專(zhuān)利名稱(chēng)：一種洛沙坦的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及洛沙坦鉀重要中間體洛沙坦的新制備方法。
技術(shù)背景洛沙坦鉀(losatan)，化學(xué)名為2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1-[[ (2，- (l-H-四唑 -5-基)-聯(lián)苯-4-)甲基]咪唑。其結(jié)構(gòu)見(jiàn)結(jié)構(gòu)式II,洛沙坦鉀為第一個(gè)沙坦類(lèi)抗 高血壓藥，通過(guò)選擇性抑制AT受體，阻斷RAS而起控制血壓作用，它是第一個(gè) 上市的非肽類(lèi)血管緊張素II受體拮抗劑，藥理和臨床試驗(yàn)都表明，洛沙坦鉀具 有作用廣泛、降壓作用顯著、服藥方便、對(duì)腎功能影響小等優(yōu)點(diǎn)。目前對(duì)洛沙坦 鉀及其中間體洛沙坦的制備工藝研究較多，但總結(jié)起來(lái)，主要有以下三種 一是偶聯(lián)法，代表專(zhuān)利US5130439與EP1777224，反應(yīng)過(guò)程如下二是采用2-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑與2'-氰基-4-溴甲基聯(lián)苯進(jìn)行氮垸基化反應(yīng), 再用疊氮化鈉成四氮唑得到洛沙坦，反應(yīng)方程式如下<formula>formula see original document page 4</formula>代表專(zhuān)利為WO2007020654 , WO2007026375和CN1915990三是采用2-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑與5-(4-溴甲基聯(lián)苯-2-基)-1-三苯甲基 -lH-四唑進(jìn)行氮垸基化反應(yīng)，然后還原脫保護(hù)基得到洛沙坦，代表專(zhuān)利US 5130439， EP0253310,反應(yīng)方程式如下以上方法操作煩瑣，步驟較多，收率不高，純度較差。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)研究，找到一條新的合成洛沙坦的方法,與現(xiàn)有方法相比， 本發(fā)明的方法具有操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)物易分離，產(chǎn)品品質(zhì)高，收率高的特點(diǎn)。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種洛沙坦的制備方法，其特征在于，包括以下步驟步驟l，在溶劑中將2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[ (2，- (l-三苯甲基-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-) 甲基]咪唑在強(qiáng)酸作用下脫三苯甲基保護(hù)基，形成中間體2-丁基-4-氯-5-甲?；?-l-[[ (2'- (l-H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-)甲基]咪唑，步驟2，在溶劑中將中間體2-丁基—4-氯-5-甲酰基-l-[[ (2，- (l-H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-)甲基]咪唑在還原劑的作用下，制成洛沙坦。步驟1中所述溶劑選自Cl-C4的醇，丙亂四氫呋喃，二氧六環(huán)，N,N-二甲基甲 酰胺，優(yōu)選四氫呋喃和甲醇。步驟1中所述強(qiáng)酸選自鹽酸，硫酸，磷酸，優(yōu)選鹽酸。步驟2中所述還原劑為硼氫化物，如硼氫化鉀或硼氫化鈉，優(yōu)選硼氫化鉀。步驟2中所述溶劑為C1-C4的醇，優(yōu)選甲醇。本發(fā)明的化學(xué)反應(yīng)式如下離子溶劑或醇碟酷IVmn本發(fā)明具體可采用以下步驟(1) 2-丁基-4-氯-5-甲?；?1-[[ (2，- (l-三苯甲基-四唑-S-基)-聯(lián)苯-4-)甲基咪唑(結(jié)構(gòu)式IV)的合成2-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑與5-(4-溴甲基聯(lián)苯-2-基)-l-三苯甲基 -1H-四唑按(1: l摩爾比)在DMF中進(jìn)行氮烷基化反應(yīng)，碳酸鉀作為堿， 反應(yīng)物與堿(摩爾)比例為l: 1 10，優(yōu)選l: 1，反應(yīng)時(shí)間24 36小時(shí)， 優(yōu)選24小時(shí)，反應(yīng)溫度室溫到回流，優(yōu)選室溫。反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液倒 入水中，獲得粗品，粗品不需提純，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。(2) 2-丁基-4-氯-5-甲?；?1-[[ (2，- (l-H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-)甲基]咪唑(結(jié)構(gòu)式III)的合成在離子溶劑(丙酮，四氫呋喃，二氧六環(huán)，N,N-二甲基甲酰胺) 或醇溶劑(Cl-C4的醇)中，在20-100。C下，將2-丁基-4-氯-5-甲?；?l-[ [(2，- (l-三苯甲基-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-)甲基]咪唑(結(jié)構(gòu)式IV)與強(qiáng)酸 (鹽酸、硫酸、磷酸)水溶液混合，其中強(qiáng)酸的濃度由1 10N，優(yōu)選3N，咪唑與酸的摩爾比l: 2 1: 10，優(yōu)選l: 3，反應(yīng)時(shí)間5-24小時(shí)。