專利名稱：一種治療心血管疾病的藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是涉及a-酮戊二酸鉀和ot-酮戊二 酸鎂藥物組合物及其在制備預(yù)防和治療心血管疾病藥物和保健品中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
鉀離子具有重要的生理作用，可維持體內(nèi)的滲透壓、維持體內(nèi)的酸堿平衡 和水分平衡，活化體內(nèi)若干種酶的活性，通過酶參與體內(nèi)蛋白質(zhì)和碳水化合物 的代謝和合成；維持肌肉和神經(jīng)的他感作用，使肌肉和神經(jīng)處于正常的興奮狀 態(tài)；減小血漿的容積，阻斷血管緊張素代償性升高從而降低血壓；使心臟舒展 和伸縮自如，有助于調(diào)節(jié)心跳節(jié)律，維持腎上腺的功能。
鎂可激活多種酶系，參與機體糖、蛋白質(zhì)、脂肪的代謝，具有多種生理功 能，對神經(jīng)活動的控制、神經(jīng)肌肉興奮性的傳遞、肌肉的收縮、心臟激活及血 管張力等方面具有重要作用， 一旦缺乏可導(dǎo)致代謝障礙、高血壓和心肌缺血等。 a-酮戊二酸又稱為2-氧代戊二酸、2-氧代-1， 5-戊二酸、a-羰基戊二酸。 為白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無色，易溶于水。a-酮戊二酸是生物體內(nèi) 物質(zhì)和能量代謝的重要物質(zhì)，是糖、脂、某些氨基酸代謝聯(lián)系和互變的樞紐， 是生物體產(chǎn)生C02和能量主要途徑的關(guān)鍵物質(zhì)。當人機體內(nèi)a-酮戊二酸缺乏時， 可以引起營養(yǎng)不良、免疫力低下等很多相關(guān)方面的疾病。a—酮戊二酸或其類 似物用于危重病人改善病人的蛋白質(zhì)合成能力、維持機體能量、阻止機體減弱 以及提高機體肌肉中谷氨酰胺的含量。(專利US005646187, a—酮戊二酸的應(yīng) 用)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，a-酮戊二酸鉀和a-酮戊二酸鎂藥物組合物(以下
簡稱a-酮戊二酸鉀鎂)具有很好的協(xié)同作用，可使細胞內(nèi)鉀、鎂有效的增高，
阻斷鈉、鈣內(nèi)流，同時對改善心肌收縮功能，減低氧消耗，改善心肌細胞的能
量代謝具有重要的作用。
由a-酮戊二酸鉀鎂及藥學上可接受的藥用輔料，制成適宜的劑型，用于對心
血管疾病的治療，a-酮戊二酸鉀和a-酮戊二酸鎂按重量份配比為a-酮戊二酸
鉀:a-酮戊二酸鎂為l: 0.1-10，最佳配比為l: 1。
a-酮戊二酸鉀鎂可以用于低血鉀癥，改善洋地黃中毒引起的心律失常、惡 心、嘔吐等中毒癥狀，用于心肌梗死、冠心病、心絞痛、心肌炎后遺癥，慢性 心功能不全等各種心臟病，以及用于腦卒中、缺血性腦血管病、乙型腦炎、急 性顱腦損傷、周圍神經(jīng)麻痹等的輔助治療，亦可用于低鉀、低鎂血癥、糖尿病 及外科手術(shù)病人代謝紊亂，急、慢性肝炎、肝硬化、膽汁分泌不足和肝性腦病 等輔助治療。
下面以藥效試驗例對本發(fā)明作進一步的說明
藥效試驗例1 a-酮戊二酸鉀和a-酮戊二酸鎂藥物組合物(1: 1)對大鼠心肌 缺血的影響
取Wistar大鼠，用戊巴比妥鈉(40mg/kg) ip麻醉，肝素O. 2g/只ip抗凝。10min 后處死，迅速取出心臟，置于裝有4T:的K-H液的平皿中，迅速進行主動脈插管， 將心臟懸于Langendorff裝置上恒壓灌流(80cm H20)，心臟外罩一保溫罩以保持 溫度和濕度，溫度(37士0.5)"C。灌注液為用95%02+5%0)2飽和的1(-H液，控制流 速7 8ml/min。將模型成功的大鼠隨機分為6組(l)正常灌注組K-H液平衡30min; (2)單 純?nèi)毖俟嘧⒔MK-H液平衡15min后，缺血30min,再灌注40min; (3) ot-酮戊 二酸鉀鎂大劑量灌注組K-H液中加入3. 4ramol/L a-酮戊二酸鎂，平衡15min后。 缺血30min，再灌注40min; (4) a-酮戊二酸鉀鎂中劑量灌注組K-H液中加入 1. 7mraol/L a-酮戊二酸鎂；(5)a-酮戊二酸鉀鎂小劑量灌注組K-H液中加入 0.85ramol/L a-酮戊二酸鎂；(6)MgS04灌注組K-H液中加入l. 7mmol/L硫酸鎂。
冠脈流出液中乳酸脫氫酶(LDH)和肌酸磷酸激酶(CK)的活性測定收集復(fù) 灌30rain時的冠脈流出液，按照試劑盒方法進行測定，結(jié)果見表l。
心肌組織樣品處理與高效色譜(HPLC)的測定實驗結(jié)束后取下心臟，將大 約250mg左心室廣泛蒼白心肌梗塞區(qū)組織用錫鉑紙包裹置液氮罐中保存。測定時 將梗塞區(qū)心肌稱重，放入O'C 0.4mol/LHC10沖，制成109&的心室肌勻漿，再經(jīng)超 聲粉碎機(振幅16 20um，30s)粉碎，高速冷凍離心機離心(4°C 5X103r/min， 20min)，精確吸取上清液0.2ml置于0.5ml離心管中，加入3mol/L K2C03 0. lml， 旋渦振蕩2min，高速離心(15000r/min，3min)后，取上清液20ul進樣，進行色譜 分析，結(jié)果見表2。
