氯甲垸等；所述的芳香烴為苯或甲苯，其中優(yōu)選的溶劑為甲苯。
所述的溶劑S2為醚；所述的醚為Q Cu)的單醚、C廣C,。的二醚、d Q單羥基醚或C5 CH)的環(huán)醚；所述的C廣do的單醚為乙醚、甲基叔丁基
醚或丁醚；所述的C廣Cu)的二醚為乙二醇二甲醚或丙二醇二甲醚；所述的 d Q單羥基醚或C5 Cu)的環(huán)醚為羥甲基甲醚、四氫呋喃或四氫吡喃。
其中優(yōu)選的溶劑為甲基叔丁基醚、乙醚、丁醚、四氫呋喃或二氧六環(huán)，最 佳的溶劑為四氫呋喃。
在本發(fā)明制備方法中，采用催化還原法對潛手性酮進(jìn)行不對稱還原，
再用LiAlH4對酰胺進(jìn)行還原，最后與富馬酸成鹽，合成了旋光純富馬酸
伊布利特。實(shí)現(xiàn)催化量不對稱還原潛手性酮。該合成工藝具有操作簡便、 反應(yīng)條件溫和、對映選擇性好、環(huán)境友好、產(chǎn)率高、成本低等優(yōu)勢，具有 良好的工業(yè)化生產(chǎn)前景。


圖l:為本發(fā)明的工藝流程圖
具體實(shí)施例方式
參見圖.
實(shí)施例1在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫25'C下，將0.25mmo1 CBS催化劑溶于5 mL無水 THF，再加入1.25 mL濃度為2mol/L的BH3 Me2S，攪拌10min后，將2.5mmo1 N-乙基-N-庚基-4-氧代-4- (4-甲磺酰氨基苯基)丁酰胺溶于15mL無水 THF，滴加至上述溶液中，室溫25t:下攪拌0.5h， TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)結(jié) 束后，冰浴冷卻，依次加入MeOH、水終止反應(yīng)，用60mL乙酸乙酯萃取水 相，乙酸乙酯與有機(jī)相合并后依次用水、飽和NaCl洗，無水Na2S04干燥， 減壓蒸除溶劑(含乙酸乙酯和THF)。用洗脫劑(甲醇和二氯甲烷的體積比 為l: 25)進(jìn)行硅膠柱色譜層析分離得到白色固體⑥-N-乙基-N-庚基-4-經(jīng)基_4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺0.8g。 (。-N-乙基-N-庚基-4-羥基-4-(4-(甲 磺酰胺)苯基)丁酰胺產(chǎn)率80%， m.p. 77 78 °C,[《=-12.54， (c 1.1, EtOH) [文獻(xiàn)值[《=-13, (c=0.68, EtOH)]。
將1.51mmo1 LiAlH4及無水THF 3 mL,加至反應(yīng)瓶中，(TC滴加 0.753mmo1 (5)-N-乙基-N-庚基-4-羥基-4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺的無水 THF(3mL)溶液。0。C反應(yīng)3h， TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至0。C， 滴加乙醇除去未反應(yīng)的LiAlH4，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和 NaCl洗，無水Na2S04干燥，減壓蒸去溶劑(含乙酸乙酯和THF)。用洗脫 劑(甲醇和二氯甲垸的體積比為l: 10)進(jìn)行硅膠柱色譜層析分離得到油 狀液體旋光純伊布利特0.24g。旋光純伊布利特產(chǎn)率80%， [a]2D°=-15.6, (c 1.2, EtOH)[文獻(xiàn)值[a]2D°=-18, (c=0.352, EtOH)]。
將0.012mo1旋光純伊布利特溶于25mL無水乙醇，加入0.006mol富馬 酸的乙醇溶液10mL,室溫攪拌0.5h，減壓蒸除乙醇，向殘留物中加入38mL 丙酮，加熱回流至溶，冰箱冷凍過夜結(jié)晶，過濾，真空干燥，得到白色粉 末狀固體旋光純富馬酸伊布利特4.35g。旋光純富馬酸伊布利特產(chǎn)率82%， m.p. 117 119 °C, [a]2D。=-15.54, (c 1.0, EtOH)[文獻(xiàn)值[a]2D。=-16, (c=0.783, E認(rèn))]。OS)-N-乙基-N-庚基-4-羥基-4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺的核磁譜圖 為！HNMR (400 MHz, CDC13) 5: 0.89 (t, /=5.2 Hz, 3H),U5 (t, /=7.1 Hz， 3H), 1.29 (broad s, 8H), 1.53 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.51 (t, /= 6.2 Hz, 2H)， 2.97 (s, 3H), 3.19-3.43 (m， 4H), 4.79 (t, 7= 5.3 Hz, 1H)， 7.20 (d, /= 8.39 Hz， 2H), 7.32 (d, J= 8.41 Hz, 2H). 13C NMR (CDC13) 5 : 12.9, 14.0, 22.5, 26.8， 27.8, 28.9, 29.6， 31.6， 34.2, 38.8, 41.1， 42.7, 45.9, 48.0, 72.9, 120.9， 126.8, 136.3, 141.7， 173.2。