一3h—e3(3) 2-丁基-4-氯-5-羥甲基-1-[[ (2，- (l-H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-)甲基咪唑(結(jié) 構(gòu)式II)的合成在醇溶劑中(Cl-C4的醇)，在在20-10(TC下，以2-丁基-4-氯-5-甲酰基 -l-[[ (2，- (l-H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-)甲基]咪唑(結(jié)構(gòu)式ni)為原料，緩 緩加入硼氫化物，其中反應(yīng)物與還原劑摩爾比l: 0.5 3,優(yōu)選1:1，反應(yīng) 時(shí)間5-24小時(shí)，優(yōu)選5小時(shí). 本發(fā)明的方法具有操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)物易分離，產(chǎn)品品質(zhì)高，收率高的特點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)例只是為了說(shuō)明本發(fā)明，不應(yīng)將其視為對(duì)本專(zhuān)利的限制實(shí)施例1: 2-丁基-4-氯-5-甲?；?1-[(2，- (l-三苯甲基-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-) 甲基l咪唑(結(jié)構(gòu)式IV)的合成 在1L三口瓶中，加入33.5g (0.179mol)2-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑、 100g (0.179mol) 5-(4-溴甲基聯(lián)苯-2-基)-l-三苯甲基-lH-四唑、 300mlDMF，碳酸鉀47g (0.340moD作為堿，反應(yīng)在室溫下反應(yīng)24小時(shí)， 反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液倒入600ml水中，抽濾得到白色固體，固體用100ml 水洗，得到2-丁基-4-氯-5-甲?；?1-[[ (2，- (l-三苯甲基-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-)甲基]咪唑粗品，粗品不需處理，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，收率 89%。iHNMR( (CDC13): 0.85(t， 3H)， 1.23-1.32(sextet, 2H), 1.60-1.68 (m, 2H), 2.50(t, 2H)， 5.45(s, 2H)， 6.83(d， 2H)， 6.91-6.93(m, 6H)， 7.10(d, 2H), 7.20-7.50(m, 12H), 7.90-7.95(d, 1H), 9.74(s, 1H) 實(shí)施例2: 2-丁基-4-氯-5-甲?；?1-[(2，- (l-H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-) 甲基l咪唑(結(jié)構(gòu)式III)的合成 82g (0.123mol) 2-丁基-4-氯-5-甲?；?l-[2，-(l-三苯甲基-四氮唑基-5-) 聯(lián)苯基-4-]甲基咪唑，甲醇420ml，攪拌，然后在10min中內(nèi)加入3.4N HC1 40ml (0.136mol)，室溫下攪拌過(guò)夜，加入10NNaOH，調(diào)節(jié)至pH43，蒸 干乙醇(420mL)，加入206mL去離子水。水層用2X 100ml甲苯洗兩次， 分出的水層，緩緩滴入3.4N鹽酸至pH=3.0，加入200ml 二氯甲烷攪拌1小 時(shí)，靜置分液，有機(jī)層加硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，獲得粗品，粗品用柱層析分離，乙酸乙酯石油醚(體積比)3: l做為淋洗劑，得到2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[ (2，- (l-H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-)甲基]咪唑純品，收率70%。 JHNMR( (CDC13): 0.84(t， 3H)， 1.22-1.34(sextet， 2H), 1.56-1.64(m, 2H)， 2.58(t， 2H), 5.5(s, 2H), 6.94(d， 2H), 7.1(d, 2H)， 7.48(t， 1H), 7.48(t， 1H)，7.57(t, 1H), 7.86(d, 1H), 9.6(s, 1H) 實(shí)施例3: 2-丁基-4-氯-5-甲?；?1-[[ (2，- (l-H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-) 甲基咪唑(結(jié)構(gòu)式HI)的合成其它條件不變，溶劑由甲醇換為四氫呋喃，收率35% 實(shí)施例4: 2-丁基-4-氯-5-甲?；?1-[[ (2，- (l-H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-)甲基l咪唑(結(jié)構(gòu)式III)的合成其它條件不變，溶劑由甲醇換為DMF，收率60% 實(shí)施例5: 2-丁基-4-氯-5-甲?