表1 a-酮戊二酸鉀鎂對離體大鼠心肌缺血再灌注損傷LDH、 CK的影響 (x±s, n:7)
組別劑量(mmol/L)LDH(u/L)CK(u/mL)
正常660±44316±120
對照1223±36564±25
a-酮戊二酸鉀鎂大劑量3.4742±47**A437±32**厶
a-酮戊二酸鉀鎂中劑量1.7819±51**A481±24**
a-酮戊二酸鉀鎂小劑量0.851004±60*535±31*
硫酸鎂1.7983±5"493±27*
* <0.05與對照組；**P<0.01與對照組；AP0.01與硫酸鎂組結(jié)果顯示各給藥組LDH、 CK活性顯著低于模型對照組(P〈0.01)，且a-酮戊 二酸鉀鎂大劑量和中劑量組比硫酸鎂組能顯著降低LDH的活性，a -酮戊二酸鉀 鎂大劑量組比硫酸鎂組能顯著降低CK的活性。
表2 a-酮戊二酸鉀鎂對離體大鼠心肌缺血再灌注心肌腺苷酸含量(ti
mol/g，'wt)及能荷的影響(x土s， n二7)
組別ATPADPAMPTANE
空白8.58±1.032.12±0.121.54±0.1212.11±1.110.79±0.02
對照1.69±1.041.07±0.101.65±0.114.45±0.210.51±0.02
大劑量5.21±0.48**^1.98±0.23**A1.45±0.298.64±0.51*#0.73±0.04**A
中劑量4.14±0.80**A1.68±0.11**1.36±0.317.26±0.27**"0.67士0.03**
小劑量2.82±0.32**1.49±0.12**1.24±0.30*5.57±0.38**0.63±0.02**
硫酸鎂2.88±0.42**1.70±0.22**1.14±0.22*5.72±0.50**0.66±0.04**
注TAN二ATP+ADP+AMP， E (能量荷)=(ATP+1/2ADP) /TAN
* <0.05與對照組；** P<0.01與對照組；AP<0.05與硫酸鎂組；MP<0.01與硫酸鎂組
結(jié)果表明，各給藥組ATP、 ADP、 TAN含量及能荷明顯高于模型對照組 (P<0. 01)，模型對照組AMP高于a -酮戊二酸鉀鎂低劑量組及硫酸鎂組(P〈0. Ol或 P<0. 05) ， a -酮戊二酸鉀鎂大劑量組ATP、 TAN高于其他組(P〈0. 01或P〈0. 05)， 能荷高于硫酸鎂組(P〈0. 01)。說明a -酮戊二酸鉀鎂能維持缺血再灌注心肌的 ATP水平，從而改善心肌能量代謝，且表現(xiàn)出劑量依賴性。
具體實施例
實施例l注射液的制備
分別取a -酮戊二酸鉀和a -酮戊二酸鎂各500g，加新制注射用水溶解，用 0. 5呢活性炭10(TC保持微沸15min，趁熱濾過，濾液用O. 22 w m的微孔濾膜濾過， 濾液加注射用水至1000ml，分裝于10ml安瓿中，滅菌，即得。實施例2凍干粉針的制備
取a -酮戊二酸鉀和a-酮戊二酸鎂各lOOg，加注射用蒸餾水溶解，加入注 射用甘露醇20g，攪拌使溶解，加入O. 3%活性炭，加熱保持微沸20min，趁熱濾過， 濾液用O. 22 u m的微孔濾膜濾過，加注射用水至1000ml，分裝于2ml安瓿中，凍 干，軋蓋，即得。
實施例3片劑的制備
取a-酮戊二酸鉀100g， a-酮戊二酸鎂各1000g，淀粉800g，糊精200g，以 0.59(PVP水溶液為粘合劑，制粒，干燥，加入0.2%的硬脂酸鎂，壓片，包薄膜衣， 即得。
實施例4膠囊劑的制備
取a-酮戊二酸鉀1000g， a-酮戊二酸鎂各100g，糊精200g,以O(shè). 4呢PVP水溶 液為粘合劑，制粒，干燥，加入0.1%的硬脂酸鎂，混勻，裝入膠囊，封塑，即 得。
權(quán)利要求
1、一種治療心血管疾病的藥物組合物，其特征在于它由α-酮戊二酸鉀和α-酮戊二酸鎂及藥學上可接受的藥用輔料組成。
2、 權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于其有效組分a-酮戊二酸鉀和a-酮戊二酸鎂按重量份配比為a-酮戊二酸鉀:a-酮戊二酸鎂為1: 0.1-10。
3、 權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于a-酮戊二酸鉀和a-酮戊二酸鎂的 比例為l: 1。
4、 a-酮戊二酸鉀和a-酮戊二酸鎂藥物組合物在制備心血管疾病藥物上的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療心血管疾病的α-酮戊二酸鉀和α-酮戊二酸鎂藥物組合物及其在醫(yī)藥上的用途。本發(fā)明的藥物組合物可改善心肌收縮功能，減輕心肌耗氧量，改善心肌的能量代謝，在治療心血管疾病方面具有較好的臨床療效。
文檔編號A61P9/00GK101579332SQ20081010640
公開日2009年11月18日 申請日期2008年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月13日
發(fā)明者劉文堯, 溫守明, 鋒 趙, 陳小平 申請人:北京嘉事聯(lián)博醫(yī)藥科技有限公司