IR(KBr), <7/cm": 3258, 2930, 2857, 1615。
元素分析為C2QH34N204S的理論值C, 60.27; H, 8.60; N, 7.03; S, 8.05。 實(shí)測值C, 60.21; H, 8.63; N, 7.09; S， 8.01。
⑥-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-l-羥丁基]苯基]甲磺酰胺(旋光純伊布利 特)核磁譜圖為H雇R(400 MHz, CDC13) & 0.87 C6.8 Hz， 3H)， 1.09 (t, ■/= 7.2, 3H), i.28 (broad s, 8H)， 1.52 (m, 2H), 1.69 (broad s, 2H)， 1.93 (m, IH)， 2.41-2.69 (m, 6H), 2.87 (s， 3H), 4.60 (t, 5.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.31 (d, 8.43 Hz， 2H). 13C NMR (CDC13) & 10.4， 14.1， 22.6, 24.7， 25.6， 27.6, 29.2, 31.8, 38.8, 39.9, 46.6, 52.8, 54.1, 73.1, 121.1, 126.9, 135.6, 143.2。
元素分析為:C2oH36N203S的理論值:C, 62.46; H, 9.44; N, 7.28; S, 8.34。 實(shí)測值C, 62.41; H, 9.48; N, 7.25; S, 8.31。
(》-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-l-羥丁基]苯基]甲磺酰胺，的-2-丁烯二 酸(2:1)(旋光純富馬酸伊布利特)核磁譜圖為& NMR (400 MHz, CDC13) 3: 0.87 (t, 7=6.7 Hz, 3H), 1.11 (t, /= 7.2, 3H), 1.28 (broad s, 8H)， 1.53 (m， 2H), 1.69 (broad s, 4H), 2.41-2.69 (m, 6H), 2.87 (s, 3H), 4.60 (t, /= 5.6 Hz, 1H), 6.47(s, III), 7.14 (d， 《/= 8.40 Hz, 2H), 7.31 (d, /= 8.43 Hz, 2H)。
IR(KBr), a/cm": 3323, 3089, 1614, 1570。元素分析為C22H38N205S的理論值C， 59.70; H, 8.65; N, 6.33; S, 7.24。 實(shí)測值C, 59.68; H, 8.63; N, 6.36; S, 7.25。
實(shí)施例2
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將0.125mmolCBS催化劑溶于10mL無水CH2Cl2，再 加入2.5 mL濃度為lmol/L的BH3'THF,攪拌10min后，冷卻至-30。C，將 2.5mmo1 N-乙基-N-庚基-4-氧代-4-(4-甲磺酰氨基苯基)丁酰胺溶于15mL 無水CH2Cl2，滴加至上述溶液中，-30"攪拌111， TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束 后，升溫至0。C，依次加入MeOH，水終止反應(yīng)，用60mLCH2Cl2萃取水相， CH2Cl2與有機(jī)相合并后依次用水，飽和NaCl洗，無水Na2S04干燥，減壓蒸 除溶劑(CH2C12)。用洗脫劑(甲醇和二氯甲烷的體積比為'h 25)進(jìn)行硅 膠柱層析分離得到白色固體(S)-N-乙基-N-庚基-4-羥基-4-(4-(甲磺酰胺) 苯基)丁酰胺0.65g。 (5)-N-乙基-N-庚基-4-羥基-4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰 胺白色固體，產(chǎn)率65%， m.p. 77 78 。C 。 [a]2D°=-12.10， (c 1.1, EtOH)[文 獻(xiàn)值[a]2D。=-13, (c=0.68, EtOH)]。