；?1-(2，- (l-H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-)甲基l咪唑(結(jié)構(gòu)式III)的合成其它條件不變，強(qiáng)酸由鹽酸換為硫酸，收率75% 實(shí)施例6: 2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[[ (2，- (l-H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-)甲基l咪唑(結(jié)構(gòu)式m)的合成其它條件不變，強(qiáng)酸由鹽酸換為磷酸，收率72% 實(shí)施例7: 2-丁基-4-氯-5-甲?；?1-[[ (2，- (l-H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-) 甲基l咪唑(結(jié)構(gòu)式III)的合成其它條件不變，溶劑由甲醇換為DMF，強(qiáng)酸由鹽酸換為磷酸， 收率40%實(shí)施例8: 2-丁基-4-氯-5-羥甲基-1-(2，- (l-H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-) 甲基脾唑(結(jié)構(gòu)式II)的合成 將2-丁基-4-氯-5-甲?；?1-[[ (2'- (l-H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-)甲基]咪唑42g (0. lmol)溶于200ml甲醇中，緩緩加入硼氫化鉀5.4g (0. lmol)反應(yīng)在 室溫下反應(yīng)10小時(shí)，蒸干溶劑，粗品在甲苯中重結(jié)晶，收率80%。 iHNMR(CDC13): 0.9(t， 3H), 1.2-1.4(m， 2H)， 1.5-l,7(m, 2H), 2.6 (t， 2H), 4.5 (s， 2H), 5.2(s, 2H), 6.95(d, 2H)， 7.15(d， 2H)， 7.35-7.55(m, 3H), 7.80-7.90(m, 1H).
權(quán)利要求
1、一種洛沙坦的制備方法，其特征在于，包括以下步驟步驟1，在溶劑中將2-丁基-4-氯-5-甲?；?1-[[(2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-)甲基]咪唑在強(qiáng)酸作用下脫三苯甲基保護(hù)基，形成中間體2-丁基-4-氯-5-甲?；?1-[[(2’-(1-H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-)甲基]咪唑，步驟2，在溶劑中將中間體2-丁基-4-氯-5-甲?；?1-[[(2’-(1-H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-)甲基]咪唑在還原劑的作用下，制成洛沙坦。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟1中所述溶劑選自Cl-C4的 醇，丙亂四氫呋喃，二氧六環(huán)，N,N-二甲基甲酰胺。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于，所述溶劑為四氫呋喃。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的制備方法，其特征在于，所述溶劑為甲醇。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟1中所述強(qiáng)酸選自鹽酸，硫 酸，磷酸。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l的制備方法，其特征在于，步驟2中所述還原劑為硼氫化物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的制備方法，其特征在于，所述還原劑為硼氫化鉀或硼氫化 鈉。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟2中所述溶劑C1-C4的醇。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的制備方法，其特征在于，所述溶劑甲醇。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟l中所述溶劑為甲醇，所述 強(qiáng)酸為鹽酸，步驟2中所述溶劑為甲醇，所述還原劑為硼氫化鉀。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種洛沙坦的制備方法，該方法包括將2-丁基-4-氯-5-甲?；?1-[(2’-(1-三苯甲基-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-)甲基]咪唑在強(qiáng)酸作用下脫三苯甲基保護(hù)基形成中間體2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-[(2’-(1-H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-)甲基]咪唑，然后再在還原劑的作用下，生成2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1-[(2’-(1-H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-)甲基]咪唑的步驟。
文檔編號(hào)A61P9/00GK101328167SQ20081011721
公開(kāi)日2008年12月24日 申請(qǐng)日期2008年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月25日
發(fā)明者偉 祁, 謝蘇豪, 閆啟強(qiáng) 申請(qǐng)人:北京賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司