將3.012mmo1 LiAlH4及3mL無水THF，加至反應(yīng)瓶中，O'C滴加 0.753mmo1 0S)-N-乙基-N-庚基-4-羥基-4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺的無水 THF(3mL)溶液，加熱至45。C反應(yīng)3h， TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻 至0。C，滴加乙醇除去未反應(yīng)的LiAlH4，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī) 相用飽和NaCl洗，無水Na2S04干燥，減壓蒸去溶劑(含乙酸乙酯和THF)。 用洗脫劑(甲醇和二氯甲垸的體積比為h ]0)進(jìn)行硅膠柱層析分離得到 油狀液體旋光純伊布利特0.24g。旋光純伊布利特產(chǎn)率80%， [a]2D°=-15.6, (c 1.2, EtOH)[文獻(xiàn)值[a]2D。=-18, (c=0.352, EtOH)]。
將0.012mol旋光純伊布利特溶于25mL無水乙醇，加入0.006mol富馬酸 的乙醇溶液10mL,室溫攪拌0.5h。減壓蒸除乙醇，向殘留物中加入38mL丙酮，加熱回流至溶，冰箱冷凍過夜結(jié)晶。過濾，真空干燥，得白色粉末 狀固體旋光純富馬酸伊布利特4.35g。旋光純富馬酸伊布利特產(chǎn)率82%，
m.p. 117 119 °C, [a]2D。=-15.54, (c 1.0， EtOH)[文獻(xiàn)值[a]2D°=-16， (c=0.783, E認(rèn))]。
0S)-N-乙基-N-庚基-4-羥基-4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺核磁譜圖為 !HNMR (400 MHz, CDC13) & 0.89 (t,J^5.2 Hz, 3H), 1.15 (t,J二7.1 Hz, 3H), 1.29 (broad s, 8H)， 1.53 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.51 (t, /= 6.2 Hz, 2H), 2.97 (s: 3H), 3.19-3.43 (m, 4H), 4.79 (t, J= 5.3 Hz, IH)， 7.20 (d, J= 8.39 Hz， 2H), 7.32 (d, J= 8.41 Hz, 2H). 13C畫R (CDC13) 5: 12.9, 14.0, 22.5, 26.8, 27.8， 28.9, 29.6, 31.6, 34.2, 38.8, 41.1, 42.7， 45.9, 48.0, 72.9, 120.9, 126.8, 136.3, 141.7, 173.2。
IR(KBr), ff/cm": 3258, 2930, 2857, 1615。
元素分析為C20H34N2O4S的理論值C, 60.27; H， 8.60; N, 7.03; S, 8.05. 實(shí)測值C, 60.21; H, 8.63; N, 7.09; S, 8.01 。
(5)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-l-羥丁基]苯基]甲磺酰胺(旋光純伊布利 特)核磁譜圖為& NMR (400 MHz, CDC13) & 0.87 (t， J =6.8 Hz, 3H), 1.09 (t， 《/= 7.2, 3H), 1.28 (broad s, 8H), 1.52 (m, 2H), 1.69 (broad s， 2H), 1.93 (m, 1H), 2.41-2.69 (m, 6H), 2.87 (s, 3H), 4.60 (t, ■/= 5.6 Hz, 1H), 7.14 (d, /= 8.40 Hz, 2H), 7.31 (d, /= 8.43 Hz, 2H). 13C NMR (CDC13) 5: 10.4, 14.1, 22.6, 24.7, 25.6, 27.6, 29.2, 31.8, 38.8, 39.9, 46.6, 52.8, 54.1, 73.1, 121.1， 126.9, 135.6, 143.2。
元素分析為(:2(^36]^2038的理論值C, 62.46; H, 9.44; N, 7.28; S, 8.34。 實(shí)測值C，62.41;H, 9.48; N, 7.25; S, 8.31。
(5)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-l-羥丁基]苯基]甲磺酰胺，(￡)-2-丁烯二 酸(2:1)(旋光純富馬酸伊布利特)核磁譜圖為& NMR (400 MHz, CDC13)3: 0.87 (t, J-6.7 Hz, 3H), 1.11 (t, /= 7.2, 3H), 1.28 (broad s, 8H), 1.53 (m, 2H), 1.69 (broad s, 4H), 2.41-2.69 (m, 6H), 2.87 (s， 3H), 4.60 (t, /= 5.6 Hz, 1H), 6.47(s, 1H), 7.14 (d, J= 8.40 Hz, 2H)， 7.31 (d, J= 8.43 Hz, 2H). IR(KBr)， a/cm—1: 3323, 3089, 1614， 1570。
元素分析為C22H38N205S的理論值C, 59.70; H, 8.65; N, 6.33; S, 7.24。 實(shí)測值C, 59.68; H, 8.63; N, 6.36; S, 7.25。
實(shí)施例3
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將0.25mmo1 CBS催化劑溶于IO mL無水PhCH3，再加 入0.75mL濃度為2mol/LBH3'Me2S，攪拌10min后，加熱至45。C ，將3.75mmo1 N-乙基-N-庚基-4-氧代-4- (4-甲磺酰氨基苯基)丁酰胺溶解于15mL無水 PhCH3，滴加至反應(yīng)瓶中，45。C攪拌1.5h，， TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后， 依次加入MeOH，水終止反應(yīng)，60mL乙酸乙酯萃取萃取，乙酸乙酯與有機(jī) 相合并后依次用水，飽和NaCl洗，無水Na2S(Vf燥，減壓蒸除溶劑(含乙 酸乙酯和PhCH3)。用洗脫劑(甲醇和二氯甲烷的體積比為l: 25)進(jìn)行硅 膠柱層析分離得到白色固體(5)-N-乙基-N-庚基-4-羥基-4-(4-(甲磺酰胺)苯 基)丁酰胺0.675g。(5>N-乙基-N-庚基-4-羥基-4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺 白色固體，產(chǎn)率45%，[《=-11.50, (c 1.1， EtOH)[文獻(xiàn)值[a]2D°=-13, (c=0.68, EtOH)]。
將0.753mmol LiAlH4及3mL無水THF,加至反應(yīng)瓶中，0°C滴加 0.753mmol (。-N-乙基-N-庚基-4-羥基-4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺的無水 THF(3mL)溶液，加熱至9(TC反應(yīng)3h, TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻 至0。C，滴加乙醇除去未反應(yīng)的LiAlH4，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī) 相用飽和NaCl洗，無水Na2S04干燥，減壓蒸去溶劑(含乙酸乙酯和THF)。 用洗脫劑(甲醇和二氯甲烷的體積比為l: 10)進(jìn)行硅膠柱層析分離得到油狀液體旋光純伊布利特0.24g。旋光純伊布利特產(chǎn)率80%， [a]2D°=-15.6, (c 1.2, EtOH)[文獻(xiàn)值[a]2D°=-18, (c=0.352, EtOH)]。
將0.012niol旋光純伊布利特溶于25mL無水乙醇，加入0.006mol富馬酸 的乙醇溶液10mL,室溫攪拌0.5h。減壓蒸除乙醇，向殘留物中加入38mL 丙酮，加熱回流至溶，冰箱冷凍過夜結(jié)晶。過濾，真空干燥，得白色粉末 狀固體旋光純富馬酸伊布利特4.35g。旋光純富馬酸伊布利特產(chǎn)率82%， m.p. 117 119 °C, [a]2D°=-15.54, (c 1.0， EtOH)[文獻(xiàn)值[a]2D°=-16, (c=0.783， EtOH)]。
OS)-N-乙基-N-庚基-4-羥基-4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺核磁譜圖為 'HNMR (400 MHz, CDC13) 5: 0.89 (t, J-5.2 Hz, 3H),U5 (t, /=7.1 Hz, 3H)， 1.29 (broad s, 8H), 1.53 (m， 2H), 2.07 (m, 2H)， 2.51 (t, /= 6.2 Hz， 2H)， 2.97 (s， 3H), 3.19-3.43 (m, 4H)， 4.79 (t， J = 5.3 Hz, IH)， 7.20 (d, J= 8.39 Hz, 2H)， 7.32 (d, J= 8.41 Hz， 2H). 13C NMR (CDC13) 3: 12.9, 14.0, 22.5， 26.8, 27.8， 28.9, 29.6, 31.6， 34.2, 38.8, 41.1， 42.7, 45.9, 48.0, 72.9, 120.9， 126.8, 136.3， 141.7， 173.2。
IR(KBr)， a/cm": 3258, 2930, 2857, 1615。
元素分析為C20H34N2O4S的理論值C, 60.27; H, 8.60; N， 7.03; S, 8.05。 實(shí)測值C， 60.21; H, 8.63; N, 7.09; S, 8.01 。
(外N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-l-羥丁基]苯基]甲磺酰胺(旋光純伊布利 特)核磁譜圖為:H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 0.87 (t, /=6.8 Hz, 3H), 1.09 (t, /= 7.2, 3H), 1.28 (broad s, 8H), 1.52 (m, 2H), 1.69 (broad s, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.41-2.69 (m， 6H)， 2.87 (s, 3H), 4.60 (t, 5.6 Hz, 1H), 7.14 (d, /= 8.40 Hz, 2H), 7.31 (d， /= 8.43 Hz, 2H). '3C NMR (CDC13) 3: 10.4， 14.1， 22.6, 24.7, 25.6, 27.6, 29.2, 31.8， 38.8, 39.9, 46.6, 52.8， 54.1, 73.1, 121.1, 126.9， 135.6, 143.2。元素分析為:C2oH36N203S的理論值C, 62.46; H, 9.44; N, 7.28; S, 8.34. 實(shí)測值C, 62.41; H, 9.48; N, 7.25; S, 8.31。
問-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-l-羥丁基]苯基]甲磺酰胺，(￡)-2-丁烯二 酸(2:1)(旋光純富馬酸伊布利特)核磁譜圖為iHNMR(400MHz,CDCl3) J: 0.87 (t, J=6.7 Hz, 3H), 1.11 (t, J= 7.2, 3H), 1.28 (broad s， 8H), 1.53 (m， 2H), 1.69 (broad s, 4H)， 2.41-2.69 (m, 6H), 2.87 (s, 3H), 4.60 (t, /= 5.6 Hz, 1H), 6.47(s, 1H), 7.14 (d, J"= 8.40 Hz, 2H), 7.31 (d, /= 8.43 Hz, 2H)。
IR (KBr), a/cm": 3323， 3089, 1614, 1570。
元素分析為C22H38N205S的理論值C, 59.70; H, 8.65; N, 6.33; S, 7.24。 實(shí)測值C, 59.68; H, 8.63; N, 6.36; S, 7.25。
權(quán)利要求
1、旋光純富馬酸伊布利特的制備方法，其特征在于以N-乙基-N-庚基-4-氧代-4-(4-甲磺酰氨基苯基)丁酰胺為原料，依次經(jīng)過下列步驟合成
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟A、 B中所述 的后處理均包括以下步驟首先加入水終止反應(yīng)，體系靜止分層后分離得到有機(jī)相和水相，水相 用乙酸乙酯提取，將乙酸乙酯與有機(jī)相合并，用水洗滌后，蒸除溶劑，得 到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用洗脫劑進(jìn)行硅膠柱色譜層析分離。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑 St為無水THF或無水CH2Cl2或無水PhCH3。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的洗脫劑為 甲醇和二氯甲烷的混和物，甲醇與二氯甲烷的體積比為1: 10 25。
全文摘要
旋光純富馬酸伊布利特的制備方法，其特征在于，用CBS催化劑對N-乙基-N-庚基-4-氧代-4-(4-甲磺酰氨基苯基)丁酰胺進(jìn)行不對稱催化還原，得到(S)-N-乙基-N-庚基-4-羥基-4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺，用LiAlH₄對(S)-N-乙基-N-庚基-4-羥基-4-(4-(甲磺酰胺)苯基)丁酰胺進(jìn)行還原，最后與富馬酸成鹽反應(yīng)最終得到旋光純富馬酸伊布利特。該制備方法操作簡便、反應(yīng)條件溫和、對映選擇性好、環(huán)境友好、成本低，產(chǎn)率高。
文檔編號A61P9/06GK101412687SQ200810122188
公開日2009年4月22日 申請日期2008年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月10日
發(fā)明者徐東成, 李新生, 牧初春 申請人:浙江師范大學(xué)